Pobierz dokument
Transkrypt
Pobierz dokument
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 26.04.2004 04729502.7 (19) PL (11) PL/EP (13) (51) 1619185 T3 Int.Cl. C07D 223/16 (2006.01) C07D 401/06 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 15.06.2011 Europejski Biuletyn Patentowy 2011/24 EP 1619185 B1 C07D 403/06 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01) C07D 417/06 (2006.01) A61K 31/55 (2006.01) A61P 13/02 (2006.01) A61P 43/00 (2006.01) (54) Tytuł wynalazku: Pochodna 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepiny lub jej sól (30) (43) Pierwszeństwo: 28.04.2003 JP 2003123032 01.12.2003 JP 2003401126 Zgłoszenie ogłoszono: 25.01.2006 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2006/04 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.12.2011 Wiadomości Urzędu Patentowego 2011/12 (73) Uprawniony z patentu: Astellas Pharma Inc., Tokyo, JP PL/EP 1619185 T3 (72) Twórca(y) wynalazku: HIROYUKI KOSHIO, Tokyo, JP ISSEI TSUKAMOTO, Tokyo, JP AKIO KAKEFUDA, Tokyo, JP SEIJIRO AKAMATSU, Tokyo, JP CHIKASHI SAITOH, Tokyo, JP (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Agnieszka Żebrowska-Kucharzyk PRZEDSIĘBIORSTWO RZECZNIKÓW PATENTOWYCH PATPOL SP. Z O.O. SKR. POCZT. 37 02-770 Warszawa 130 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich). EP 1 619 185 B1 Opis Dziedzina wynalazku [0001] Przedmiotem niniejszego wynalazku jest lek, a w szczególności nowa pochodna 4,4-difluoro-1,2,3,4tetrahydro-5H-1-benzazepiny lub jej sól, przydatne jako środek terapeutyczny do leczenia centralnej 5 moczówki prostej i nykturii, oraz lek, który jako składnik aktywny stosuje wspomniany związek. Tło wynalazku [0002] Wazopresyna argininowa (ang. arginine vasopressin, AVP) to peptyd składający się z 9 aminokwasów, który jest syntetyzowany biologicznie i wydzielany w układzie podwzgórza i przysadki mózgowej. Receptor AVP klasyfikuje się w trzech podtypach V1a, V1b i V2, i wiadomo, że główne działania farmako- 10 logiczne AVP w układzie obwodowym to działanie skurczowe za pośrednictwem receptora V1a i działanie antydiuretyczne za pośrednictwem receptora V2. Jako wybiórczego agonistę receptora V2, zsyntetyzowano peptyd desmopresynę (wytworzony przez usunięcie grupy aminowej cysteiny w pozycji 1 AVP, oraz przekształcenie argininy w pozycji 8 w postać D) i zastosowano do leczenia centralnej moczówki prostej (odnośnik niepatentowy 1). Jednak, skoro dostępność biologiczna preparatów doustnych desmopresyny jest 15 istotnie niska, to do uzyskania jej działania niezbędna jest wysoka dawka. I tak preparaty desmopresyny są kosztowne, a w niektórych przypadkach ze względu na odmienne wchłanianie u różnych osób obserwuje się powstawanie skutków ubocznych. Odpowiednio, zwrócono uwagę na opracowanie niepeptydowego środka antydiuretycznego, który selektywnie stymuluje receptor V2 i charakteryzuje się wysoką dostępnością biologiczną. 20 [0003] Z drugiej strony, ze względu na zróżnicowanie leczenia medycznego i zaawansowanie wieku, stosowanie pojedynczego leku stało się dość rzadkie, i w wielu przypadkach, równocześnie albo z przerwami, podaje się dwa lub więcej leków. Tak samo jest w dziedzinie agonistów receptorów AVP. Leki są inaktywowane i przekształcane w metabolity przez uleganie działaniu enzymów metabolizujących lek, zaś najważniejszym wśród tych enzymów metabolizujących lek jest cytochrom P450 (CYP). W CYP istnieje wielka liczba 25 rodzajów cząsteczek, i gdy dwa lub więcej leków, które są metabolizowane przez ten sam rodzaj cząsteczek CYP, konkurują o enzym metabolizujący, to uważa się, że ulegają one pewnemu zahamowaniu metabolicznemu, aczkolwiek to się zmienia zależnie od powinowactwa leków wobec CYP. Wskutek tego obserwuje się wzrost stężenia we krwi, przedłużenie okresu półtrwania we krwi i podobne oddziaływania między lekami. [0004] Takie oddziaływania między lekami stanowią działania niepożądane, z wyjątkiem przypadku, w 30 którym stosuje się je, by osiągnąć działanie addytywne lub działanie synergiczne, ponieważ niekiedy powodują one nieoczekiwane skutki uboczne. Tak więc, zwrócono uwagę na opracowanie leku, który ma niskie powinowactwo wobec CYP i małą możliwość wywoływania oddziaływań leków. 1 EP 1 619 185 B1 [0005] Znane dotychczas związki tricykliczne o wzorze ogólnym (A), wzorze ogólnym (B) i wzorze ogólnym (C) były określane jako związki niepeptydowe, które stanowią agonisty selektywne wobec receptora V2 i wykazują działanie antydiuretyczne (odnośnik patentowy 1, odnośnik patentowy 2, odnośnik patentowy 3). 5 (Oznaczenia we wzorach - patrz wspomniane odnośniki patentowe). [0006] Także skondensowana pochodna azepiny o wzorze ogólnym (D) jest znana jako agonista selektywny wobec receptora V2 (odnośnik patentowy 4). (Oznaczenia we wzorach - patrz wspomniany odnośnik patentowy). 10 [0007] Ponadto pochodne benzazepiny o wzorze ogólnym (E) (odnośnik patentowy 5, odnośnik patentowy 6) i związki benzo-heterocykliczne o wzorze ogólnym (F) lub wzorze ogólnym (G) (odnośnik patentowy 7, odnośnik patentowy 8, odnośnik patentowy 9) są znane jako agoniści selektywni wobec receptora V2. (Oznaczenia we wzorach - patrz wspomniane odnośniki patentowe). 15 [0008] Jednak żaden z tych odnośników patentowych nie zawiera opisu dotyczącego pochodnej 4,4difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepiny według wynalazku. [0009] Co więcej, chociaż znane są pochodne 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepiny wykazujące działanie antagonistyczne wobec receptorów AVP lub receptorów oksytocyny, to nie ma wiedzy odnośnie jego związku z działaniem antagonistycznym wobec receptora V2, centralną moczówką prostą i 2 EP 1 619 185 B1 nykturią (odnośnik patentowy 10, odnośnik patentowy 11, odnośnik patentowy 12). W tym kontekście odnośnik patentowy 10 i odnośnik patentowy 12 nie ujawniają pochodnej 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H1-benzazepiny według wynalazku, w której CF3 lub atom fluorowca jest podstawnikiem w pozycji 2 grupy benzoilowej będącej podstawnikiem w pozycji 1 benzazepiny. Ponadto, odnośnik patentowy 11 ujawnia tylko 5 związek, w którym pierścień aromatyczny jest bezpośrednio związany z grupą heteroarylową związaną z grupą karbonylową będącą podstawnikiem w pozycji 1 benzazepiny, ale nie ujawnia pochodnej 4,4-difluoro1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepiny według wynalazku, w której pierścień związany z grupą karbonylową będącą podstawnikiem w pozycji 1 benzazepiny ma -O-, -S-, -NH- lub podstawnik zawierający grupę N(niższą alkilową)-. 10 [0010] W takiej sytuacji wiele uwagi poświęcono na opracowanie niepeptydowego środka antydiuretycznego charakteryzującego się wysoką dostępnością biologiczną do leczenia centralnej moczówki prostej i/lub nykturii. [Odnośnik niepatentowy 1] Journal of Japan Endocrine Society, 54, 676-691, 1978 [Odnośnik patentowy 1] Publikacja międzynarodowego zgłoszenia nr 99/06409 15 [Odnośnik patentowy 2] Publikacja międzynarodowego zgłoszenia nr 99/06403 [Odnośnik patentowy 3] Publikacja międzynarodowego zgłoszenia nr 00/46224 [Odnośnik patentowy 4] Publikacja międzynarodowego zgłoszenia nr 01/49682 [Odnośnik patentowy 5] Publikacja międzynarodowego zgłoszenia nr 97/22591 [Odnośnik patentowy 6] Patent japoński nr 2926335 20 [Odnośnik patentowy 7] Patent japoński nr 3215910 [Odnośnik patentowy 8] Publikacja patentu japońskiego JP-A-11-349570 [Odnośnik patentowy 9] Publikacja patentu japońskiego JP-A-2000-351768 [Odnośnik patentowy 10] Publikacja międzynarodowego zgłoszenia nr 95/06035 [Odnośnik patentowy 11] Publikacja międzynarodowego zgłoszenia nr 98/39325 25 [Odnośnik patentowy 12] Publikacja patentu japońskiego JP-A-9-221475 Ujawnienie wynalazku [0011] Twórcy niniejszego wynalazku przeprowadzili intensywne badania nad związkami mającymi działanie agonistyczne wobec receptora V2, od których można było oczekiwać skuteczności wobec centralnej moczówki prostej i/lub nykturii, i stwierdzili realizując cel wynalazku, że nowa pochodna 4,4- 30 difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepiny w znacznym stopniu wykazuje wspomniane działanie. Ponadto stwierdzono, że związek według wynalazku wykazuje istotnie niską aktywność hamowania metabolizujących leki enzymów CYP3A4 i CYP2C9 w porównaniu z tradycyjnie znanymi pochodnymi benzazepiny mającymi V2 działanie agonistyczne wobec receptora. 3 EP 1 619 185 B1 [0012] Przedmiotem niniejszego wynalazku jest więc nowa pochodna 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepiny o następującym wzorze ogólnym (I) lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, która jest przydatna jako środek terapeutyczny do leczenia centralnej moczówki prostej i/lub nykturii; oraz lek, który jako składnik aktywny zawiera dowolny z tych związków; a zwłaszcza wyżej wymieniony lek, który jest 5 agonistą receptora V2 wazopresyny argininowej; oraz wyżej wymieniony lek, który stanowi środek do leczenia nykturii lub środek do leczenia centralnej moczówki prostej. R1: grupa o wzorze (II), 10 gdzie, Z1: wiązanie pojedyncze, grupa niższa alkilenowa lub grupa -niższa alkileno-C(=O)-, R11: grupa niższa alkilowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę -OH, grupę -O-niższą alkilową, grupę -CO2H, grupę -CO2-niższą alkilową i grupę karbamoilową, która może być podstawiona przez jedną lub dwie grupy niższe alkilowe, lub atom -H, 15 R12: (1) gdy Z1 oznacza wiązanie pojedyncze lub grupę niższą alkilenową, atom -H, grupa -OH, grupa -O-niższa alkilowa, grupa -CO2H, grupa -CO2-niższa alkilowa, grupa karbamoilowa, która może być podstawiona przez jedną lub dwie grupy niższe alkilowe, grupa arylowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), grupa cykloalkilowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup 20 wybranych z podstawników przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), pierścień heteroaromatyczny, który może być podstawiony przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), lub pierścień heteroniearomatyczny, który może być podstawiony przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), 25 (2) gdy Z1 oznacza grupę -niższą alkileno-C(=O)-, grupa o wzorze (III) lub o wzorze (IV), 4 EP 1 619 185 B1 gdzie, Z2: wiązanie pojedyncze lub grupa niższa alkilenowa, R15: atom -H, grupa -OH, grupa -O-niższa alkilowa, grupa -CO2H, grupa -CO2-niższa alkilowa, grupa 5 karbamoilowa, która może być podstawiona przez jedną lub dwie grupy niższe alkilowe, grupa arylowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), grupa cykloalkilowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), pierścień heteroaromatyczny, który może być podstawiony przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników 10 przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), lub pierścień heteroniearomatyczny, który może być podstawiony przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), R13, R14: razem z sąsiednim atomem azotu, niearomatyczna cykliczna grupa aminowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących 15 punktach (a) do (h), R2: grupa CF3 lub atom fluorowca, R3: atom H lub atom fluorowca, a: wiązanie pojedyncze, b: wiązanie podwójne, 20 -X-: grupa -CH=CH-, -Y-: grupa -CH-, -A-: -O-, -S-, grupa -NH- lub grupa -N(niższa alkilowa), B: grupa niższa alkilowa, grupa niższa alkenylowa, lub grupa niższa alkinylowa, z których każda jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących 25 punktach (a) do (g); lub grupa cykloalkilowa lub arylowa, z których każda jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), gdzie podstawniki (a) do (h) są takie, jak następuje: 30 (a) atom fluorowca, (b) grupa -OH, grupa -O-Rz, grupa -O-arylowa, grupa -OCO-Rz, grupa okso (=O), (c) grupa -SH, grupa -S-Rz, grupa -S-arylowa, grupa -SO-Rz, grupa -SO-arylowa, grupa -SO2- Rz, grupa -SO2-arylowa, grupa sulfamoilowa, która może być podstawiona przez 1 lub 2 Rz, (d) grupa aminowa, która może być podstawiona przez 1 lub 2 Rz, grupa -NHCO-Rz, grupa 5 EP 1 619 185 B1 NHCO-arylowa, grupa -NHSO2-Rz, grupa -NHSO2-arylowa, grupa nitrowa, (e) grupa -CHO, grupa -CO-R2, grupa -CO2H, grupa -CO2-Rz, grupa karbamoilowa, która może być podstawiona przez 1 lub 2 Rz, grupa cyjanowa, (f) 5 grupa arylowa lub cykloalkilowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z klasy obejmującej grupę -OH, grupę -O-niższą alkilową, grupę aminową, która może być podstawiona przez 1 lub 2 grupy niższe alkilowe, grupę karbamoilową, która może być podstawiona przez 1 lub 2 grupy niższe alkilowe, grupę arylową, pierścień heteroaromatyczny, atom fluorowca i Rz, (g) 10 pierścień heteroaromatyczny lub pierścień heteroniearomatyczny, który może być odpo- wiednio podstawiony przez jedną lub więcej grup wybranych z klasy obejmującej grupę -OH, grupę -O-niższą alkilową, grupę aminową, która może być podstawiona przez 1 lub 2 grupy niższe alkilowe, grupę karbamoilową, która może być podstawiona przez 1 lub 2 grupy niższe alkilowe, grupę arylową, pierścień heteroaromatyczny, atom fluorowca i Rz, (h) 15 grupa niższa alkilowa lub grupa niższa alkenylowa, która może być odpowiednio podsta- wiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w wyżej wymienionych punktach (a) do (g), i Rz: grupa niższa alkilowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z klasy obejmującej grupę -OH, grupę -O-niższą alkilową, grupę aminową, która może być podstawiona przez 1 lub 2 grupy niższe alkilowe, grupę karbamoilową, która może być podstawiona przez 1 lub 2 grupy niższe 20 alkilowe, grupę arylową, pierścień heteroaromatyczny i atom fluorowca. [0013] Związek według wynalazku, zawierający na atomie węgla pierścienia sąsiadującym z atomem węgla pierścienia benzazepinowego grupę difluoro, który jest podstawiony przez podstawioną grupę metylidenową, ma charakterystyczną strukturę chemiczną, która jest zupełnie różna od struktur tradycyjnie znanych agonistów selektywnych wobec receptora V2. W związku z tym, skoro związek według wynalazku ma grupę 25 difluoro, to wiązanie podwójne sprzężone z grupą karbonylową nie ulega izomeryzacji, tak że ma on dostateczną stabilność w organizmie. [0014] Szczególnie korzystna jest nowa pochodna 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepiny o wyżej wymienionym wzorze ogólnym (I), w którym -A- oznacza -O-, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. [0015] Najbardziej korzystna jest nowa pochodna 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepiny o wyżej 30 wymienionym wzorze ogólnym (I), w którym -A- oznacza -O-; i -B oznacza grupę niższą alkilową, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup pokazanych w punktach (a) do (g) wymienionych wyżej, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. 