Przegląd piśmiennictwa • Journal Club Znaczenie HE4 w

diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics
Diagn Lab 2015; 51(2): 175-178
Przegląd piśmiennictwa • Journal Club
Znaczenie HE4 w diagnostyce różnicowe
zmian w jajniku
Z nowotworów złośliwych narządu rodnego, najczęstszą przyczyną zgonów kobiet jest rak jajnika. Obecnie rocznie rejestrowanych
jest 204,499 nowych zachorowań a śmiertelność z powodu tego
nowotworu wynosi 124,860 zgonów. Podobnie do innych nowotworów złośliwych zdiagnozowanie raka jajnika we wczesnym
stopniu zaawansowania wiąże się z lepszą prognostyką przebiegu
choroby. Niestety rak jajnika diagnozowany jest u ponad 70%
chorych w wysokich stopniach zaawansowania klinicznego tj w III
lub IV stopniu, co jest związane ze złym rokowaniem. Brak charakterystycznych objawów w niskich stopniach zaawansowania jest
przyczyną późnego wykrywania choroby. Zmiany w obrębie jajnika mogą występować u kobiet przed i po menopauzie, masy guza
mogą należeć do zmian łagodnych, zapalnych lub nowotworów
złośliwych. U kobiet przed menopauzą, najczęściej zmiany mają
charakter łagodny, natomiast z wiekiem wzrasta prawdopodobieństwo wykrycia zmiany o charakterze złośliwym. Wiadomo,
że u chorych na raka jajnika istotnym elementem jest nie tylko
wczesne wykrycie choroby ale także podjecie leczenia w ośrodku
specjalistycznym. Dlatego od wielu lat podejmowane są liczne badania, których celem jest określenie parametrów umożliwiających
ocenę charakteru mas guza. W algorytmach różnicujących najczęściej wykorzystywane są oznaczenia markera nowotworowego
CA 125. Jego wadą są często występujące prawidłowe stężenia
w zmianach o granicznej złośliwości oraz w niskich stopniach
zaawansowania raka jajnika. Natomiast fałszywie podwyższone
stężenia CA 125 towarzyszą licznym zmianom łagodnym nie tylko
w układzie rozrodczym. Duże nadzieje w diagnostyce różnicowej
wiązane są z nowym markerem HE4. W celu zwiększenia diagnostycznej czułości badanie lekarskie łączone jest z równoczesnym
oznaczaniem CA 125 i HE4. Jednak stale poszukuje się nowych
biomarkerów, których oznaczenia zredukowałyby śmiertelność
związaną z zaawansowaniem choroby. Autorzy pracy, na podstawie danych literaturowych oceniali wartość pomiarów HE4
w diagnostyce różnicowej masy guza. Przegląd literatury wskazuje
na istotną rolę oznaczania tylko HE4 lub łącznie z CA 125 w diagnostyce różnicowej zmian łagodnych od raków jajnika. W praktyce
klinicznej jest to istotna cech ponieważ pozwala na skierowanie
chorych na raka jajnika do wyspecjalizowanych ośrodków. HE4
wydaje się lepszym markerem wykrywania wczesnych stopni
zaawansowania klinicznego, nawrotu choroby i czułym parametrem prognostycznym.
Ponadto stężenia HE4 korelują z istotnymi czynnikami prognostycznymi takim jak: stopień zaawansowania wg FIGO, stopień
złośliwości histopatologicznej, wiek czy resztkowe masy guza.
Oznaczanie stężeń HE4 dostarcza cennych informacji w czasie
monitorowania chorych, zarówno w czasie chemioterapii jak i po
jej zakończeniu. Narastające stężenia markera sygnalizują nawrót
choroby, natomiast obniżające się stężenia wskazują na skuteczność leczenia, potwierdzaną metodami obrazowymi CT. Prawidłowa interpretacja wyników stężeń HE4 wymaga znajomości
wpływu wieku, stanu hormonalnego jak i funkcji nerek. Wzrost
stężeń HE4, podobnie jak innych markerów nowotworowych
obserwowany jest u chorych z nieprawidłową funkcja nerek.
Możliwość zastosowania w praktyce klinicznej czułych markerów
nowotworowych w diagnostyce różnicowej, wczesnym wykrywaniu raka jajnika, monitorowaniu leczenia chorych może nie tylko
wpływać na losy chorego, ale także przyczynić się do obniżenia
kosztów leczenia.
