Oddziaływanie bakteryjnej endotoksyny z zainFekowanym

Oddziaływanie bakteryjnej endotoksyny z zainFekowanym

&ARM0RZEGL.AUK†
/DDZIAŒYWANIEBAKTERYJNEJENDOTOKSYNY
ZZAINFEKOWANYMMAKROORGANIZMEM
)NTERACTIONOFBACTERIALENDOTOXINWITHINFECTEDMACROORGANISM
*OLANTA,ODOWSKA$ANIEL7OLNY,UDMIŒA7ÃGLARZ
+ATARZYNA:ASTAWNA-AŒGORZATA+APRAL:OFIA$ZIER˜EWICZ
+ATEDRAI:AKŒAD"IOCHEMII
+ATEDRAI:AKŒAD"IOFARMACJI
7YDZIAŒ&ARMACEUTYCZNYZ/DDZIAŒEM-EDYCYNY,ABORATORYJNEJ
gL’SKI5NIWERSYTET-EDYCZNYW+ATOWICACH
Streszczenie
Abstract
Lipopolisacharyd (LPS, endotoksyna) jest charakterystycznym komponentem ściany komórkowej bakterii
Gram-ujemnych odpowiedzialnym za ich chorobotwórczość. Ten uwolniony podczas lizy komórki bakteryjnej
per se nietoksyczny, lipidowo-cukrowy heteropolimer aktywuje układ immunologiczny zainfekowanego makroorganizmu w stopniu zależnym od jego struktury chemicznej
i stężenia. Łączy się z białkami osocza (lipoproteinami,
białkiem ostrej fazy LBP), co go neutralizuje i ułatwia jego
interakcję z receptorami powierzchniowymi monocytów,
makrofagów, granulocytów, płytek krwi i komórek śródbłonka (CD14, TLR4, CD11/CD18) indukując wewnątrzkomórkowy szlak sygnalizacji, którego konsekwencją jest
uwolnienie do krążenia mediatorów zapalnych, tj. interleukin (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12), czynnika martwicy nowotworu (TNF-α), tlenku azotu, produktów metabolizmu
kwasu arachidonowego (leukotrienów i prostaglandyny)
oraz wolnych rodników tlenowych. Produkty stymulacji
endotoksyną komórek układu immunologicznego mają
właściwości pirogenne, bakteriobójcze i chemotaktyczne,
powodują gromadzenie się leukocytów w obrębie miejsca zakażenia, oraz aktywują układ dopełniacza i kaskadę
krzepnięcia krwi. Mediatory wzmagają więc reakcje zapalne umożliwiające zwalczenie zakażenia. Jednak duża
ilość endotoksyny wywołuje ich nadmierną sekrecję, co
skutkuje kaskadą niekontrolowanych, uogólnionych reakcji obronnych zainfekowanego organizmu powodując
zaburzenie homeostazy i wstrząs septyczny.
Lipopolysaccharide (LPS, endotoxin) is a component of
Gram-negative bacteria outer membrane. This, per se
non-toxic, lipid-carbohydrate heteropolymer, when liberated from cell during its lysis, can trigger host immune
system response. The intensity of this response depend on
concentration and the chemical structure of LPS. Plasma
proteins (lipoproteins, LBP – lipopolysaccharide-binding
protein) bind endotoxin neutralizing it and facilitating its
interaction with receptors (CD14, TLR4, CD11/CD18) on
the surface of monocytes, macrophages, blood platelets
and endothelial cells. Interaction of LPS with receptors
activates the signaling pathway leading to liberation of inflammatory mediators such interleukins (IL-1, IL-6, IL-8,
IL-12), tumor necrosis factor (TNF-α), products of arachidonic acid metabolism (leukotrienes and prostaglandins),
nitric oxide and oxygen free radicals. These compounds,
liberated by LPS stimulated immune system cells are
pyrogenic, bactericidal and chemotactical. They also activate the complement and blood coagulation cascade.
Inflammatory mediators aggravate inflammation enabling
macroorganism to fight infection. However, the high concentration of endotoxin in bloodstream causes excessive
secretion of these mediators leading to homeostasis disturbance and septic shock.