6 EP 1 619 185 B1 [0016] Wśród nich szczególnie korzystna jest nowa pochodna 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepiny, gdzie R2 oznacza grupę trifluorometylową; i R3 oznacza atom -H lub -F, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. [0017] Wśród tych związków szczególnie korzystnymi związkami są związki wybrane z grupy obejmującej 5 grupę związków P i grupę związków Q, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, a wśród nich korzystne są związki wybrane z grupy związków P, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. [0018] W tym przypadku, "grupę związków P" stanowi grupa obejmująca (2Z)-N-(2-amino-2-oksoetylo)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid, 10 (2Z)-N-(2-hydroksyetylo)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid, (2Z)-N-(2-hydroksyetylo)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid, (2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1- 15 benzazepin-5-ylideno}-N-[(2S)-2,3-dihydroksypropylo]acetamid, 3-[((2Z)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H1-benzazepin-5-ylideno}acetylo)amino]propanoamid, i (2Z)-N-[(2R)-2,3-dihydroksypropylo]-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid, 20 zaś "grupę związków Q" stanowi grupa obejmująca (2Z)-N-(2-amino-2-oksoetylo)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid, (2Z)-2-{1-[4-(2,2-difluoropropoksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}-N-(2-hydroksyetylo)acetamid, 25 (2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}-N-(2-hydroksyetylo)acetamid, (2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}-N-(2-hydroksyetylo)acetamid, (2Z)-2-{1-[4-(2,2-difluoropropoksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1- 30 benzazepin-5-ylideno}-N-(2-hydroksyetylo)acetamid, (2Z)-N-[(2R)-2,3-dihydroksypropylo]-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-propoksy-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid, (2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}-N-[(2S)-2,3-dihydroksypropylo]acetamid, 7 EP 1 619 185 B1 (2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}-N-[(2R)-2,3-dihydroksypropylo]acetamid, 3-[((2Z)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H1-benzazepin-5-ylideno}acetylo)amino]propanoamid, 5 (2Z)-N-[(2R)-2,3-dihydroksypropylo]-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid, 3-[((2Z)-2-{1-[4-(2,2-difluoropropoksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}acetylo)amino]propanoamid, (2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-propoksy-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5- 10 ylideno}-N-[(2R)-2,3-dihydroksypropylo]acetamid, i (2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-propoksy-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5ylideno}-N-[(2S)-2,3-dihydroksypropylo]acetamid. [0019] W tym kontekście, w odniesieniu do R1, korzystna jest grupa o wyżej wymienionym wzorze (II) lub o wyżej wymienionym wzorze (III); dalej korzystna jest grupa o wyżej wymienionym wzorze (II), w którym Z1 15 oznacza wiązanie pojedyncze, R12 oznacza -H i R11 oznacza grupę niższą alkilową, która może być podstawiona przez grupę wybraną z grupy obejmującej grupę -OH, grupę -O-niższą alkilową, grupę -CO2H, grupę -CO2-niższą alkilową i grupę karbamoilową, która może być podstawiona przez jedną lub dwie grupy niższe alkilowe; a szczególnie korzystna jest grupa o wyżej wymienionym wzorze (II), w którym Z1 oznacza wiązanie pojedyncze, R12 oznacza -H i R11 oznacza grupę niższą alkilową, która może być podstawiona 20 przez jedną lub więcej grup podstawników wybranych z grupy obejmującej grupę -OH i grupę karbamoilową. [0020] Także, w odniesieniu do R2, korzystna jest grupa trifluorometylowa lub atom chloru; a szczególnie korzystna jest grupa trifluorometylowa. [0021] Także, w odniesieniu do R3, korzystny jest atom H lub atom fluoru; a szczególnie korzystny jest atom H lub atom fluoru w pozycji 7. 25 [0022] Także, w odniesieniu do a, b, -X- i -Y-, korzystne jest, że a oznacza wiązanie pojedyncze, b oznacza wiązanie podwójne, -X- oznacza -CH-CH-, i Y oznacza CH. [0023] Także, -O- jest korzystne jako A-. [0024] Ponadto, w odniesieniu do -B, korzystna jest grupa niższa alkilowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup pokazanych we wspomnianych wyżej punktach (a) do (g); a szczególnie 30 korzystna jest grupa niższa alkilowa, która może być podstawiona przez F. [0025] Następujący tekst dalej opisuje związek według wynalazku. [0026] Według wynalazku, "grupa niższa alkilowa" oznacza jednowartościową grupę prostego lub rozgałęzionego łańcucha C1-6 atomów węgla, a ilustrujące ją przykłady obejmują grupę metylową, etylową, 8 EP 1 619 185 B1 propylową, butylową, pentylową i heksylową, oraz izopropylową, tert-butylową i podobne ich izomery strukturalne, korzystnie grupę C1-4 alkilową metylową, etylową, propylową, butylową i izobutylową. [0027] "Grupa niższa alkilenowa" oznacza dwuwartościową grupę prostego lub rozgałęzionego łańcucha C1-6 atomów węgla, a ilustrujące ją przykłady obejmują grupę metylenową, etylenową, trimetylenową, 5 metylometylenową, metyloetylenową, dimetylometylenową i tym podobne. [0028] "Grupa niższa alkenylowa" oznacza jednowartościową grupę prostego lub rozgałęzionego łańcucha C2-6 atomów węgla, mającą co najmniej jedno wiązanie podwójne, a ilustrujące ją przykłady obejmują grupę winylową, allilową, 1-butenylową, 2-butenylową, 1-heksenylową, i 3-heksenylową, 2-metyloallilową i podobne ich izomery strukturalne, z których korzystne są grupy allilowa i 2-metylo-1-propen-3-ylowa. 10 [0029] "Grupa niższa alkinylowa" oznacza jednowartościową grupę prostego lub rozgałęzionego łańcucha C2-6 atomów węgla, mającą co najmniej jedno wiązanie potrójne, a ilustrujące ją przykłady obejmują grupę etynylową, propargilową, 1-butynylową, 3-butynylową, 1-heksynylową, i 3-heksynylową, 3-metylo-1butynylową i podobne ich izomery strukturalne, z których korzystne są grupy propargilowa i 1-butyn-4-ylowa. [0030] "Grupa cykloalkilowa" oznacza jednowartościową grupę C3-8 niearomatycznego pierścienia węglo- 15 wodorowego, która może częściowo mieć wiązania nienasycone, a ilustrujące ją przykłady obejmują grupę cyklopropylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cyklooktylową, cykloheksenylową, cyklooktadienylową i tym podobne. [0031] "Grupa arylowa" oznacza jednowartościową grupę monocyklicznego do tricyklicznego C6-14 aromatycznego pierścienia węglowodorowego, a ilustrujące ją przykłady obejmują grupę fenylową, naftylową i tym 20 podobne, z który korzystna jest grupa fenylowa. [0032] "Pierścień heteroaromatyczny" oznacza jednowartościową grupę monocyklicznego do tricyklicznego aromatycznego pierścienia mającego heteroatom(y) takie jak azot, tlen, siarka lub tym podobne, a ilustrujące go przykłady obejmują pirydyl, tienyl, furyl, pirazynyl, pirydazynyl, tiazolil, pirymidynyl, pirazolil, pirolil, oksazolil, izotiazolil, izoksazolil, imidazolil i tym podobne, z których korzystny jest pirydyl. 25 [0033] "Pierścień heteroniearomatyczny" oznacza jednowartościową grupę 5- do 7-członowego pierścienia mającego heteroatom(y) takie jak azot, tlen, siarka lub tym podobne, który może częściowo mieć wiązania nienasycone i może być skondensowany z grupą arylową lub pierścieniem heteroaromatycznym, a ilustrujące go przykłady obejmują pirolidynyl, imidazolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, azepinyl, morfonyl, tiomorfonyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotienyl i tym podobne, z których korzystne są pirolidynyl, piperydynyl i 30 morfonyl. [0034] "Niearomatyczna cykliczna grupa aminowa" oznacza jednowartościową grupę 3- do 10-członowej niearomatycznej cyklicznej aminy, korzystnie 5- do 7-członowej niearomatycznej cyklicznej aminy, ewentualnie zawierającej azot, tlen lub siarkę, która może częściowo mieć wiązania nienasycone, a ilustrujące ją przykłady obejmują pirolidynyl, piperydynyl, azepinyl, morfonyl, tiomorfonyl, piperazynyl, 9 EP 1 619 185 B1 pirazolidynyl, dihydropirolil i tym podobne, z których korzystne są pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl i morfonyl. [0035] "Atom fluorowca" oznacza jednowartościową grupę atomu fluorowca, a ilustrujące go przykłady obejmują atom fluoru, chloru, bromu, jodu, itp. 5 [0036] Zależnie od rodzaju grup podstawnikowych, związki według wynalazku o wzorze ogólnym (I) mogą niekiedy zawierać asymetryczny atom węgla, a w związku z tym mogą być obecne izomery optyczne. Wszystkie mieszaniny i wyizolowane postacie tych izomerów optycznych są objęte wynalazkiem. Także tautomery są obecne w związkach według wynalazku w niektórych przypadkach, i wyizolowane postacie lub mieszaniny tych izomerów są objęte wynalazkiem. 10 [0037] Co więcej, związki według wynalazku tworzą niekiedy sole, i takie sole są również objęte zakresem wynalazku, o ile są to sole farmaceutycznie dopuszczalne. Ilustrujące je przykłady obejmują sole addycyjne z kwasami obejmującymi kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy nieorganiczne, albo kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas 15 mlekowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy i tym podobne kwasy organiczne, sole z zasadami nieorganicznymi obejmującymi sód, potas, wapń, magnez i tym podobne metale, albo z metyloaminą, etyloaminą, etanoloaminą, lizyną, ornityną i tym podobnymi zasadami organicznymi, sole amoniowe i tym podobne. Ponadto, wynalazkiem objęte są również rozmaite hydraty, solwaty i polimorfy 20 związków według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. (Sposoby wytwarzania) [0038] Związki według wynalazku oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać przy zastosowaniu rozmaitych znanych w praktyce sposobów syntezy, wykorzystując ich cechy charakterystyczne związane z ich zasadowymi pierścieniami lub rodzajem grup podstawnikowych. Typowe 25 sposoby wytwarzania są zilustrowane następującymi przykładami w tekście niniejszego opisu. W tym kontekście, w niektórych przypadkach, zależnie od rodzaju grup funkcyjnych skuteczne jest, z punktu widzenia technik wytwarzania, zastępowanie wspomnianej grupy funkcyjnej przez odpowiednią grupę zabezpieczającą, a mianowicie grupę, którą łatwo przekształca się we wspomnianą grupę funkcyjną, na etapie od materiałów wyjściowych do związków pośrednich. Następnie, związek o który chodzi, można 30 otrzymać poprzez usunięcie grupy zabezpieczającej w sposób odpowiedni do okoliczności. Przykłady takiej grupy funkcyjnej obejmują grupę hydroksylową, grupę karboksylową, grupę aminową i tym podobne, a przykłady ich grup zabezpieczających, które można ewentualnie stosować w odpowiedzi na warunki reakcji mogą stanowić grupy zabezpieczające opisane w "Protective Groups in Organic Synthesis" (wydanie 3) pod redakcją Greene i Wutsa. 10 EP 1 619 185 B1 <Sposób wytwarzania związków pośrednich> [0039] [0040] 5 (Na schemacie reakcji, R2, a, b, X, Y i A mają znaczenia jak zdefiniowane powyżej; Lv oznacza grupę opuszczającą; B1 oznacza wyżej wymienioną grupę B albo grupę zabezpieczającą dla grupy hydroksylowej, grupy aminowej lub grupy sulfanilowej; Ra oznacza grupę karboksylową, grupę niższą alkilooksykarbonylową lub grupę cyjanową. Te same znaczenia obowiązują poniżej). [0041] Ten sposób wytwarzania stanowi sposób, w którym poprzez podstawienie grupy opuszczającej Lv w związku (a) związkiem (b) wytwarza się związek (c), a następnie z niego, przez przeprowadzenie jego 10 hydrolizy w razie konieczności, wytwarza się związek (d). (Pierwszy etap) [0042] Przykłady grupy opuszczającej Lv w związku (a) obejmują atom fluoru, atom chloru, grupę metanosulfonyloksylową, grupę p-toluenosulfonyloksylową i grupę trifluorometanosulfonyloksylową, z których korzystne są atom fluoru, atom chloru i grupa metanosulfonyloksylowa. 15 [0043] Reakcję można prowadzić w temperaturze od temperatury pokojowej do ogrzewania w temperaturze wrzenia, stosując w równomolowych ilościach związek (a) i związek (b) lub jeden spośród nich w ilości nadmiarowej, bez rozpuszczalnika lub w obojętnym rozpuszczalniku reakcyjnym, takim jak benzen, toluen, ksylen lub tym podobne węglowodory aromatyczne; eter dietylowy, tetrahydrofuran (THF), dioksan lub tym podobne etery; dichlorometan, 1,2-dichloroetan, chloroform lub tym podobne węglowodory chlorowcowane; 20 N,N-dimetyloformamid (DMF); dimetyloacetamid (DMA); N-metylopirolidon; dimetylosulfotlenek (DMSO); octan etylu (EtOAc) lub temu podobne estry; acetonitryl lub temu podobne, albo w metanolu (MeOH), etanolu (EtOH), 2-propanolu (iPrOH) lub tym podobnych alkoholach. Zależnie od związku, w niektórych przypadkach korzystne jest prowadzenie reakcji w obecności zasady organicznej (korzystnie trietyloaminy, diizopropyloetyloaminy, N-metylomorfoliny, pirydyny lub 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny) lub zasadowej soli 25 metalu (korzystnie węglanu potasu, węglanu cezu, wodorotlenku sodu lub wodorku sodu). 11 EP 1 619 185 B1 (Drugi etap) [0044] Reakcję można prowadzić poprzez traktowanie związku (c) w warunkach od chłodzenia do ogrzewania w temperaturze wrzenia, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji takim jak węglowodór aromatyczny, eter, węglowodór chlorowcowany, rozpuszczalnik alkoholowy, DMF, DMA, DMSO, pirydyna, 5 woda lub tym podobne, w obecności kwasu siarkowego, kwasu solnego, kwasu bromowodorowego lub tym podobnych kwasów mineralnych, kwasu mrówkowego, kwasu octowego lub tym podobnych kwasów organicznych, albo wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu, węglanu potasu, węglanu sodu, węglanu cezu, amoniaku lub tym podobnych zasad. <Pierwszy sposób wytwarzania> 10 [0045] [0046] (Na schemacie reakcji, R1 ma znaczenie zdefiniowane jak poprzednio, a Rb oznacza grupę niższą alkilową. Te same znaczenia obowiązują poniżej). [0047] Ten sposób wytwarzania stanowi sposób, w którym związek (1b) wytwarza się przez skondensowa15 nie związku (d) wytworzonego w wyżej wymienionym sposobie wytwarzania związków pośrednich ze związkiem (1a), związek (1c) wytwarza się przez zhydrolizowanie poprzedniego, a następnie produkt kondensuje się ze związkiem (1d), przez to wytwarzając związek (I) według wynalazku, w którym B1 oznacza B, lub związek (1e), w którym B1 oznacza grupę hydroksylową, grupę aminową lub grupę sulfanilową. 