Fizjologia i zaburzenia funkcji nadnerczy

Fizjologia i zaburzenia funkcji nadnerczy

Cześć korowa
Zaburzenia funkcji nadnerczy.
Wrodzony przerost nadnerczy.
•
Cześć korowa 80-90% całego nadnercza.
Składa się z trzech warstw o różnej
budowie histologicznej:
kłębkowatej (zona glomerulosa)
pasmowatej (zona fasciculata)
siatkowatej (zona reticularis).
•
Cześć rdzeniowa (medulla)
1. glikokortykoidy (syntetyzowane w
komórkach warstwy siatkowatej i
pasmowatej), z których
najważniejszy jest kortyzol,
2. mineralokortykoidy (w warstwie
kłębkowatej), z których najsilniejsze
działanie wykazuje aldosteron,
3. hormony płciowe - androgeny (w
warstwach pasmowatej i
siatkowatej).
Przyczyny hiperkortyzolemii
u dzieci
• Choroba Cushinga
• Zespół ektopowego wydzielania ACTH
przez guz o lokalizacji pozaprzysadkowej
• Zespół Cushinga ACTH-niezależny
(pierwotna nadczynność nadnerczy)
• Przyczyny jatrogenne
Objawy hiperkortyzolemii
u dzieci
•
•
•
•
•
•
Zahamowanie wzrastania z opóźnieniem wieku kostnego
Szybki przyrost masy ciała
Osłabienie siły mięśniowej
Ścieńczenie skóry, sinoczerwone rozstępy
Nadciśnienie tętnicze
Zahamowanie dojrzewania, wcześniejszy rozwój
owłosienia płciowego, zaburzenia miesiączkowania
• Hirsutyzm, trądzik
• Nadpobudliwość , drażliwość, zaburzenia snu
Badania laboratoryjne
•
•
•
•
Zasadowica hipokaliemiczna
Nieprawidłowa tolerancja glukozy
Poliglobulia, podwyższona leukocytoza
Hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia
Potwierdzenie hiperkortyzolemii:
• wolny kortyzol w DZM
• Test nocnego hamowania
Dexamethasonem
• ocena rytmu dobowego kortyzolu
• test klasyczny hamowania
Dexamethasonem z małą dawką
Diagnostyka różnicowa
hiperkortyzolemii
• Poziom ACTH
-nieoznaczalny lub niski :
autonomiczna synteza kortyzolu w
nadnerczach
-podwyższony lub prawidłowy:
choroba Cushinga
ektopowe wydzielanie ACTH
niektóre z.makroguzkowego przerostu
nadnerczy
Diagnostyka różnicowa
hiperkortyzolemii
• Test hamowania Dexamethasonem (z
dużą dawką)
-w chorobie Cushinga spadek poziomu
kortyzolu o co najmniej 50%
-w przypadku autonomicznego
wydzielania kortyzolu lub ektopowego
wydzielania ACTH brak efektu
Diagnostyka różnicowa
hiperkortyzolemii
Różnicowanie ch.Cushinga z ektopowym
wydzielaniem ACTH
•Test z CRH (1 ug/kg m.c. i.v.) :
w ch.Cushinga :
po 15 min wzrost ACTH o 50%,
po 30 min. wzrost kortyzolu o 20%
(zwykle brak odpowiedzi w pozostałych
przyczynach hiperkortyzolemii)
•Obustronne cewnikowanie dolnych zatok skalistych kości
skroniowych
Przyczyny pierwotnej
niedoczynności kory nadnerczy
Niedoczynność nadnerczy u dzieci
1.
Wtórna niedoczynność nadnerczy (przysadkowa
i/lub podwzgórzowa).
- może mieć podłoże genetyczne
związane np. z mutacją czynników
transkrypcyjnych niezbędnych do
prawidłowego różnicowania przysadki
i ekspresji genów (Pit1, Prop1, HESX1)
- choroby rozrostowe ,stany po niedotlenieniu, wady
wrodzone
2.
3.
4.
5.
6.
Choroby autoimmunologiczne /autoimmunologiczne podłoże;
postać izolowana lub występująca z innymi chorobami
autoimmunologicznymi
Infekcje-grzybice, gruźlica, posocznica, AIDS
WPN (wrodzony przerost nadnerczy
Adrenoleukodystrofia X-ALD
Zespół niewrażliwości nadnerczy na ACTH chromosom 12q13
(ALADIN lub AAAS gen)
Wrodzony niedorozwój nadnerczy (AHC)
Objawy kliniczne: takie jak w wrodzonym przeroście kory
nadnerczy bez wzrostu zwiększonego wydzielania 17-OHP,
adrogenów i pregnanów.
