Suplement lipiec-sierpień 2015

SUPLEMENT  2015
Odtwórczy
preparat złożony
z amlodypiny – 5 lub 10 mg
i atorwastatyny – 10 mg
(Aston firmy Polpharma)
– wysoce biorównoważny
z lekiem referencyjnym
***
Bioracef – czy forma leku
ma znaczenie?
Suplement
Odtwórczy
preparat złożony
z amlodypiny – 5 lub 10 mg
i atorwastatyny – 10 mg
(Aston firmy Polpharma)
– wysoce biorównoważny
z lekiem referencyjnym
Właściwa współpraca pacjenta z lekarzem jest podstawą skutecznej
i bezpiecznej terapii każdej choroby przewlekłej. Warto pamiętać,
że chory regularnie przyjmuje leki wówczas, gdy ich dawkowanie
ograniczone jest do 1-2 razy dziennie, liczba tabletek nie przekracza
2 na dobę, a czas terapii nie trwa dłużej niż 3-6 miesięcy[1].
Brak właściwego przestrzegania zaleceń terapeutycznych
powoduje niewłaściwą kontrolę choroby, pogorszenie
stanu zdrowia pacjenta, wzrost częstości hospitalizacji
oraz kosztów leczenia[2].
dr hab. n. med. Marlena Broncel
Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi, ul. Kniaziewicza 1/5, 91-347 Łódź,
[email protected]
2
Suplement/2015
Suplement
W
Według WHO około 50% pacjentów nie wypełnia zaleceń
lekarskich[3], a dotyczy to przede wszystkim chorych na nadciśnienie tętnicze oraz zaburzenia lipidowe. Powolny rozwój
schorzenia, bezobjawowość wiążą się z niskim poczuciem
choroby i brakiem zrozumienia dla regularnego, codziennego
przyjmowania leków do końca życia. Aby temu zapobiegać,
powstała koncepcja leczenia preparatami złożonymi. W ostatnim czasie pojawiły się na rynku farmaceutycznym połączenia
dwóch substancji czynnych o odmiennych efektach farmakodynamicznych, np. statyny z antagonistą wapnia.
W badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) ryzyko wystąpienia głównego
punktu końcowego (zakończona zgonem choroba niedokrwienna serca i zawał mięśnia sercowego niezakończony
zgonem) uległo znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny w dawce 10 mg u pacjentów leczonych
amlodypiną[4]. Zaś w badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) leczenie atorwastatyną 10 mg/d
chorych na cukrzycę typu 2 wiązało się z istotną redukcją
ryzyka wystąpienia dużych incydentów sercowo-naczyniowych, takich jak: udary mózgu, zawały serca, niestabilna
dławica piersiowa, rewaskularyzacja wieńcowa[5]. W badaniu
PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) udowodniono, że amlodypina
hamuje postęp rozwoju miażdżycy w tętnicach szyjnych[6].
U pacjentów leczonych omawianym antagonistą wapnia,
w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, zaobserwowano
znaczne zmniejszenie (–31%) ryzyka wystąpienia złożonego
punktu końcowego definiowanego jako zgon z przyczyn
sercowo-naczyniowych, zawału serca, udaru, koniecznoścí
wykonania zabiegu przezskórnej śródnaczyniowej angioplastyki tętnic wieńcowych (PTCA) lub pomostowania aortalnowieńcowego (CABG) oraz mniejszą ilość hospitalizacji (–33%)
z powodu niestabilnej choroby wieńcowej.
Skojarzenie więc tych dwóch substancji czynnych
(amlodypiny i atorwastatyny) w jednej tabletce wydaje się
być doskonałe dla pacjentów z nadciśnieniem tętniczym
z współistniejącymi innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo- naczyniowego.