12 EP 1 619 185 B1 (Pierwszy etap) [0048] Związek (d) można stosować w reakcji jako wolny kwas, ale w reakcji można stosować także jego pochodną reaktywną. Przykłady reaktywnych pochodnych związku (d) obejmują ester metylowy, ester etylowy, ester tert-butylowy lub tym podobne estry w ogólności; chlorek kwasowy, bromek kwasowy lub tym 5 podobne halogenki kwasowe; azydek kwasu; ester aktywny z N-hydroksybenzotriazolem, p-nitrofenolem, Nhydroksysukcynoimidem lub temu podobne; bezwodnik kwasowy symetryczny; mieszany bezwodnik kwasowy z halogenkiem alkilowęglanu lub tym podobne, ester alkilowy kwasu fluorowcokarboksylowego, halogenek piwaloilu, chlorek kwasu p-toluenosulfonowego lub tym podobne; mieszany bezwodnik kwasowy taki jak układ mieszanych bezwodników kwasowych z kwasem fosforowym otrzymany przez poddanie 10 reakcji z chlorkiem difenylofosforylu i N-metylomorfoliną, i tym podobne. [0049] Wówczas, gdy związek (d) poddaje się reakcji jako wolny kwas, lub ester aktywny, który można poddać reakcji bez wyodrębniania, to korzystnie stosuje się środek kondensujący, taki jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC), 1,1'-karbonylobis-1H-imidazol (CDI), azydek difenylofosforylu (DPPA), cyjanek dietylofosforylu, chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetylo-aminopropylo)karbodiimidu (WSCD) lub tym 15 podobne. [0050] Zgodnie z wynalazkiem, zarówno sposób z chlorkiem kwasowym, jak i sposób, w którym reakcję prowadzi się w równoczesnej obecności aktywnego środka estryfikującego i środka kondensującego, oraz sposób, w którym ester ogólnie traktuje się aminą, są szczególnie korzystne, ponieważ związek według wynalazku można otrzymać wygodnie i łatwo. 20 [0051] Chociaż zmienia się to zależnie od pochodnej reaktywnej i stosowanego środka kondensującego, to reakcję prowadzi się w warunkach chłodzenia, od chłodzenia do temperatury pokojowej albo od temperatury pokojowej do ogrzewania, w obojętnym rozpuszczalniku reakcyjnym, takim jak węglowodór chlorowcowany, węglowodór aromatyczny, eter, ester, acetonitryl, DMF, DMSO, lub tym podobne. [0052] W tym kontekście, w niektórych przypadkach, przy dobrze postępującej reakcji korzystne jest przy 25 prowadzeniu reakcji stosowanie związku (1a) w ilości nadmiarowej, albo prowadzenie reakcji w obecności zasady takiej jak N-metylomorfolina, trimetyloamina, trietyloamina, diizopropyloetyloamina, N,N-dimetyloanilina, pirydyna, 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna, pikolina, rutydyna, lub tym podobne. Ponadto można stosować sól, którą stanowi chlorowodorek pirydyny, p-toluenosulfonian pirydyny, chlorowodorek N,N-dimetyloaniliny lub tym podobna słaba zasada i mocny kwas. Pirydynę można także stosować jako rozpuszczalnik. 30 [0053] Szczególnie przydatne jest prowadzenie reakcji w acetonitrylu, DMF lub tym podobnym rozpuszczalniku, w obecności pirydyny, N,N-dimetyloaniliny lub tym podobnej zasady, albo chlorowodorku pirydyny lub temu podobnej soli. (Drugi etap) [0054] Reakcję można prowadzić zgodnie z drugim etapem sposobu wytwarzania związku pośredniego. 13 EP 1 619 185 B1 (Trzeci etap) [0055] Reakcję można prowadzić zgodnie z pierwszym etapem pierwszego sposobu wytwarzania. [0056] Związek (1e) można przekształcić w związek (I) według wynalazku poprzez usunięcie grupy zabezpieczającej stosownie do okoliczności lub dalsze wprowadzenie niezbędnego łańcucha bocznego zgodnie 5 ze sposobem ogólnym. Wprowadzenie niezbędnego łańcucha bocznego można także prowadzić zgodnie z trzecim etapem następującego drugiego sposobu wytwarzania. <Drugi sposób wytwarzania> [0057] 10 (Na schemacie reakcji B2 oznacza grupę zabezpieczającą dla grupy hydroksylowej, grupy aminowej lub grupy sulfanilowej. Te same znaczenia obowiązują poniżej). 14 EP 1 619 185 B1 [0058] Ten sposób wytwarzania jest sposobem, w którym poprzez skondensowanie ze związkiem (1a) związku (dd) wytworzonego wyżej wymienionym sposobem wytwarzania związków pośrednich, w którym B2 ma znaczenie inne niż B, otrzymuje się związek (2a); dzięki usunięciu grupy zabezpieczającej B2 wytwarza się związek (2b), przez skondensowanie ze związkiem (2c) lub (2d) wytwarza się związek (2f), przez 5 zhydrolizowanie go wytwarza się związek (2f), a następnie przez skondensowanie ze związkiem (1d) wytwarza się związek (I) według wynalazku. (Pierwszy etap) [0059] Tę reakcję można prowadzić zgodnie z pierwszym etapem pierwszego sposobu wytwarzania. (Drugi etap) 10 [0060] Jako grupę zabezpieczającą dla grupy hydroksylowej, grupy aminowej lub grupy sulfanilowej, można podać dla przykładu grupy zabezpieczające opisane w wyżej wymienionym podręczniku "Protective Groups in Organic Synthesis" (wydanie 3). Reakcję można prowadzić zgodnie ze sposobami opisanymi w podręczniku "Protective Groups in Organic Synthesis" (wydanie 3). [0061] W szczególności, wówczas, gdy jako grupę zabezpieczającą dla grupy hydroksylowej stosuje się 15 grupę benzylową, to można także stosować sposób, w którym grupę benzylową usuwa się przez poddanie jej reakcji z pentametylobenzenem w roztworze mocno kwasowym, takim jak kwas trifluorooctowy lub temu podobne użyto. (Trzeci etap) [0062] Jako grupę opuszczającą Lv w związku (2c) można wymienić na przykład atom chloru, atom bromu, 20 atom jodu, grupę metanosulfonyloksylową, grupę p-toluenosulfonyloksylową i grupę trifluorometanosulfonyloksylową, z których korzystne są atom bromu, grupa metanosulfonyloksylowa i grupa p-toluenosulfonyloksylowa. [0063] W odniesieniu do reakcji, w której wykorzystuje się związek (2c), można stosować ogólną reakcję alkilowania, a korzystnie można ją prowadzić stosując związek (2b) i związek (2c) w warunkach chłodzenia, 25 w warunkach od chłodzenia do temperatury pokojowej, albo w warunkach od temperatury pokojowej do ogrzewania, w ilościach równomolowych albo jeden z nich w ilości nadmiarowej, w obojętnym rozpuszczalniku reakcyjnym, takim jak acetonitryl, DMF, DMSO, eter, lub tym podobne, w obecności węglanu potasu, węglanu sodu, węglanu cezu, wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu, lub tym podobnej zasady. 30 [0064] Reakcję, która stosuje związek (2d), można przeprowadzić w warunkach reakcji Mitsunobu, w rozpuszczalniku aprotonowym obojętnym wobec reakcji, takim jak eter, DMF, N-metylopirolidon lub tym podobne, w obecności trifenylofosfiny lub tej podobnej fosfiny organicznej oraz azodikarboksylanu dietylu, azodikarboksylanu diizopropylu, lub tym podobnego azodikarboksylanu dialkilu (Synthesis, 1981, str. 1). 15 EP 1 619 185 B1 (Czwarty etap) [0065] Reakcję tę można prowadzić zgodnie z drugim etapem pierwszego sposobu wytwarzania. (Piąty etap) [0066] Reakcję tę można prowadzić zgodnie z pierwszym etapem pierwszego sposobu wytwarzania. 5 [0067] Ponadto, niektóre ze związków według wynalazku o wzorze (I) można wytwarzać ze związków według wynalazku otrzymanych pierwszym sposobem wytwarzania lub drugim sposobem wytwarzania, poprzez ewentualne połączenie tradycyjnie znanych etapów alkilowania, acylowania, podstawienia, utleniania, redukcji, hydrolizy i tym podobnych etapów, które mogą być powszechnie stosowane przez specjalistów w dziedzinie. Jako przykład można wymienić utlenianie atomu siarki kwasem meta- 10 chloronadbenzoesowym lub temu podobnym środkiem utleniającym, i tym podobne, oraz reakcje prowadzone przy wykorzystaniu lub zgodnie ze sposobami opisanymi w "Jikken Kagaku Koza" (Kurs chemii doświadczalnej), wydanie 4 (Maruzen, 1990-1992). Ponadto, te etapy, które mogą być ogólnie stosowane przez specjalistów w dziedzinie, nie są ograniczone do stosowania do związków według wynalazku, i mogą one także być stosowane do wytwarzania związków pośrednich. Przykładowo, mogą one być stosowane, na 15 przykład, do związku otrzymanego w trzecim etapie drugiego sposobu wytwarzania, po czym można przeprowadzić następny etap. [0068] Otrzymane w ten sposób związki według wynalazku wydziela się i oczyszcza jako wolne związki lub ich sole, przez przeprowadzenie tworzenia soli w zwykły sposób. Wyodrębnienie i oczyszczanie przeprowadza się przez wykorzystanie zwykłych operacji chemicznych, takich jak ekstrakcja, zatężanie, odparowanie, 20 krystalizacja, sączenie, rekrystalizacja, rozmaite typy chromatografii, i tym podobne. [0069] Rozmaite izomery można wydzielać w zwykły sposób przez wykorzystanie różnic we właściwościach fizykochemicznych między izomerami. Na przykład mieszaninę racemiczną można przekształcić w optycznie czyste izomery, na przykład, ogólnym sposobem rozdzielania substancji racemicznych, takim jak sposób, w którym przekształca się je w sole diastereomeryczne z kwasem winowym lub temu podobnymi kwasami 25 ogólnie optycznie czynnymi, a następnie poddaje się rozdziałowi optycznemu. Mieszaninę diastereomerów można rozdzielić także, na przykład, metodą krystalizacji frakcjonowanej albo rozmaitymi typami chromatografii. Ponadto, związek optycznie czynny można także wytworzyć stosując właściwy optycznie czynny materiał wyjściowy. Użyteczność przemysłowa 30 [0070] Związki według wynalazku wyjkazują doskonałą aktywność agonistyczną wobec receptora V2 wazopresyny argininowej. Odpowiednio, związki według wynalazku mają działanie antydiuretyczne o profilu opartym na tym działaniu, i są skuteczne przy zapobieganiu i/lub leczeniu częstości oddawania moczu, nietrzymania moczu, mimowolnego oddawania moczu, centralnej moczówki prostej, nykturii i moczenia nocnego. Co więcej, ponieważ na podstawie aktywności agonistycznej wobec receptora V2 wykazują one 16 EP 1 619 185 B1 działanie uwalniające czynnik krzepnięcia krwi VIII i czynnik von Willebranda są one przydatne w leczeniu rozmaitych stanów krwawienia jak również są użyteczne w diagnostyce, zapobieganiu i leczeniu krwotoku samorzutnego, hemofilii, choroby von Willebranda, mocznicy, wrodzonej lub nabytej dysfunkcji płytek krwi, krwotoku urazowego i operacyjnego, marskości wątroby i tym podobnych. 5 [0071] Ponadto, związki według wynalazku wykazują istotnie niską aktywność hamowania metabolizujących leki enzymów CYP3A4 i CYP2C9, jak również mała jest, w porównaniu z tradycyjnie znanymi pochodnymi benzazepiny mającymi aktywność agonistyczną wobec receptora V2 wazopresyny argininowej, potencjalna możliwość oddziaływania z innymi lekami, które są metabolizowane przez CYP3A4 lub CYP2C9 co sprawia, że są one także doskonałe z tego punktu widzenia oraz, iż można je bezpiecznie 10 stosować w terapii skojarzonej z innymi lekami. [0072] Przykłady leków, które są metabolizowane przez CYP3A4, obejmują simwastatynę, lowastatynę, fluwastatynę, midazolam, nifedypinę, amlodypinę, nikardypinę i tym podobne, a przykłady leków, które są metabolizowane przez CYP2C9, obejmują diklofenak, ibuprofen, indometacynę, tolbutamid, glibenklamid, losartan i tym podobne (Sogo Rinsho (General Clinics), 48 (6), 1427-1431, 1999). 15 [0073] Działania farmakologiczne związków według wynalazku potwierdzono w oparciu o następujące metody testowe. (1) Test wiązania receptora V2 [0074] Próbkę błon komórek CHO wyrażających ludzki V2 otrzymano zgodnie ze sposobem Tahary i in. (British Journal of Pharmacology, tom 125, str. 1463-1470, 1998). Porcję 2 µg próbki błon inkubowano 20 razem z [3H]-wazopresyną argininową (określaną dalej po prostu jako "[3H]-wazopresyna") (0,5 nM, aktywność właściwa = 75 Ci/mmol) i każdym z testowanych związków (10-10 do 10-5 M) w temperaturze 25°C przez 60 minut w 250 µl w objętości całkowitej 50 mM bufora Tris-HCl (pH = 7,4) zawierającego 10 mM MgCl2 i 0,1% albuminy surowicy wołowej (BSA). Następnie [3H]-wazopresynę wolną i [3H]-wazopresynę związaną z receptorem oddzielono przy użyciu urządzenia do zbierania komórek, i [3H]-wazopresyna zwią- 25 zana z receptorem przywarła na płytkowym filtrze szklanym uni-filter GF/B. Po dostatecznym wysuszeniu zmieszano ją z koktajlem scyntylacyjnym do mikropłytek, ilość [3H]-wazopresyny związanej z receptorem zmierzono przy użyciu licznika Top Count i współczynnik hamowania obliczono przy użyciu następującego wzoru. Współczynnik hamowania (%) = 100 - (C1 - B1) / (C0 - B1) x 100 30 C1: Ilość [3H]-wazopresyny związana z próbką błon, gdy [3H]-wazopresynę i próbkę błon z receptorem traktuje się w obecności związku testowego mającego znane stężenie C0: Ilość [3H]-wazopresyny związana z próbką błon, gdy [3H]-wazopresynę i próbkę błon z receptorem traktuje się pod nieobecność związku testowego 17 EP 1 619 185 B1 B1: Ilość [3H]-wazopresyny związana z próbką błon, gdy [3H]-wazopresynę i próbkę błon z receptorem traktuje się w obecności nadmiarowej ilości wazopresyny (10-6 M) [0075] Stężenie każdego ze związków testowych, przy którym współczynnik hamowania staje się równy 50% (wartość IC50) obliczano przy użyciu wyżej wymienionego wzoru, i z tego obliczano powinowactwo 5 związku testowego wobec receptora, mianowicie stałą dysocjacji (Ki), przy użyciu następującego wzoru. Stała dysocjacji (Ki) = IC50 / (1 + [L]/Kd) [L]: Stężenie [3H]-wazopresyny Kd: Stała dysocjacji [3H]-wazopresyny wobec receptora otrzymana z testu wysycania wiązania (Tabela 1) Powinowactwo wobec receptora V2 Ki (nM) Związki 11 Przykład 31 19 Przykład 54 18 Przykład 55 4,3 Przykład 134 5,8 Przykład 136 6,2 Związek porównawczy Związki Przykład 3 Przykład 9 Przykład 14 Przykład 24 Przykład 46 Przykład 98 10 Ki (nM) 10 17 16 12 11 68 [0076] W tym kontekście, związek porównawczy stanowi związek z Przykładu 32 opisanego w publikacji międzynarodowej nr WO 97/22591 (nazwa związku: 2-[(5R)-1-(2-chloro-4-pirolidyn-1-ylobenzoilo)-2,3,4,5tetrahydrobenzazepin-5-ylo]-N-izopropyloacetamid). [0077] Jak pokazano w Tabeli 1, niniejszym potwierdzono, że związki według wynalazku wykazują wysokie powinowactwo wobec receptora V2. 