1immunoterapia_rak_pluc

Immunoonkologia a przełom w leczeniu raka płuca
(ze szczególnym uwzględnieniem NDRP)
Prof. dr hab. n. med. Janusz Milanowski1
Dr n. med. Izabela Chmielewska1
1
Katedra i Klinika Pneumonologii, Onkologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
Choroby nowotworowe to epidemia naszych czasów. Wśród nich niepodzielnie od wielu lat
przoduje rak płuca. Na świecie każdego roku umiera z jego powodu 1,6 mln ludzi. Prognozy
WHO wskazują, że mimo postępu medycyny w 2030 r. liczba ta wzrośnie do 2,4 mln [1]. W Polsce
statystyki są równie dramatyczne. W 2010 r. częstość zachorowań na nowotwory płuca była wyższa
niż średnia dla krajów Unii Europejskiej u obu płci. Obecnie liczba zachorowań na nowotwory
złośliwe płuca wynosi ponad 21 tys., z czego prawie 15 tys. to mężczyźni i ponad 6 tys. to kobiety.
Z powodu niedoszacowania statystyk liczba zgonów wg Krajowego Rejestru Nowotworów
przewyższa nawet liczbę zachorowań [2].
Wśród nowotworów płuc dominuje rak nie drobnokomórkowy (non small cel lung cancer,
NSCLC). Stanowi on ok. 80% przypadków raka płuca, na szczęście w tej grupie obserwujemy
największy postęp, jeżeli chodzi o możliwości terapeutyczne. Przełom w leczeniu pacjentów ze
zdefiniowanymi zaburzeniami molekularnymi (mutacje EGFR, rearanżacje ALK) dokonał się ok.
10 lat temu. Od tamtej pory, oprócz pojawienia się nowego trzeciorzędowego inhibitora EGFR
ozymertynibu i zwiększenia możliwości leczenia dla pacjentów w Polsce (refundacja kryzotynibu),
nie obserwujemy dużych przemian. Jednak grupa chorych odnoszących korzyści z leczenia
ukierunkowanego molekularnie jest dokładnie określona i przez to bardzo nieliczna. Wśród
pacjentów z rakiem płuca w Europie jest to 14% pacjentów [3]. Natomiast w obszarze
chemioterapii obserwujemy całkowitą stagnację od wielu lat.
Rozwój leczenia raka drobnokomórkowego (small cel lung cancer, SCLC) także nie przynosi
wyczekiwanych zmian. Pojawiają się pojedyncze doniesienia o skuteczności nowych cząsteczek
[4], ale brakuje danych randomizowanych na dużych grupach pacjentów i nie przekłada się to
obecnie na zmianę standardów leczenia SCLC. Na wyniki niektórych badań niecierpliwie czekamy.
Czy są zatem szanse na nowoczesne, bezpieczne i przede wszystkim skuteczne leczenie dla
dużej
grupy
pacjentów?
Takie
nadzieje
niesie
ze
sobą
immunoterapia.
Leki
immunoterapeutyczne stwarzają nadzieję na dłuższe przeżycia chorych z zaawansowanymi
nowotworami. To najbardziej obiecujące leki, jakie pojawiły się w ostatnim okresie. W tym roku po
raz pierwszy przedstawiono wyniki badań, które potwierdzają możliwość uzyskania korzyści po
zastosowaniu
immunoterapii
w
leczeniu
pierwszej
i
drugiej
linii
chorych
na
nie
drobnokomórkowego raka płuca. Zestawienie najważniejszych badań przedstawiono w tabeli 1.