Według: Granato T, Porpora MG, Longo F, Angeloni A, Manganaro L, Anastasi E. HE4 in
the differential diagnosis of ovarian masses. Clin Chim Acta. 2015 Jun 15;446:147-155.
doi: 10.1016/j.cca.2015.03.047. Epub 2015 Apr 16.
Maria Kowalska
Pracownia Markerów Nowotworowych
Centrum Onkologii-Instytut, Warszawa
Wartość diagnostyczna oznaczania HE4
i CA 125 z uwzględnieniem wieku chorych
w przedoperacyjnej ocenie charakteru guza
w obrębie jajników – Międzynarodowe
wieloośrodkowe badania
Jednym z istotnych czynników mających wpływ na przeżycie
chorych na raka jajnika jest wybór optymalnej metody leczenia.
Decyzje odnośnie rodzaju leczenia, podejmowane są przez wielodyscyplinarny zespół lekarzy onkologów w specjalistycznych
ośrodkach. Decydującym momentem jest ustalenie prawdopodobieństwa złośliwego charakteru zmiany i skierowanie chorej na leczenie do ośrodka onkologicznego. Od wielu lat podejmowane
są próby łączenia metod obrazowych z oznaczeniami markerów
nowotworowych. Jedną z takich metod, stosowanych w Danii
i innych krajach jest tzw. indeks RMI (Risk of Malignancy Index),
w którym do oceny charakteru guza wykorzystywane jest badanie
USG i stężenie CA 125 z uwzględnieniem stanu hormonalnego
pacjentki. Warunkiem prawidłowej interpretacji wyników jest
wykonanie badania USG przez lekarza ginekologa lub innego
specjalnie wyszkolonego lekarza-ultrasonografistę. W różnicowaniu guzów jajnika pomocny jest również algorytm ROMA (Risk
Of Malignancy Algorithm), oparty o pomiar stężenia HE4, CA 125
i stan hormonalny pacjentki. O ile oznaczenie poziomu markerów
nie nastarcza trudności, to ustalenie stanu menopauzy stwarza
pewien problem, ponieważ w tym celu wykorzystywane są różne wykładniki m.in. wiek, brak miesiączki, czy poziom FSH. Wiek
175
www.diagnostykalaboratoryjna.eu
jest parametrem zawsze dostępnym. Jak wykazano, stężenie HE4
wzrasta wraz z wiekiem, jednak nie obserwuje się nagłego wzrostu
stężenia w okresie menopauzy, wydaje się zatem, że wprowadzenie indeksu CPH-I (Copenhagen Index) uwzględniającego oprócz
poziomu HE4 i CA 125 również wiek badanych może być pomocne
w diagnostyce różnicowej charakteru guza.
Autorzy przedstawionej pracy oceniali etap badań, w którym
uczestniczyły międzynarodowe ośrodki, weryfikujące wartość
indeksu CPH-I w odniesieniu do indeksu ROMA i RMI.
Badaniami objęto 2665 chorych: u 1055 chorych oceniano wartość
indeksu CPH-I w diagnostyce różnicowej guzów jajnika, a u 1610
chorych weryfikowano wartość indeksu CPH-I w stosunku do
algorytmu ROMA i indeksu RMI.
HE4 oznaczano wykorzystując zestawy odczynnikowe firmy Abbott lub Fujirebio, a CA 125 – firmy Abbott lub Roche. Wyniki
2665 chorych otrzymano z 9 niezależnych badań. W grupie 1055
chorych, w której oceniano wartość indeksu CPH-I, u 809 chorych
rozpoznano zmiany łagodne w jajniku, a u 246 chorych potwierdzono w badaniu histopatologicznym obecność raka jajnika. W tej
grupie analiza potwierdziła występowanie zależności pomiędzy:
CA 125 i HE4 (r=0,57, p<0,001), jak również pomiędzy wiekiem
chorych a CA 125 (r = 0,30, p<0,001) i HE4 (r=0,57, p<0,001). Indeks CPH-I jest pomocny w różnicowaniu zmian łagodnych i raka
jajnika. Dla wartości odcinającej 0,070, czułość CPH-I w grupie
chorych, w której weryfikowano wartość tego indeksu, wynosiła
82,0% a swoistość 88,4%. Pola pod krzywymi ROC dla CPH-I, ROMA
i RMI w grupie badanej wynosiły odpowiednio 0,960, 0,954 i 0,959
a w grupie chorych weryfikowanych: 0,925, 0,953 i 0,935. Przy
95,0% czułości, swoistość stosowanych indeksów: CPH-I, ROMA
i RMI w grupie badanej wynosiły odpowiednio 78,4%, 71,7%
i 81,5%, a w grupie chorych weryfikowanych: 67,3%, 70,7% oraz
69,5%.