Zgodnie z wytycznymi urzędów rejestracyjnych – zarówno
w USA (FDA – Food Drug Administration), jak i w Europie
(EMEA – European Medicines Agency), przy zamianie leku
oryginalnego na odtwórczy należy brać pod uwagę wyniki
badania biorównoważności. Podstawą tych przepisów jest
założenie, że po osiągnięciu zasadniczo podobnego stężenia substancji czynnej w krążeniu efekt terapeutyczny leku
www.farmacjapraktyczna.pl
generycznego będzie podobny do referencyjnego. Równoważność biologiczną określa się na podstawie krzywych
zależności stężenia leku w osoczu od czasu uzyskanych po
podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki leku
odtwórczego, a następnie po upływie tzw. okresu wash-out (średnio stanowi on 4-5-krotność okresu półtrwania
– T1/2) leku referencyjnego. Najczęściej porównuje się
dwa podstawowe parametry: AUC (area under the curve)
– wielkość powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku
w czasie i maksymalne stężenie leku we krwi (Cmax). Dopuszczalne różnice pomiędzy lekiem odtwórczym a referencyjnym w zakresie wartości AUC i Cmax muszą mieścić
się w zakresie 80-125%. W przypadku preparatów złożonych zawsze powinno się określić dostępność biologiczną wszystkich substancji czynnych wchodzących w skład
leku.
W celu określenia biorównoważności leku złożonego Aston
firmy Polpharma zawierającego amlodypinę (5 mg) i atorwastatynę (10 mg) oraz drugiego preparatu złożonego
z amlodypiny (10 mg) i atorwastatyny (10 mg) z lekiem
3
Suplement
Tabele dla leku referencyjnego (R) i odtwórczego (T) amlodypina 5 mg + atorwastatyna 10 mg
Tabela 1. Amlodypina
Średnia geometryczna
Parametr
Cmax (pg/mL)
AUC (0-72) (hxpg/mL)
Iloraz
T/R (%)
90% CI
przedział ufności
2974.5
102.69
99.17-106.34
113783.8
102.74
98.98-106.64
Iloraz
T/R (%)
90% CI
przedział ufności
Produkt
referencyjny R
Produkt
testowany T
2896.6
110747.5
Tabela 2. Atorwastatyna
Średnia geometryczna
Parametr
Produkt
referencyjny R
Produkt
testowany T
Cmax (pg/mL)
2325.3
2144.0
92.20
84.06-101.13
AUC (T) (hxpg/mL)
15255.0
14336.1
93.98
90.13-97.99
Tabele dla leku referencyjnego (R) i odtwórczego (T) amlodypina 10 mg + atorwastatyna 10 mg
Tabela 1. Amlodypina
Średnia geometryczna
Parametr
Cmax (pg/mL)
AUC (0-72) (hxpg/mL)
Iloraz
T/R (%)
90% CI
przedział ufności
Produkt
referencyjny R
Produkt
testowany T
5459.8
5223.6
95.67
91.40-100.15
225394.7
214260.2
95.06
91.43-98.84
Iloraz
T/R (%)
90% CI
przedział ufności
Tabela 2. Atorwastatyna
Średnia geometryczna
Parametr
4
Produkt
referencyjny R
Produkt
testowany T
Cmax (pg/mL)
2552.3
2456.6
96.25
87.01-106.47
AUC (T) (hxpg/mL)
18045.3
17391.1
96.37
93.47-99.37
Suplement/2015
Suplement
innowacyjnym Caduet firmy Pfizer wykonano wymagane
badanie biorównoważności. Przeprowadzono je w sposób
typowy, zgodnie z zasadami GCP (Good Clinical Practice),
za pomocą randomizowanej otwartej próby krzyżowej,
zaślepionej laboratoryjnie, z postaciami doustnymi preparatów referencyjnych i odtwórczych, w laboratorium
Algorithme Pharma Inc w Kanadzie. Badanie dla każdej
postaci leku odtwórczego składało się z dwóch etapów,
podczas których oznaczano zarówno stężenie amlodypiny
(w tym celu pobierano od każdego ochotnika 19 próbek
krwi) oraz atorwastatyny (ilość próbek wynosiła 20). Czas
pobrania krwi dla poszczególnych substancji różnił się
z powodu odmiennych właściwości farmakokinetycznych.