Podstawowym elementem obecnie rozwijającej się immunoterapii raka płuca jest TCR (T cell
receptor).
Limfocyt
T
zaopatrzony
jest
w
receptor
programowanej
śmierci
(programmed cell death- 1, PD-1), który jest hamującym punktem kontrolnym. W warunkach
fizjologicznych wspólnie z innymi hamuje on nadmierną odpowiedź immunologiczną i pełni
podstawową funkcję w ochronie zdrowych tkanek, np. w trakcie infekcji. Komórki nowotworowe
mogą natomiast stosować różne mechanizmy w celu uniknięcia odpowiedzi immunologicznej.
Połączenie receptora PD-1 i jego ligandów (PD-L1 oraz PD-L2) na komórkach nowotworowych
zatrzymuje odpowiedź komórek supresorowych, limfocytów T i prowadzi do uniknięcia
odpowiedzi immunologicznej przez komórki raka. Cząsteczki PD-1 na powierzchni limfocytów po
połączeniu z ligandami PD-L1 i/lub PD-L2 na komórkach docelowych przekazują sygnał do
wejścia limfocytów w stan anergii w tkankach obwodowych. W tym momencie naturalna obrona
organizmu przed nowotworem zostaje wyłączona. Zablokowanie połączenia pomiędzy receptorem
a ligandem powoduje ponowną aktywizację tej drogi obrony. Zastosowanie przeciwciał przeciw
immunologicznym punktom kontrolnym polega na zdolności do odwrócenia anergii
limfocytów T w środowisku guza. Limfocyty są ponownie gotowe do niszczenia komórek
nowotworowych [5].
Tabela 1. Podsumowanie wybranych badań klinicznych.
Cząsteczka
Recept Badanie
Histolog Porównan PFS
or
ia
ie
DXL
Niwolumab
anty
CheckMate
non-
(OPDIVO)
PD-1
057/II linia
squamou
vs.
s
mies.
OS
Uwagi
2,3 mies. 12,2 mies.
4,2 vs.
9,4
mies.
NSCLC
Niwolumab
anty-
CheckMate- squamou DXL
3,5
(OPDIVO)
PD-1
017/II linia
s
vs.
NSCLC
mies.
mies. 9,2
mies. odsetki
2,8 vs. 6 mies. ORR
u
chorych
leczonych
niwolumab
em
niezależne
od
ekspresji
PD-L1
Niwolumab
anty-
CheckMate- NSCLC chemioter 4,2
(OPDIVO)
PD-1
026/I linia
apia
mies. 14,4 mies. tylko
vs.
vs.
oparta na 5,9 mies.
pacjenci z
13,2 mies. ekspresją
platynie
PD-L1
>
5%,
badanie
negatywne
Pembrolizumab
anty-
Keynote-
( KEYTRUDA)
PD-1
010/II linia
NSCLC DXL
3,9
mies. 10,4 mies. pacjenci z
dla
dla
ekspresją
pembroliz pembrolizu PD-L1
umabu
mabu
2 mg/kg,
mg/kg,
4,0
>
2 50%
odnosili
mies. 12,7 mies. największą
dla
dla
korzyść
pembroliz pembrolizu
umabu 10 mabu
mg/kg,
4,0
i mg/kg,
mies. 8,5
dla DXL
Pembrolizumab
anty-
Keynote-
( KEYTRUDA)
PD-1
024/I linia
vs.
i
mies.
dla DXL
NSCLC chemioter 10,3 mies. nie
apia
10
tylko
6,0 osiągnięto pacjenci z
oparta na mies.
ekspresją
platynie
PD-L1
>
50%
Atezolizumab
anty-
( TECENTRIQ)
PD-L1
OAK/II linia NSCLC DXL
2,8
vs.
mies.
mies. 13,8 mies. wyniki
4,0 vs.
mies.
9,6 analiz
wstępnych,
EMSO
2016 r.
Atezolizumab
anty-
POPLAR/II NSCLC DXL
( TECENTRIQ)
PD-L1 linia
2,7
vs.
mies.
mies. 12,6 mies. korzyść
3,0 vs.
mies.
z
9,7 leczenia
wzrasta
wraz
ekspresją
z
PD-L1