Key words: endotoxin, lipopolysaccharide, LPS biological activity, LPS receptors
Słowa kluczowe: endotoksyna, lipopolisacharyd, aktywność biologiczna LPS, receptory LPS
Wprowadzenie
Bakterie syntetyzujące endotoksynę (lipopolisacharyd, LPS)
powstały znacznie wcześniej w rozwoju ewolucyjnym niż organizmy wyższe, co dowodzi, że funkcją tego heteropolimeru nie jest
udział w procesie zakaźnym, lecz ochrona drobnoustrojów przed
czynnikami środowiskowymi. Jednak uwolnienie tego składnika
zewnętrznej błony osłony bakterii Gram-ujemnych z powierzchni
komórek do krwiobiegu zainfekowanego organizmu umożliwia
ujawnienie jego aktywności biologicznej i w konsekwencji powoduje rozregulowanie systemu obronnego gospodarza. LPS pełni
liczne funkcje o podstawowym znaczeniu dla procesów życiowych bakterii, będąc jednocześnie jednym z ważniejszych czynników decydujących o ich patogenności [1]. Stanowi główny
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Ryc. 1. Lokalizacja LPS w błonie zewnętrznej bakterii Gram-ujemnych.
z przewodu pokarmowego są korzystne dla makroorganizmu, bowiem zachodząca wówczas aktywacja mechanizmów odpornościowych sprzyja walce z chorobą. Ponadto, ze względu na efekt
immunostymulujący, LPS zwiększa odporność
makroorganizmu na zakażenia bakteryjne, a nawet wykazuje działanie przeciwnowotworowe
[2, 3]. Jeżeli jednak do krwiobiegu dostaną się
duże ilości endotoksyny, np. podczas ciężkich
zakażeń ogólnoustrojowych (sepsy) lub w efekcie translokacji bakterii jelitowych z przewodu
pokarmowego w niektórych jego schorzeniach,
bądź w trakcie zabiegów operacyjnych następuje
silna odpowiedź układu immunologicznego, prowadząca do rozwoju wstrząsu septycznego, objawiającego się gorączką, leukocytozą z następującą leukopenią, tachykardią i przyspieszonym oddechem, obniżeniem ciśnienia krwi, rozsianym
wewnątrznaczyniowym wykrzepianiem krwi
(ryc. 2). Zaburzenia te w ponad 50% przypadków prowadzą do śmierci zakażonych chorych
w następstwie niewydolności wielonarządowej.
Działanie LPS w makroorganizmie jest złożonym procesem, w którym stymulowane białka
osocza i komórki układu immunologicznego
wytwarzają mediatory stanu zapalnego. Endotoksyna aktywuje głównie monocyty, makrofagi,
leukocyty wielojądrzaste, limfocyty, komórki
tuczne i komórki śródbłonka naczyń krwionośnych. Monocyty i makrofagi w odpowiedzi na
stymulację LPS wytwarzają pierwszorzędowe
mediatory reakcji zapalnej, tj. interleukiny (IL-1,
IL-6, IL-8, IL-12), czynnik martwicy nowotworu (TNF-α), tlenek azotu. Syntetyzowane przez
nie i wydzielane są także produkty metabolizmu
kwasu arachidonowego (leukotrieny i prostaglandyny) oraz wolne rodniki tlenowe (ryc. 2).
Komórki śródbłonka aktywowane endotoksyną
lub pierwszorzędowymi mediatorami reakcji
zapalnej wytwarzają IL-1, IL-6, IL-8, czynnik
aktywujący płytki krwi oraz wolne rodniki tlenowe, prostaglandyny i leukotrieny.
Białka osocza wiążące LPS
Ryc. 2. Wielokierunkowe działanie biologiczne LPS.
składnik zewnętrznej błony białkowo-lipidowej, która tworzy
fizyczną barierę efektywnie ograniczającą wnikanie do komórki bakteryjnej związków hydrofobowych (ryc. 1). Ponadto
chroni ją przed komórkami żernymi i działaniem zaktywowanego dopełniacza.