15 (2) Test antydiuretyczny (podawanie dożylne) [0078] W badaniu pojedyncza grupa obejmowała po pięć zwierząt, samców szczurów Wistar (w wieku 10 do 12 tygodni). Związek z Przykładu 3 podano dożylnie grupie A w dawce 0,3 mg/kg, związek z Przykładu 9 grupie B w dawce 0,3 mg/kg, oba po rozpuszczeniu w rozpuszczalniku (roztwór fizjologiczny soli zawierający DMSO), zaś sam rozpuszczalnik w dawce 1 ml/kg grupie C jako próbie kontrolnej, a następnie po 15 minu20 tach na siłę podano drogą pokarmową 30 ml/kg wody destylowanej (obciążenie wodą). Przy użyciu klatki metabolicznej zbierano próbki moczu aż do 2 godzin po obciążeniu wodą, a ilość moczu, gdy ilość obciążenia wodą zdefiniowano jako 100%, obliczano jako stosunek oddawania moczu. W tym kontekście do obliczeń stosowano średnią wartość stosunku wydalania moczu aż do po 1 godzinie oraz stosunku wydalania moczu aż do po 2 godzinach w każdej z grup. Wyniki są pokazane w Tabeli 2. 25 Grupa A Grupa B Grupa C (Tabela 2) Działania antydiuretyczne (podawanie dożylne) Związki Stosunek wydalania moczu (%) Po 1 godzinie Po 2 godzinach Przykład 3 1,3 6,2 Przykład 9 0 5,3 Rozpuszczalnik 64,0 80,0 18 EP 1 619 185 B1 [0079] Jak zaprezentowano w Tabeli 2, niniejszym ujawniono, że związki według wynalazku wykazują doskonałe działania antydiuretyczne. (3) Test antydiuretyczny (podawanie drogą pokarmową) [0080] W niniejszym badaniu wykorzystano samce szczurów Wistar (w wieku 10 do 12 tygodni). Każdy z 5 badanych związków podano drogą pokarmową, a następnie po 15 minutach na siłę podano drogą pokarmową 30 ml/kg wody destylowanej (obciążenie wodą). Przy użyciu klatki metabolicznej zbierano próbki moczu aż do 4 godzin po obciążeniu wodą, a ilość moczu, gdy ilość obciążenia wodą zdefiniowano jako 100%, obliczano jako stosunek oddawania moczu. W tym kontekście, do obliczeń stosowano dawkę każdego ze związków testowych niezbędną do zmniejszenia o 50% stosunku oddawanego moczu (ED50). 10 W wyniku niniejszego badania ujawniono, że związki według wynalazku wykazują doskonałe działanie antydiuretyczne nie tylko przez podawanie dożylne, ale także przez podawanie drogą pokarmową. (4) Test hamowania enzymu cytochromu P450 (3A4) [0081] Niniejszy test wykonano zgodnie ze sposobem opisanym przez Crespi i in. (Analytical Biochemistry, 248, 188-190, 1997). 15 [0082] Stosując płytkę o 96 dołkach, 7-benzyloksy-4-(trifluorometylo)kumarynę jako substrat (5 x 10-5 M), każdy ze związków testowych (od 4,9 x 10-8 do 5 x 10-5 M) i enzym (5 x 10-9 M) inkubowano w temperaturze 37°C przez 30 minut w 200 µl w objętości całkowitej 200 mM bufora fosforanowego (pH = 7,4) zawierającego 8,2 µM NADP+, 0,41 mM glukozo-6-fosforanu, 0,41 mM MgCl2 i 0,4 jednostki/ml dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Następnie reakcję zatrzymano poprzez dodanie 0,5 M roztworu wodnego 2-amino-2-hyd- 20 roksymetylo-1,3-propanodiolu zawierającego 80% acetonitrylu, i intensywność fluorescencji (długość fali wzbudzenia; 409 nm, długość fali fluorescencji; 530 nm) mierzono przy użyciu czytnika fluorescencji płytek. Współczynnik hamowania obliczano na podstawie następującego wzoru, i otrzymano stężenie każdego ze związków testowych, przy którym współczynnik hamowania osiąga 50% (IC50). Wyniki są pokazane w Tabeli 3. Współczynnik hamowania (%) = 100 - (C1 - B1)/ (C0 - B1) x 100 25 C1: Intensywność fluorescencji w obecności związku testowego mającego znane stężenie, enzymu i substratu C0: Intensywność fluorescencji pod nieobecność związku testowego i w obecności enzymu i substratu B1: Intensywność fluorescencji dołka bez reagentów 30 (5) Test enzymatyczny hamowania cytochromu P450 (2C9) [0083] Ten wykonano zgodnie ze sposobem opisaneym przez Crespi i in. (Analytical Biochemistry, 248, 188-190, 1997). 19 EP 1 619 185 B1 [0084] Stosując płytkę o 96 dołkach a 7-metoksy-4-(trifluorometylo)kumarynę jako substrat (7,5 x 10-5 M), każdy ze związków testowych (od 4,9 x 10-8 do 5 x 10-5 M) i enzym (10-8 M) inkubowano w temperaturze 37°C przez 45 minut w 200 µl w objętości całkowitej 200 mM bufora fosforanowego (pH = 7,4) zawierającego 8,2 µM NADP+, 0,41 mM glukozo-6-fosforanu, 0,41 mM MgCl2 i 0,4 jednostki/ml dehydrogenazy glukozo-65 fosforanowej. Następnie reakcję zatrzymano poprzez dodanie 0,5 M 2-amino-2-hydroksymetylo-1,3propanodiolu roztworu wodnego zawierającego 80% acetonitrylu, i intensywność fluorescencji (długość fali wzbudzenia; 409 nm, długość fali fluorescencji; 530 nm) mierzono przy użyciu czytnika fluorescencji płytek. Współczynnik hamowania obliczano na podstawie tego samego wzoru, który podano wyżej w punkcie (4), i otrzymano stężenie każdego ze związków testowych, przy którym współczynnik hamowania osiąga 50% 10 (IC50). Wyniki są pokazane w Tabeli 3. Związki Przykład 3 Przykład 9 Przykład 51 Przykład 54 Przykład 130 Przykład 136 Związek porównawczy (Tabela 3) Aktywność hamowania CYP (3A4 i 2C9) IC50 (µM) CYP3A4 >50 13 >50 >50 >50 >50 <0,091 CYP2C9 >50 11 34 43 >50 >50 <0,091 [0085] Jak pokazano w Tabeli 3, związki według wynalazku wykazywały istotnie niskie działanie hamujące wobec enzymów CYP3A4 i CYP2C9 metabolizujących leki. W niniejszym badaniu związek porównawczy stanowił ten sam związek porównawczy, który jest pokazany w Tabeli 1. 15 [0086] Lek według wynalazku można wytworzyć sposobem ogólnie stosowanym, stosując jeden lub więcej związków według wynalazku o wzorze ogólnym (I) oraz nośniki do leku, wypełniacze i inne substancje dodatkowe, które powszechnie stosuje się przy wytwarzaniu leków. Podawanie leku może stanowić albo podawanie doustne w postaci tabletek, pigułek, kapsułek, granulatu, proszków, roztworów i tym podobnych, albo podawanie pozajelitowe w postaci wstrzyknięć dożylnych, wstrzyknięć domięśniowych lub tym 20 podobnych wstrzyknięć, albo czopków, preparatów do nosa, preparatów do błon śluzowych, preparatów przezskórnych i tym podobnych. [0087] Zgodnie z niniejszym wynalazkiem kompozycję stałą do stosowania w podawaniu doustnym stosuje się w postaci tabletek, proszków, granulatu i tym podobnych. W takiej kompozycji stałej, jedną lub więcej substancji aktywnych miesza się z co najmniej jednym rozcieńczalnikiem obojętnym, takim jak laktoza, 25 mannitol, glukoza, hydroksypropyloceluloza, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia, poliwinylopirolidon, krzemian glinu i magnezu lub tym podobne. W tradycyjny sposób, kompozycja może zawierać dodatki inne niż rozcieńczalnik obojętny, takie jak stearynian magnezu lub temu podobny środek smarujący, sól wapniowa glikolanu celulozy lub temu podobny środek powodujący rozpad, laktoza lub tej podobny środek 20 EP 1 619 185 B1 stabilizujący i kwas glutaminowy, kwas asparaginowy lub tym podobny środek ułatwiający rozpuszczanie. Stosownie do okoliczności, tabletki lub pigułki mogą być powlekane otoczką cukrową, warstwą substancji dożołądkowej lub dojelitowej, takiej jak sacharoza, żelatyna, hydroksypropyloceluloza, ftalan hydroksypropylometylocelulozy lub tym podobne. 5 [0088] Kompozycje ciekłe do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy, eliksiry i tym podobne, i zawiera ogólnie stosowany rozcieńczalnik obojętny taki jak woda oczyszczona lub etanol. Oprócz rozcieńczalnika obojętnego, ta kompozycja może także zawierać środek zwilżający, środek zawieszający i tym podobne środki pomocnicze, jak również środki słodzące, środki smakowe, środki zapachowe i środki bakteriobójcze. 10 [0089] Zastrzyki do podawania pozajelitowego obejmują aseptyczne wodne lub niewodne roztwory, zawiesiny i emulsje. Przykłady rozcieńczalników do stosowania w roztworach i zawiesinach wodnych obejmują wodę destylowaną do wstrzyknięć i roztwór soli fizjologicznej. Przykłady rozcieńczalników do stosowania w roztworach i zawiesinach niewodnych obejmują glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oliwę lub tej podobny olej roślinny, EtOH lub temu podobny alkohol, Polysorbate 80 i tym podobne. Taka kompozy- 15 cja może dalej zawierać środki dodatkowe obejmujące środek bakteriobójczy, środek zwilżający, emulgator, środek dyspergujący, środek stabilizujący taki jak laktoza, i środek ułatwiający rozpuszczanie, taki jak kwas glutaminowy lub kwas asparaginowy. Wyjaławia się je, na przykład, metodą filtracji przez filtr zatrzymujący bakterie, mieszanie ze środkiem bakteriobójczym lub napromieniowanie. Alternatywnie, można także je stosować najpierw sporządzając z nich jałowe kompozycje stałe, i rozpuszczając je w wodzie jałowej lub 20 rozpuszczalniku jałowym do wstrzyknięć przed ich użyciem. [0090] W przypadku podawania doustnego, właściwa dawka dzienna wynosi ogólnie od około 0,0001 do 50 mg/kg, korzystnie od około 0,001 do 10 mg/kg, korzystniej od 0,01 do 1 mg/kg, wagi ciała, i jest ona podawana raz dziennie lub podzielona na 2 do 4 dawek. W przypadku podawania dożylnego, właściwa dawka dzienna wynosi ogólnie od około 0,0001 do 1 mg/kg, korzystnie od około 0,0001 do 0,1 mg/kg, wagi ciała, i 25 jest ona podawana raz dziennie lub podzielona na dwie lub więcej dawek. Dawka może zostać ostatecznie ustalona z ewentualnym uwzględnieniem specyfiki konkretnego przypadku z uwzględnieniem objawów, wieku, płci, i tym podobnych. Tak więc, ponieważ dawka może ulegać zmianie z uwzględnieniem konkretnych warunków, to w niektórych przypadkach dostateczna może być dawka mniejsza niż objęta wskazanym powyżej zakresem. 30 Najlepszy sposób praktycznej realizacji wynalazku [0091] Poniżej opisano przykładowo wynalazek w odniesieniu do przykładów jego wykonania, ale wynalazek ten nie jest przez te przykłady ograniczany. W tym kontekście, ponieważ nowe substancje stanowią również materiały wyjściowe stosowane w przykładach, to sposoby wytwarzania takich materiałów wyjściowych z substancji znanych są opisane jako przykłady odniesienia. 21 EP 1 619 185 B1 Przykład odniesienia 1 [0092] Porcję 5,2 g 60% dyspersji wodorku sodu w oleju zawieszono w 50 ml DMF, i przy chłodzeniu lodem dodano 6,73 ml alkoholu benzylowego. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej dodano do tego 12,3 g kwasu 4-fluoro-2-trifluorometylobenzoesowego i mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Do mieszani5 ny reakcyjnej dodano 1 M roztwór wodny kwasu solnego, i tak strącone kryształy zebrano przez odsączenie, otrzymując 16,39 g kwasu 4-(benzyloksy)-2-(trifluorometylo)benzoesowego. MS(+); 297 [0093] W taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 1, przy użyciu odpowiednich materiałów wytworzono Przykłady odniesienia 2 do 4 pokazane w Tabeli 4. 10 [0094] W tym kontekście, oznaczenia w tabeli mają następujące znaczenia (te same znaczenia obowiązują poniżej). Rf: numer Przykładu odniesienia; Dane: dane fizykochemiczne (NMR: jako wzorzec wewnętrzny stosuje (CH3)4Si, i o ile nie wskazano inaczej, wskazano piki w skali δ (ppm) uzyskane metodą 1H-NMR, stosując DMSO-d6 jako 15 rozpuszczalnik do pomiaru; MS(+): FAB-MS [M + H]+; MS(-): FAB-MS [M - H]+; EMS(+): ESI-MS [M + H]+; EMS(-): ESI-MS [M - H]+; RA, RB: grupy podstawnikowe we wzorze ogólnym; nPr: normal propyl, cPr: cyklopropyl. 20 [0095] W tym badaniu, w odniesieniu do danych NMR, istnieje przypadek, w którym związek daje dane złożone wskutek obecności dwóch lub więcej konformerów, ale wśród nich opisano tylko ten pik, który odpowiada konformerowi uznawanemu za dominujący. Ponadto przy pomiarach w warunkach ogrzewania te piki schodziły się do piku pokazującego jeden rodzaj związku. (Tabela 4) Rf 2 3 Rf 4 25 RA CF3 Cl RA CF3 RB cPr-CH2OnPr-SRB nPr-S- Dane EMS(-) : 259 MS(+) : 231 Dane MS(-) : 263 Przykład odniesienia 5 [0096] Porcję 4,44 g 4-fluoro-2-trifluorobenzoesanu metylu rozpuszczono w 40 ml DMF, po czym dodano doń 3,32 g węglanu potasu i 4,10 ml N-metylo-N-propyloaminy, i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C 22 EP 1 619 185 B1 przez 14 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej, przeprowadzono operację rozdzielania faz przez dodanie wody i EtOAc. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką i osuszono bezwodnym siarczanem sodu, a następnie otrzymany przez odparowanie rozpuszczalnika surowy produkt poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluowano heksanem-EtOAc (4:1) i zatężono pod zmniejszonym 5 ciśnieniem, otrzymując 4,79 g 4-[metyl(propylo)amino]-2-(trifluorometylo)benzoesanu metylu. MS(+): 276 Przykład odniesienia 6 [0097] Porcję 4,78 g związku z Przykładu odniesienia 5 rozpuszczono w 20 ml MeOH, i do tego dodano 6,94 g 5 M roztworu wodnego wodorotlenku sodu i mieszano w temperaturze 70°C przez 5 godzin. 10 Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość zobojętniono 1 M roztworem wodnym kwasu solnego, i strącone kryształy zebrano przez odsączenie, otrzymując 4,36 g kwasu 4-[metyl(propylo)amino]-2-(trifluorometylo)benzoesowego. MS(+): 262. Przykład odniesienia 7 15 [0098] Porcję 8,0 g związku z Przykładu odniesienia 1 rozpuszczono w 80 ml THF, do tego dodano 8 ml chlorku tionylu i 3 krople DMF, chłodząc lodem, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Przez odparowanie rozpuszczalnika reakcyjnego, a następnie suszenie, otrzymano chlorek kwasowy. Zmieszano go z 6,84 g (Z)-(4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno)octanu metylu zmieszanego z 50 ml pirydyny, chłodząc lodem, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 20 godzin. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik odparowano i przeprowadzono rozdzielenie warstw przez dodanie 1 M roztworu wodnego kwasu solnego i EtOAc. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconą solanką i osuszono bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano i tak otrzymaną pozostałość rekrystalizowano z EtOH, otrzymując 9,12 g (2Z)-{1-[4-(benzyloksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4-difluoro1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}octanu metylu. 25 EMS(+): 532 [0099] W taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 7, przy użyciu odpowiednich materiałów wytworzono Przykłady odniesienia 8 do 11 pokazane w Tabeli 5. [0100] W tym kontekście, oznaczenie w tabeli ma następujące znaczenie (te same znaczenia obowiązują poniżej). 30 Me: metyl. 