Borghaei H et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell
Lung Cancer. N Engl J Med. 2015; 22; 373(17): 1627-39.

Brahmer J et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell
Lung Cancer. N Engl J Med. 2015; 9; 373(2): 123-35.

Socinski M et al. CheckMate 026: A phase 3 trial of nivolumab vs investigator’s choice (IC) of
platinum-based doublet chemotherapy (PT-DC) as first-line therapy for stage IV/recurrent
programmed death ligand 1 (PD-L1) – positive NSCLC Ann Oncol 2016; 27 (suppl 6): abstr
LBA7_PR.

Herbst RS et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive,
advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial Lancet
2016; 387: 1540-50.

Reck M et al. KEYNOTE-024: Pembrolizumab (pembro) vs platinum-based chemotherapy
(chemo) as first-line therapy for advanced NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score (TPS)
≥50% Ann Oncol 2016; 27 (suppl 6): abstr LBA8_PR.

Barlesi F et al. Primary analysis from OAK, a randomized phase III study comparing
atezolizumab with docetaxel in 2L/3L NSCLC. Ann Oncol 2016; 27 (suppl 6): abstr
LBA44_PR.

Rittmeyer A et al. Atezolizumab monotherapy vs docetaxel in 2L/3L non-small cell lung cancer:
Primary analysis for efficacy, safety and predictive biomarkers from a randomized Phase II
study (POPLAR).

Fehrenbacher L et al. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated nonsmall-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled
trial. Lancet. 2016; 387(10030): 1837-46.
Na rynku medycznym są już dostępne leki, których skuteczność w tym mechanizmie działania
została potwierdzona w badaniach klinicznych. Jednym z nich jest pembrolizumab. Jest to
humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi programowanej
śmierci komórki typu 1. Komisja Europejska na podstawie wyników badania KEYNOTE-010, w
którym wykazano, że stosowanie pembrolizumabu powoduje istotne wydłużenie przeżycia
całkowitego (overall survival, OS) w porównaniu ze standardową chemioterapią, wydała
pozytywną decyzję, dopuszczając lek do użycia w krajach UE. Obecnie pembrolizumab jest
wskazany do leczenia nie drobnokomórkowego raka płuca, miejscowo zaawansowanego lub z
przerzutami u osób dorosłych z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej, u których
zastosowano wcześniej przynajmniej jeden schemat chemioterapii [6]. Stosowanie tego leku
poprawia rokowanie i wydłuża przeżycie. Pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca należy
kwalifikować do leczenia na podstawie dodatniej ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej.
Komórki raka nie drobnokomórkowego wykazują dużą ekspresję PD-L1. Ocenia się, że ok. 30–
50% zarówno raków gruczołowych, jak i płaskonabłonkowych wykazuje tę ekspresję, co może
wiązać się z gorszym rokowaniem. Jednocześnie pacjenci z wysoką ekspresją PDL-1 na komórkach
nowotworowych odnoszą szczególną korzyść z zastosowania pembrolizumabu. Dodatkowo w tym
badaniu lek charakteryzował się większą skutecznością u osób palących tytoń (27% wobec 9% u
osób niepalących), co może być dodatkową wskazówką w doborze chorych [7]. Badaniem, które
udowodniło skuteczność pembrolizumabu już w pierwszej linii leczenia w porównaniu z
chemioterapią, było badanie Keynote-024 [8]. Zdefiniowano w nim grupę pacjentów z bardzo
wysoką ekspresją PD-1 powyżej 50%, która występowała u 1/3 pacjentów. Odsetek odpowiedzi w
tej podgrupie pacjentów wyniósł 45,2%. Odpowiedź utrzymywała się średnio przez 12,5 miesiąca.
Aktualnie oczekujemy na wyniki badania II fazy Keynote-021, w którym oceniano wartość dodania
pembrolizumabu do chemioterapii [9].
Niwolumab (ludzkie przeciwciało monoklonalne w klasie IgG4 skierowane przeciwko receptorowi
programowanej śmierci komórki PD-1) został zarejestrowany w UE na podstawie wyników badań
III fazy CheckMate-017 oraz CheckMate-057 [10, 11]. Skuteczność niwolumabu była
porównywana z docetakselem (standardowym leczeniem po chemioterapii I linii opartej na