Wpływ endotoksyny
na układ immunologiczny makroorganizmu
Niewielkie ilości endotoksyny dostające się do płynów
ustrojowych i narządów podczas infekcji bakteryjnych lub
Oddziaływanie endotoksyn z komórkami organizmów wyższych rozpoczyna się z uwolnieniem ich ze ściany komórkowej bakterii Gramujemnej. Inwazja bakteryjna indukuje mechanizmy odporności nieswoistej i swoistej, zarówno humoralnej,
jak i komórkowej. Pojawienie się obcego antygenu w organizmie wyzwala procesy obronne, oparte na wrodzonej odporności, mające na celu rozpoznanie i zniszczenie patogenu
zanim zostaną uruchomione mechanizmy swoistej, nabytej
odporności, w której uczestniczą przede wszystkim limfocyty B i T. Po uwolnieniu endotoksyny ze struktur błonowych
do krwiobiegu gospodarza dochodzi więc do niecytotoksycznego oddziaływania z różnymi komórkami układu immunologicznego i śródbłonka naczyń krwionośnych. Każda
z nich w specyficzny sposób oddziałuje z endotoksyną [4].
&ARM0RZEGL.AUK
Pierwotnym działaniem obronnym
organizmu wyższego jest uwolnienie
neutrofilów zdolnych do fagocytozy.
Te wielojądrzaste leukocyty posiadają białko bakteriobójcze, tzw. czynnik
zwiększający przepuszczalność błon
(BPI). Ponadto w neutrofilach, moa)
b)
c)
nocytach i makrofagach usuwane są
z lipidu A na drodze enzymatycznej Ryc. 3. Sugerowane mechanizmy rozpoznawania LPS przez kompleks receptoro(hydrolaza acyloksyacylowa) niektóre wy TLR4/MD2.
podstawniki acylowe. Ta częściowa
detoksykacja LPS zapobiega utracie
kontroli nad stymulacją immunologicznie kompetentnych w surowicy (sCD14) [10]. Pierwsza występuje w postaci
komórek i syntezą aktywnych mediatorów. Endotoksyna związanej przez fosfatydyloinozytol z błoną komórkową
może być również neutralizowana przez czynniki humoralne makrofagów, monocytów i granulocytów [11], a druga,
- lipoproteiny (LDL i HDL), które wiążąc krążący we krwi obecna w osoczu w stężeniu około 2-6 μg/ml [9], umożLPS inaktywują go i usuwają z organizmu przez wątrobę liwia uruchomienie mechanizmów aktywacji komórek
[5, 6]. Zapobiega to jego interakcji z LBP (Lipopolysaccha- dendrycznych, mięśni gładkich, śródbłonka i fibroblastów
ride Binding Protein), czyli głównym białkiem wiążącym [11]. Zarówno błonowa, jak i wolna forma tego receptora
LPS w osoczu. To syntetyzowane w wątrobie białko ostrej nie mogą jednak pośredniczyć w przekazaniu sygnału do
fazy, występuje w surowicy zdrowego osobnika w stężeniu komórki, bowiem nie posiadają domeny transbłonowej. Tę
mniejszym niż 5-10 μg/ml, ale podczas zakażenia jego ilość funkcję pełnią, należące do rodziny receptorów dla IL-1,
wzrasta do 200 μg/ml [7]. LBP wiąże obecną we krwi en- receptory TLR4 (Toll-Like Receptors), których aktywacja
dotoksynę, lecz ma także właściwości opsonizacyjne wobec zachodzi w sposób zależny od białka MD2 [12]. EndotokLPS występującego w błonie bakterii oraz opłaszczonego syna aktywując komórki docelowe zależne od receptora
na krwinkach. Kompleks LPS-LBP jest silniejszym stymu- CD14, oddziałuje więc przez kompleks receptorów złożolatorem komórek układu immunologicznego niż wolna en- nych z mCD14, homodimeru TLR4 oraz białka MD2 [13].
Kluczową rolę w aktywacji komórki odgrywa dimeryzacja
dotoksyna lub lipid A.