Przedstawiony indeks CPH-I podobnie jak ROMA i RMI jest pomocny w różnicowaniu chorych na raka jajnika od chorych ze zmianami łagodnymi. Autorzy pracy podkreślają, że zaletą Copenhagen
Index jest wykorzystanie w jego obliczaniu łatwo dostępnych
parametrów tj. wieku i stężeń markerów nowotworowych: CA
125 i HE4 oraz podkreślają celowość wdrażania indeksu CPH-I do
jednostek podstawowej opieki zdrowotnej.
Według: Karlsen MA, Høgdall EV, Christensen IJ et al. A novel diagnostic index combining
HE4, CA125 and age may improve triage of women with suspected ovarian cancer – An
international multicenter study in women with an ovarian mass. Gynecol Oncol. 2015 Jun
15. pii: S0090-8258(15)30041-X. doi: 10.1016/j.ygyno.2015.06.021. [Epub ahead of print]
Maria Kowalska
Pracownia Markerów Nowotworowych
Centrum Onkologii-Instytut, Warszawa
176
Prognostyczne znaczenie wieku u chorych
operowanych i nieoperowanych z powodu
raka jelita grubego
Rak jelita grubego (CRC; colorectal cancer -) jest jednym z najczęściej występujących nowotworów złośliwych oraz drugą co do
częstości przyczyną zgonów spowodowanych chorobą nowotworową w USA. Mediana wieku chorych w momencie diagnozy
wynosi 69 lat, chorzy poniżej 50 roku życia stanowią około 10%.
Niestety w ostatnich latach notuje się wzrost zachorowań na raka
jelita grubego u osób młodszych. O ile, u chorych na niektóre
nowotwory tj. np. rak tarczycy wiek odgrywa istotną rolę w ocenie rokowania, to uznanie wieku jako czynnika rokowniczego
u chorych na raka jelita grubego wzbudza pewne kontrowersje.
Niektórzy badacze stwierdzali gorsze rokowanie u młodszych
chorych na raka jelita grubego inni natomiast wykazywali dłuższy
czas przeżycia wolnego od nowotworu u młodszych chorych operowanych z powodu raka jelita grubego. Inny problem to ustalenie
wartości odcinającej dla wieku. Jedni przyjmują 60 lat jako cutoff
inni 70, a jeszcze inni nawet 80 lat.
Celem podjętych przez autorów badań było ustalenie wpływu
wieku, w momencie diagnozy, na czas przeżycia swoistego dla
nowotworu (CSS; cancer specific survival) oraz przeżycia całkowitego (OS; overall survival) chorych na raka jelita grubego, zarówno
tych operowanych jak i tych nieoperowanych. Retrospektywnymi
badaniami (1996-2005 r.) objęto grupę 226 430 osób w wieku od
15-80+ lat. W stratyfikacji chorych na podgrupy wiekowe przyjęto
okres 10-letni.
Wśród chorych operowanych, najkorzystniejsze rokowanie autorzy obserwowali dla osób w przedziale wiekowym 51-60 lat. Pięcioletnie przeżycia swoiste dla nowotworu stwierdzono u 72,3%
badanych, zaś pięcioletnie przeżycia całkowite dla 68,3%. Chorzy
w przedziale wiekowym 15-30 lat, w porównaniu z grupą 51-60
lat, cechowali się wprawdzie skróconym czasem przeżycia specyficznego dla nowotworu oraz przeżycia całkowitego, ale lepszym
niż grupa w wieku 80 i więcej lat. W analizie wieloczynnikowej
Cox’a stwierdzano istotny wzrost ryzyka zgonu wraz ze wzrostem wieku powyżej 60 lat. Prawdopodobieństwo zgonu w grupie
wiekowej 61-70 było 1,1-krotnie wyższe aniżeli w grupie 51-60
lat, u tych w wieku 71-80 lat 1,3– krotnie wyższe niż u chorych
w wieku 51-60 lat, zaś w grupie 80 i więcej lat 1,9-krotnie wyższe
aniżeli u chorych w wieku 51-60 lat (p<0,001). Porównując natomiast grupę 51-60 lat z chorymi młodszymi (15-30, 31-40, 41-50)
nie stwierdzano pomiędzy nimi istotnych różnic statystycznych
(p>0,05) dla czasu przeżycia CSS jak i OS.
