Monogenowe przyczyny nadciśnienia tętniczego

Monogenowe przyczyny nadciśnienia tętniczego

kardiolog.pl
Monogenowe przyczyny nadciśnienia
tętniczego
Patogeneza nadciśnienia tętniczego ma charakter złożony i wieloczynnikowy, a prawie 95%
wszystkich przypadków nadciśnienia nadal pozostaje niewyjaśniona. W ostatnich latach
podkreśla się znaczenie czynnika genetycznego, jednak poza niewielkim odsetkiem chorych
z monogenową postacią nadciśnienia tętniczego, nie udało się jednoznacznie określić
charakteru dziedziczenia nadciśnienia pierwotnego.
Patogeneza nadciśnienia tętniczego ma charakter złożony i wieloczynnikowy, a prawie 95%
wszystkich przypadków nadciśnienia nadal pozostaje niewyjaśniona. W ostatnich latach podkreśla
się znaczenie czynnika genetycznego, jednak poza niewielkim odsetkiem chorych z monogenową
postacią nadciśnienia tętniczego, nie udało się jednoznacznie określić charakteru dziedziczenia
nadciśnienia pierwotnego. Ciśnienie krwi zależy od kilku genów, przy czym geny nie oddziałują
bezpośrednio na cechę fenotypową, jaką jest ciśnienie krwi, lecz za pośrednictwem mechanizmów
przekaźnikowych, takich jak enzymy, receptory oraz mechanizmy tkankowe. Rola czynników
genetycznych jest silniejsza niż czynników środowiskowych. Wykazały to badania kanadyjskie nad
rodzinami z nadciśnieniem, w których występowały dzieci rodzone i adoptowane. Rodzone dzieci
rodziców cierpiących na nadciśnienie miały wyższe ciśnienie krwi, niż dzieci adoptowane.
U podłoża nadciśnienia pierwotnego leży zakłócenie złożonych mechanizmów regulujących
ciśnienie krwi. Przyczyna tej postaci nadciśnienia nie jest znana. Ważną rolę w powstawaniu
nadciśnienia przypisuje się predyspozycji genetycznej. Znany jest fakt, że nadciśnienie pierwotne
występuje częściej u potomstwa osób z podwyższonym ciśnieniem krwi, niż u potomstwa osób z
ciśnieniem prawidłowym. Za rolą czynnika genetycznego przemawiają również obserwacje
świadczące o tym, że u bliźniąt monozygotycznych nadciśnienie tętnicze ujawnia się w tym samym
okresie życia, mimo że przebywają one w różnych warunkach środowiskowych.
Argumentów wskazujących na znaczenie mechanizmów genetycznych dostarczają liczne badania
eksperymentalne. Warto w tym miejscu przytoczyć badania zapoczątkowane przez autorów
japońskich, którym udało się wyhodować szczepy szczurów z nadciśnieniem tętniczym za pomocą
odpowiedniego kojarzenia zwierząt z podwyższonym ciśnieniem krwi. Ten model nadciśnienia
nazywamy nadciśnieniem spontanicznym, pod wieloma względami przypomina nadciśnienie
pierwotne u ludzi i jest dziś uważany za najbardziej zbliżony patogenetyczny model nadciśnienia.
W badaniach nad genetycznymi uwarunkowaniami nadciśnienia istotna rolę odegrało uzyskanie
różnych modeli genetycznie uwarunkowanego nadciśnienia tętniczego.
Do najważniejszych modeli genetycznie uwarunkowanego nadciśnienia należą:
o nadciśnienie u szczurów SHR (Spontaneously Hypertension Rats) - pod względem przebiegu,
zmian aktywności układów regulujących wysokość ciśnienia krwi oraz rozwoju zmian narządowych
nadciśnienie tętnicze u tych szczurów wykazuje znaczne podobieństwo do zaburzeń
występujących w przebiegu nadciśnienia tętniczego u ludzi;
o genetyczne uwarunkowane nadciśnienie sodowrażliwe - szczep Dahla i szczep mediolański obydwa modele są przykładem choroby uwarunkowanej czynnikiem środowiskowym - dietą
bogatosodową;
o modele nadciśnienia uzyskane w wyniku bezpośredniej ingerencji w strukturę genomu © 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 1/4
kardiolog.pl
wyróżniamy tutaj dwa modele: (1) model transgeniczny - model wpływu nadmiernego wytwarzania
reniny, polegający na wprowadzeniu do genomu szczura genu Ren-2 myszy odpowiedzialnego za
syntezę reniny; (2) model knock-out - w którym dzięki ingerencji w genom udało się wyeliminować
ekspresję genów odpowiedzialnych za syntezę substancji wazoaktywnych.