23 EP 1 619 185 B1 (Tabela 5) Rf 8 9 10 11 RA CF3 Cl CF3 CF3 RB cPr-CH2OnPr-SnPr-SnPr-N(Me)- Dane EMS(+) :496 MS(+) : 466 MS(+): 500 MS(+): 497 Przykład odniesienia 12 [0101] Porcję 9,1 g związku z Przykładu odniesienia 7 rozpuszczono w 100 ml kwasu trifluorooctowego, i do tego dodano 5,1 g pentametylobenzenu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Sub5 stancje nierozpuszczalne odsączono, a następnie przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do tak otrzymanej pozostałości dodano eter dietylowy, i strącone kryształy zebrano przez odsączenie, otrzymując 6,22 g (2Z)-{4,4-difluoro-1-[4-(benzyloksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5ylideno}octanu metylu. EMS(+): 442 10 Przykład odniesienia 13 [0102] Porcję 3,89 g związku z Przykładu odniesienia 12 rozpuszczono w 20 ml DMSO, i do tego dodano 2,06 g bromooctanu tert-butylu i 1,46 g węglanu potasu, i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po odsączeniu substancji nierozpuszczalnych, przeprowadzono rozdzielenie warstw przez dodanie wody i EtOAc. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką i osuszono bezwodnym siarczanem sodu. 15 Rozpuszczalnik odparowano i tak otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z eluatu chloroformem-MeOH (80 : 1) otrzymując 3,55 g (2Z)-{1-[4-(2-tert-butoksy-2-oksoetoksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}octanu metylu. EMS(+): 556 Przykład odniesienia 14 20 [0103] Porcję 3,75 g związku z Przykładu odniesienia 13 rozpuszczono w 20 ml kwasu trifluorooctowego i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 3,25 g kwasu [4-{[(5Z)-4,4-difluoro-5-(2-metoksy-2-oksoetyloideno)-2,3,4,5-tetrahydro1H-1-benzazepin-1-ylo]karbonylo}-3-(trifluorometylo)fenoksy]octowego. MS(+): 450 24 EP 1 619 185 B1 Przykład odniesienia 15 [0104] Porcję 1,09 g związku z Przykładu odniesienia 14 rozpuszczono w 10 ml DMF, do tego dodano 324 mg HOBt, 460 mg WSCD, 1,20 ml dimetyloaminy (2,0 M roztwór w THF) i 0,335 ml trietyloaminy, a następnie mieszano to w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Do ciekłej mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 5 wodny wodorowęglanu sodu, powstały osad zebrano przez odsączenie, i tak otrzymany surowy produkt przemyto wodą, a następnie osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,14 g (2Z)-{1-[4-(2dimetyloamino-2-oksoetoksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5ylideno}octanu metylu. MS(+): 527 10 Przykład odniesienia 16 [0105] Porcję 1,00 g związku z Przykładu odniesienia 12 rozpuszczono w 15 ml THF, do tego dodano 0,415 ml 1-butanolu, 1,19 g trifenylofosfiny i 2,08 ml azodikarboksylanu dietylu, a następnie mieszano to w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i EtOAc w celu przeprowadzenia rozdzielenia warstw. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconą solanką, i osuszono bezwodnym 15 siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano i tak otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluowano chloroformem-MeOH (50:1), a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,41 g surowego (22)-{1-[4-butoksy-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}octanu metylu. [0106] Otrzymany wyżej związek rozpuszczono w 5 ml MeOH-10 ml THF, zmieszano z 1 M roztworem 20 wodnym wodorotlenku sodu, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika, dodano do tego 1 M kwas solny i chloroform-iPrOH (rozpuszczalnik mieszany 3:1) w celu przeprowadzenia rozdzielenia warstw. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką i osuszono bezwodnym siarczanem sodu. Przez odparowanie rozpuszczalnika otrzymano 1,01 g kwasu (2Z)-{1-[4butoksy-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}octowego. 25 MS(+): 484 [0107] W taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 16, przy użyciu odpowiednich materiałów wytworzono Przykłady odniesienia 17 do 19 pokazane w Tabeli 6. [0108] W tym kontekście, oznaczenie w tabeli ma następujące znaczenie (to samo znaczenie obowiązuje dalej). 30 iBu: izobutyl 25 EP 1 619 185 B1 (Tabela 6) Rf 17 18 19 RA CF3 CF3 Cl RB nPr-OiBu-OiBu-O- Dane MS(+): 470 MS(+): 483 MS(+): 450 Przykład odniesienia 20 [0109] Porcję 1,43 g związku z Przykładu odniesienia 7 rozpuszczono w rozpuszczalniku mieszanym 15 ml MeOH - 25 ml THF, zmieszano z 1 M roztworem wodnym wodorotlenku sodu i mieszano w temperaturze 5 pokojowej przez 2 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika odczyn zmieniono na kwasowy przez dodanie 1 M kwasu solnego, a następnie tak strąconą białą substancję stałą zebrano przez odsączenie i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,39 g kwasu (2Z)-{1-[4-(benzyloksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}octowego. MS(+): 518 10 [0110] W taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 20, przy użyciu odpowiednich materiałów wytworzono Przykłady odniesienia 21 do 25 pokazane w Tabeli 7. (Tabela 7) Rf RA RB Dane 21 CF3 cPr-CH2O- EMS(+): 482 22 Cl nPr-S- MS(+): 452 23 nPr-SRB MS(+): 486 Rf CF3 RA 24 CF3 nPr-N(Me)- MS(+): 483 25 CF3 Me2NOCCH2-O- MS(+): 513 26 Dane EP 1 619 185 B1 Przykład odniesienia 26 [0111] Stężony kwas siarkowy dodano do roztworu związku z Przykładu odniesienia 1 w MeOH, i prowadzono ogrzewanie w temperaturze wrzenia przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem w celu przeprowadzenia operacji ekstrakcji eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika, tak otrzymaną pozos5 tałość rozpuszczono w EtOH, zmieszano z 10% palladem na węglu i w atmosferze wodoru mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny otrzymując 4-hydroksy-2-(trifluorometylo)benzoesan metylu. MS(+): 221 Przykład odniesienia 27 [0112] Bromoaceton i węglan potasu dodano do roztworu związku z Przykładu odniesienia 26 w aceto- 10 nitrylu i mieszano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę, otrzymując 4-(2-oksopropoksy)-2-(trifluorometylo)benzoesan metylu. ESI-MS(+): 299 [M+23]+. Przykład odniesienia 28 [0113] 15 Trifluorek (dietyloamino)siarki dodano w temperaturze -78°C do roztworu związku z Przykładu odniesienia 27 w chlorku metylenu, i mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, otrzymując 4(2,2-difluoropropoksy)-2-(trifluorometylo)benzoesan metylu. EI-MS: 298 [M]+ Przykład odniesienia 29 [0114] 5 M roztwór wodny wodorotlenku sodu dodano do roztworu związku z Przykładu odniesienia 28 w 20 MeOH, i mieszano w temperaturze 90°C przez 2,5 godziny, otrzymując kwas 4-(2,2-difluoropropoksy)-2(trifluorometylo)benzoesowy. MS(-): 283 Przykład odniesienia 30 [0115] Trietyloaminę dodano do roztworu (2S)-propano-1,2-diolu w chlorku metylenu, a następnie do tego 25 dodano roztwór chlorku p-toluenosulfonylu w chlorku metylenu w temperaturze -20°C i mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, otrzymując 4-metylobenzenosulfonian (2S)-2-hydroksypropylu. MS(+): 231 Przykład odniesienia 30A [0116] N,N-Dimetyloanilinę i bezwodnik octowy dodano do roztworu związku z Przykładu odniesienia 30 w 30 THF i mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, otrzymując (1S)-1-metylo-2-{[(4-metylofenylo)sulfonylo]oksy}octan etylu. MS(+): 273 27 EP 1 619 185 B1 Przykład odniesienia 30B [0117] Związek z Przykładu odniesienia 26 i węglan potasu dodano do roztworu związku z Przykładu odniesienia 30A w DMF i mieszano w temperaturze 70°C przez 17 godzin, otrzymując 4-{[(2S)-2-(acetyloksy)propylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoesan metylu. 5 MS(+): 321 Przykład odniesienia 31 [0118] 1 M roztwór wodorotlenku potasu w MeOH dodano w temperaturze 0°C do roztworu związku z Przykładu odniesienia 30B w MeOH i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, otrzymując 4{[(2S)-2-hydroksypropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoesan metylu. 10 MS(+): 279 Przykład odniesienia 32 [0119] Trifluorek (dietyloamino)siarki dodano w temperaturze -78°C do roztworu związku z Przykładu odniesienia 31 w chlorku metylenu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, otrzymując 4{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoesan metylu. 15 FAB-MS(+): 280 [M]+ Przykład odniesienia 33 [0120] 5 M roztwór wodny wodorotlenku sodu dodano do roztworu związku z Przykładu odniesienia 32 w MeOH i mieszano w temperaturze 70°C przez 6 godzin, otrzymując kwas 4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2(trifluorometylo)benzoesowy. 20 MS(+): 267 Przykład odniesienia 34 [0121] Borowodorek sodu dodano w temperaturze 0°C do roztworu związku z Przykładu odniesienia 27 w EtOH i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, otrzymując 4-(2-hydroksypropoksy)-2-(trifluorometylo)benzoesan metylu. 25 ESI-MS(+): 301 [M+23]+ Przykład odniesienia 35 [0122] W taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 30, stosując (2R)-propano-1,2-diol, wytworzono 4metylobenzenosulfonian (2R)-2-hydroksypropylu. MS(+): 231 30 Przykład odniesienia 35A [0123] W taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 30A, stosując związek z Przykładu odniesienia 35, wytworzono (1R)-1-metylo-2-{[(4-metylofenylo)sulfonylo]oksy}octan etylu. MS(+): 273 28 EP 1 619 185 B1 Przykład odniesienia 35B [0124] W taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 30B, stosując związek z Przykładu odniesienia 35A, wytworzono 4-{[(2R)-2-(acetyloksy)propylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoesan metylu. MS(+): 321 5 Przykład odniesienia 36 [0125] W taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 31, stosując związek z Przykładu odniesienia 35B, wytworzono 4-{[(2R)-2-hydroksypropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoesan metylu. MS(+): 279 Przykład odniesienia 37 10 [0126] W taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 32, stosując związek z Przykładu odniesienia 36, wytworzono 4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoesan metylu. MS(+): 281 Przykład odniesienia 38 [0127] W taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 33, stosując związek z Przykładu odniesienia 37, 15 wytworzono kwas 4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoesowy. MS(+): 267 [0128] W taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 7, przy użyciu odpowiednich materiałów wytworzono Przykłady odniesienia od 39 do 41 pokazane w Tabeli 8. (Tabela 8) 20 Rf RB RD Dane 39 (S)-O-CH2CHFCH3 H EMS(+): 502 39A (R)-O-CH2CHFCH3 H H EMS(+): 502 40 (S)-O-CH2CHFCH3 F MS(+): F MS(+): 520 40A (R)-O-CH2CHFCH3 F MS(+): 520 41 -O-CH2CF2CH3 MS(+): H MS(+): 520 [0129] W taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 20, przy użyciu odpowiednich materiałów wytworzono Przykłady odniesienia od 42 do 46 pokazane w Tabeli 9. 29 EP 1 619 185 B1 (Tabela 9) Rf RB RD Dane 42 (S)-O-CH2CHFCH3 H MS(+): 488 43 (R)-O-CH2CHFCH3 H MS(+): 488 44 (S)-O-CH2CHFCH3 F MS(+): 506 45 (R)-O-CH2CHFCH3 F MS(+): 506 46 -O-CH2CF2CH3 H MS(+): 506 Przykład 1 [0130] Porcję 150 mg związku z Przykładu odniesienia 20 rozpuszczono w 5 ml DMF, zmieszano z 43 mg HOBt, 61 mg WSCD, 35 mg chlorowodorku amidu glicyny i 0,045 ml trietyloaminy, a następnie mieszano w 5 temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu i EtOAc w celu przeprowadzenia rozdzielenia warstw. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconą solanką i osuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano, i tak otrzymaną pozostałość rekrystalizowano z EtOH, otrzymując 139 mg (2Z)-N-(2-amino-2-oksoetylo)-2-{1-[4-(benzyloksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamidu. 10 [0131] W taki sam sposób jak w Przykładzie 1, przy użyciu odpowiednich materiałów wytworzono Przykłady 2 do 16, jak pokazano w Tabeli 10. Przykład 17 [0132] Porcję 150 mg związku z Przykładu 20 rozpuszczono w 3,5 ml THF, zmieszano z 0,3 ml chlorku tionylu i 2 do 3 kropli DMF i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparo- 15 wano pod zmniejszonym ciśnieniem, i dalej usuwano chlorek tionylu przez odparowanie azeotropowe przy użyciu toluenu. Tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w THF, i ten roztwór dodano kroplami do wodnego roztworu amoniaku. Przez dodanie EtOAc do mieszaniny reakcyjnej przeprowadzono rozdzielenie warstw. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, a następnie osuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Tak otrzymany surowy produkt rekrystalizowano z rozpuszczalnika mieszanego iPrOH - eter diizopropylowy, 20 otrzymując 126 mg (2Z)-2-{1-[4-(benzyloksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H1-benzazepin-5-ylideno}acetamidu. [0133] W taki sam sposób jak w Przykładzie 17, przy użyciu odpowiednich materiałów wytworzono Przykład 18, jak pokazano w Tabeli 10. Także, w taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 12, przy użyciu odpowiednich materiałów wytworzono Przykłady 19 i 20, jak pokazano w Tabeli 10. 30 EP 1 619 185 B1 Przykład 21 [0134] Porcję 325 mg związku z Przykładu 6 rozpuszczono w 5 ml 1,2-dichloroetanu, zmieszano z 148 mg kwasu m-chlorobenzoesowego, chłodząc lodem, i mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zmieszano z 10% (wag./obj.) roztworem wodnym Na2S2O3.5H2O, wodą i chlorofor5 mem w celu przeprowadzenia rozdzielenia warstw. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i osuszono bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik odparowano, a następnie tak otrzymany surowy produkt poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluowano chloroformem-MeOH (23 : 2), i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 121 mg (2Z)N-(2-amino-2-oksoetylo)-2-{4,4-difluoro-1-[4-(propylosulfinylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin- 10 5-ylideno}acetamidu. [0135] W taki sam sposób jak w Przykładzie 21, przy użyciu odpowiednich materiałów wytworzono Przykład 22, jak pokazano w Tabeli 10. Także, przy użyciu odpowiednich materiałów wyżej wymienionymi sposobami wytwarzania lub sposobami opisanymi w Przykładach, lub sposobami oczywistymi dla specjalistów albo sposobami zmodyfikowanymi wytworzono Przykłady 23 do 147 jak pokazano w Tabelach 11 do 18. 