platynie) u chorych na płaskonabłonkowego i niepłaskonabłonkowego raka płuca o zaawansowaniu
IIIB, IV. W badaniu CheckMate-057 niwolumab wykazał wydłużenie całkowitego przeżycia u
leczonych wcześniej pacjentów z przerzutowym, niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym
rakiem płuca w porównaniu z chemioterapią, a ryzyko zgonu było niższe o 27%. Chorzy, u których
zastosowano immunoterapię opartą na niwolumabie, żyli średnio 12,2 miesiąca, w porównaniu do
9,4 miesiąca u pacjentów, którym podawano docetaksel. Stosowanie niwolumabu obecnie nie
wymaga potwierdzenia obecności ekspresji PD-1. Niwolumab nie wykazał jednak poprawy czasu
do progresji i czasu całkowitego przeżycia w pierwszej linii leczenia. W tym badaniu nie
zaplanowano analizy podgrup w zależności od ekspresji PD-L1, dlatego taka zależność nie mogła
być obiektywnie zbadana i przedstawiona. Występowanie działań niepożądanych było podobne jak
w innych badaniach. Działania niepożądane w stopniu 3. i 4. były znacznie rzadsze w porównaniu z
grupą otrzymującą chemioterapię [12]. Trwają badania oceniające połączenie niwolumabu i
ipilimumabu u pacjentów nieleczonych chemioterapią (CheckMate-227) [13].
Kolejnym lekiem z tej grupy jest atezolizumab (cząsteczka anty-PD-L1), zatwierdzony w
październiku 2016 r. przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) do leczenia pacjentów
z przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których nastąpiła progresja choroby w
trakcie lub po chemioterapii opartej na platynie. Skuteczność tej cząsteczki anty-PDL-1 została
oparta na dwóch międzynarodowych, randomizowanych i otwartych badaniach klinicznych,
badaniu III fazy OAK oraz badaniu III fazy POPLAR, którymi objęto łącznie 1137 pacjentów z
NSCLC [14, 15]. W porównaniu z docetakselem zastosowanie immunoterapii opartej na
atezolizumabie spowodowało wydłużenie przeżycia całkowitego (OS) o 4,2 miesiąca (badanie
OAK) i 2,9 miesiąca (badanie POPLAR). Korzyść terapeutyczną obserwowano niezależnie od
statusu PD-L1 oraz histologii. Badacze sugerują jednak, że obecność PD-L1 na komórkach raka i
limfocytach wiązała się z większą korzyścią i może okazać się cechą predykcyjną dla terapii
atezolizumabem.
Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia są podobne dla wszystkich leków z tej grupy,
chociaż nie przeprowadzono jeszcze badań bezpośrednio je porównujących. Najczęstszymi
działaniami niepożądanymi obserwowanymi u przynajmniej 20% pacjentów były zmęczenie,
zmniejszenie apetytu, duszność, kaszel, nudności, bóle mięśniowe i zaparcia. Obserwowano
również wzrost liczby enzymów wątrobowych. Natomiast znaczące klinicznie działania
niepożądane związane z odpowiedzią immunologiczną to zapalenie płuc, zapalenie wątroby i
choroby tarczycy. Powikłania te powinny być wcześnie zdiagnozowane i leczone. Zazwyczaj
ustępują po odstawieniu leku [16].
W fazie wstępnej są kolejne badania oceniające m.in. możliwość połączenia cząsteczek
działających równolegle na różne punkty uchwytu np. ramicurumab (anty-VEGF) i pembrolizumab
(anty-PD-1). Połączenie to wydaje się bezpieczne i obiecujące, jeżeli chodzi o skuteczność leczenia
[17]. Intensywnie badaną cząsteczką jest również durwalumab (anty-PD-L1, MEDI4736). Jego
skuteczność i bezpieczeństwo oceniane są w monoterapii u chorych progresujących po
chemioterapii [18], a także w połączeniu z tremelimumabem (anty-CTLA-4) w I linii leczenia
chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca [19].
Należy pamiętać, że obserwowano reakcje nietypowe (tzn. początkowe przemijające zwiększenie
rozmiaru guza lub pojawienie się nowych małych zmian w ciągu pierwszych kilku miesięcy z
następującą redukcją wielkości guza). Zaleca się, aby stabilni klinicznie pacjenci z cechami
początkowej progresji choroby kontynuowali leczenie do momentu potwierdzenia progresji.
Tabela 2. Dawkowanie leków.
Niwolumab
3 mg /kg
iv. 60 min
co 2 tygodnie
Pembrolizumab
2 mg/kg
iv. 60 min
co 3 tygodnie
Atezolizumab
1200 mg
iv. 60 min
co 3 tygodnie