Objawy kliniczne
niedoczynności kory nadnerczy
u dzieci
• Osłabienie
• Spadek masy ciała, nudności, wymioty,
biegunki, bóle brzucha
• Chwiejność emocjonalna
• Niskie ciśnienie tętnicze
• Hiperpigmentacja skóry i błon śluzowych
(nie występuje w niedoczynności wtórnej)
Badania laboratoryjne:
• Tendencja do hipoglikemii
• Niedokrwistość normocytarna
• Hiponatremia, hiperkaliemia, kwasica
metaboliczna (zwłaszcza przy niedoborze
mineralokortykoidów)
Diagnostyka niedoczynności
kory nadnerczy
Wrodzony przerost nadnerczy
• Test stymulacyjny z ACTH
-odpowiedź prawidłowa stężenie kortyzolu
> 21 ug/dl
• Ocena stężenia ACTH w warunkach
podstawowych
• Test hipoglikemii poinsulinowej ( ocena
obniżonej rezerwy przysadkowej w
zakresie wydzielania ACTH)
• Wrodzony przerost nadnerczy to
wrodzone zaburzenie steroidogenezy
nadnerczowej związane z niedoborem
jednego z enzymów niezbędnych do jej
prawidłowego przebiegu
• W większości przypadków prowadzi to do
niedoboru kortyzolu, zwiększenia sekrecji
ACTH, przerostu nadnerczy i wzrostu
wydzielania androgenów
Objawy podmiotowe i przedmiotowe
u dzieci sugerujące rozpoznanie
wrodzonego przerostu kory nadnerczy
• Nieprawidłowy wygląd narządów płciowych
• Obustronne wnętrostwo lub wnętrostwo
i spodziectwo
• Stany odwodnienia trudno poddające się leczeniu
• Wywiad rodzinny w kierunku wpn, niejasne zgony
noworodków lub niemowląt w rodzinie
• Przedwczesne dojrzewanie płciowe /u chłopców/
• Przedwczesny rozwój owłosienia płciowego, hirsutyzm,
wirylizacja /u dziewczynek/
• Nadciśnienie tętnicze
WPN postać klasyczna bez
utraty soli -objawy
Wrodzony przerost nadnerczy;
niedobór 21-hydroksylazy
• Forma klasyczna – z utratą
i bez utraty soli
• Forma nieklasyczna -łagodna
lub późno ujawniająca się
late-onset
• Utajona - cryptic
Objawy wrodzonej
maskulinizacji
Dominują objawy związane z nadmiarem
androgenów
• wrodzona maskulinizacja narządów płciowych u
dziewczynek
•przedwczesne pojawienie się owłosienia płciowego,
mutacji, trądziku
•przyspieszenie tempa wzrastania, przyspieszenie
wieku kostnego, szybkie ukończenie wzrastania,
niski wzrost ostateczny
Klasyfikacja wg Pradera
• kliteromegalia
• wytworzenie zatoki moczowo-płciowej
(z umiejscowieniem jej ujścia na kroczu, u
podstawy przerośniętej łechtaczki lub na
jej szczycie)
• całkowite lub częściowe zrośnięcie fałdów
wargowo-mosznowych
• Typ I-nieznaczne powiększenie łechtaczki
• Typ II-powiększenie łechtaczki, ujście cewki moczowej na
dnie głębokiego przedsionka pochwy
• Typ III-znaczne powiększenie łechtaczki, obecność zatoki
moczowo-płciowej, prawie całkowite zarośnięcie warg
sromowych
• Typ IV-wąskie ujście zatoki moczowo-płciowej u podstawy
znacznie przerośniętej łechtaczki, całkowite lub prawie
całkowite zarośnięcie warg sromowych
• Typ V- pełna maskulinizacja zewnętrznych narządów
płciowych: całkowite zarośnięcie warg sromowych, ujście
wąskiej zatoki moczowo-płciowej na szczycie przerośniętej
łechtaczki przypominającej prącie
Objawy nadmiaru androgenów
w okresie postnatalnym
Wpn; forma klasyczna niedoboru
21-hydroksylazy z utratą soli, objawy
