czytaj PDF

Vol. 3/2004 Nr 3(8)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Biochemiczne wskaźniki dysfunkcji śródbłonka naczyniowego u dzieci
i młodzieży z niedoborem hormonu wzrostu
Biochemical markers of vascular endothelium dysfunction in children
and adolescents with growth hormone deficiency
Jolanta Szczepańska-Kostro, Mirosława Urban, Barbara Głowińska
II Klinika Chorób Dzieci Akademii Medycznej w Białymstoku
2nd Department of Childrens Diseases, Medical University of Białystok
Adres do korespondencji:
Jolanta Szczepańska-Kostro, II Klinika Chorób Dzieci, Samodzielny Publiczny Dziecięcy Szpital Kliniczny, 15-272 Białystok,
ul. J. Waszyngtona 17, tel./fax: +48 85 7450730, email: [email protected]
Słowa kluczowe: molekuły adhezyjne, śródbłonek naczyniowy, niedobór hormonu wzrostu
Key words: adhesion molecules, vascular endothelium, growth hormone deficiency
STRESZCZENIE/
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Grupa badana: Zbadano 20 pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu (6 dziewcząt i 14 chłopców) w wieku 6,4–16
lat, o wzroście 1,03–1,59 m. Pacjentów zakwalifikowano do leczenia na podstawie danych auksologicznych oraz
dwu testów oceny rezerwy przysadkowej w zakresie GH po stymulacji farmakologicznej. U wszystkich badanych
maksymalne wydzielanie GH po stymulacji było niższe od 8 ng/ml. Grupę kontrolną stanowiło 13 zdrowych dzieci.
Metody: Stężenie rozpuszczalnych, surowiczych cząsteczek adhezyjnych sICAM-1 sVCAM-1, TM oraz E-selektyny
oceniono metodą ELISA. Stężenie cholesterolu całkowitego (TC), HDL, trójglicerydów oceniano wykorzystując
rutynowe zestawy laboratoryjne, stężenie LDL obliczano za pomocą reguły Friedewalda. Wyniki: Średnie stężenie
sICAM-1, sVCAM-1, E-selektyny w grupie badanej było znamiennie wyższe w porównaniu z grupą kontrolną (p <
0,05). Stężenie trombomoduliny było wyższe w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną, ale zarejestrowane
różnice nie były istotne statystycznie. W grupie pacjentów z niedoborem GH średnie stężenie cholesterolu
całkowitego (CHOL-C) oraz LDL-C było znamiennie wyższe w porównaniu do dzieci zdrowych (p < 0,05). Średnie
stężenie HDL-C było nieznacznie niższe, a TG wyższe w porównaniu do grupy dzieci zdrowych. Wnioski: 1. U
dzieci z niedoborem GH stwierdzono wzmożoną ekspresję cząstek adhezyjnych (sICAM, sVCAM, E-selektyny i
trombomoduliny). 2. Śledzenie dynamiki zmian biochemicznych markerów dysfunkcji śródbłonka naczyniowego
u dzieci z niedoborem GH w czasie długotrwałej terapii substytucyjnej rhGH może dostarczyć cennych informacji
o rozwoju procesu ateromatycznego, stwarza to asumpt do wdrożenia postępowania prewencyjnego (odpowiednia
dieta, aktywny tryb życia).
Study group: A total of 20 patients with growth hormone deficiency aged 6.4–16 years, with the height of 1.03–1.59
m were included in our study. Patients were qualified for treatment basing on the auxologic data and two test of the
pituitary reserve in the range of GH after pharmacological stimulation. In all patients, GH secretion after stimulation
Vol. 3/2004, Nr 3(8)
9
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):9-16
was lower than 8 ng/ml. The control group consisted of 13 healthy children. Methods: The concentrations of soluble
serum adhesion molecules sICAM-1, sVCAM-1, Trombomodulin (TM), E-selectin were measured by the methods
of ELISA. The concentration of total cholesterol (TC). HDL, triglycerides were assessed using routine laboratory
kits. The concentration of LDL was calculated by means of Firedewald’s formula. Results: Mean concentrations
of sICAM-1, sVCAM and E-selectin were significantly higher in the group examined than in controls (p < 0.05).
The mean concentration of TM was higher in patients when compared to controls, but the differences were not
statistically significant. In patients with GH deficiency, the mean concentrations of total cholesterol (TC) and LDL-C
were significantly higher in comparison to healthy children (p < 0.05) The mean concentration of HDL-C was slightly
lower and of TG – higher in comparison with healthy children. Conclusions: 1. The increased expression of adhesion
molecules (sICAM, sVCAM, E-selectin and thrombomodulin) was reported in children with growth hormone
deficiency. 2. Monitoring the dynamics of biochemical markers of vascular endothelium dysfunction in children
with GH deficiency during a long term rhGH replacement therapy may provide valuable information about the
development of the atheromatous process and help to administer/introduce the appropriate prophylaxis (appropriate
diet, active life style).