Wiązanie LPS i przenoszenie go na HDL może odbywać domen cytozolowych receptora TLR4. Choć nie w pełni
się również przez zasocjowane z tą frakcją lipoproteinową jeszcze wyjaśniono mechanizm tego procesu, to zapropobiałko odpowiedzialne za transport fosfolipidów (PLTP, nowano jego trzy hipotezy. Pierwsza zakłada, że LPS jest
Phospholipid Transfer Protein) oraz białko przenoszące es- transportowany przez białko CD14 bezpośrednio do komtry cholesterolu (CETP, Cholesteryl Ester Transfer Protein) pleksu TLR4/MD2 powodując dimeryzację i przekaza[8]. Z endotoksyną może się także łączyć lizozym, albumina, nie sygnału (ryc. 3a). Druga sugeruje udział białka CD14
transferyna, laktoferyna, septyna, hemoglobina lub CAP18 w inkorporacji cząsteczki LPS do błony cytoplazmatycznej,
(antybakteryjne białko kationowe). LPS związany poprzez gdzie część hydrofobowa endotoksyny wchodzi w interakhydrofobowe oddziaływanie lipidu A z lizozymem hamuje cję z domeną transbłonową TLR4, a hydrofilowa z białkiem
syntezę TNF-α, IL-1 i IL-6 oraz enzymatyczną aktywność MD2 (ryc. 3b). Ostatni model także zakłada katalityczną
tego enzymu. Przez lipid A z endotoksyną łączy się też albu- rolę CD14 we wbudowywaniu LPS do błony komórkowej,
mina, która transportuje go we krwi, nie ograniczając jego co powoduje zmianę jej lokalnej struktury i rozpoznawane
immunostymulujących właściwości. Aktywność biologicz- jest przez kompleks TLR4/MD2 (ryc. 3c) [14]. Szlak sygnaną LPS wzmaga natomiast związanie go z hemoglobiną łowy rozpoczyna się od związania z wewnątrzkomórkową
uwalnianą do krwiobiegu podczas hemolizy erytrocytów. domeną TLR4 adaptorowego białka MyD88 (Myeloid DifBiałko to modyfikuje toksyczność LPS przez zmianę jego ferentiation Factor 88), które łączy się również z kinazą
struktury chemicznej i dezagregację endotoksynowych kon- serynową IRAK (IL-1 Receptor-Associated Kinase), a ta
glomeratów, a następnie dostarczenie monomerów do wią- następnie przekazując sygnał przez białko TRAF6 (Tumor
żących je komórek. Hemoglobina wzmaga również syntezę Necrosis Factor Receptor-Associated Factor 6) rozpoTNF-α w monocytach aktywowanych endotoksyną, a w ko- czyna szereg interakcji prowadzących przez kinazę TAK1
mórkach śródbłonka czynnika tkankowego uczestniczącego (TGF-β-activated Kinase) do aktywacji czynnika jądrowego NF-κB (Nuclear Factor-κB), a przez kinazy MAP (p38
w krzepnięciu krwi [9].
MAP - Mitogen-Activated Protein Kinase i JNK - c-Jun
N-terminal Kinase) czynników transkrypcyjnych c-Jun
Receptory rozpoznające endotoksynę
i c-Fos [15, 16]. Są one niezbędne do transkrypcji genów
i szlak sygnalizacji wewnątrzkomórkowej
zaangażowanych w odpowiedź immunologiczną przez wyNajwiększe znaczenie w neutralizacji LPS mają monocy- twarzanie mediatorów reakcji zapalnej. Niezależnie od
ty i makrofagi. Oddziaływanie z nimi endotoksyny jest uwa- białka MyD88 szlak aktywacji czynnika NF-κB i kinaz
runkowane obecnością na ich powierzchni rozpoznających MAP może zachodzić przez białko adaptorowe TIRAP/
ją białek. Jednym z nich jest receptor CD14. Ta glikoprote- Mal (Toll/IL-1-Receptor-Domain-Containing-Adapter
ina wiążąca endotoksynę, lub jej kompleks z LBP występuje Protein) (ryc. 4) [11, 17]. Układem zabezpieczającym
w dwóch formach - błonowej (mCD14) i rozpuszczalnej jest zasocjowane z IRAK białko Tollip (Toll-interacting
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Ryc. 4. Wewnątrzkomórkowy szlak sygnalizacji indukowany przez bakteryjną endotoksynę.
protein), które przeciwdziałając fosforylacji tej kinazy
hamuje jej aktywność i blokuje miejsce wiążące dla domeny sygnałowej TLR4. Działanie stabilizujące kompleks TLR4/MyD88/IRAK i przerywające tym samym
szlak sygnałowy wykazuje natomiast białko IRAK-M
[4].
Receptorami warunkującymi wiązanie LPS na leukocytach są β2-integryny - LFA1 i CR3 należące do rodziny receptorów CD11/CD18. Ta grupa heterodimerycznych, transbłonowych receptorów dla LPS bezpośrednio nie indukuje
syntezy cytokin, stymuluje natomiast aktywację fosfolipazy
C, powodując tym samym wzrost wewnątrzkomórkowego
stężenia jonów wapnia i aktywuje poprzez kinazy białkowe
jądrowy czynnik NF-κB. Ten czynnik transkrypcyjny tworzy w cytozolu kompleks z jednostką inhibitorową IκB. Jej
usunięcie spowodowane aktywacją komórek przez endotoksynę skutkuje przeniesieniem NF-κB do jądra. Również
receptor PAF (Platelet-Activating Factor Receptor) może
wiązać LPS powodując w makrofagach, neutrofilach i płytkach krwi zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia [9].