Przyjmuje się, że około 40% zmienności nadciśnienia w populacji może być determinowana
działaniem produktów określonych genów. Jednak dopiero skojarzone działanie czynników
genetycznych i środowiskowych prowadzi do wzrostu ciśnienia tętniczego, co stanowi główną
fenotypową cechę nadciśnienia pierwotnego. Wyodrębnienie kilku rzadko występujących postaci
nadciśnienia tętniczego wywołanych mutacjami pojedynczych genów wskazuje natomiast, że u
podłoża choroby może leżeć mutacja w pojedynczym genie. Do najważniejszych, rzadko
występujących, postaci nadciśnienia o udokumentowanym podłożu monogenowym należą m.in.:
hiperaldosteronizm poddający się leczeniu glikokortykosteroidami, zespół Liddle'a, pozorny
nadmiar mineralokortykosteroidów, zespół Gordona oraz nadciśnienie z brachydaktylią.
Zespół Liddle'a - w 1963 roku Grant Liddle opisał przypadek chorego rasy kaukaskiej z
nadciśnieniem tętniczym, hipokaliemią, niską aktywnością reninową osocza oraz niskim
osoczowym stężeniem aldosteronu. Chory nie reagował na leczenie spironolaktonem, podczas gdy
zastosowanie triamterenu i ograniczenie spożycia soli znormalizowało zarówno wartości ciśnienia,
jak i wskaźniki biochemiczne. W latach 90-tych stwierdzono, że przyczyną zespołu Liddle`a są
mutacje C-końcowych fragmentów genów podjednostek b lub g nabłonkowego kanału sodowego
(ENaC, Epithelial Sodium Channel). Mutacje te prowadzą do konstytutywnej aktywacji ENaC i
wzrostu reabsorpcji sodu w kanaliku dystalnym.
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 2/4
kardiolog.pl
Hiperaldosteronizm steroidozależny, hiperaldosteronizm poddający się leczeniu
glikokortykosteroidami (GRA - Glucocorticoid-Remediable Aldosteronism) - dziedziczony
autosomalnie dominująco, związany jest z podatnością do krwotocznych udarów mózgu oraz
występuje częściej u osób pochodzenia celtyckiego. Przyczyną tego zespołu jest pojawienie się
nowego genu, który jest chimerą zbudowaną z promotora genu 11 beta-hydroksylazy (CYP11B1) i
części kodującej genu syntazy aldosteronu (CYP11B2). W tej sytuacji ekspresja genu syntazy
aldosteronu podlega regulacji przez ACTH. W wyniku pojawienia się genu chimerycznego
CYP11B1/B2 dochodzi do ektopowej syntezy aldosteronu w warstwie pasmowatej kory nadnerczy,
a w konsekwencji do nadciśnienia z powodu zatrzymywania sodu i wody. Leczenie
deksametazonem powoduje obniżenie stężenia aldosteronu we krwi, normalizację ciśnienia
tętniczego i zaburzeń metabolicznych.