Wstęp
Schorzenia endokrynologiczne, takie jak niedobór hormonu wzrostu, cukrzyca, otyłość, akromegalia, nadczynność i niedoczynność przytarczyc,
zespół policystycznych jajników, wiążą się z przedwczesnym rozwojem chorób układu sercowo-naczyniowego i zwiększoną śmiertelnością z tego powodu.
Wykazano, że u osób dorosłych z niedoborem
hormonu wzrostu główną przyczyną śmiertelności i
bardzo dużego procentu chorobowości jest zaawansowany proces miażdżycowy [1-8].
U osób młodych z niedoborem hormonu wzrostu wykazano zwiększoną liczbę blaszek miażdżycowych zlokalizowanych w tętnicy szyjnej i tętnicach udowych. W tej grupie pacjentów stwierdzono
też zwiększoną grubość warstwy środkowej i wewnętrznej tętnic szyjnych, zwiększoną sztywność
ściany tętnicy szyjnej i upośledzony, zależny od
funkcji śródbłonka, przepływ rozkurczowy w tętnicy ramiennej [9-14].
Badania ostatnich lat wykazują, że zaburzona funkcja śródbłonka naczyniowego może być wczesnym
markerem chorób układu sercowo-naczyniowego i
zwiastunem przyszłej choroby wieńcowej, jeszcze
przed rozwojem zmian ateromatycznych w naczyniach tętniczych. Do głównych rodzajów komórek
biorących udział w procesie miażdżycowym należą komórki śródbłonka naczyniowego, komórki
mięśni gładkich (VSMC), fibroblasty, białe krwinki (szczególnie monocyty i neutrofile) oraz płytki. Śródbłonek naczyniowy odgrywa szczególnie
istotną rolę z powodu jego „strategicznej lokalizacji” pomiędzy krwią i leżącymi poniżej komórkami
mięśni gładkich.
10
Śródbłonek naczyniowy jest wysoce wyspecjalizowaną, czynną metabolicznie tkanką i odgrywa
kluczową rolę w utrzymywaniu homeostazy naczyniowej. U osób dorosłych śródbłonek składa się z
około 1x1013 komórek, co stanowi około 1 kg „narządu” [15]. Swoją rolę odgrywa na drodze uwalniania różnorodnych autokrynnych i parakrynnych
substancji. Zdrowy śródbłonek, a szczególnie dostarczany przez niego tlenek azotu (NO) nie tylko
moduluje napięcie leżących poniżej mięśni gładkich, ale hamuje też liczne proaterogeniczne procesy: hamuje adhezję monocytów i płytek, oksydację
lipoprotein niskiej gęstości, syntezę zapalnych cytokin, proliferację i migrację komórek mięśni gładkich i agregację płytek. Wykazuje również działanie przeciwzakrzepowe i fibrynolityczne [16]. Kluczowym mediatorem śródbłonka naczyniowego jest
tlenek azotu [17]. Dysfunkcja śródbłonka naczyniowego stanowi początek rozwoju procesu miażdżycowego [18], a ocena funkcji endotelium za pomocą różnych metod odgrywa istotną rolę w wykrywaniu chorób układu sercowo-naczyniowego w stadium przedklinicznym [19-21].
Do biochemicznych markerów aktywności endotelium należą czynnik von Willebranda, trombomodulina, E-selektyna, P-selektyna, międzykomórkowa cząsteczka adhezyjna (ICAM-1), naczyniowa
cząsteczka adhezyjna (VCAM-1) i naczyniowy endotelialny czynnik wzrostu [22-24].
Niedobór GH jest związany ze zwiększoną mózgowo-naczyniową i sercowo- naczyniową śmiertelnością i chorobowością [25]. U pacjentów z poważnym niedoborem GH dochodzi do kumulacji
czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego: otyłość centralna, dyslipidemia, nadciśnienie [25].
Szczepańska-Kostro J. i inni – Biochemiczne wskaźniki dysfunkcji śródbłonka naczyniowego...
Do chwili obecnej istnieje niewiele doniesień
oceniających biochemiczne markery dysfunkcji
śródbłonka w grupie dzieci i młodzieży z niedoborem hormonu wzrostu. Wobec przedstawionych powyżej dowodów, iż procesem odgrywającym główną rolę w zapoczątkowaniu rozwoju zmian miażdżycowych jest upośledzona funkcja śródbłonka
naczyniowego wydaje się celowe przeprowadzenie
badań, które pozwolą ustalić czy niedobór hormonu
wzrostu występujący u dzieci i młodzieży ma istotny wpływ na inicjację procesu miażdżycowego.