http://www.onkologia-online.pl/upload/1/847/Opdivo_[2016.06.20].pdf.
http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_Product_Information/human/

003820/WC500190990.pdf.
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/761041lbl.pdf.
Podsumowanie:

immunoterapia w postaci przeciwciał blokujących punkty kontroli jest leczeniem
skutecznym w pierwszej i kolejnych liniach leczenia

w porównaniu z chemioterapią korzyść z leczenia uzyskuje większy odsetek pacjentów

jest to leczenie cechujące się dużo mniejszą liczbą powikłań w porównaniu do standardowej
chemioterapii

są to działania niepożądane o mniejszym stopniu nasilenia, szybko i właściwie leczone
zazwyczaj nie stanowią zagrożenia, a jakość życia w trakcie leczenia nie ulega pogorszeniu

występujące powikłania są odmienne od tych obserwowanych po chemioterapii czy leczeniu
ukierunkowanym molekularnie, dlatego wymagają doświadczenia i wyjątkowej uważności
od lekarza

należy pamiętać, że obserwowano reakcje nietypowe (tzn. początkowe przemijające
zwiększenie rozmiaru guza lub pojawienie się nowych małych zmian w ciągu pierwszych
kilku miesięcy z następującą redukcją wielkości guza); zaleca się, aby stabilni klinicznie
pacjenci z cechami początkowej progresji choroby kontynuowali leczenie do momentu
potwierdzenia progresji

stosowane leki różnią się od siebie dawkowaniem (tabela 2), częstością podawania, a przede
wszystkim skutecznością w zależności od ekspresji receptorów PD-1/PD-L1 i histologii

ustalenie biomarkerów klinicznych, progu odcięcia dla ekspresji PD-1/PD-L1wydaje się
kluczowe dla ustalenia właściwej grupy pacjentów

usystematyzowanie i ustalenie właściwej strategii leczenia nowymi lekami wymaga
dalszych badań.
Piśmiennictwo:
1. Global health estimates summary tables: projection of deaths by cause, age and sex. July
2013 WHO, http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/projections/en/.
2. Wojciechowska U, Didkowska J. Zachorowania i zgony na nowotwory złośliwe w Polsce.
Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie.
Dostępne na stronie http://onkologia.org.pl/raporty/ 25/11/2016.
3. Ramlau R et al. Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung
Cancer in the Real-World Setting in Central Europe Journal of Thoracic Oncology, Volume
10, Issue 9, 1370-1374.
4. Sequist LV et al. Clinical activity, safety and predictive biomarkers results from a phase Ia
atezolizumab (atezo) trial in extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC) ESMO 2016.
5. Krawczyk P, Wojas-Krawczyk K. Przeciwciała monoklonalne przeciw immunologicznym
punktom kontroli w leczeniu chorych na nowotwory. Onkol Prak Klin 2015; 11, 76-86.
6. http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_Product_Information/huma
n/003820/WC500190990.pdf.
7. Herbst RS et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive,
advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled
trial. Lancet 2016; 387(10027): 1540-50.
8. Reck M et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung
cancer. N Engl J Med 2016; 375: 1823-1833.
9. Langer et al. Randomized, phase 2 study of carboplatin and pemetrexed with or without
pembrolizumab as first-lie therapy for advanced NSCLC: KEYNOTE-021 cohort G. Ann
Oncol 2016; 27 (suppl 6): abstr LBA46_PR.
10. Brahmer J et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell
Lung Cancer. N Engl J Med. 2015; 9; 373(2): 123-35.
11. Borghaei H et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell
Lung Cancer. N Engl J Med. 2015; 22; 373(17): 1627-39.
12. Socinski M et al. CheckMate 026: A phase 3 trial of nivolumab vs investigator’s choice (IC)
of platinum-based doublet chemotherapy (PT-DC) as first-line therapy for stage IV/recurrent
programmed death ligand 1 (PD-L1) – positive NSCLC Ann Oncol 2016; 27 (suppl 6): abstr
LBA7_PR.
13. A Trial of Nivolumab, or Nivolumab Plus Ipilimumab, or Nivolumab Plus Platinum-doublet
Chemotherapy, Compared to Platinum Doublet Chemotherapy in Patients With Stage IV
Non-Small
Cell
Lung
Cancer
(NSCLC)
(CheckMate
227)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02477826.
14. Barlesi F et al. Primary analysis from OAK, a randomized phase III study comparing
atezolizumab with docetaxel in 2L/3L NSCLC. Ann Oncol 2016; 27 (suppl 6): abstr
LBA44_PR.
15. Fehrenbacher L et al. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated
non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised
controlled trial. Lancet 2016; 387(10030): 1837-46.
16. Gangadhar TC, Vonderheide RH, Mitigating the toxic effects of anticancer immunotherapy.
Nat Rev Clin Oncol 2014 Feb; 11(2): 91-9.
17. Herbst et al. Interim safety and clinical activity in patients with advanced NSCLC from a
multi-cohort phase 1 study of ramucirumab (R) plus pembrolizumab (P). Ann Oncol 2016;
27 (suppl 6): abstr LBA38.
18. A Global Study to Assess the Effects of MEDI4736 in Patients With Locally Advanced or
Metastatic
Non
Small
Cell
Lung
Cancer
(ATLANTIC)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02087423?term=ATLANTIC&rank=4.
19. Study of 1st Line Therapy Study of MEDI4736 With Tremelimumab Versus SoC in Non
Small-Cell
Lung
Cancer
(NSCLC)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02542293?term=neptune&rank=4.
(NEPTUNE)