Amlodypina dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając Cmax w osoczu w ciągu 6-12 h po podaniu,
T1/2 wynosi-35-50 h, a całkowita dostępność biologiczna
jest duża – 64-80%. Stąd też próbki pobierano odpowiednio
przed przyjęciem leku, po 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14,
16, 24, 36, 48 i 72 h. Atorwastatyna zaś wchłania się szybko
i już po upływie 1-2 h uzyskuje Cmax. Dostępność biologiczna z powodu intensywnego metabolizmu w ścianie jelita
www.farmacjapraktyczna.pl
oraz w wątrobie jest niska i wynosi około 12%. T1/2 atorwastatyny w fazie eliminacji u ludzi wynosi około 14 godzin.
Dlatego też próbki pobierane były nieco wcześniej i początkowo powtarzane w krótkich odstępach czasowych: 0.17,
0.33, 0.5, 0.67, 0.83, 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16,
24, 36 h. Okres wash-out wyniósł 21 dni. Po upływie tego
czasu powtórzono badanie: u ochotników, którzy wcześniej otrzymali lek badany, podany został lek referencyjny
i w drugiej grupie odwrotnie. Uczestnikami byli niepalący
mężczyźni, w wieku 18-45 lat, z 18.5≥BMI< 30 kg/m2. Stan
ich zdrowia został potwierdzony badaniem klinicznym
i badaniami laboratoryjnymi, łącznie z wykluczeniem zakażenia wirusem HIV, WZW B i C. Wyniki poddano stosownej
obróbce statystycznej z zastosowaniem programu ANOVA.
W badaniu biorównoważności średnie wartości parametrów
farmakokinetycznych leków referencyjnych i odtwórczych
były bardzo zbliżone. Przy zachowanym 90% przedziale
ufności względna biodostępność w leku odtwórczym amlodypiny 5 mg wyniosła 102,74% (AUC0-72), atorwastatyny
10 mg – 93.98% (AUCT), zaś w drugim preparacie amlodypi-
5
Suplement
Wykresy dla leku referencyjnego (R) i odtwórczego (T) amlodypina 5 mg + atorwastatyna 10 mg
Wykres 1. Amlodypina
Wykres 2. Atorwastatyna
na 10 mg – 95,06% (AUC0-72), atorwastatyny 10 mg – 96,37%
(AUCT). W tabelach przedstawiono średnie wyniki wybranych najważniejszych parametrów farmakokinetycznych
w surowicy preparatu badanego i referencyjnego dla amlodypiny 5 mg i atorwastatyny 10 mg oraz amlodypiny
10 mg i atorwastatyny 10 mg. Linie zależności stężenia od
czasu dla badanych preparatów pokrywały się z niewielkimi, nieistotnymi statystycznie odstępstwami. Profile bez-
6
pieczeństwa badanych preparatów nie różniły się istotnie
od leków referencyjnych.
W oparciu o przedstawione wyniki należy stwierdzić, że
preparat złożony Aston amlodypina 5 mg/atorwastatyna
10 mg oraz amlodypina 10 mg/atorwastatyna 10 mg jest
lekiem wysoce biorównoważnym z preparatem referencyjnym i bez obaw może być stosowany zamiennie.
Suplement/2015
Suplement
Wykresy dla leku referencyjnego (R) i odtwórczego (T) amlodypina 10 mg + atorwastatyna 10 mg
Wykres 1. Amlodypina
Wykres 2. Atorwastatyna
Piśmiennictwo:
1. Yusuf S, Pais P, Afzal R et al. Effects of a polypill (Polycap) on risk factors in middle-aged individuals without cardiovascular disease (TIPS): a phase
II, double-blind, randomised trial. Lancet. 2009, 373: 1341–1351.
2. Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med 2005; 353: 487–397.
3. Sabate E (red) Adherence to long-term therapies evidence for action. World Health Organization. Geneva 2003.
4. Sever PS, Chang CL, Gupta AK, Whitehouse A, Poulter NR; ASCOT Investigators. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: 11-year
mortality follow-up of the lipid-lowering arm in the U.K. Eur Heart J. 2011;32:2525-32.
5. Newman CB, Szarek M, Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Demicco DA, Auster S, Fuller JH; Cards Investigators.
The safety and tolerability of atorvastatin 10 mg in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Diab Vasc Dis Res. 2008;5:177-83.
6. Walter MF, Jacob RF, Bjork RE, Jeffers B, Buch J, Mizuno Y, Mason RP; PREVENT Investigators.Circulating lipid hydroperoxides predict cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease: the PREVENT study. J Am Coll Cardiol. 2008 Mar 25;51(12):1196-202.
www.farmacjapraktyczna.pl
7
Suplement
Bioracef
– czy forma leku
ma znaczenie?
Leczenie chorób o etiologii infekcyjnej stanowi od lat wyzwanie dla kolejnych
pokoleń lekarzy. Po wynalezieniu antybiotyków i stałym ich udoskonalaniu
wydawało się, że walka z tymi chorobami jest wygrana. Niestety tak się nie
stało. Przyczyn tej sytuacji jest wiele, część z nich leży po stronie personelu
medycznego, a część pozostaje w rękach samych pacjentów.
dr n. med. Adam Rafał Poliwczak
e-mail: [email protected]; tel. 42 251 61 39
adiunkt, Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej,
Wydział Wojskowo-Lekarski, Uniwersytet Medyczny w Łodzi,
91-347 Łódź, ul Kniaziewicza 1/5
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Marlena Broncel
8
Suplement/2015
Suplement
I
Istnieje wiele warunków skuteczności terapii. Oczywiście
poza wrażliwością patogenu na zastosowany antybiotyk,
odpowiednią długością terapii, drogami podania itd., należy brać pod uwagę „compliance”, czyli zdolność leczonych
do przestrzegania zasad terapeutycznych. Niestety, często
zdarza się, że pacjenci zaprzestają terapii, skracają ją, gdy
tylko poczują się lepiej lub zmniejszą się objawy choroby.
Jedną z przeszkód we właściwej farmakoterapii jest sam
proces podawania leku. Część antybiotyków dostępna jest
tylko w jednej postaci, często jest to forma do podawania
dojelitowego. Z kolei podawanie postaci doustnych może
być utrudnione ze względu na trudności w połykaniu,
a także rozpoczęcie działania przeciwdrobnoustrojowego
już w świetle jelita, co potęguje zaburzenia flory jelitowej
i może prowadzić do dysbakteriozy, a w końcu do infekcji opornymi szczapami bakterii i nadmierny rozwój grzybów patogennych. Sposobem wyjścia z tej sytuacji stało
się opracowanie łatwiej połykanych postaci leków, jak na
przykład pokrywanie czystej tabletki otoczką, co ułatwia
połykanie oraz przyspiesza pasaż przełykowy. Podstawową metodą jest pokrycie tabletki wyjściowej (tzw. rdzenia)
otoczką cukrową, a obecnie substancjami wielkocząsteczkowymi o właściwościach błonotwórczych. We współczesnych badaniach trudności w połykaniu zgłasza około
40% chorych, a odsetek ten zwiększa się u osób starszych
do 60%.[1]
Jednym z najlepiej tolerowanych antybiotyków stosowanych szeroko w różnych rodzajach infekcji jest cefuroksym
– cefalosporyna II generacji. Występuje on zarówno w postaci do podawania pozajelitowego, jak też w formie tabletek bądź proszku do sporządzania zawiesiny. Do najczęściej
stosowanej postaci należy postać tabletkowa. Przykładem
jej, może być preparat Bioracef – firmy ZF Polpharma S.A.,
będący generyczną preparatem aksetylu cefuroksymu.