U osób, u których nie wykonywano zabiegu chirurgicznego skrócenie czasu przeżycia swoistego dla nowotworu oraz przeżycia
całkowitego następowało wraz ze wzrostem wieku. Pięcioletnie
przeżycia specyficzne dla nowotworu wahały się od 21,2% do
11,9%, a przeżycia całkowite od 18,2% do 4,3% dla grup wiekowych 15-30 i 80+, odpowiednio. Wyniki analizy wieloczynnikowej
Cox’a u chorych nieoperowanych wykazały, że ryzyko zgonu z powodu raka jelita grubego zwiększa się wraz ze wzrostem wieku
chorego powyżej 60 lat.
Diagn Lab 2015; 51(2): 175-178
Podczas, gdy u chorych operowanych z powodu raka jelita grubego najlepsze rokowanie stwierdzano dla grupy wiekowej 51-60
lat, to w przypadku chorych nieoperowanych był to przedział
wiekowy 15-30 lat. Według autorów, znajomość tych zależności
może być pomocna w podejmowaniu decyzji o rodzaju leczenia
chorych na raka jelita grubego.
Li J, Wang Z, Yuan X, Xu L, Tong J. The prognostic significance of age in operated and non-operated colorectal cancer. BMC Cancer. 2015;(15):83.doi:10.1186/s12885-015-1071-x.
Zofia Stasik
Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej
Centrum Onkologii, Oddział w Krakowie
Zewnątrzkomórkowa domena receptora
HER2/neu (HER2 ECD) w skojarzeniu z CA
15-3 jako parametr przydatny w określaniu
rokowania pacjentek we wczesnych stadiach
zaawansowania raka piersi
Receptor HER2/neu zbudowany jest z trzech domen: zewnątrzkomórkowej (ECD, extracellular domain) o masie cząsteczkowej 105 kDa, przezbłonowego lipofilowego segmentu oraz
wewnątrzkomórkowej domeny wykazującej aktywność kinazy
tyrozynowej. HER2 ECD może być działaniem metaloproteinaz
odszczepiana z powierzchni błony komórkowej i uwalniana do
krwiobiegu.
U ok. 25-30% chorych na raka piersi stwierdza się amplifikację
genu i/lub nadekspresję białka HER2 co wiąże się z klinicznie bardziej agresywnym typem nowotworu. Podwyższone poziomy
HER2 ECD wykrywa się u 18% kobiet z pierwotnym rakiem piersi
i u 46% pacjentek z rakiem przerzutowym. W kilku badaniach
wykazano, że wysokie poziomy HER2 ECD w surowicy są związane
z nadekspresją HER2 w tkance i gorszym rokowaniem w przerzutowym raku piersi. Jedne doniesienia dowodzą, że wysokie
przedoperacyjne stężenia HER2 ECD w surowicy wiążą się z wysokim prawdopodobieństwem obecności przerzutów i uzyskania
gorszych wyników leczenia, podczas gdy inne badania tego nie
potwierdzają. W konsekwencji ASCO (American Society of Clinical Oncology) ciągle nie zaleca oznaczania HER2 ECD w żadnych
sytuacjach klinicznych.
CA 15-3, w połączeniu z CEA, jest markerem nowotworowym
o największym znaczeniu diagnostycznym w raku piersi. Istotnie wyższe stężenia CA 15-3 i CEA wykrywane są u pacjentek
z większymi guzami, lub u osób z zajętymi węzłami chłonnymi.
Istnieją badania wykazujące gorsze wyniki leczenia u pacjentek
z wysokimi poziomami tych markerów przed leczeniem.