Celem zaplanowanych badań była ocena wybranych parametrów dysfunkcji śródbłonka naczyniowego (sICAM-1, sVCAM-1, E-selektyna, trombomodulina) u dzieci i młodzieży z niedoborem hormonu wzrostu przed włączeniem leczenia substytucyjnego.
Badani pacjenci byli w stadium dojrzewania I-IV
wg Tannera. Wszyscy badani mieli prawidłowe ciśnienie krwi oraz tętno, prawidłowe stężenie kortyzolu w surowicy krwi oraz prawidłową funkcję tarczycy. Stężenie LH, FSH, testosteronu/estradiolu
mieściło się w zakresie normy wiekowej.
Grupę kontrolną stanowiło 13 zdrowych dzieci,
dobranych pod względem wieku i BMI: 6 dziewcząt
i 7 chłopców w wieku 7,5–17 lat (średnio 13,6 ± 2,7
lat), o wzroście 1,21–1,84 m (średnio 1,62 ± 0,18
m), pow. ciała 0,82–1,96 m2 (średnio 1,52 ± 0,3 m2),
stadium dojrzewania wg Tannera I–IV, z wywiadem
rodzinnym bez obciążeń miażdżycą i chorobami
układu sercowo-naczyniowego. Ogólną charakterystykę badanych grup przedstawia tabela I.
Materiał
Do badań pobierano 2 cm3 krwi żylnej, na czczo,
po 8-12 godzinnej przerwie nocnej, zawsze przy
okazji innych niezbędnych badań.
Do oznaczenia molekuł adhezyjnych krew pobierano na skrzep. Po odwirowaniu surowicę zamrażano i przechowywano w temperaturze –700
C do czasu wykonywania oznaczeń. Stężenie rozpuszczalnych, surowiczych cząsteczek adhezyjnych sICAM-1 (firma Endogen), sVCAM-1 (firma
Qanticine RAD) oraz Eselektyny oceniono za pomocą metod immunoenzymatycznych ELISA.
Do oznaczenia trombomoduliny (TM) krew pobierano na układ krzepnięcia. Po odwirowaniu osocze przechowywano w temperaturze –700 C. Stężenie trombomoduliny oceniono za pomocą metody
immunoenzymatycznej ELISA (IMUBIND Thrombomodulin ELISA Kit) [26-28].
Grupę badaną stanowili pacjenci II Kliniki Chorób Dzieci Akademii Medycznej w Białymstoku ze świeżo rozpoznaną somatotropinową, idiopatyczną niedoczynnością przysadki mózgowej
(SNP) – przed włączeniem leczenia GH. Zbadano
20 pacjentów (6 dziewcząt i 14 chłopców) w wieku 6,4 016 lat (średnio 13,2 ± 2,2 lat), wzroście
1,03–1,59 m (średnio 1,38 ± 0,12 m), pow. ciała
(BSA) 0,63–1,44 m2 (średnio 1,09 ± 0,17 m2). Pacjentów zakwalifikowano do leczenia na podstawie
danych auksologicznych oraz 2 testów oceny rezerwy przysadkowej w zakresie GH po stymulacji farmakologicznej (L-DOPA, klonidyna, insulina, glukagon). U wszystkich badanych maksymalne wydzielanie GH po stymulacji było niższe od 8 ng/ml.
Metody
Tab. I. Ogólna charakterystyka badanych grup
Tab. I. General characteristics of the groups examined
Grupa badana
Grupa kontrolna
n = 20
n = 13
6,4–16, śr. 13,2
7,6–17, śr. 13,9
F = 6, M = 14
F = 6, M = 7
1,03–1,59, śr. 1,38
1,21–1,84, śr. 1,62
Masa ciała (kg)
15,5–49, śr. 33,1
21,5–77,5, śr. 54
Pow. ciała (m2)
0,63–1,44, śr. 1,1
0,82–1,96, śr. 1,52
BMI
14,5–21,2, śr. 17,3
14,7–24, śr. 20
103,7 ± 17
108,1 ± 18
Liczba pacjentów
Wiek (lata)
Płeć
Wzrost (m)
RR sk. (mmHg)
11
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):9-16
Stężenie lipidów podstawowych – cholesterolu
całkowitego (TC), HDL, trójglicerydów – oceniano
w szpitalnym laboratorium z użyciem rutynowych
zestawów laboratoryjnych, stężenie LDL obliczano
za pomocą reguły Friedewalda.
Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej Akademii Medycznej w Białymstoku. Rodziców oraz dzieci informowano o charakterze przeprowadzanych badań. Rodzice wyrażali pisemną zgodę na przeprowadzenie badań, dzieci wyrażały zgodę ustną przed badaniem.
pozycję centylową. Po odniesieniu BMI do wieku
wzrostowego pacjentów i pozycji centylowych nie
stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupą badaną i grupą kontrolną.