• objawy przedwczesnego rzekomego
dojrzewania płciowego (adrenarche,
trądzik)
• u dziewczynek hirsutyzm, nadmierny
rozwój mięśni szkieletowych, męska
orientacja płciowa, przerost łechtaczki,
amenorrhea lub oligomenorrhea
• przyspieszone tempo wzrastania z
szybkim awansowaniem wieku kostnego i
niskim wzrostem ostatecznym
•
•
•
•
75% pacjentów
Objawy wirylizacji u dziewczynek
U chłopców przebarwienie moszny
Znaczne niedobory kortyzolu, zaburzenia biosyntezy
aldosteronu, nadmierne wydzielanie steroidów
sodopędnych: progesteronu, 17-OHP
• Objawy kliniczne: nadmierny spadek urodzeniowej
masy ciała, brak łaknienia, wymioty, biegunka
• hiponatremia, hiperkaliemia ,kwasica metaboliczna
hipochloremia, wzrost stężenia mocznika,
hipoglikemia
• Objawy niedoczynności kory nadnerczy ujawniają
się w pierwszych 4 tygodniach życia (u
wcześniaków możliwe od urodzenia)
Diagnoza niedoboru 21 hydroksylazy
Leczenie substytucyjne wpn
•• Podwyższony
poziom 17OHP
U pacjentów z formą nieklasyczną diagnostyczne są pomiary 17-OHP po stymulacji
ACTH.
• Poziom kortyzolu z reguły niski zarówno w
postaci bez jak i z utratą soli , nie wzrasta po
stymulacji ACTH
• Dawka substytucyjna Hc wynosi od 10-18
mg/m2/24 godz. podzielona na 3-4 dawki
• Dawka substytucyjna Fludrokortyzonu
wynosi od 0,05 -0,2 mg /dobę
• Profil steroidowy w moczu jest diagnostyczny u
dzieci powyżej tygodnia życia.
•
Typowy profil steroidowy u dziecka z wpn z powodu deficytu 21-hydroksylazy
charakteryzuje się obniżeniem poziomu metabolitów kortyzolu (THEtetrahydrokortyzonu, THF- tetrahydrokortyzolu), wysokim stężeniem metabolitów
prekursora tj. 17α-hydroksyprogesteronu takich jak :
17α-hydroksypregnanolon, pregnantriol ,pregnantriolon (pregnany).
WPN niedobór 11 β-hydroksylazy
Dalsze postępowanie
• Postępowanie w stanach chorobowych
- zwiększenie dawki Hc 2-4 krotne
- podczas zabiegu operacyjnego do
100 -200 mg/m2 pow.ciała /dobę
• Kontrolne badania poziomu 17-OHP,
ACTH, jonogramu, ARO, testosteronu
• Okresowe kontrolne badania USG jąder
oraz nadnerczy
Wrodzony przerost nadnerczy
niedobór 11β-hydroksylazy
• Częstość występowania 1:100000 noworodków
• Mutacja genu kodującego CYP11 B1
• Zahamowanie przekształcania 11-dezoksykortyzolu do kortyzolu i dezoksykortykosteronu
(DOC) do kortykosteronu
• Niedobór glikokortykoidów, wzrost syntezy
androgenów, wzrost stężenia znajdujących się
powyżej bloku związków o działaniu
mineralokortykoidowym (DOC)
cholesterol
↓
pregnenolon → 17OH-pregnenolon → dehydroepiandrosteron
↓
↓
↓
progesteron → 17OHprogesteron → androstendion→ estron
↓
↓
↕
↕
dezoksykortykosteron 11dezoksykortyzol testosteron → estradiol
↓
↓
kortykosteron
kortyzol
↓
18-OH kortykosteron
↓
aldosteron
WPN niedobór 11β-hydroksylazy
Objawy kliniczne
• wirylizacja płodów żeńskich
• objawy nadmiaru androgenów w okresie
postanatalnym (przedwczesne rzekome
pokwitanie, przyspieszone tempo
wzrastania , z szybkim awansowaniem
wieku szkieletowego i niskim wzrostem
końcowym)
• nadciśnienie tętnicze u 2/3 dzieci z
postacią klasyczną
Lipoidowy wrodzony przerost
nadnerczy WPN-L
• mutacja genu kodującego białko StAR