Wyjściowa cząsteczka cefuroksymu nie jest zdolna do
wchłaniania przez śluzówkę przewodu pokarmowego. By
osiągnąć tę właściwość, podlega ona procesowi estryfikacji, a przez to staje się możliwe jej wchłanianie przez błonę śluzową jelita cienkiego. Estryfikacja powoduje jednak
unieczynnienie cząsteczki cefuroksymu, który w postaci
aksetylu cefuroksymu jest nieczynny i staje się prolekiem.
Poprzez ten fakt nie wywiera on swojego działania bakteriobójczego w świetle jelita, a dopiero po wchłonięciu
i poddaniu się procesowi deestryfikacji. Wytworzenie takiej cząstki stało się możliwe dzięki rozwojowi technologicznemu i udało się właśnie po raz pierwszy w wypadku
cefuroksymu.
www.farmacjapraktyczna.pl
Jednym z czynników warunkujących powodzenie terapii jest „compliance”. Zależy on między innymi od łatwości połykania tabletki leku i od wielu innych właściwości.
Łatwość połykania jest jednym z czynników wpływających
na preferencje pacjentów w wyborze konkretnego preparatu danego leku. Poza nią wpływ maja inne właściwości
postaci doustnej leku. Forma tabletki lub kapsułki w wypadku leków o niemodyfikowanym uwalnianiu wydaje się
nie mieć znaczenia.[2] Istnieją natomiast sprzeczne dane na
temat wpływu tych form na łatwość połykania i szybkość
pasażu przełykowego. Autorzy wskazują na wolniejszy
pasaż kapsułek w porównaniu z powlekanymi tabletkami,
szczególnie u osób starszych.[3] Z kolei w innym z doniesień, jako formę najbardziej przyjazną i łatwą w połykaniu
wskazuje się też tabletkę o owalno-podłużnym kształcie
i białym kolorze. Takim właśnie kształtem charakteryzuje
się tabletka Bioracef[1, 4], co sprzyja jej łatwiejszemu połykaniu (rys. 1)[5]. Poza kształtem w trakcie połykania ogromne
znaczenie ma wielkość i masa tabletki. Także i w tym parametrze Bioracef charakteryzuje się prawie identycznymi
parametrami jak lek referencyjny.[5]
9
Suplement
Poza trudnościami w połykaniu na zgodne z zaleceniami przyjmowanie leku może wpływać jego smak
i zapach. Odczuwanie nieprzyjemnego, często gorzkiego, „chemicznego” smaku i przykrego zapachu może
skłonić chorego do zaprzestania lub zmiany leczenia.
W tym wypadku należy zwrócić uwagę na dynamikę
i czas trwania uwalniania substancji budujących tabletkę antybiotyku, zarówno substancji czynnych, jak
i pomocniczych. Zbyt wczesnemu zapoczątkowaniu
procesu rozpuszczania zapobiega powlekanie tabletek otoczką, której głównym składnikiem w wypadku
Bioracefu jest hypromeloza. Uzyskany w warunkach
laboratoryjnych naśladujących środowisko przewodu
pokarmowego czas początku procesu rozpuszczania
tabletki Bioracefu wyniósł 10 sekund i był niemal
identyczny jak leku referencyjnego (9 sekund). Także
średni czas rozpadu, a wiec uwolnienia substancji budujących tabletkę z ochronnej otoczki, był zbliżony
z lekiem referencyjnym. W wodzie destylowanej
wynosił on odpowiednio 38 sekund i 39 sekund,
10
a w roztworze imitującym kwaśną treść żołądkową
(0,1 m HCl) – 36 sekund i 51 sekund. Dla przykładu,
czas rozpadu preparatu Zamur wynosił 393 i 424
sekundy. Zbyt długi czas rozpadu może także przeło-
Rys. 1. Porównanie wyglądu i kształtu tabletek
(1 – Bioracef, 2 – Xorimax, 3 – Zamur, 4 – Zinnat)
Suplement/2015
Suplement
żyć się na wzrost odczuwania nieprzyjemnego smaku
i zapachu.[6] Może, co jest ważniejsze z punktu widzenia lekarza, zmieniać właściwości farmakokinetyczne
leku i zmieniać jego biodostępność.[7]
Wybór właściwego preparatu jest oparty na naszym
doświadczeniem, zaleceniach towarzystw medycznych, obowiązujących standardach leczenia, jest to
szczególnie ważne przy leczeniu empirycznym, gdzie
nie dysponujemy pełną identyfikacją i antybiotykowrażliwością patogenu. Jednocześnie należy pamiętać,
że współpraca z pacjentem, przestrzeganie zaleceń lekarskich, jest ważnym aspektem powodzenia procesu
terapeutycznego.