Średnie stężenie sICAM-1 w grupie badanej
było znamiennie wyższe w porównaniu z grupą
kontrolną (349 ± 69 vs 276 ± 28, p < 0,05). Średnie
stężenie sVCAM-1 w grupie badanej było znamiennie wyższe w porównaniu z grupą kontrolną (1133
± 547 vs 453 ± 244, p < 0,05). Również średnie stężenie E-selektyny było znamiennie wyższe w gru-
Tab. II. Średnie stężenie sICAM-1, sVCAM-1, E-selektyny i trombomoduliny (TM) w grupie badanej i w grupie kontrolnej
Tab. II. SICAM, sVCAM, E-selectin and thrombomodulin (TM) levels in GHD patients and controls
Grupa badana
Grupa kontrolna
p<
SICAM-1 (ng/ml)
349 ± 69
276 ± 28
p < 0,05
sVCAM-1 (ng/ml)
1133 ± 547
453 ± 244
p < 0,05
E-selektyna (ng/ml)
92,6 ± 42
55 ± 38
p < 0,05
TM (ng/ml)
4 ± 0,55
3,8 ± 0,62
ns
Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu programu komputerowego Statistica wersja 5.0.
Celem określenia różnic między grupą badaną a
grupą kontrolną w przypadku zmiennych spełniających warunki rozkładu normalnego zastosowano test t-Studenta. Dla zmiennych niespełniających
warunków rozkładu normalnego stosowano test U
Manna-Whitney’a. Za istotne statystycznie uznano
różnice dla których p < 0,05.
Wyniki
Nie stwierdzono żadnych różnic odnośnie do
średniego wieku pomiędzy grupą badaną i kontrolną. Przy ocenie wskaźnika BMI brano pod uwagę wiek wzrostowy pacjentów i analizowano jego
pie badanej w porównaniu z grupą kontrolną (92,6
± 42 vs 55 ± 38, p < 0,05) – tab. II.
Średnie stężenie trombomoduliny było wyższe w
grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną,
ale zarejestrowane różnice nie były istotne statystycznie (4,0 ± 0,55 vs 3,8 ± 0,62).
W grupie pacjentów z niedoborem GH średnie
stężenie cholesterolu całkowitego (CHOL-C) oraz
LDL-C było znamiennie wyższe w porównaniu do
dzieci zdrowych (CHOL-C: 166 ± 31 vs 142 ± 22
mg/dl, LDL-C: 101±28 vs 84±22 mg/dl, p < 0,05).
Średnie stężenie HDL-C było nieznacznie niższe
a TG wyższe w porównaniu do dzieci zdrowych
(HDL-C: 55 ± 12 vs 59,5 ± 8 mg/dl; TG: 89 ± 26 vs
76,9 ± 27 mg/dl). Różnice te nie były istotne statystycznie (tab. III).
Tab. III. Średnie wartości cholesterolu całkowitego, LDL i HDL cholesterolu oraz trójglicerydów w grupie badanej i w grupie
kontrolnej
Tab. III. Total cholesterol, LDL and HDL cholesterol, and triglycerydes concentrations in GHD patients, and controls
Oceniany parametr
Grupa badana
Grupa kontrolna
p<
Cholesterol (mg/dl)
166,6 ± 31
142,5 ± 22
p < 0,05
LDL (mg/dl)
101 ± 28
84 ± 22
p < 0,05
HDL (mg/dl)
55 ± 12
59 ± 8
ns
Trójglicerydy (mg/dl)
89 ± 26
76 ± 27
ns
12
Szczepańska-Kostro J. i inni – Biochemiczne wskaźniki dysfunkcji śródbłonka naczyniowego...
Omówienie
W swoich badaniach wykazaliśmy, że u dzieci i młodzieży z niedoborem hormonu wzrostu występują podwyższone stężenia molekuł adhezyjnych (sICAM-1, sVCAM-1, E-selektyna), świadczące o znaczących zaburzeniach funkcji śródbłonka naczyniowego.Biochemiczne markery dysfunkcji śródbłonka u osób dorosłych z niedoborem GH
oceniała Kvasnicka i wsp. [29]. Wykazała wzrost
aktywności markerów endotelialnej dysfunkcji (Eselektyna, P-selektyna, ICAM-1) i ich normalizację
w porównaniu do grupy kontrolnej po 12-miesięcznej kuracji GH.
Również w doniesieniu Elhadd i wsp [20]
stwierdzono zwiększone stężenie ICAM-1, E-selektyny, czynnika vWF i trombomoduliny u dorosłych z niedoborem GH, a także upośledzony, zależny od śródbłonka przepływ rozkurczowy. Badania
tych autorów przeprowadzono na dużej grupie dorosłych pacjentów z poważnym niedoborem hormonu wzrostu (< 2 ng/ml w testach stymulacyjnych).