Innym białkiem ulegającym ekspresji na powierzchni
leukocytów jest selektyna L, będąca receptorem sygnałowym uczestniczącym w adhezji komórkowej. Wiąże LPS
z mniejszym powinowactwem niż CD14, jednak w odróżnieniu od niego może funkcjonować samodzielnie w sygnalizacji komórkowej. Do receptorów rozpoznających endotoksynę należą także aktywowane przez rozpuszczalny
receptor sCD14 oraz prawdopodobnie TLR4 i TLR2 białka
LAPs (LPS-Associated Proteins), oraz receptory SR (Scavenger Receptor) biorące udział w wychwycie endotoksyny
z krwiobiegu (ryc. 4) [4].
Endotoksyna może również aktywować komórki na drodze niezależnej od receptorów, przez niespecyficzne hydrofobowe oddziaływania z fosfolipidami błony komórkowej
[18]. W obecności białek transportujących endotoksynę do-
&ARM0RZEGL.AUK
Ryc. 5. Schemat interakcji LPS z białkami osocza i komórkami makroorganizmu [20].
chodzi do interkalacji lipopolisacharydowych agregatów
do fosfolipidów komórkowych przez reszty acylowe lipidu A, co może indukować syntezę cytokin zapalnych.
Jednak ten mechanizm oddziaływania LPS z monocytami, makrofagami, erytrocytami i hepatocytami może zachodzić jedynie przy jego wysokich stężeniach [9]. Prawdopodobnie w komórkach mieloidalnych i nabłonkowych
w przekazaniu sygnału i aktywacji NF-κB niezależnie
od TLR mogą uczestniczyć cytozolowe białka NOD1
i NOD2 (Nucleotide-Binding Oligomerization Domain)
[19].
Podsumowując dotychczasowe rozważania na temat aktywności endotoksycznej in vivo bakterii Gram-ujemnych
można stwierdzić, że w rozpoznaniu LPS istotną rolę pełni wiążące się z nim białko LBP oraz receptory błonowe
leukocytów i innych komórek układu odpornościowego.
Zasadniczym czynnikiem w aktywacji odpowiedzi immunologicznej jest wiązanie LPS z TLR4, co inicjuje kaskadę prozapalną. Efektem sygnalizacji wewnątrzkomórkowej
jest wzrost ekspresji integryn i uwolnienie cytokin, czego
efektem jest aktywacja komórek śródbłonka i sygnał do wytwarzania białek ostrej fazy, z których głównym jest LBP
(ryc. 5) [20].
Mediatory stanu zapalnego
W następstwie swoistej stymulacji receptorów dla LPS
dochodzi do odpowiedzi komórek, które wytwarzają mediatory odczynu zapalnego, czyli produkty metabolizmu kwasu arachidonowego (prostaglandynę E2, leukotrien LTC4),
czynnik aktywujący płytki (PAF), czynnik tkankowy (TF)
oraz cytokiny (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10) [21]. Mediatory
działają jednocześnie lub w odpowiedniej sekwencji wywołując różnorodne efekty biologiczne w miejscu uwolnienia lub po przemieszczeniu się z krążącą krwią, w innych
tkankach. Silnymi lipidowymi mediatorami zapalnymi są
tlenowe pochodne kwasu arachidonowego, głównie prostaglandyny, a szczególnie prostaglandyna E2 oraz prostacyklina. Rozszerzają one naczynia krwionośne zwiększając
ukrwienie miejsca zapalenia i przyczyniając się do wysięku
w ognisku zapalnym [9]. Syntezę eikozanoidów stymuluje
PAF, który może funkcjonować jako wewnątrzkomórkowy
przekaźnik lub zewnątrzkomórkowy mediator odpowiedzialny za przekazywanie sygnału między komórkami. Ten
silny agonista płytek krwi i neutrofilów uczestniczy w wytwarzaniu anionorodnika ponadtlenkowego w komórkach
fagocytarnych. Endotoksyna stymuluje również syntezę in-
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
nych działających bakteriobójczo reaktywnych form tlenu
- rodnika hydroksylowego i nadtlenku wodoru. Jednak ich
duże ilości mogą powodować uszkodzenie komórek makroorganizmu. Wolne rodniki tlenowe generowane są również
w efekcie wywołanej przez cytokiny degranulacji komórek
fagocytarnych i uwolnienia enzymów proteolitycznych.