15 [0136] W tym kontekście, oznaczenia w tabeli mają następujące znaczenia (te same znaczenia obowiązują poniżej). Ex: numer przykładu, RC: grupa podstawnikowa we wzorze ogólnym, Et: etyl, nBu: n-butyl, Ph: fenyl, Py: pirydyl, Bn: benzyl, Gly: karbamoilometyloamino (-NHCH2CONH2), Etha: 20 2-hydroksyetyloamino (-NHCH2CH2OH), Car: amino (-NH2). W tym kontekście, lokant liczbowy przed każdą z grup podstawnikowych oznacza pozycję podstawienia. Przykładowo, na przykład, -NHPh(2-OH) oznacza 2-hydroksyfenyloamino, a -NHCH2(2-Py) oznacza pirydyn-2-ylometyloamino. (Tabela 10) Ex RA RB RC MS(+) 1 -CF3 Bn-O- -CH2-CONH2 574 2 -CF3 Bn-O- -(CH2)2-OH 561 3 -CF3 cPr-CH2O- -CH2CONH2 538 4 -CF3 cPr-CH2O- -(CH2)2-OH 525 5 -Cl nPr-S- -CH2-CONH2 508 6 -CF3 nPr-S- -CH2-CONH2 542 31 EP 1 619 185 B1 Ex RA RB RC MS(+) 7 -CF3 nPr-O- -CH2-CONH2 526 8 -CF3 nPr-O- -(CH2)2-OH 513 9 -CF3 nBu-O- -CH2-CONH2 540 10 -CF3 nBu-O- -(CH2)2-OH 527 11 iBu-O- -CH2-CONH2 540 12 -CP3 -CF3 iBu-O- -(CH2)2-OH 527 13 -Cl iBu-O- CH2-CONH2 506 14 -CF3 nPr-N(Me)- -CH2-CONH2 539 15 -CF3 -CH2-CONH2 569 16 -CF3 Me2NOCCH2-OnPr-O- -H 469 17 -CF3 Bn-O- -H 517 18 -CF3 nPr-N(Me)- -H 482 19 -CF3 HO- -CH2CONH2 484 20 -CF3 HO- -H 427 21 -CF3 nPr-S(=O)- CH2-CONH2 558 22 -CF3 nPr-S(=O)2- -CH2-CONH2 574 (Tabela 11) Ex RB RD MS(+) 23 -OnPr F 544 24 -OnPr Cl 560 25 -OnPr Br 604, 606 26 -O-CH2C(CH3)=CH2 H 538 27 -O-(CH2)2CH2F H 544 28 (S)-O-CH2CHFCH3 H 544 29 (R)-O-CH2CHFCH3 H 544 30 (S)-O-CH2CHFCH3 F 562 31 (R)-O-CH2CHFCH3 F 562 32 H RD 544 Ex O-CH2CHFCH3 RB MS(+) 33 O-CH2CHCH3 H 562 34 O-CH2CHCH3 F 580 35 -N(Me)Et H 525 36 -N(Et)nPr H 553 37 -N(Me)nBu H 553 38 -N(Me)iBu H 553 32 EP 1 619 185 B1 39 -NnPr2 H 567 40 -S-Et H 528 41 -S-iBu H 556 42 -SCH=CH2 H 526 43 -SCH2CH2F H 546 44 -S(CH2)2CH2F H 560 45 SCH2CHFCH3 H 560 (Tabela 12) Ex RB RD MS(+) 46 -OnPr F 531 47 -OnPr Cl 547 48 -OCH2cPr H 525 49 O-(CH2)2CH2F H 531 50 O-CH2CHFCH3 H 531 51 O-CH2CF2CH3 H 549 52 (S)-O-CH2CHFCH3 H 531 53 (R)-O-CH2CHFCH3 H 531 54 (S)-O-CH2CHFCH3 F 549 55 (R)-O-CH2CHFCH3 F 549 56 O-CH2CF2CH3 F 567 57 -N(Me)(CH2)2CH2F H 544 58 H RD 540 Ex -N(Et)nPr RB MS(+) 59 -SCH=CH2 H 513 60 -SCH2CH2F H 533 61 -S(CH2)2CH2F H 547 RD MS(+) (Tabela 13) Ex RB 33 EP 1 619 185 B1 62 -OnPr F 487 63 -OnPr Cl 503 64 -OnPr Br 547, 549 65 O-(CH2)2CH3F H 487 66 O-CH2CHFCH3 H 487 67 -O-CH2CF2CH3 H 505 68 -O-CH2CF2CH3 F 523 69 (S)-O-CH2CF2CH3 H 487 70 (R)-O-CH2CHF2CH3 H 487 71 (S)-O-CH2CHFCH3 F 505 72 (R)-O-CH2CHFCH3 F 505 73 -N(Me)(CH2)2CH2F H 500 74 -N(Me)CH2CF2CH3 H 518 75 -N(Et)nPr H 496 76 -N(Et)(CH2)2CHF H 514 77 -NnPr2 H 510 (Tabela 14) Ex RC RD MS(+) 78 -NH(CH2)2OMe H 527 79 -NHC(Me)2CH2OH H 541 80 -NH(CH2)2F H 515 81 -NH(CH2)3OH H 527 82 -NH(CH2)3F H 529 83 -NHCH2CH(OH)CH2OH H 543 84 -NHCH2CH(R-OH)CH2OH H 543 85 -NHCH2CH(S-OH)CH2OH H 543 86 -NHCH2CH(R-OH)CH2OH F 561 87 -NH(CH2)2O(CH2)2OH H 557 88 -NH(CH2)2NMe2 H 540 89 -NH(CH2)2CONH2 H 540 90 -NHCH(CONH2)2 H 569 91 -NHCH2CONHMe H 540 92 -NHCH2CONMe2 H 554 93 -NH(CH2)2NHCOCH3 H 554 94 -N(CH2CH2OH)2 H 557 34 EP 1 619 185 B1 95 -N(CH2CONH2)2 H 583 96 -NHPh H 545 97 -NHPh(2-OH) H 561 98 -NHPh(3-OH) H 561 99 -NHPh(4-OH) H 561 100 -NHPh(2-CONH2) H 588 101 -NHPh(3-CONH2) H 588 102 -NHPh(4-CONH2) H 588 103 -NHPh(3-SO2NH2) H 624 104 -NHPh(4-SO2NH2) H 624 105 -NHPh(3-NHCOMe) H 602 (Tabela 15) Ex RC RD MS(+) 106 -NHCH2Ph(3-OH) H 575 107 -NHCH2Ph(4-OH) H 575 108 -HCH2Ph(4-SO2NH2) H 638 109 -NHCH2(2-Py) H 560 110 H 580 111 H 596 112 H 594 113 H 610 35 EP 1 619 185 B1 (Tabela 16) RC RD MS(+) 114 H 539 115 H 553 116 H 580 117 H 580 118 H 555 119 H 573 120 H 567 121 H 552 122 H 539 Ex (Tabela 17) Ex RB RC RD MS(+) 123 -O(CH2)2CH2F -NHCH2CH(R-OH)CH2OH H 561 124 -O(CH2)2CH2F -NHCH2CH(S-OH)CH2OH H 561 125 -O(CH2)2CH2F -NH(CH2)2COH2 H 558 126 -O(CH2)2CH2F H 628 36 EP 1 619 185 B1 127 (S)-O-CH2CHFCH3 -NH(CH2)2CONH2 H 558 128 (R)-O-CH2CHFCH3 -NH(CH2)2CHONH2 H 558 129 (S)O-CH2CHFCH3 -NHCH2CH(S-OH)CH2OH H 561 130 (R)-O-CH2CHFCH3 -NHCH2CH(S-OH)CH2OH H 561 131 (S)-O-CH2CHFCH3 -NHCH2CH(R-OH)CH2OH H 561 132 (R)-O-CH2CHFCH3 -NHCH2CH(R-OH)CH2OH H 561 133 (S)-O-CH2CHFCH3 -NH(CH2)CONH2 F 576 134 (R)-O-CH2CHFCH3 -NH(CH2)2CONH2 F 576 135 (S)-O-CH2CHFCH3 NHCH2CH(R-OH)CH2OH F 579 136 (R)-O-CH2CHFCH3 -NHCH2CH(R-OH)CHOH F 579 137 -O-CH2CF2CH3 -NHCH2CH(R-OH)CH2OH H 579 138 -O-CH2CF2CH3 -NHCH2CH(S-OH)CH2OH H 579 139 -O-CH2CF2CH3 -NH(CH2)2CONH2 H 576 140 -O-CH2CF2CH3 -NH(CH2)2CONH2 F 594 141 -O-CH2CF2CH3 -NHCH2CH(S-OH)CH2OH F 597 142 -O-CH2CF2CH3 -NHCH2CH(R-OH)CH2OH F 597 143 -SEt -NH(CH2)2CONH2 H 542 144 -SEt -NHCH(CONH2)2 H 571 145 -SEt -NHPh(3-CONH2) H 590 (Tabela 18) Ex R1A MS(+) 146 Gly 493 147 Car 436 [0137] W dalszej części opisu dane NMR dla związków z niektórych Przykładów są pokazane w Tabeli Ex 1 (Tabela 19) NMR 235 - 255 (1H, br), 2,60 - 2,80 (1H, br), 3,00 - 3,15 (1H, br), 3,76 (2H, s), 4,75 - 4,90 (1H, br), 5,09 (2H, s), 6,45 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 7,8, 4 Hz), 7,10 - 7,19 (2H, m), 7,24 - 7,40 (9H, m), 8,68 (1H, t, J = 5,7 Hz). 37 EP 1 619 185 B1 Ex 2 3 4 5 6 7 8 10 11 12 13 14 15 16 NMR 2,55 - 255 (1H, br), 2,60 - 280 (1H, br), 3,20 - 3,25 (2H, m), 3,42 - 350 (2H, m), 4,72 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,75 - 490 (1H, br), 5,09 (2H, s), 6,39 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 73 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,0, 8,3 Hz), 7,16 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,22 - 7,42 (8H, m), 8,46 (1H, t, J = 5,4 Hz). 024 - 0,30 (2H, m), 0,49 - 0,58 (2H, m), 1,08 - 120 (1H, m), 2,33 - 245 (1H, br), 260 - 297 (1H, br), 3,02 - 3,29 (1H, br), 3,68 - 3,88 (4H, m), 4,60 - 5,05 (1H, br), 6,44 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 693 (1HH, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,11 - 738 (6H, m), 8,48 (1H, t, J = 5,4 Hz). 0,24 - 031 (2H, m), 0,48 - 0,56 (2H, m), 1,09 - 1,21 (1H, m), 2,27 - 2,46 (1H, br), 2,65 - 2,90 (1H, br), 3,00 - 3,26 (3H, m), 3,43 - 3,52 (2H, m), 3,80 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,73 (1H, d, J = 53 Hz), 4,75 - 4,92 (1H, br), 639 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 73 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 25, 8,8 Hz), 7,13 - 7,18 (2H, m), 724 (1H, t, J = 7,3 Hz) 730 - 734 (1H, m), 8,48 (1H, t, J = 53 Hz). 0,92 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,46 - 1,55 (2H, m), 2,24 - 2,50 (1H, br), 2,65 - 2,84 (1H, br), 2,89 - 2,93 (2H, m), 3,04 - 322 (1H, br), 3,75 (2H, s), 4,70 - 4,92 (1H, br), 637 (1H, s), 6,87 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,14 - 7,53 (6H, m), 8,62 (1H, s). 0,93 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 - 1,57 (2H, m), 2,28 - 2,52 (1H, br), 2,63 - 2,87 (1H, br), 2,94 - 2,97 (2H, m), 3,08 - 3,20 (1H, br), 3,73 - 3,76 (2H, m), 4,73 - 4,88 (1H, br), 6,48 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,14 - 7,76 (7H, m), 8,69 (1H, t, J = 52 Hz). 0,92 (3H, t, J = 3 Hz), 1,62 - 1,72 (2H, m), 2,30 - 250 (1H, br), 2,60 - 2,80 (1H, br), 3,00 - 3,10 (1H, br), 3,76 (2H, s), 3,90 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,70 - 4,90 (1H, br), 6,45 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 2,1, 7,6 Hz), 7,10 - 738 (6H, m), 8,68 (1H, t, J = 5,4 Hz). 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,62 - 1,72 (2H, m), 2,30 - 2,50 (1H, br), 2,60 - 2,80 (1H, br), 300 - 3,20 (1H, br), 3,23 (2H, t, J = 59 Hz), 3,44 - 350 (2H, m), 3,90 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,72 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,75 - 4,86 (1H, br), 6,40 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,10 - 7,18 (2H, m), 725 (1H, t, J = 7,1 Hz), 730 - 734 (1Hm), 8,46 (1H, t, J = 5,6 Hz). 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,31 - 1,42 (2H, m), 1,57 - 1,67 (2H, m), 2,30 - 2,50 (1H, br), 3,70 - 285 (1H, br), 3,00 - 9 3,20 (1H, br), 3,76 (2H, s), 3,94 (1H, t, J = 6,6 Hz), 4,65 - 4,95 (1H, br), 6,45 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,10 7,20 (3H m), 7,22 - 7,32 (1H, m), 7,33 - 7,37 (1H, m), 8,68 (1H, t, J = 53 Hz). 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,32 - 1,42 (2H, m), 1,58 - 1,67 (2H, m), 2,25 - 2,45 (1H, br), 2,60 - 2,80 (1H, br), 3,00 - 3,15 (1H, br), 3,20 - 3,30 (2H, m), 3,44 - 350 (2H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,73 (1H, t, J = 5,2 Hz), 4,75 - 4,87 (1H, br), 6,39 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,12 - 7,18 (2H, m), 7,21 - 7,26 (1H, m), 7,30 - 7,33 (1H, m), 8,46 (1H, t, J = 5,6 Hz). 0,92 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,89 - 2,00 (1H, m), 2,30 - 2,50 (1H, br), 2,60 - 2,80 (1H, br), 3,00 - 3,20 (1H, br), 3,70 - 3,82 (4H, m), 4,75 - 4,85 (1H, br), 6,45 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 695 (1H, dd, J = 2,4, 8,3 Hz), 7,12 - 7,19 (3H, m), 723 - 730 (2H, m), 736 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,5 Hz), 8,68 (1H, t, J = 5,6 Hz). 0,92 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,89 - 2,00 (1H, m), 2,30 - 2,50 (1H, br), 260 - 280 (1H, br), 3,00,3 -15 (1H, br), 3,19 - 3,25 (2H, m), 3,44 - 3,50 (2H, m), 3,72 (2H, d, J = 63 Hz), 4,73 (1H, t, J = 51 Hz), 4,76 - 4,88 (1H, br), 6,40 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 73 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 25, 8 3 Hz), 7,13 - 7,18 (2H, m), 7,22 - 7,27 (1H, m), 7,32 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 5 Hz), 8,46 (1H, J = 5,6 Hz). 0,91 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,86 - 1,98 (1H, m), 2,25 - 2,50 (1H, br), 2,60 - 2,80 (1H, br), 3,00 3,15 (1H, br), 3,67 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,70 - 3,78 (2H, Br), 4,73 - 4,90 (1H, Br), 635 (1H, s), 6,63 6,69 (1H, m), 6,89 - 6,96 (3H, m), 7,11 - 720 (2H, m), 7,22 - 7,33 (3H, m), 8,62 (1H, s) 0,80 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 - 1,45 (2H, m), 2,27 - 25,3 (1H, br), 2,53 - 2,77 (1H, br), 2,55 - 2,77 (3H, s), 2,92 - 3,15 (1H, br), 3,24 (2H, s), 3,72 (2H, s), 4,71 - 5,05 (1H, br), 6,44 (1H, s), 6,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,77 (1H, s), 7,14 - 7,36 (5H, m), 8,64 (1H, s). 2,30 (1H, br), 2,65 - 285 (1H, br), 2,80 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,00 - 3,20 (1H, br), 3,70 - 3,82 (2H, m), 4,75 - 4,90 (1H, br), 4,86 (2H, s), 6,44 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,83 (1H, d, J = 83 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 2,4, 8,33 Hz), 7,11 - 7,20 (3H, m), 7,24 - 730 (2H, m), 7,36 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 1,4 Hz), 8,68 (1H, t, J = 5,7 Hz). 0,92 (3H, t, J = 7,8 Hz), 1,61 - 1,71 (2H, m), 2,35 - 2,55 (1H, br), 2,60 -280 (1H, br), 3,00 - 3,20 (1H, br), 3,90 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,70 - 4,90 (1H, br), 6,38 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 2,5, 8,6 Hz), 7,10 - 7,18 (2H, m), 7,22 - 7,27 (1H, m), 7,28 7,31 (1H, m), 7,35 (1H, s), 7,87 (1H, s). 38 EP 1 619 185 B1 Ex 17 18 19 20 21 22 30 31 51 52 53 54 55 56 84 NMR 2,30 - 2,55 (1H, br), 2,60 - 2,80 (1H, br), 3,05 - 3,25 (1H, br), 4,75 - 4,95 (1H, br), 5,09 (2H, s), 638 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,1 3 - 7,18 (1H, m), 7,22 - 7,42 (9H, m), 7,88 (1H, s). 0,81 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 - 1,46 (2H, m), 2,24 - 2,52 (1H, br), 2,57 - 2,78 (1H, r), 2,85 (3H, s), 2,95 - 3,17 (1H, br), 3,23 (2H, s), 4,70 - 5,02 (1H, br), 6,36 (1H, s), 6,62 - 6,76 (4H, m), 7,16 7,34 (4H, m), 7,84 (1H, s) 2,30-2,50 (1H, br), 2,55 - 2,80 (1H, br), 3,00 - 3,20 (H, br), 3,75 (2H, s), 4,70 - 4,90 (1H, br), 6,47 (1H, s), 6,66-6,76 (3H, m), 7,00 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,10-7,19 (1H, m), 7,22 - 7,30 (2H, m), 7,35 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,65 (1H, t, J = 5,6 Hz), 10,3 (1H, s). 2,30-2,50 (1H, br), 2,55 - 2,80 (1H, br), 3,00 - 3,20 (1H, br), 4,70 - 4,90 (1H, br), 6,41 (1H, s), 6,67 - 6,74 (3H, m), 7,00 (1H, s), 7,15 (1H, td, J = 1,4, 7,8 Hz), 7,24 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,27 732 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,85 (1H, s), 1,03 (1H, s). 0,87 (1H, t, J = 7,2 Hz), 1,19 - 1,27 (1H, m), 1,45 - 1,58 (1H, m), 2,18 - 252 (1H, br), 2,65 - 278 (1H, br), 2,93 - 3,00 (2H, m), 21 3,06 - 3,25 (1H, br), 3,74 - 3,76 (2H, m), 4,75 - 4,92 (1H, br), 6,55 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,12 - 7,15 (1H, m), 7,24 - 7,33 (2H, m), 7,36 (1H, dd, J = 1,6, 7,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,98 (1H, s), 8,70 (1H, s). 0,84 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,38 - 1,47 (2H, m), 2,15 - 2,54 (1H, br), 2,67 - 2,90 (1H, br), 3,15 - 3,30 (1H, br), 3,34 - 3,52 (2H, m), 3,75 - 3,77 (2H, m), 4,75 - 4,90 (1H, br), 6,61 (1H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,13 - 7,17 (3H, m), 7,26 - 7,39 (2H, m), 7,37 - 7,39 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,16 (1H, s), 8,71 (1H, s). 132 (3H, dd, J = 6,4, 292 Hz), 2,31 - 2,43 (1H, br), 2,60 - 2,80 (1H, br), 3,18 - 3,27 (1H, br), 3,20 - 3,34 (2H, m), 4,00 - 437 (2H, m), 4,64 - 5,10 (2H, m), 6,56 (1H, s), 6,73 - 6,80 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,02 - 7,08 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,24 - 7,26 (2H, m), 7,32 (1H, s), 8,64 8,64 (1H, br). 1,33 (3H, dd, J = 6,3, 29,3 Hz), 2,33 - 2,47 (1H, br), 2,59 - 2,83 (1H, br), 3,03 - 3,25 (1H, br), 3,72 - 3,85 (2H, m), 4,02 - 4,24 (2H, m), 4,72 - 4,84 (1H, br), 4,86 - 5,07 (1H, m), 6,56 (1H, s), 6,74 - 6,80 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 - 7,08 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,21 - 7,26 (2H, m), 7,32 (1H, s), 8,65 (1H, t, J = 5,4 Hz)1,67 (3H, t, J = 19,5 Hz), 2,30 - 2,48 (1H, br), 2,46 - 2,90 (1H, br), 3,08 - 3,34 (3H, m), 3,39 4,00 (2H, m), 4,32 (2H, t, J = 12,7 Hz), 4,70 - 4,78 (2H, m), 638 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,15 (1H, d, t, J = 5, 7,8 Hz), 7,22 - 7,34 (3H, m), 8,47 (1H, t, J = 5,3 Hz). 132 (3H, dd, J = 6,4, 23,5 Hz), 2,36 - 2,47 (1H, br), 2,65 - 2,76 (1H, br), 3,18 - 3,30 (3H, m);3,43 - 3,49 (2H, m), 4,00 - 4,20 (2H, m), 4,68 - 5,06 (3H, m), 6,39 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,15 (1H, dt, J = 1. 4, 8,8 Hz), 7,21 - 7,27 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J = 1,4, 8,8 Hz), 8,46 (1H, t, J = 5,8 Hz). 1,32 (3H, dd, J = 6,8,23,9 Hz), 2,37 - 2,46 (1H, br), 2,65 - 2,83 (1H, br), 3,19 - 3,28 (3H, m), 3,44 - 350 (2H, m), 4,00 - 4,20 (2H, m), 4,69 - 5,05 (3H, m), 6,39 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,15 (1H, dt, J = 1. 4, 8,8 Hz), 7,21 - 7,27 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J = 1,4, 8,8 Hz), 8,46 (1H, t, J = 5,4 Hz). 