Tylko jeden pacjent w tej grupie badanej miał izolowany niedobór hormonu wzrostu, pozostali cierpieli na wielohormonalną niedoczynność przysadki
i otrzymywali leczenie substytucyjne (z wyjątkiem
substytucji GH). Brak jest podobnych badań oceniających stężenie molekuł adhezyjnych sICAM-1,
sVCAM-1, E-selektyny, tormbomoduliny, przeprowadzonych na populacji dziecięcej
W badaniach własnych u dzieci z niedoborem
GH przed leczeniem stwierdziliśmy istotnie wyższe stężenie cholesterolu całkowitego i LDL-cholesterolu w porównaniu do grupy kontrolnej. Stężenie HDL-cholestrolu i trójglicerydów nie różniło się
istotnie. Wyniki te są podobne do uzyskanych przez
Capaldo i wsp. [30] u osób dorosłych i przez Lanesa i wsp. [12] u młodzieży.
Ustalono, że hormon wzrostu w sposób bezpośredni wpływa na ekspresję wątrobowego receptora LDL i kluczowe enzymy biorące udział w metabolizmie kwasów żółciowych. W ten sposób działa
na wewnątrzkomórkową homeostazę cholesterolu
w wątrobie [31]. Przy niedoborze GH dochodzi do
wzrostu sekrecji VLDL i zmniejszenia aktywności
receptora LDL, co powoduje wzrost stężenia trójglicerydów LDL cholesterolu, RLP-C (remnant-like
particle cholesterol) i nieprawidłowego, poposiłkowego klirensu lipoprotein, pomimo prawidłowej aktywności lipazy lipoproteinowej (LPL) [32].
Molekuły adhezyjne umożliwiają przyleganie
leukocytów do śródbłonka, co stanowi etap poprze-
dzający ich migrację do wnętrza ściany naczyniowej i umożliwiający zapoczątkowanie procesu zapalnego w jej obrębie [33, 34]. W badaniach ARIC
[34] stwierdzono pięciokrotnie wyższe ryzyko wystąpienia ostrych epizodów wieńcowych u osób z
wysokimi stężeniami sICAM-1. Podobne wyniki
uzyskano w badaniu PHS (Physicians Health Study). Wykazano, że wysokie stężenia sICAM predysponują do wystąpienia zawału serca w przyszłości, a ocena tych stężeń dostarcza dodatkowych
prognostycznych informacji, niezależnie od innych
występujących czynników ryzyka [35]. Także dzieci z rodzin o wysokim ryzyku miażdżycy wykazywały wysokie stężenia sICAM-1 [36]. Doniesienia
dotyczą również znaczenia prognostycznego stężeń
sVCAM-1, sE-Selektyny i sP-selektyny w surowicy krwi [34, 37, 38].
Odnosząc się do trombomoduliny (TM), uznanego markera aktywacji komórek śródbłonka w przebiegu miażdżycy [39-41], wykazaliśmy nieznaczne podwyższenie jej stężenia w porównaniu do grupy kontrolnej. W naszej opinii jest to bardzo interesujące stwierdzenie. W dostępnym piśmiennictwie
brakuje doniesień na ten temat u dzieci z niedoborem hormonu wzrostu. Nasze wyniki częściowo korespondują z wynikami Elhadd i wsp. [20], który u
osób dorosłych z poważnym niedoborem GH poza
istotnym podwyższeniem stężenia TM stwierdził
też znaczącą korelację pomiędzy trombomoduliną
i E-selektyną. W naszej pracy zbadaliśmy również
zależności pomiędzy TM a cząstkami adhezyjnymi.
Interesujące wyniki badań będą przedmiotem kolejnej publikacji.
Miażdżyca jest złożoną chorobą charakteryzującą się dyslipidemią, zapaleniem i skłonnością do zakrzepów [42]. Zapoczątkowanie i progresja procesów miażdżycowych wiąże się z dysfunkcją śródbłonka naczyniowego i aktywacją molekuł adhezyjnych [43-45]. Zaburzenia osi GH/IGF-1 mogą
być bezpośrednio związane z postępującym rozwojem miażdżycy. W niedoborze hormonu wzrostu
stwierdzano wzrost grubości warstwy wewnętrznej i środkowej w tętnicach szyjnych wspólnych i
tętnicach udowych [41] oraz upośledzenie funkcji
endotelium [46, 47]. Zaburzenie funkcji śródbłonka – najwcześniejszy etap miażdżycy – charakteryzuje się zmniejszoną dostępnością tlenku azotu
(NO), związku o silnym działaniu wazodilatacyjnym [48, 49]. Wykazano, że IGF-1 w sposób bezpośredni wpływa na uwalnianie tlenku azotu w hodowlach ludzkich komórek endotelialnych [50] i że
niskie podstawowe stężenie IGF-1 w surowicy jest
13
Praca oryginalna
związane z niskim podstawowym wydalaniem z
moczem azotanów i cAMP [51]. Zmniejszona biologiczna aktywność NO może być odpowiedzialna
za większą częstość występowania nadciśnienia tętniczego u pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu – innego czynnika ryzyka rozwoju przedwczesnego procesu miażdżycowego [5].