W makrofagach, fibroblastach, płytkach krwi, neuronach
i komórkach mięśni gładkich LPS stymuluje także syntezę,
uczestniczącego w patogenezie szoku septycznego, wysoce
reaktywnego rodnika tlenku azotu (NO·). Ten endogenny
związek działający miejscowo zmniejsza agregację i adhezję płytek krwi, indukuje proliferację limfocytów i komórek
mięśni gładkich, rozszerza naczynia krwionośne i powoduje chemotaksję neutrofilów. Stymulowane endotoksyną
komórki uwalniają też prozapalne cytokiny (interleukiny
– IL-1, IL-6, IL-8; interferon γ (INF-γ) i TNF-α). Uwalniane podczas infekcji cytokiny podwyższają temperaturę
ciała, powodują schorzenia immunologiczne oraz wywołują działanie chemotaktyczne względem monocytów, makrofagów i neutrofilów, co zwiększa ich cytotoksyczność.
Cytokiny zwiększają przepuszczalność śródbłonka i aktywują kaskadę krzepnięcia, hamują fibrynolizę przez obniżenie ekspresji tkankowego aktywatora plazminogenu oraz
stymulację syntezy jego inhibitorów. Powodują również
adhezję limfocytów, monocytów i neutrofilów do komórek
śródbłonka naczyń [22], z którym oddziałując wzmagają
syntezę PAF [23]. Wydzielane przez różne populacje komórek mediatory stymulują limfocyty T i B, czego skutkiem
jest sekrecja, pobudzającego makrofagi INF-γ oraz aktywującego i zwiększającego liczbę neutrofilów GM-CSF.
Podczas infekcji stymulowane przez TNF-α , IL-1 i IL-6
hepatocyty wytwarzają białka ostrej fazy (LBP, białko Creaktywne, osoczowy amyloid P, α1-kwaśna glikoproteina,
α2-makroglobulina hemopeksyna, haptoglobina, kompleks
C3-C9), co ma na celu zniszczenie patogenu.
Stymulacja komórek układu immunologicznego bakteryjnym lipopolisacharydem prowadzi do uwolnienia
cytokin i czynników zapalnych, indukujących zdolności
obronne organizmu. Jednak w stanach uogólnionej infekcji, dochodzi do gwałtownego ich uwolnienia, czego
efektem jest aktywacja fagocytów i ich migracja poza
miejsce objęte zakażeniem. Wpływa na to zainicjowanie
układowej reakcji zapalnej oraz wewnątrznaczyniowe
wykrzepianie [24]. Rezultatem nadmiernego pobudzenia komórek układu immunologicznego uczestniczących
w neutralizacji endotoksyn jest rozwój wstrząsu septycznego, który towarzyszy posocznicy. Jest on wynikiem
wzajemnego oddziaływania oraz nadprodukcji cytokin,
syntetyzowanych w odpowiedzi na duże ilości endotoksyny w krwiobiegu. Wówczas mechanizmy obronne gospodarza obracają się przeciwko niemu. W wyniku ekspozycji neutrofilów na LPS dochodzi do zaburzeń w ich
funkcjonowaniu, a drugorzędowe mediatory zapalne (tlenek azotu, fosfolipaza A2, aktywator plazminogenu) powodują nieodwracalne uszkodzenia narządów wewnętrznych zainfekowanego organizmu [4].
Piśmiennictwo
1. Rietschel ET i wsp. Lipid A, the lipid component of bacterial lipopolysaccharides: relation of chemical structure to biological activity. Klin Wochenschr 1982; 60:
705-709.
2. Różalski A. Lipopolisacharyd (LPS) bakterii Gramujemnych – struktura chemiczna, aktywność biologiczna i znaczenie w chorobotwórczości. [III]: Lipopolisacharyd jako czynnik chorobotwórczości bakterii Gramujemnych. Post Mikrobiol 1995; 34: 339-364.