1,33 (3H, dd, J = 5,9, 29,8 Hz), 2,31 - 2,46 (1H, br), 2,61 - 2,84 (1H, br), 3,18 - 3,26 (2H, m), 3,44 - 3,50 (2H, m)4,01 - 4,22 (2H, m), 4,74 (1H, t, J = 53 Hz), 4,76 - 4,85 (1H, br), 4,96 - 5,06 (1H, m), 6,51 (1H, s), 6,70 - 6,77 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 - 7,08 (1H, m), 7,19 (2H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,46 (1H, t, J = 5,9 Hz). 1,32 (3H, dd, J = 5,9, 29,8 Hz), 2,32 - 246 (1H, br), 261 - 284 (1H, br), 3,03 - 327 (2H, m), 3,44 3,51 (2H, m), 4,02 - 4,22 (2H, m), 4,74 (1H, t, J = 5,3 Hz), 4,76 - 4,85 (1H, br), 4,87 - 5,06 (1H, m), 6,52 (1H, s), 6,70 - 6,78 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 - 7,08 (1H, m), 7,19 (2H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,47 (1H, t, J = 5,4 Hz). 1,69 (3H, t, J = 19,6 Hz), 2,31 - 2,46 (1H, br), 2,61 - 2,83 (1H, br), 3,05 - 3,27 (3H, m), 3,43 3,50 (2H, m), 4,34 (2H, t, J = 12,7 Hz), 4,68 - 4,86 (2H, m), 6,50 (1H, s), 6,73 - 6,78 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 - 7,13 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 29 Hz), 8,43 (1H, t, J = 5,4 Hz). 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,61 - 1,72 (2H, m), 2,31 - 2,47 (1H, br), 2,65 - 2,81 (1H, br), 2,99 - 3,17 (3H, m), 3,32 - 3,40 (2H, m), 352 - 3,61 (1H, m), 3,90 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,54 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,75 - 4,87 (2H, m), 6,40 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,12 - 7,19 (2H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 1,4, 8,8 Hz), 8,45 (1H, t, J = 5,4 Hz). 39 EP 1 619 185 B1 Ex 85 86 129 130 132 133 134 135 136 140 NMR 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,61 - 1,71 (2H, m), 2,30 - 2,46 (1H, br), 2,65 - 2,80 (1H, br), 2,99 - 3,20 (1H, m), 3,32 - 3,39 (2H, m), 3,51 - 3,62 (1H, m), 3,90 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,54 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,76 - 4,90 (2H, m), 6,40 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,12 - 7,19 (2H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 1,4, 8,8 Hz), 8,45 (1H, t, J = 5,4 Hz). 0,93 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,61 - 1,72 (2H, m), 2,31 - 246 (1H, br), 2,61 - 2,83 (1H, br), 3,00 - 3,21 (3H, m), 3,31 - 3,39 (2H, m), 3,52 - 3,63 (1H, m), 3,92 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,56 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,52 - 4,86 (2H, m), 6,53 (1H, s), 6,71 - 6,77 (1H, m), 6,85 (1H, 8 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 2,0,8.s Hz), 7,04 (1H, dt, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7. 21 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 8,42 (1H, t, J = 53 Hz). 1,32 (3H, dd, J = 6,3, 23,4 Hz), 2,34 - 2,46 (1H, br), 2,25 - 283 (1H, br), 3,20 - 332 (3H, m), 3,35 - 3,40 (2H, m), 3,52 - 3,60 (1H, m), 4,00 - 4,20 (2H, m), 4,50 (1H, m), 4,73. 5,05 (3H, m), 6,39 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,9 (1H, d, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,15 (1H, dt, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,19-7-27 (2H, m), 734 (1H, dd, J = 1,4, 8,8 Hz),47 (1H, t, J = 5,4 Hz). 1,31 (3H, dd, J = 6,3, 23,4 Hz), 2,26 - 2,47 (1H, br), 2,62 -2,47 (1H, br), 3,00 - 3,23(3H, m), 3,32 - 3,38 (2H, m), 3,53 - 3,62 (1H, m), 4,00-4,20 (2H, m), 4,45 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,76-5,05 (3H, m), 6,40 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,15 (1H, dt, J = 1,4, 7,8 Hz), 720 - 7,28 (2H, m), 7,34 (1H, dd, J = 1,4, 7,8 Hz), 8,47 (1H, t, J = 5,9 Hz) 1,31 (3H, dd, J = 6,4, 23,4 Hz), 2,30 - 2,46 (1H, br), 2,54 - 2,80 (1H, br), 3,00 - 3,32 (3H, m), 3,34 - 3,40 (2H, m), 3,52 - 3,61 (1H, m), 4,00 - 4,20 (2H, m), 4,51 - 4,6 (1H, m), 4,72 - 5,05 (3H, m), 6,40 (1H, s), 6,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,19 - 7,29 (2H, m), 731 - 7,36 (1H, m), 8,46 (1H, t, J = 5,4 Hz) (3H, dd, J = 6,3, 23,9 Hz), 2,27 - 246 (3H, m), 2,60 - 2,84 (1H, br), 3,22 - 3,34 (1H, br), 3,34 3,402 (H, m), 4,00 - 4,22 (2H, m), 4,70 - 5,06 (2H, m), 6,44 (1H, s), 6,71 - 6,76 (1H, m), 6,81 6,89 (2H, m), 7,01 - 7,07 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,24 (1 Hz), 7,33 - 7,38 (1H, br), 8,45-8,52 (1H, br). 1,33 (3H, dd, J = 6,4, 29,8 Hz), 2,26 -246 (3H, m), 264 - 287 (1H, br), 3,00 - 3,23 (1H, br), 3,27 3,42 (2H, m), 4,01 - 4,22 (2H, 134 m), 4,66 - 5,07 (2H, m), 6,49 (1H, s), 6,71 - 6,78 (1H, m), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 - 7,08 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 724 (1H, d, J = 2,9), 733 7,39 (1H, br), 8,50 (1H, t, J = 5,4 Hz). 1,32 (3H, dd, J = 6,3, 23,9 Hz), 2,32 - 246 (1H, br), 2,63 - 2,84 (1H, br), 3,00 - 3,24 (3H, m), 3,33 - 3,40 (2H, m), 3,52 - 3,61 (1H, m), 4,01 - 4,21 (2H, m), 4,57 (1H, t, J = 53 Hz), 4,73 - 5,06 (3H, m), 6,52 (1H, s), 6,72 - 6,78 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 - 7,08 (2H, m), 7,18 - 7,26 (2H, m), 8,38 - 8,48 (1H, m)1,33 (3H, dd, J = 6,3, 1,3,4 Hz), 2,34 - 247 (1H, br), 2,56 - 282 (1H, br), 3,01 - 332 (3H, m), 3,33 - 3,39 (2H, m), 3,52 - 3,61 (1H, m), 4,02 - 4,22 (2H, m), 4,57 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,75 - 4,85 (2H, m), 4,87 - 5,07 (1H, m), 6,51 (1H, s), 6,71 - 6,77 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 83 Hz), 7,01 - 7,08 (2H, m), 7,19 - 7,25 (2H, m), 8,43 (1H, t, J = 5,4 Hz). 1,69 (3H, t, J = 19 Hz), 2,26 - 2,47 (3H, m), 2,62 - 2,83 (1H, br),3,05 - 3,22 (1H, br), 3,25 - 3,44 (2H, m), 4,34 (2H, t, J = 12,4 Hz), 4,68 - 4,92 (1H, br), 6,48 (1H, s), 6,72 - 6,77 (1H, m), 6,83 6,95 (2H, m), 7,01 - 7,13 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J = 29, 8,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,34 7,40 (1H, br), 8,50 (1H, t, J = 5,3 Hz). [0138] W dalszej części opisu struktury innych związków według wynalazku są pokazane w Tabelach od 20 do 36. Zostały one zsyntetyzowane, bądź mogą zostać zsyntetyzowane, wyżej wymienionymi sposobami wytwarzania lub sposobami opisanymi w Przykładach, lub sposobami oczywistymi dla specjalistów albo sposobami zmodyfikowanymi. 5 [0139] W tym kontekście, oznaczenia w tabeli mają następujące znaczenia. Nr: numer związku. R1A, -AA-BA, X, Y: grupy podstawnikowe w odnośnych wzorach ogólnych, iPr: izopropyl, tBu: tert-butyl, cBu: cyklobutyl, nPen: n-pentyl, cPen: cyklopentyl, iAm: izoamyl, nHex: n-heksyl, pyrr: pirolidyn-1-yl, pipe: piperydyn-1-yl, pipa: piperazyn-1-yl, mor: morfolin-4-yl, Ac: acetyl, Ms: metanosulfonyl, cyjano: cyjano. 40 EP 1 619 185 B1 (Tabela 20) Nr R1A -AA-BA Nr R1A AA-BA Al Gly -O-Me A30 Car -O-(CH2)2-cyjano A2 Gly -O-Et A31 Etha -O-CH2CH(Me)OMe A3 Etha -O-Et A32 Etha -O-CH2CH(Me)OMe A4 Car -O-Et A33 Car -O-CH2CH(Me)OMe A5 Etha -O-iPr A34 Etha -O-CH2CF2CF3 A6 Car -O-nBu A35 Car -O-CH2CF2CF3 A7 Car -O-iBu A36 Etha -O-CH2CF2CF2 A8 Gly -O-tBu A37 Car -O-CH2CF2CF2 A9 Gly -O-iAm A38 Gly -O-(CH2)2OH A10 Gly -O-nPen A39 Etha -O-(CH2)2OH A11 Etha -O-nHex A40 Car -O-(CH2)2OH A12 Gly -O-cPen A41 Gly -O-CH2CO2H A13 Gly -O-Ph A42 Etha -O-CH2CO2H A14 Car -O-Ph A43 Car -O-CH2CO2H A15 Gly O-CH2CF3 A44 Etha -N(Me)-iBu A16 Gly O-CH2CHF2 A45 Car -N(Me)-iBu A17 Gly O-CH2CH2CH A46 Etha -S-Et A18 Gly O-(CH2)2CH=CH A47 Car -S-Et A19 Gly -O(CH2)2OMe A48 Gly -S-iPr A20 Car -O-CH2cPr A49 Etha -S-iPr A21 Gly -O-CH2cBu A50 Car -S-iPr A22 Car -O-CH2cBu A51 Gly -N(Me)CH2CH2OMe A23 Gly -O-CH2tBu A52 Etha -N(Me)-CH2CH2OMe A24 Etha O-CH2tBu A53 Car -N(Me)-CH2CH2OMe A25 Gly -O-CH2CONH2 A55 Gly -N(Me)-nBu A27 Gly -O-CH2CONHMe A56 Etha -N(Me)-nBu A28 Gly -O-(CH2)2-cyjano A57 Car -N(Me)-nBu A29 Etha -O-(CH2)2cyjano A58 Etha -N(nPr)-nPr 41 EP 1 619 185 B1 (Tabela 21) Nr R1A -AA-BA A59 -NHCH2CH(S-OH)CH2OH (S)-O-CH2CHFCH3 A60 -NHCH2CH(S-OH)CH2OH (R)-O-CH2CHFCH3 (Tabela 22) Nr R1A -AA-BA A61 Gly -O-Et A62 Car -O-nPr A63 Gly -O-iPr A64 Etha -O-nBu (Tabela 23) Nr R1A -X- Y -AA-BA B1 Gly -N=C- N -O-nPr B2 Etha -N=C- N -O-nPr B3 Car -N=C- N -O-nPr B4 Gly -N=C- N -O-iBu 42 EP 1 619 185 B1 B5 Etha -N=C- N -O-iBu B6 Car -N=C- N -O-iBu B7 Gly -N=C- N -S-nPr B8 Etha -N=C- N -S-nPr B9 Car -N=C- N -S-nPr B10 Gly -N=C- N -N(Me)-nPr B11 Etha -N=C- N -N(Me)-nPr B12 Car -N=C- N -N(Me)-nPr B13 Gly -N=N- CH -O-nPr B14 Etha -N=N- CH -O-nPr B15 Car -N=N- CH -O-nPr B16 Gly -N=N- CH -O-iBu B17 Etha -N=N- CH -O-iBu B18 Car -N=N- CH -O-iBu B19 Gly -N=N- CH -S-nPr B20 Etha -N=N- CH -S-nPr B21 Car -N=N- CH -S-nPr B22 Gly -N=N- CH -N(Me)-nPr B23 Etha -N=N- CH -N(Me)-nPr B24 Car -N=N- CH -N(Me)-nPr B25 Gly -S- N -O-nPr B26 Etha -S- N -O-nPr B27 Car -S- N -O-nPr B28 Gly -S- N -O-iBu Nr R1A -X- Y -AA-BA B29 Etha -S- N -O-iBu B30 Car -S- N -O-iBu B31 Gly -S- N -S-nPr B32 Etha -S- N -S-nPr B33 Car S- N -S-nPr B34 Gly -S- N -N(Me)-nPr B35 Etha -S- N -N(Me)-nPr 43 EP 1 619 185 B1 (Tabela 24) Nr R1A -X- Y -AA-BA B36 Car -S- N -N(Me)-nPr B37 Gly -N=C- CH -O-nPr B38 Etha -N=C- CH -O-nPr B39 Car -N=C- CH -O-nPr B40 Gly -N=C- CH -O-iBu B41 Etha -N=C- CH -O-iBu B42 Car -N=C- CH -O-iBu B43 Gly -N=C- CH -S-nPr B44 Etha -N=C- CH -S-nPr B45 Car -N=C- CH -S-nPr B46 Gly -N=C- CH -N(Me)-nPr B47 Etha -N=C- CH -N(Me)-nPr B48 Car -N=C- CH -N(Me)-nPr (Tabela 25) Nr R1A -X- Y -AA-BA B49 Etha -C=C- N -O-nPr B50 Gly -C=C- N -O-iBu B51 Etha -C=C- N -O-iBu 44 EP 1 619 185 B1 B52 Car -C=C- N -O-iBu B53 Gly -C=C- N -S-nPr B54 Etha -C=C- N -S-nPr B55 Car -C=C- N -S-nPr B56 Gly -C=C- N -N(Me)-nPr B57 Etha -C=C- N -N(Me)-nPr B58 Car -C=C- N -N(Me)-nPr B59 Gly -S- CH -O-nPr B60 Etha -S- CH -O-nPr B61 Car -S- CH -O-nPr B62 Gly -S- CH -O-iBu B63 Etha -S- CH -O-iBu B64 Car -S- CH -O-iBu B65 Gly -S- CH -S-nPr B66 Etha -S- CH -S-nPr B67 Car -S- CH -S-nPr (Tabela 26) Nr R1A X Y -AA-BA B68 Gly N S -N(Me)-nPr B69 Etha N S -N(Me)-nPr B70 Car N S -N(Me)-nPr (Tabela 27) 45 EP 1 619 185 B1 Nr R1A -AA-BA Nr R1A -AA-BA C1 Gly -O-iBu C10 Gly -S-iPr C2 Etha -O-iBu C11 Etha -S-iPr C3 Car -O-iBu C12 Car -S-iPr C4 Gly -O-nBu C13 Gly -S-Et C5 Etha -O-nBu C14 Etha -S-Et C6 Car -O-nBu C15 Car -S-Et C7 Gly -S-nPr C16 Gly -N(Me)-nPr C8 Etha -S-nPr C17 Etha -N(Me)-nPr C9 Car -S-nPr C18 Car -N(Me)-nPr (Tabela 28) Nr R1A -AA-BA Nr R1A -AA-BA C19 Gly -O-nPr C30 Car -S-nPr C20 Etha -O-nPr C31 Gly -S-iPr C21 Car -O-nPr C32 Etha -S-iPr C22 Gly -O-iBu C33 Car -S-iPr C23 Etha -O-iBu C34 Gly -S-Et C24 Car -O-iBu C35 Etha -S-Et C25 Gly -O-nBu C36 Car -S-Et C26 Etha -O-nBu C37 Gly -N(Me)-nPr C27 Car -O-nBu C38 Etha -N(Me)-nPr C28 Gly -S-nPr C39 Car -N(Me)-nPr C29 Etha -S-nPr 46 EP 1 619 185 B1 (Tabela 29) Nr R1A -AA-BA Nr R1A -AA-BA C40 Gly -O-iBu C49 Gly -S-iPr C41 Etha -O-iBu C50 Etha -S-iPr C42 Car -O-iBu C51 Car -S-ipr C43 Gly -O-nBu C54 Gly -S-Et C44 Etha -O-nBu C55 Etha -S-Et C45 Car -O-nBu C56 Car -S-Et Nr R1A -AA-BA Nr R1A -AA-BA C46 Gly -S-nPr C57 Gly -N(Me)-nPr C47 Etha -S-nPr C58 Etha -N(Me)-nPr C48 Car -S-nPr C59 Car -N(Me)-nPr (Tabela 30) Nr R1A -AA-BA Nr R1A -AA-BA C60 Etha -O-nPr C70 Gly -S-iPr C61 Gly -O-iBu C71 Etha -S-iPr C62 Etha -O-iBu C72 Car -S-iPr C63. Car -O-iBu C73 Gly -S-Et C64 Gly -O-nBu C74 Etha -S-Et C65 Etha -O-nBu C75 Car -S-Et C66 Car -O-nBu C16 Gly -N(Me)-nPr C67 Gly -S-nPr C77 Etha -N(Me)-nPr 47 EP 1 619 185 B1 C68 Etha -S-nPr C69 Car -S-nPr C78 Car -N(Me)-nPr (Tabela 31) Nr R1A Nr R1A D1 NHCH2(2-Py) D33 4-H2NO-pipe Nr R1A Nr R1A D2 NHPh D34 NHCH2CO-pyn D3 NHCH2Ph D35 NHCH2CO-(3-H-pyn) D4 NHCH2(2-HO-Ph) D36 NHCH2CO-(3-HO-pipe) D5 NHCH2-(3HO-ph) D37 NHCH2CO-(4-HO-pipe) D6 NHCH2-(4-HO-Ph) D38 NH-(3-Ac-Ph) D7 NHCH2-(2H2NOC-Ph) D39 NH-(3-MeHNOC-Ph) D8 NHCH2(3-H2NOC-Ph) D40 NHCH2(4-H2NO2S-Ph) D9 NHCH2-(4-H2NOC-Ph) D41 NH-(3-Ms-Ph) D10 NH-(2-HO-Ph) D42 NRCH2CO-mor D11 NH(3-HO-Ph) D43 NHCH2-(6-HO-2Py) D12 NH-(4-HO-Ph) D44 NHCH2(6-MeO-2-Py) D13 NH-(2-H2NOC-Ph) D45 NHCH2-(6-H2NOC-2-Py) D14 NH-(3-H2NOC-Ph) D46 NHCH2-(6-cyjano-2-Ph) D15 NH-(4-H2NOC-Ph) D47 NHCH2(6-Me2NOC-2-Py) D16 NH-(CH2)2OMe D48 NHCH2-(6-H2N-2-Py) D17 NH-(CH2)3OH D49 NHCH2-(6-Me2N-2-Py) D18 N(CH2CHOH)2 D50 NHCH2-(6-F-2-PY) D19 NHCH2CH(CH2OH)OH D51 NHCH2-(6-Cl-2-PH) D20 N(Me)CH2CH2OH D52 NHCH2-(6-Me-2-Py) D21 3-HO-pyrr D53 NHCH2-(pirazol-2-ilo) D22 3-HO-pipe D54 NHCH2-(pirydazyn-2-ylo) 48 EP 1 619 185 B1 D23 4-HO-pipe D55 NHCH2-(pirymidyn-ylo) D24 NHCH2CONHMe D56 N(CH2CONH2)((CH2)2OH) D25 NHCH2CONMe2 D57 NHCH(Me)CH2OH D26 N(Me)CH2CH2COH2 D58 NHCH2(Me)OH D27 N(Me)CH2CONHMe D59 NHC(Me)2CH2OH D28 N(Me)CONMe2 D60 NHCH2CMe)2OH D29 NH(CH2)2CONH2 D61 3-okso-pipa D30 N(CH2CONH2)2 D62 NHCH2CO-(3-H2NOC-pipe) D31 NHCH(CONH2)CH2-OH D63 NHCH2CO-(4-H2NOC-pipe) D32 3-H2NOC-pipe D64 NHCH(CH2OH)2 (Tabela 32) Nr R1A Nr R1A E1 NHCH2Ph E20 NHCH2-(6-H2NOC-2-Py) E2 NHCH2-(2-HO-Ph) E21 NHCH2-(6-cyjano-2-Py) E3 NHCH2(2-H2NOC-Ph) E22 NHCH2-(6Me2NOC-2-Py) E4 NHCH2(3-H2NOC-Ph) E23 NHCH2-(6H2N-2-Py) E5 NHCH2(4-H2NOC-Ph) E24 NHCH2-(6-Me2N-2-Py) E6 N(Me)CH2CH2OH E25 NHCH2(6-F-2-Py) E7 4-HO-pipe E26 NHCH2-(6-Cl-2-Py) E8 N(MeP)CH2CONH2 E27 NHCH2(6-Me-2-Py) E9 N(Me)CH2CONHMe E28 NHCH2-(pirazol-2-ilo) E10 N(Me)CH2CONMe2 E29 NHCH2-(pirydazyn-2-ylo) E11 NHCH(CONH2)CH2OH E30 NHCH2-(pirymidyn-2-ylo) E12 NHCH2CO-(3-HO-pipe) E31 N(CH2CONH2)((CH2)2OH) E13 NH-(3-Ac-Ph) E32 NHCH(Me)CH2OH E14 hH-(3-MeHNOC-Ph) E33 NHCH2CH(Me)OH E15 NHCH2-(4-HNO2S-Ph) E34 NHCH2C (Me)2OH E16 NH-(3-Ms-Ph) E35 NHCH2CO-(3-H2NOC-pipe) 49 EP 1 619 185 B1 E17 NHCH2CO-mor E36 NHCH2CO-(4-H2NOC-pipe) E18 NRCH2-(6-HO-2-Py) E37 NHCH(CH2OH)2 E19 NHCH2(6-MeO-2-Py) (Tabela 33) Nr R1A Nr R1A F1 NHCH2 (2-Py) F33 4-H2NOC-pipe F2 NHPh F34 NHCH2CO-pyr F3 NHCH2Ph F35 NHCH2CO-(3-HO-pyrr) F4 NHCH2-(2-HO-Ph) F36 NHCH2CO-(3-HO-pipe) F5 NHCH2-(3-HO-Ph) F37 NHCH2CO-(4-HO-pipe) F6 NHCH2-(4-HO-Ph) F38 NH-(3-Ac-Ph) F7 NHCH2-(2-H2NOC-Ph) F39 NN-(3-MeHNOC-Ph) F8 NHCH2-(3-H2NOC-Ph) F40 NHCH2-(4-H2NO2S-Ph) F9 NHCH2-(4-H2NOC-Ph) F41 NH-(3-Ms-Ph) F10 NH-(2-HO-Ph) F42 NHCH2CO-morr F11 NH(3-HO-Ph) F43 NHCH2-(6-HO-2-Py) F12 NH-(4-HO-Ph) F44 NHCH2-(6-MeO-2-Py) F13 NH-(2-H2NOC-Ph) F45 NHCH2-(6-H2NOC-Py) F14 NH-(3-H2NOC-Ph) F46 NHCH2-(6-cyjano-2-Py) F15 NH-(4-H2NOC-Ph) F47 NHCH2-(6-Me2NOC2-Py) F16 NH-(CH2)2OMe F48 NHCH2-(6-H2N-2-Py) F17 NH-(CH2)OH F49 NHCH2-(6-Me2N-2-Py) F18 N(CH2CH2OH)2 F50 NHCH2-(6-F-2-Py) F19 NHCH2CH(Ch2OH)OH F51 NHCH2-(6-Cl-2-Py) F20 N(Me)CH2-CH2OH F52 NHCH2-(6-Me-2-Py) F21 3-HO-pyrr F53 NHCH2-(pirazol-2-ilo) F22 3-HC-pipe F54 NHCH2-(pirydazyn-2-ylo) F23 4-HO-pipe F55 NHCH2-(pirymidyn-2-ylo) 50 EP 1 619 185 B1 F24 NHCH2CONHMe F56 