Główną przyczyną dysfunkcji śródbłonka, wykazanej w naszej grupie badanej, wydaje się być
niedobór hormonu wzrostu. Możemy wykluczyć
inne przyczyny hormonalne, ponieważ cała grupa
dzieci miała izolowany niedobór hormonu wzrostu
i nie miała innych poza GH niedoborów hormonalnych. W kilku badaniach wykazano, że krótkotrwała terapia substytucyjna rhGH normalizuje zaburzenia funkcji śródbłonka u osób dorosłych z niedoborem GH [46, 52-54].
Zwiększone BMI, WHR (stosunek talia/biodra)
i masa tłuszczowa należą do cech charakterystycznych niedoboru hormonu wzrostu [25] i same w sobie mogą przyczyniać się do rozwoju choroby naczyń. U badanych dzieci nie ocenialiśmy niestety
składu ciała. Grupa badana i kontrolna zostały dobrane pod względem BMI (pozycja na siatkach centylowych dla płci i wieku).
Również zaburzenia metabolizmu lipoprotein
mogą być istotnym mechanizmem zaburzeń funk-
Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):9-16
cji śródbłonka. W tym przypadku uszkodzenie śródbłonka odbywa się za pośrednictwem stresu oksydacyjnego, ponieważ peroksydacja lipidów jest bogatym źródłem wolnych rodników. Wiadomo, że
pacjenci z niedoborem GH mają znaczące zaburzenia metabolizmu lipoprotein [55, 56] i teoretycznie
peroksydacja lipidów może być u nich zwiększona. Zwiększoną produkcję wolnych rodników i stres
oksydacyjny u pacjentów z niedoborem GH wykazano w badaniach Anderson i wsp. [57]. Evans i
wsp. [46] stwierdzili, że leczenie hormonem wzrostu może zmniejszyć stres oksydacyjny u tych pacjentów.
Wnioski
1. U dzieci z niedoborem GH stwierdzono
wzmożoną ekspresję cząstek adhezyjnych (sICAM,
sVCAM, E-selektyny i trombomoduliny). 2. Śledzenie dynamiki zmian biochemicznych markerów
dysfunkcji śródbłonka naczyniowego u dzieci z niedoborem GH w czasie długotrwałej terapii substytucyjnej rhGH może dostarczyć cennych informacji o rozwoju procesu ateromatycznego, stwarza to
asumpt do wdrożenia postępowania prewencyjnego
(odpowiednia dieta, aktywny tryb życia).
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
14
Rosen T., Bengtsson B.A.: Premature mortallity due to cardiovascular disease in hypopituitarism. Lancet., 1990:336, 285–
288.
Bengtsson B., Christiansen J., Cuneo R. et al.: Cardiovascular effects of GH. J. Endocrinol. 1997:152, 1–3.
Sacca L., Atteolini A., Marzullo P. et al.: Growth hormone and the heart. Endocr. Rev., 1994:15, 555–573.
Lombardini G., Colao A., Marzullo P. e al.: Is growth hormone bad for your heart: cardiovascular impact of GH deficiency and
excess. J. Endocrinol., 1997:155, 33–37.
Rosen T., Eden S., Larsson G. et al.: Cardiovascular risk factors in adult patients with growth hormone deficiency. Acta
Endocrinol. (Copenh)., 1993:129, 195–200.
Merola B., Cittadini A., Colao A. et al.: Cardiac structural and functional abnormalities in adult patients with growth hormone
deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993:77, 1658–1661.
Christ E., Cummings M., Albany E. et al.: Abnormalities of very low density lipoprotein alipoprotein B-100 metabolism
contribute to the dyslipidemia of growth hormone deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 307–316.
Sesmilo G., Biller B., Llevadot J. et al.: Effects of growth hormone administration on inflamatory and other cardiovascular
risk factors in men with growth hormone deficiency. A randomized, controlled clinical trial. Ann. Intern. Med., 2000:133,
111–122.
Carrol P., Christ E. et al.: Growth hormone deficiency in adulthood and the effects of growth hormone replacement: a review.
J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83, 382–395.
Ter Maaten J.C., De Boer H., Kamp O. et al.: Long – term effects of GH deficiency replacement in men with childhood – onset
GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 2373–2380.
Borson-Chazot F., Serusclat A., Kalfallah Y.: Decrease in carotid intima-media thickness after one year growth hormone (GH)
treatment in adults with GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 1329–1333.