Retrospektywnej analizie poddano grupę 241 pacjentek z rakiem
piersi we wczesnych stadiach zaawansowania w celu oceny wpływu stężenia HER2 ECD, CEA i CA 15-3 na czas przeżycia wolny od
choroby (DFS; disease free survival) i czas przeżycia zależny od
nowotworu (CSS; cancer specific survival).
Zbadano związek między stężeniem analizowanych biomarkerów w surowicy i parametrami kliniczno – patologicznymi oraz
wynikami leczenia.
Stężenia HER2 ECD, CEA i CA 15-3 oznaczano w surowicy krwi
pobranej przed wdrożeniem jakiegokolwiek leczenia z powodu
raka piersi. CA 15-3 oznaczano metodą elektrochemiluminescencyjną, zaś CEA – immunoenzymatyczną z zastosowaniem mikrocząsteczek (MEIA). Stężenie HER2 ECD w surowicy oznaczano
metodą chemiluminescencyjną, natomiast ekspresję receptora
HER2 w tkance metodą immunohistochemiczną, zaś amplifikację genu HER2 potwierdzano metodą FISH (fluorescence in situ
hybridization).
W badanej grupie pacjentek mediany stężenia HER2 ECD, CEA i CA
15-3 wynosiły odpowiednio: 11,6 ng/ml (5,3 – 32,1 ng/ml); 1,0 ng/
ml (1,0 – 10,9 ng/ml) i 17,3 U/ml (3,9 – 99,5 U/ml).
Wyższe poziomy HER2 ECD obserwowano u chorych w okresie
postmenopauzalnym oraz z nadekspresją HER2 w tkance. Wyższe
natomiast poziomy CA 15-3 w surowicy były związane z większym
rozmiarem guza (p=0,019), zajętymi pachowymi węzłami chłonnymi (p=0,019), III stadium zaawansowania (p<0,01), nadekspresją
HER2 w tkance (p<0,05) i ujemnym statusem receptorów hormonalnych (p=0,016). W analizie wieloczynnikowej, stężenie HER2
ECD i CA 15-3 w surowicy, duże rozmiary guza oraz brak ekspresji
receptorów hormonalnych w tkance okazały się być niezależnymi
czynnikami prognostycznymi dla czasu przeżycia wolnego od
choroby. Pacjentki z wysokimi poziomami w surowicy zarówno
HER2 ECD (>15 ng/mL) jak i CA 15-3 (>24 U/mL) cechowały się
gorszym rokowaniem. Komplementarne oznaczanie obydwu parametrów potwierdziło ich przydatność w identyfikacji pacjentek
wysokiego ryzyka, które prawdopodobnie odniosłyby korzyść
z bardziej agresywnej terapii.
W retrospektywnej analizie, połączenie oznaczania w surowicy
HER2 ECD i CA 15-3 okazało się niezależnym i lepszym narzędziem / czynnikiem prognostycznym aniżeli nadekspresja HER2
w tkance, jednakże konieczne jest badanie prospektywne dla
potwierdzenia ich przydatności w praktyce klinicznej.
Według: Di Gioia D, Dresse M, Mayr D, Nagel D, Heinemann V, Stieber P: Serum HER2 in
combination with CA 15-3 as a parameter for prognosis in patients with early breast
cancer. Clinica Chimica Acta 2015; 440: 16–22. doi: 10.1016/j.cca.2014.11.001.
Jadwiga Tarapacz
Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej
Centrum Onkologii, Oddział w Krakowie
Odsetek neutrofilii do limfocytów – nowy
biomarker u chorych z przerzutowym
rakiem stercza opornym na kastracje?
W ostatniej dekadzie zatwierdzono kilka nowych leków stosowanych w leczeniu raka stercza opornego na kastracje farmakologiczną które jak wykazano wpływają na całkowite przeży177
www.diagnostykalaboratoryjna.eu
cie chorych. Wybór jednak najlepszej sekwencji wdrażania tych
terapii jest niejasny, decyzje zależą raczej od dostępności do
leków oraz doświadczenia klinicystów którzy mogliby uczestniczyć w kwalifikowaniu pacjentów z opornym na kastracje rakiem
stercza z przerzutami do odpowiednich grup ryzyka progresji lub
zgonu. Na podstawie retrospektywnych badań klinicznych TAX
327 (z 2004r.) u chorych na ten nowotwór ustalono następujące
czynniki prognostyczne: stan sprawności, czas od diagnozy do
rozpoczęcia leczenia, miejsca przerzutowe, poziom bólu a także
poziom fosfatazy alkalicznej, dehydrogenazy mleczanowej, hemoglobiny, albuminy oraz PSA. Oprócz tych czynników w grupie
leczonej docetakselem, istotną wartość predykcyjną dla przeżycia
potwierdzono dla czasu trwania chemioterapii I rzutu, występowania progresji w trakcie leczenia, oraz czasu od diagnozy do
rozpoczęcia chemioterapii II rzutu.