N(CH2CONH2)((CH2)2OH) F25 NHCH2CONMe2 F57 NHCH(Me)CH2OH F26 N(Me)CH2ONH2 F58 NHCH2CH(Me)OH F27 N(Me)CH2CONHMe F59 NHC(Me)2CH2OH F28 N(Me)CH2CONMe2 F60 NHCH2C (Me)2OH F29 NH(CH2)2CONNH2 F61 3-okso-pipa F30 N(CH2CONH2)2 F62 NHCH2CO-(3-H2NOC-pipe) F31 NHCHCONH2)CH2OH F63 NHCH2CO)-(4-H2NOC-pipe) F32 3-H2NOC-pipe F64 NHCH(CH2OH)2 (Tabela 34) Nr R1A Nr R1A G1 NHCH2-(2-Py) G32 NHCH2CO-pyrr G2 NHPh G33 NHCH2CO-(3-HO-pyrr) G3 NHCH2Ph G34 NHCH2CO-(3-HO-pipe) G4 NHCH2-(2-HO-Ph) G35 NHCH2CO-(4-HO-pipe) G5 NHCH2-(3-HO-Ph) G36 NH-(3-Ac-Ph) G6 NHCH2-(4-HO-Ph) G37 NH-(3-MeHNOC-Ph) G7 NHCH2-(2-H2NOC-Ph) G38 NHCH2(4-H2NO2S-Ph) G8 NHCH2-(3-H2NOC-Ph) G39 NH(3-Ms-Ph) G9 NHCH2-(4-H2NOC-Ph) G40 NHCH2CO-mor G10 NH-(2-HO-Ph) G41 NHCH2-(6HO-2-Py) G11 NH-(3-HO-Ph) G42 NHCH2-(6-MeO-2-Py) G12 NH(4-HO-Ph) G43 NHCH2-(6-H2NOC-2-Py) G13 NH(2-H2NOC-Ph) G44 NHCH2-(6-cyjano-2-Py) G14 NH(4-H2NOC-Ph) G45 NHCH2-(6-Me2NOC-2-Py) G15 NH-(CH2)2OMe G46 NHCH2-(6H2N-2-Py) G16 NH-(CH2)3OH G47 NHCH2-(6-Me2N-2-Py) 51 EP 1 619 185 B1 G17 N(CH2CH2OH)2 G48 NHCH2-(6-F-2-Py) G18 NHCH2CH(CH2OH)OH G49 NHCH2-(6-Cl-2-Py) G19 N(Me)CH2CH2OH G50 NHCH2-(6-Me-2-Py) G20 3-HO-pyrr G51 NHCH2-(pirazol-2-ilo) G21 3-HOpipe G52 NHCH2-(pirydazyn-2-yl G22 4-HO-pipe G53 NHCH2-(pirymidyn-2-ylo) G23 NHCH2CONHMe G54 N(CH2CONH2)((CH2)2OH) G24 NHCH2CONMe2 G55 NHCH(Me)CH2OH G25 N(Me)CH2CONH2 G56 NHCH2CH(Me)OH G26 N(Me)CH2CONHMe G57 NHC(Me)2CH2OH G27 N(Me)CH2CONMe2 G58 NHCH2C(Me)2OH G28 N(CH2CONH2)2 G59 3-okso-pipa Nr R1A Nr R1A G29 NHCH(CONH2)CH2OH G60 NHCH2CO-(3-H2NOC-pipe) G30 3-H2NOC-pipe G61 NHCH2CO)-(4-H2NOC-pipe) G31 4-H2NOC-pipe G62 NHCH(CH2OH)2 (Tabela 35) Nr R1A Nr R1A H1 NHCH2-(2-Py) H33 4-H2NOC-pipe H2 NHPh H34 NHCH2CO-porr H3 NHCH2Ph H35 NHCH2CO-(3-HO-pyrr) H4 NHCH2-(2-HO-Ph) H36 NHCH2CO-(3-HO-pipe) H5 NHCH2-(3-HO-Ph) H37 NHCH2CO4-HO-pipe) H6 NHCH2-(4-HO-Ph) H38 NH(3-Ac-Ph) H7 NHCH2-(2H2-4NOC-Ph) H39 NH(3-MeHNOC-Ph) H8 NHCH2-(3-H2NOC-Ph) H40 NHCH2-(4-H2NO2S-Ph) H9 NHCH2-(4-H2NOC-Ph) H41 NH-(3-Ms-Ph) 52 EP 1 619 185 B1 H10 NH-(2-HOPh) H42 NHCH2CO-mor H11 NH-(3-HO-Ph) H43 NHCH2-(6-HO-2-Py) H12 NH-(4-HOPh) H44 NHCH2-(6-MeO-2-Py) H13 NH-(2H2NOC-Ph) H45 NHCH2-(6-H2NOC-2-Py) H14 NH-(3-H2NOC-Ph) H46 NHCH2-(6-cyjano-2-Py) H15 NH-(H4-H2NOC-Ph) H47 NHCH2-(6-Me2NOC-2-Py) B16 NH-(CH2)2OMe H48 NHCH2-(6-H2N-2-Py) H17 NH-(CH2)3OH H49 NHCH2-(6Me2N-2-Py) H18 N(CH2CH2OH)2 H50 NHCH2-(6-F-2-Py) H19 NHCH2CH(CH2OH)OH H51 NHCH2-(6-Cl-2-Py) H20 N(Me)CH2CH2OH H52 NHCH2-(6Me-2-Py) H21 3-HO-pyrr H53 NHCH2-(pirazol-2-ilo) H22 3-HO-pipe H54 NHCH2-(pirydazyn-2-ylo) H23 4-HD-pipe H55 NHCH2-(pirymidyn-2-ylo) H24 NHCH2CONHMe H56 N(CH2CONH2)((CH2)2 (OH) Nr R1A Nr R1A H25 NRCH2CONMe2 H57 NHCH(Me)CH2OH H26 N(Me)CH2CONNH2 H58 NHCH2CH(Me)OH H27 N(Me)CH2CONHMe H59 NHC(Me)2CH2OH H28 N(Me)CH2CONMe H60 NHCH2C(Me)2OH H29 NH(CH)2CONH2 H61 3-okso-pipa H30 N(CH2CONH2)2 H62 NHCH2CO-(3-H2NOC-pipe) H31 NHCH(CONH2)CH2OH H63 NHCH2CO-(4-H2NOC-pipe) H32 3-H2NOC-pipe H64 NHCH(CH2OH)2 (Tabela 36) Nr R1A Nr R1A 11 NHCH2-(2-Py) 133 4-H2NOC-pipe 53 EP 1 619 185 B1 12 NHPh 134 NHCH2CO-pyrr 13 NHCH2Ph 135 NHCH2CO-(3-HO-pyrr) 14 NHCH2-HO-Ph) 136 NHCH2CO-(-3-HP-pipe) 15 NHCH2-(3-HO-Ph) B7 NHCH2CO-(4-HO-pipe) 16 NHCH2-(4-HO-Ph) 138 NH-(3-Ac-Ph) 17 NHCH2-(2-H2NOC-Ph) 139 NH(3-MeHNOC-Ph) 18 NHCH2-(3-H2NOC-Ph) 140 NHCH2-(4-H2NO2-S-Ph) 19 NHCH2-(4-H2NOC-Ph) 141 NH-(3-Ms-Ph) 110 NH(2-HO-Ph) 142 NHCH2CO-mor 111 NH-(3-HO-Ph) 143 NHCH2-(6-HO-2-Py) 112 NH-(4-HO-Ph) 144 NHCH2-(6-MeO-2-Py) 113 NH-(2-H2NOC-Ph) 145 NHC2-(6-H2NOC-2-Py) 114 NH-(3-H2NOC-Ph) 146 NHCH2-(6-cyjano-2-Py) 115 NH-(4-H2NOC-Ph) 147 NHCH2-(6-Me2NOC-2-Py) 116 NH-(CH2)2OMe 148 NHCH2-(6-H2N-2-Py) 117 NH-(CH2)3OH 149 NHCH2-(6-MeN-2-Py) 118 N(CH2CHOH)2 150 NH2-(6-F-2-Py) 119 NHCH2CH(CH2OH)OH 151 NHCH2-(6-Cl-2-Py) Nr R1A Nr R1A 120 N(Me)CH2CH2OH 152 NHCH2-(6-Me-2-Py) 121 3-HO-pyrr 153 NHCH2-(pirazol-2-ilo) 122 3-HO-pipe 154 NHCH2-(pirydazyn-2-yl) 123 4-HO-pipe 155 NHCH2-(pirymidyn-2-yl) 124 NHOCH2CONHMe 156 N(CH2CONH2) ( (CH2)OH 125 NHCH2CONMe2 157 NHCH(Me)CH2OH 126 N(Me)CH2CONH2 158 NHCH2CH(Me)OH 127 N(Me)CH2CONHMe 159 NHC(Me)2CH2OH 128 NO(Me)CH2CONMe2 160 NHCH2C(Me)2OH 129 NH(CH2)2CONH2 161 3-okso-pipa 130 N(CH2CONH2)2 162 NHCH2CHO-(3-H2NOC-pipe) 131 NHCH(CONH2)CH2OH 163 NHCH2CO-(4-H2NOC-pipe) 132 3-H2NOC-pipe 164 NHCH(CH2OH)2 54 EP 1 619 185 B1 Zastrzeżenia patentowe 1. Pochodna 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepiny o wzorze (I) lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól 5 [oznaczenia we wzorze mają następujące znaczenia, R1: grupa o wzorze (II), gdzie, Z1: wiązanie pojedyncze, grupa niższa alkilenowa lub grupa -niższa alkileno-C(=O)-, 10 R11: grupa niższa alkilowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy składającej się z grupy -OH, grupy -O-niższo alkilowej, grupy -CO2H, grupy -CO2-niższo alkilowej i grupy karbamoilowej, która może być podstawiona przez jedną lub dwie grupy niższe alkilowe, lub atom -H, R12: (1) gdy Z1 oznacza wiązanie pojedyncze lub grupę niższą alkilenową, atom -H, grupa -OH, grupa -O-niższa alkilowa, grupa -CO2H, grupa -CO2-niższa alkilowa, grupa karbamo15 ilowa, która może być podstawiona przez jedną lub dwie grupy niższe alkilowe, grupa arylowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), cykloalkilowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), pierścień heteroaromatyczny, który może być podstawiony przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w 20 następujących punktach (a) do (h), lub pierścień heteroniearomatyczny, który może być podstawiony przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), (2) gdy Z1 oznacza grupę -niższą alkileno-C(=O)-, grupa o wzorze (III) lub o wzorze (IV), 55 EP 1 619 185 B1 gdzie, Z2: wiązanie pojedyncze lub grupa niższa alkilenowa, R15: atom -H, grupa -OH, grupa -O-niższa alkilowa, grupa -CO2H, grupa -CO2-niższa alkilowa, grupa karbamoilowa, która może być podstawiona przez jedną lub dwie grupy niższe alkilowe, grupa arylowa, która 5 może być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), grupa cykloalkilowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), pierścień heteroaromatyczny, który może być podstawiony przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), lub pierścień heteroniearomatyczny, który może być 10 podstawiony przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), R13, R14: razem z sąsiednim atomem azotu, niearomatyczna cykliczna grupa aminowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), 15 R2: grupa CF3 lub atom fluorowca, R3: atom H lub atom fluorowca, a: wiązanie pojedyncze, b: wiązanie podwójne, -X-: grupa -CH=CH-, 20 -Y-: grupa -CH-, -A-: -O-, -S-, grupa -NH- lub grupa -N(niższa alkilowa), B: grupa niższa alkilowa, grupa niższa alkenylowa, lub grupa niższa alkinylowa, z których każda jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących punktach (a) do (g); lub grupa cykloalkilowa lub grupa arylowa, z których każda jest ewentualnie podsta- 25 wiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), gdzie podstawniki (a) do (h) są takie, jak następuje: 30 (a) atom fluorowca, (b) grupa -OH, grupa -O-Rz, grupa -O-arylowa, grupa -OCO-R2, grupa okso(=O), (c) grupa -SH, grupa -S-Rz, grupa -S-arylowa, grupa -SO-Rz, grupa -SO-arylowa, grupa -SO2- Rz, grupa -SO2-arylowa, grupa sulfamoilowa, która może być podstawiona przez 1 lub 2 Rz, (d) grupa aminowa, która może być podstawiona przez 1 lub 2 Rz, grupa -NHCO-Rz, grupa -NHCO-arylowa, grupa -NHSO2-Rz, grupa -NHSO2-arylowa, grupa nitrowa, (e) grupa -CHO, grupa -CO-Rz, grupa -CO2H, grupa -CO2-Rz, grupa karbamoilowa, która 56 EP 1 619 185 B1 może być podstawiona przez 1 lub 2 Rz, grupa cyjanowa, (f) grupa arylowa lub grupa cykloalkilowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z klasy obejmującej grupę -OH, grupę -O-niższą alkilową, grupę aminową, która może być podstawiona przez 1 lub 2 grupy niższe alkilowe, grupę karbamoilową, która może być podstawiona przez 1 lub 2 grupy niższe alkilowe, grupę arylową, pierścień heteroaromatyczny, atom 5 fluorowca i Rz, (g) pierścień heteroaromatyczny lub pierścień heteroniearomatyczny, który może być odpo- wiednio podstawiony przez jedną lub więcej grup wybranych z klasy obejmującej grupę -OH, grupę -O-niższą alkilową, grupę aminową, która może być podstawiona przez 1 lub 2 grupy niższe alkilowe, grupę karbamoilową, która może być podstawiona przez 1 lub 2 grupy niższe alkilowe, 10 grupę arylową, pierścień heteroaromatyczny, atom fluorowca i Rz, (h) grupa niższa alkilowa lub grupa niższa alkenylowa, która może być odpowiednio podstawio- na przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w wyżej wymienionych punktach (a) do (g), i 15 Rz: grupa niższa alkilowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z klasy obejmującej grupę -OH, grupę -O-niższą alkilową, grupę aminową, która może być podstawiona przez 1 lub 2 grupy niższe alkilowe, grupę karbamoilową, która może być podstawiona przez 1 lub 2 grupy niższe alkilowe, grupę arylową, pierścień heteroaromatyczny i atom fluorowca, i gdzie 20 określenie "grupa niższa alkilowa" oznacza jednowartościową grupę prostego lub rozgałęzionego łańcucha C1-6 atomów węgla, określenie "grupa niższa alkilenowa" oznacza dwuwartościową grupę prostego lub rozgałęzionego łańcucha C1-6 atomów węgla, określenie "grupa niższa alkenylowa" oznacza jednowartościową grupę prostego lub rozgałęzionego 25 łańcucha C2-6 atomów węgla, mającą co najmniej jedno wiązanie podwójne, określenie "grupa niższa alkinylowa" oznacza jednowartościową grupę prostego lub rozgałęzionego łańcucha C2-6 atomów węgla, mającą co najmniej jedno wiązanie potrójne, określenie "grupa cykloalkilowa" oznacza jednowartościową grupę C3-8 niearomatycznego pierścienia węglowodorowego, która może częściowo mieć wiązania nienasycone, 30 określenie "grupa arylowa" oznacza jednowartościową grupę monocyklicznego do tricyklicznego C6-14 aromatycznego pierścienia węglowodorowego, określenie "pierścień heteroaromatyczny" oznacza jednowartościową grupę monocyklicznego do tricyklicznego aromatycznego pierścienia mającego heteroatom(y), 57 EP 1 619 185 B1 określenie "pierścień heteroniearomatyczny" oznacza jednowartościową grupę 5- do 7-członowego pierścienia mającą heteroatom(y), która może częściowo mieć wiązania nienasycone i może być skondensowana z grupą arylową lub pierścieniem heteroaromatycznym, i określenie "niearomatyczna cykliczna grupa aminowa" oznacza jednowartościową grupę 3- do 10-członowej 5 niearomatycznej cyklicznej aminy, ewentualnie mającej azot, tlen lub siarkę, który może częściowo mieć wiązania nienasycone]. 2. Związek określony w zastrz. 1, w którym -A- oznacza -O-. 3. Związek określony w zastrz. 2, w którym -B oznacza grupę niższą alkilową, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w punktach (a) do (g) 10 wymienionych w zastrz. 1. 4. Związek określony w zastrz. 3, w którym R2 oznacza grupę trifluorometylową, i R3 oznacza atom -H lub atom -F. 5. Związek określony w zastrz. 1, którym jest (2Z)-N-(2-amino-2-oksoetylo)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]15 1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid, (2Z)-N-(2-hydroksyetylo)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid, (2Z)-N-(2-hydroksyetylo)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid, 20 (2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}-N-[(2S)-2,3-dihydroksypropylo]acetamid, 3-[((2Z)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H1-benzazepin-5-ylideno}acetylo)amino]propanoamid, (2Z)-N-[(2R)-2,3-dihydroksypropylo]-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)- 25 benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid, (2Z)-N-(2-amino-2-oksoetylo)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid, (2Z)-2-{1-[4-(2,2-difluoropropoksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}-N-(2-hydroksyetylo)acetamid, 30 (2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}-N-(2-hydroksyetylo)acetamid, (2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}-N-(2-hydroksyetylo)acetamid, 58 EP 1 619 185 B1 (2Z)-2-{1-[4-(2,2-difluoropropoksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}-N-(2-hydroksyetylo)acetamid, (2Z)-N-[(2R)-2,3-dihydroksypropylo]-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-propoksy-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid, 5 (2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}-N-[(2S)-2,3-dihydroksypropylo]acetamid, (2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}-N-[(2R)-2,3-dihydroksypropylo]acetamid, 3-[((2Z)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H- 10 1-benzazepin-5-ylideno}acetylo)amino]propanoamid, (2Z)-N-[(2R)-2,3-dihydroksypropylo]-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid, 3-[((2Z)-2-{1-[4-(2,2-difluoropropoksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}acetylo)amino]propanoamid, 15 (2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-propoksy-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5ylideno}-N-[(2R)-2,3-dihydroksypropylo]acetamid, lub (2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-propoksy-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5ylideno}-N-[(2S)-2,3-dihydroksypropylo]acetamid, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. 20 6. Kompozycja farmaceutyczna, która jako składnik aktywny zawiera związek określony w zastrz. 1. 7. Związek określony w którymkolwiek z zastrz. 1 do 5 albo kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 6, do stosowania w sposobie leczenia częstości oddawania moczu, nietrzymania moczu, mimowolnego oddawania moczu, centralnej moczówki prostej, nykturii i moczenia nocnego. 25 8. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia częstości oddawania moczu, nietrzymania moczu, mimowolnego oddawania moczu, centralnej moczówki prostej, nykturii i moczenia nocnego. 59 EP 1 619 185 B1 ODNOŚNIKI CYTOWANE W OPISIE Poniższa lista odnośników cytowanych przez zgłaszającego ma na celu wyłącznie pomoc dla czytającego i nie stanowi części dokumentu patentu europejskiego. Mimo, że dołożono największej staranności przy jej tworzeniu, nie można wykluczyć błędów lub przeoczeń i EUP nie ponosi żadnej odpowiedzialności w tym względzie. Dokumenty patentowe cytowane w opisie Literatura niepatentowa cytowana w opisie 60