Lanes R., Gunczler P., Lopez E. et al.: Cardiac mass and function, carotid artery intima – media thickness, and lipoprotein
levels in growth hormone – deficient adolescents. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, 1061–1065.
Berglund L. et al.: Editorial: Growth hormone and cardiovascular disease: an area in rapid growth. J. Clin. Endocrinol. Metab.,
2001:86, 1871–1873.
Szczepańska-Kostro J. i inni – Biochemiczne wskaźniki dysfunkcji śródbłonka naczyniowego...
[14] Colao A., Di Somma C., Salerno M. et al.: The cardiovascular risk of GH-deficient adolescents. J. Clin. Endocrinol. Metab.,
2002:87, 3650–3655.
[15] Sumpio B.E., Riley J.T., Dardik A.: Cells in focus: endothelial cell. Int. J. Bioch. Cell Biol., 2002:34, 1508–1512.
[16] Tribe R.M., Poston L.: Oxidative stress and diabetes: a role in endothelium vasodilator dysfunction. Vasc. Med., 1996:1,
195–206.
[17] Radomski M.W., Salas E.: Nitric oxide – biological mediator, modular and factor of injury: its role in pathogenesis of
atherosclerosis. Atherosclerosis., 1995:118, suppl, 569–580.
[18] Ross R.: Atherosclerosis: an inflammatory disease. New Engl. J. Med., 1999:340, 115–126.
[19] Anderson T.J.: Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans. J. Am. Coll. Cardiol., 1999:34, 631–638.
[20] Elhadd T.A., Abdu T.A., Oxtoby J.: Biochemical and biophysical markers of endothelial dysfunction in adults with
hypopituitarism and severe GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86(9), 4233–4232.
[21] Calles-Escandon J., Cipolla M.: Diabetes and endothelial dysfunction: A clinical perspective. Endocrine Reviews., 2001:
22(1), 36–52.
[22] Wiśniewska E., Wodyńska T., Kulwas A. et al.: Thrombomodulin – endothelial thrombin receptor in blood of patients with
unstable angina pectoris. Med. Sci. Monit., 2001:7(2), 256–259.
[23] Salomaa V., Matei C., Aleksic N. et al.: Soluble thrombomodulin as a predictor of incident coronary heart disease and
symptomless carotid artery atherosclerosis in the ARIC study: a case cohort study. The Lancet., 1999:353, 1729–1734.
[24] Kotschy M., Połaszewska-Muszyńska M., Będowska-Gontarz W. et al.: Osoczowa trombomodulina – błonowy receptor dla
trombiny w cukrzycy typu 2. Diabetol. Pol., 2002:9, 126–129.
[25] Beshyah S.A., Johnston D.G.: Cardiovascular disease and risk factors in adults with hypopituitarism. Clin. Endocrinol., 1999:
50, 1–15.
[26] Esmon N.L.: Thrombomodulin. Seminars in Thrombosis and Hemostasis., 1987:13, 454–463.
[27] Maruyama L., Majerus P.: The rurnover of thrombin – thrombomodulin complex in cultured human umbilical vein endothelial
cells and A549 lung cancer cells: Endocytosis and degradation of thrombin. Journal of Biological Chemistry., 1985:260,
15432–15438.
[28] Maruyama I., Bel C., Majerus P.: Thrombomodulin found on endothelium of artries, veins, capillaris, and lymphatics, and on
syncytiotrophoblast of human placenta. Journal of Cellular Biology., 1985:101, 363–368.
[29] Kvasnicka J. et al.: Increase of adhesion molecules, fibrinogen, type –1 plasminogen activator inhibitor and orosomucoid in
growth hormone deficient adults and their modulation by recombinant human GH replacement. Clin. Endocrinol., 2000:52,
543–548.
[30] Capaldo B., Patti L., Oliviero U. et al.: Increased arterial intima-media thickness in childhood onset growth hormone deficiency.
J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, 1378–1381.
[31] Rudling M., Parini P., Angelin B.: Effects of growth hormone on hepatic cholesterol metabolism. Lessons from studies in rats
and humans. Growth hormone IGF Res., 1999:9, A1–A7.
[32] Hew F.L., O. Neal D., Kamarudin N., Alford F.P., Best J.D.: Growth hormone deficiency and cardiovascular risk. Ballieres Clin.
Endocrinol. Metab., 1998:12, 199–216.
[33] Abe Y., EL-Masri B., Kimball K.T. et al.: Soluble cell adhesion molecules in hypertriglyceridaemia and potential significance
on monocyte adhesion. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998:18, 723–731.
[34] Hwang S.J., Ballantyne C.M., Sharrett A.R. et al.: Circulating adhesion molecules VCAM-1, ICAM-1 and E-selectin in carotid
atherosclerosis and incident coronary heart disease patients: Atherosclerosis Risk in Community Study (ARIC). Circulation.,
1997:96, 4219–4225.