biorące udział w transporcie cholesterolu
do wewnętrznej błony mitochondriów
• zahamowanie wytwarzania steroidów zarówno w
nadnerczach jak i w gonadach
• noworodki płci męskiej rodzą się z fenotypową płcią
żeńską
• Niedobór mineralo- i glikokortykoidów prowadzący do
ostrej niewydolności kory nadnerczy
Niedobór dehydrogenazy
3β-hydroksysteroidowej
cholesterol
•
↓
•pregnenolon → 17OH-pregnenolon → dehydroepiandrosteron
•
↓
↓
↓
•progesteron → 17-OHprogesteron → androstendion → estron
•
↓
↓
↕
↕
•dezoksykortykosteron 11dezoksykortyzol testosteron → estradiol
•
↓
↓
•kortykosteron
kortyzol
•
↓
•18-OH kortykosteron
•
↓
• aldosteron
Niedobór 17α -hydroksylazy
cholesterol
•
↓
•pregnenolon → 17OH-pregnenolon → dehydroepiandrosteron
•
↓
↓
↓
•progesteron → 17-OHprogesteron → androstendion → estron
•
↓
↓
↕
↕
•dezoksykortykosteron 11dezoksykortyzol testosteron → estradiol
•
↓
↓
•kortykosteron
kortyzol
•
↓
•18-OH kortykosteron
•
↓
• aldosteron
Lipoidowy wrodzony przerost nadnerczy
cholesterol
•
↓
•pregnenolon → 17OH-pregnenolon → dehydroepiandrosteron
•
↓
↓
↓
•progesteron → 17-OHprogesteron → androstendion → estron
•
↓
↓
↕
↕
•dezoksykortykosteron 11dezoksykortyzol testosteron → estradiol
•
↓
↓
•kortykosteron
kortyzol
•
↓
•18-OH kortykosteron
•
↓
• aldosteron
WPN niedobór dehydrogenazy
3β-hydroksysteroidowej
• Mutacja genu kodującego HSD3B2
• Hamowanie przekształcania pregnenolonu w
progesteron, 17-hydroksypregnenolonu w
17-hydroksyprogesteron i dehydroepiandrosteronu
do androstendionu
• W postaci klasycznej:
-niedobór gliko-i mineralokortykoidów
- obojnacze narządy płciowe u obu płci
• W postaci nieklasycznej:
- hiperandrogenizm u płci żeńskiej
WPN niedobór 17α-hydroksylazy
• mutacja genu kodującego CYP17
• niedobór 17α-hydroksylazy i 17,20-liazy powodujący
zahamowanie przekształcania pregnenalonu do 17hydroksypregnenalonu i 17-hydroksypregnenalonu do
dehydroepiandrosteronu
• zmniejszone wytwarzanie glikokortykoidów i androgenów
• nadmiar 17-deoksysteroidów (DOC, kortykosteron)
• u chłopców odwrócenie płci fenotypowej ,w okresie
pokwitania ginekomastia
• u dziewcząt obojnactwo rzekome męskie ,pierwotny
brak miesiączki, niedorozwój wtórnych cech płciowych
• nadciśnienie tętnicze
WPN HSD11
Zespół niedoboru reduktazy kortyzonu
• Mutacja gnu kodującego HSD11B1
• Niedobór dehydrogenazy 11βhydroksysteroidowej odpowiedzialnej za
przekształcanie kortyzonu do kortyzolu
oraz kortyzolu do kortyzonu
• objawy kliniczne: hiperandrogenizacja
• W profilu steroidowym podwyższona
proporcja THE/THF
Ostra niewydolność nadnerczy
1.
2.
U dzieci z upośledzoną czynnością kory nadnerczy
(wpn, hipoplazja, choroba Addisona,
hypoadosteronizm, stany po adrenalektomii, po
długotrwałej kortykoterapii) w przebiegu wstrząsu
operacyjnego lub pourazowego, w przebiegu infekcji i
innych
U chorych z prawidłową czynnością
glikokortykosterydową np. na skutek obustronnego
wylewy do nadnerczy w przebiegu ciężkich infekcji,
urazów, ostrego niedotlenienia, wstrząsu, choroby
krwotocznej, nacieki w nadnerczach: sarkoidoza,
lymphoma, przerzuty nowotworowe, amyloidoza,
hemochromatoza