3. Ulmer AJ i wsp. Lipopolysaccharide; structure, bioactivity, receptors, and signal transduction. Trends Glycosci
Glycotechnol 2002; 14: 53–68.
4. Łukasiewicz J, Ługowski C. Biologiczna aktywność lipopolisacharydu. Post Hig Med Dośw 2003; 57: 33-53.
5. Galanos C, Freudenberg MA. Mechanisms of endotoxin
shock and endotoxin hypersensitivity. Immunobiology
1993; 187: 346-356.
6. Emancipator K, Csako G, Elin RJ, In vitro inactivation
of bacterial endotoxin by human lipoproteins and apolipoproteins. Infect Immun 1992; 60: 596-601.
7. Mierzchała M, Lipińska-Gediga M, Dudek G. Rola LBP
w transdukcji sygnału indukowanego LPS i w modulacji odpowiedzi układu immunologicznego. Adv Clin
Exp Med 2006; 15: 127-134.
8. Vesy CJ i wsp. Lipopolysaccharide-binding protein and
phospholipid transfer protein release lipopolysaccharides from Gram-negative bacterial membranes. Infect
Immun 2000; 68: 2410-2417.
9. Saluk-Juszczak J, Wachowicz B. Aktywność prozapalna lipopolisacharydu. Post Bioch 2005; 51: 280-287.
10. Rusiecka-Ziółkowska J i wsp. Rola endotoksyn
w patomechanizmie sepsy. Pol Merk Lek 2008; 25:
260-265.
11. Cohen J. The immunopathogenesis of sepsis. Nature
2002; 420: 885–891.
12. Da Silva Correia J i wsp. Lipopolysacchride is in close
proximity to each of the proteins in its membrane receptor complex. Transfer from CD14 to TLR4 and MD-2. J
Biol Chem 2001; 276: 21129-21135.
13. Nagai Y i wsp. Essential role of MD2 in LPS responsiveness and TLR4 distribution. Nat Immunol 2002; 3:
667-672.
14. Erridge C, Bennett-Guerrero E, Poxton IR. Structure
and function of lipopolysaccharides. Microbes Infect
2002; 4: 837-851.
15. Zhang FX i wsp. Bacterial lipopolysaccharide activates
nuclear factor-kappa B through interleukin-1 signaling
mediators in cultured human dermal endothelial cells
and mononuclear phagocytes. J Biol Chem 1999; 274:
7611-7614.
16. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity.
Nat Rev Immunol 2001; 1: 135-145.
17. Horng T, Barton GM, Medzhitov R. TIRAP: An adapter
molecule in the toll signaling pathway. Nat Immunol
2001; 2: 835-841.
18. Saluk-Juszczak J. Znaczenie lipopolisacharydu bakteryjnego w procesie aktywacji płytek krwi. Post Biol
Kom 2007; 34: 159-172.
&ARM0RZEGL.AUK
19. Kłuciński P, Martirosian G. Rola cytokin i receptorów
molekularnych wzorców patogenów w sepsie. Przegl
Epidemiol 2005; 59: 695-701.
20. Male D, Brastof J, Roth DB, Roitt I. Immunology,
MOSBY Elsevier, Edinburgh 2006
21. Mielnik G, Doroszkiewicz W, Korzeniowska-Kowal A.
Struktury zewnętrzne bakterii Gram- ujemnych a bakteriobójcza aktywność dopełniacza. Post Mikrobiol 2004;
43: 39-57.
22. Beishuizen A, Verrnes I, Haanen C. Endogenous mediators in sepsis and septic shock. Adv Clin Chem 1999;
33: 55-131.
23. Mariano F i wsp. Platelet-activating factor synthesis by
neutrophils, monocytes, and endothelial cells is modulated by nitric oxide production. Shock 2003; 19: 339-344.
24. Ługowski C, Niedziela T, Jachymek W. Endotoksyny
bakteryjne: struktura, aktywności biologiczne, szczepionki koniugatowe. Mikrobiol Med 1996; 4: 28-39.
data otrzymania pracy: 13.07.2010 r.
data akceptacji do druku: 20.09.2010 r.
Adres do korespondencji:
dr Jolanta Lodowska
Katedra i Zakład Biochemii
Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej
Śląski Uniwersytet Medyczny
ul. Narcyzów 1
41-200 Sosnowiec
tel.: +48 32 364 10 64
e-mail: [email protected]