[35] Ridker P.M., Hennekren C.H., Roitman-Johnson B. et al.: Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule-1
and risk myocardial infarction in apparently healthy men. Lancet., 1998:351, 88–92.
[36] Poliszuk-Siedlecka M.: Biochemiczne markery uszkodzenia śródbłonka naczyniowego u dzieci z rodzin o wysokim ryzyku
miażdżycy. Rozprawa doktorska. Śląska Akademia Medyczna. 1999.
[37] Ridker P.M., Buring J.E., Rifai N.: Soluble P-Selectin and the risk future cardiovascular events. Circulation., 2001:103,
491–495.
[38] Wallen N.H., Held C., Rehnqvist N. et al.: Elevated serum intercellular adhesion molecule-1 and vascular adhesion molecule1 among patients with stable angina pectoris who suffer cardiovascular death or non-fatal myocardial infarction. Eur. Heart.
J., 1999:20, 1039–1046.
[39] Inukai T., Fujiwara Y., Tayama K. et al.: Clinical significance of measurement of urinary and serum thrombomodulin in patients
with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes Res. Clin. Pract., 1996:33, 99–104.
[40] McLaren M., Elhadd T.A., Greene S.A. et al.: Elevated thrombomodulin and vascular endothelial growth factor in juvenile
type-1 diabetic patients. Clin. Appl. Thromb. Haemostasis., 1999:5, 21–24.
[41] Wu K.K., Aleksic N., Ballantyne C.M. et al.: Interaction between soluble thrombomodulin and intercellular adhesion molecule1 in predicting risk of coronary heart disease. Circulation., 2003:107, 1729–1736.
[42] Ross R.: The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature, 1993:362, 801–809.
[43] Mombouli J.V., VanHoutte P.M.: Endothelial dysfunction: from physiology to therapy. J. Mol. Cell. Cardiol., 1999:31, 61–74.
15
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):9-16
[44] Drexler H., Hornig B.: Endothelial dysfunction in human disease. J. Mol. Cell. Cardiol., 1999:31, 51–60.
[45] Stroes E., Kastelein J., Cosentino F. et al: Tetrahydrobiopterin restores endothelial function in hypercholesterolemia. J. Clin.
Invest., 1997: 99, 41–46.
[46] Evans L.M., Davies J.S., Anderson R.A. et al.: The effect of GH replacement therapy on endothelial function and oxidative
stress in adult growth hormone deficiency. Eur. J. Endocrinol., 2000:142, 254–262.
[47] Evans L.M., Davies J.S., Goodfellow J. et al.: Endothelial dysfunction in hypopituitary adults with growth hormone deficiency.
Clin. Endocrinol., 1999:50, 457–464.
[48] Boger R.H.: Role of nitric oxide in the haemodynamic effects of growth hormone. Growth Horm. IGF Res., 1998:8, 163–
165.
[49] Boger R.H., Skamira C., Bode-Boger S.M. et al.: Nitric oxide may mediate the haemodynamic effects of recombinant growth
hormone in patients with acquired growth hormone deficiecy. J. Clin. Invest., 1996:98, 2706–2713.
[50] Tsukahara H., Gordienko D.V., Tonshoff B. et al.: Direct demonstration of insulin-like growth factor-1 induced nitric oxide
production by endothelial cells. Kidney Int., 1994:45, 598–604.
[51] Baxter R.C.: Insulin-like growth factor (IGF)-binding proteins: interactions with IGFs and intristic bioactivities. Am. J. Physiol.,
2000:278, 967–976.
[52] Pfeifer M., Verhovec R., Zizek B. et al.: Growth hormone treatment reverses early atherosclerotic changes in GH-deficient
adults. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 453–457.
[53] Salonen J.T., Salonen R.: Ultrasound B-mode imaging in observational studies of atherosis progression. Circulation., 1993:
87, suppl. II, 56–65.
[54] Christ E.R., Chowieńczyk P.J., Sonksen P.H. et al.: Growth hormone replacement therapy in adults with growth hormone
deficiency improves vascular reactivity. Clin. Endocrinol., 1999:51, 21-25.
[55] Rosen T., Eden S., Larson G. et al.: Cardiovascular risk factors in growth hormone deficient adults. Acta Endocrinol., 1993:
129, 195–200.
[56] Beshyah S.A., Henderson A., Niththyanathan R. et al.: Metabolic abnormalities in growth hormone deficient adults. II.
Carbohydrate tolerance and lipid metabolism. Endocrinol. Metab., 1994:1, 173–180.
[57] Anderson R.A., Ellis G.R., Evans L.M. et al.: Increased free radical release in hypopituitary adults with GHD. J. Endocrinol.,
1998:156, suppl. 1, 24.
16