W tej sytuacji musimy wybierać leki sprawdzone,
skuteczne i cechujące się wysokim współczynnikiem
„compliance”. W leczeniu wielu chorób, u podłoża których leży infekcja bakteryjna, lekiem takim jest aksetyl
cefuroksymu.
www.farmacjapraktyczna.pl
Piśmiennictwo:
1. Reymond E. Oval film-coated tablets „easier to swallow”
says research. In-Pharma; Technologist.com. 31 Oct. 2006.
2. Nikolowa Z, Peng B, Hubert M, Sieberling M, Keller U,
Ho YY, Schran H, Capdeville R. Bioequivalence, safety and
tolerability of imatinib tablets compared with capsules.
Cancer Chemother Pharmacol. 2004 May; 53(5):433-8.
3. Perkins AC, Wilson CG, Blackshaw PE, Vincent RM,
Dansereau RJ, Juhlin KD, Bekker PJ, Stiller RC: Impaired
oesophageal transit of capsule versus tablet formulations
in the elderly.” Gut. 1994 Oct; 35(10):1363-7
4. Overgaard AB, Hojsted J, Hansen R, Moller-Sonnergaard
J, Cristrup LL. Patients’ evaluation of shape, size and colour
of solid dosage forms. Pharm World Sci. 2001 Oct; 23(5):
185-8.
5. Porównanie wybranych właściwości tabletek z aksetylem
cefuroksymu. Materiały własne. Polpharma S.A. 2014.
6. Gupta A.K., Madaan S., Dalal M., Kumar A, Mishra D.N.,
Singh S.K., Verma S. Practical Approaches for Taste Masking
of Bitter Drug: A Review. International Journal of Drug
Delivery Technology 2010; 2(2) 56-61.
7. Małgorzata Sznitowska, red. Roman Kaliszan, Biofarmacja
Urban&Partner 2013.
11
Farmacja Praktyczna®
Redaktor Merytoryczna: Barbara Misiewicz-Jagielak
Redaguje Zespół: Dominika Bandurska, Michał Borysiuk, Anna Cielemęcka,
Marta Gawrylik, Justyna Grudniak, Monika Jasłowska, Magdalena Kochańska,
Karolina Kumanek, Marcin Lewandowski, Barbara Misiewicz-Jagielak,
Joanna Ordańska-Kucińska, Paulina Pol, Bożenna Płatos, Anna Robak-Reczek,
Wiktor Zajchowski.
Na zlecenie: Polpharma Biuro Handlowe Sp. z o.o.,
ul. Bobrowiecka 6, 00-728 Warszawa
Wydawca: Valkea Media S.A., ul. Elbląska 15/17, 01-747 Warszawa
Redaktor naczelny: Łukasz Kuźmiński
Dyrektor projektu: Tomasz Opiela
Projekt graficzny: Wojciech Jastrzębski