Rozwój biomarkerów, które faktycznie wskazują na biologie guza
i/lub interakcje organizmu gospodarza na obecność nowotworu,
powinny umożliwić kwalifikowanie poszczególnych chorych do
odpowiednich grup ryzyka oraz poprawienie wyników leczenia.
U chorych z przerzutowym, opornym na kastracje rakiem stercza
(mCRPC), biopsje guza są dużym wyzwaniem technicznym i etycznym, sugerowano więc wykorzystanie krążących biomarkerów
jako mniej inwazyjnych i łatwiejszych do powtórzenia badań diagnostycznych. Jednym z takich biomarkerów, jest NLR (neutrophil
to lymphocyte ratio) – stosunek neutrofilii do limfocytów – wskaźnik wskazujący na obecność stanu zapalnego, nasilenie którego
nieodłącznie związane jest z progresją nowotworów.
W badaniach potwierdzono wpływ wartości NLR na odsetek
odpowiedzi na chemioterapię II rzutu oraz przeżycie całkowite
chorych. NLR jest ponadto niezależnym od innych ustalonych
czynników prognostycznych u chorych na ten nowotwór takich
jak: PS, przerzuty, poziom bólu, fosfataza akaliczna i PSA.
W ostatnich latach potwierdzono również korzystne oddziaływanie immunoterapii na rokowanie chorych na raka stercza
opornego na kastracje co wskazuje na prognostyczne znaczenie
wydolności układu immunologicznego. W odróżnieniu jednak
od terapii celowanych w których większość chorych odpowiada na leczenie, w przypadku immunoterapii niestety mniejszość
odnosi korzyści, natomiast efekt jest dłuższy w czasie. W ocenie
odpowiedzi chorych na zastosowane leczenie potrzebne są zatem immunobiomarkery, łatwe do wprowadzenia w klinicznej
praktyce. W tym celu należy rozważyć wykorzystywanie m.in.
NLR – wykładnika nasilenia stanu zapalnego odzwierciedlającego
wydolność układu immunologicznego organizmu gospodarza do
odpowiedzi na obecność raka stercza.
Autorzy zwracają jednak uwagę na brak jednomyślności w wyborze wartości dyskryminacyjnej dla NLR. Jedną z przyczyn może
być powszechne, długoterminowane stosowanie kortykosterydów wywierających znaczący wpływ na układ odpornościowy
chorych na nowotwory. Uważa się, że kortykosterydy powodują
zwiększone uwalnianie neutrofili ze szpiku kostnego do krążenia
a osłabiając zdolność neutrofili do adhezji na ścianach naczyń, redukują liczbę neutrofili opuszczających krążenie oraz ich migracje
z krążenia do tkanek. Z drugiej strony kortykosterydy są przyczyną
powstawania limfocytopenii m.in. wskutek redystrybucji krążą178
cych limfocytów do innych limfoidalnych przestrzeni takich jak
śledziona, węzły chłonne i szpik kostny.
U chorych na opornego na kastrację farmakologiczną raka stercza otrzymujących kortykosterydy, stwierdzono istotnie wyższą
wartość dyskryminacyjną NLR w porównaniu do chorych nie
otrzymujących tego leku (NLR: 3,9 vs. 2,9). O ile potwierdzono
wartość predykcyjną i prognostyczną NLR u chorych na CRPC
poddanych chemioterapii zarówno I jak i II rzutu, o tyle w immunoterapii chorych na ten nowotwór zalecane jest oszacowanie
użyteczności tego wskaźnika.
Według: Castro E, Lozano R, Olmos D: Neutrophil to lymphocyte ratio: another drop in
the ocean of CRPC biomarkers? Ann Oncology 2015, 26: 622-623
Ewa Wójcik
Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej
Centrum Onkologii, Oddział w Krakowie