Pozorny nadmiar mineralokortykoidów (AME - Apparent Mineralocorticoid Excess) dziedziczony
jest autosomalnie recesywnie, prowadząc już we wczesnym okresie życia do rozwoju nadciśnienia
z typowym, bardzo niskim stężeniem aldosteronu w surowicy. Przyczyną nadciśnienia jest
stymulacja przez kortyzol receptora mineralokortykoidów w kanaliku dystalnym. Ponieważ kortyzol i
aldosteron mają zbliżone powinowactwo do receptora mineralokortykoidów, stąd też istnieje
fizjologiczny mechanizm ochrony receptora przed pobudzeniem go przez kortyzol. Mechanizm ten
polega na przemianie kortyzolu do kortyzonu w reakcji katalizowanej przez dehydrogenazę 11
beta-hydroksysteroidową typu 2 (HSD11B2). Przemiana kortyzolu zapewnia selektywną stymulację
receptora mineralokortykoidów przez aldosteron. Przyczyną zespołu AME są mutacje genu
HSD11B2, które prowadzą do utraty aktywności enzymu. Aktywność enzymu HSD11B2 może być
również obniżona w wyniku działania czynników środowiskowych.
Zespół Gordona (pseudohipoaldosteronizm typu II) - dziedziczony autosomalnie dominująco,
charakteryzuje się występowaniem nadciśnienia z hiperkaliemią mimo prawidłowej filtracji
kłębkowej. Niekiedy objawom tym towarzyszy łagodna hiperchloremia, kwasica metaboliczna i
zmniejszenie aktywności reninowej osocza. Jak dotąd patomechanizm zespołu Gordona nie został
wyjaśniony, ale obserwacje kliniczne wskazują na obecność zaburzeń nerkowego transportu
jonów. Podawanie tiazydów powoduje normalizację zarówno wartości ciśnienia, jak i zmian
elektrolitowych. Analiza sprzężenia prowadzona w rodzinach dotkniętych tą chorobą ujawniła
niejednorodność przyczyn tego zespołu, wiążąc jego obecność z dwoma loci, pierwszym położonym na długim ramieniu chromosomu 1 i drugim - umiejscowionym na krótkim ramieniu
chromosomu 17 (29).
Nadciśnienie z brachydaktylią wykryto początkowo tylko u członków jednej rodziny w Turcji, a w
następnych latach także w dwóch rodzinach w Ameryce Północnej. W odróżnieniu od zespołu
Liddle'a, GRA czy AME, ta postać nadciśnienia charakteryzuje się prawidłową aktywnością
reninową osocza i brakiem wrażliwości ciśnienia tętniczego na zmiany podaży sodu. Przypuszcza
się, że obydwa fenotypy tj. nadciśnienie i brachydaktylia są uwarunkowane plejotropowym
działaniem pojedynczego genu lub też działaniem dwóch genów położonych bardzo blisko siebie
na krótkim ramieniu chromosomu 12 (12p).
W roku 2003 kontynuowano badania nad wpływem czynników genetycznych w patogenezie
nadciśnienia, a szczególną uwagę poświęcono mutacji genów kodujących poszczególne ogniwa
układu renina-angiotensyna-aldosteron - alfa-adducynę, a także nabłonkowy kanał sodowy.
Badania te jak dotąd nie przyniosły jednoznacznych wyników w odniesieniu do ogólnej populacji
chorych na nadciśnienie tętnicze, potwierdziły jednak znaczenie czynnika genetycznego w
wybranych grupach chorych, szczególnie opornych na leczenie hipotensyjne.
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 3/4
kardiolog.pl
Piśmiennictwo:
1. Januszewicz A. Nadciśnienie tętnicze. Zarys patogenezy, diagnostyki i leczenia. Wydawnictwo
Medycyna Praktyczna, Kraków 2002.
2. Banach M, Okoński P. Postępowanie w przypadku nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego krwi.
Lekarz 2004; 1-2: 4-5.
3. Benjafield AV, Wang WY, Morris BJ. No association of Angiotensin-Converting enzyme 2 gene
(ACE2) polymorphisms with essential hypertension. Am J Hypertens 2004; 17(7): 624-628.
4. Bozec E, Lacolley P, Bergaya S i wsp. Arterial stiffness and angiotensinogen gene in
hypertensive patients and mutant mice. J Hypertens 2004; 22(7): 1299-1307.
5. Banach M. Postępy w rozpoznawaniu oraz diagnostyce nadciśnienia tętniczego. Portal
Kardiolog.pl (www.kardiolog.pl), maj 2004.
6. Andrzej Ciechanowicz Molecular genetics of arterial hypertension Terapia 2000; 9: 21-29.
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 4/4