Leczenie raka jelita grubego przy wykorzystaniu substancji czynnej

Transkrypt

Agencja Oceny Technologii Medycznych
Wydział Oceny Technologii Medycznych
Leczenie raka jelita
grubego przy wykorzystaniu
substancji czynnej cetuksymab
Raport ws. oceny świadczenia opieki zdrowotnej
Raport Nr: AOTM-OT-431-14
Warszawa, Sierpień 2011
Leczenie raka jelita grubego przy wykorzystaniu substancji czynnej cetuksymab
AOTM-OT-431-14
W przygotowaniu oceny raportu ws. oceny leku lub wyrobu medycznego udział wzięli pracownicy Działu Raportów i Oceny Raportów Wydziału Oceny Technologii Medycznych AOTM Łukasz Tanajewski wykonał opracowanie analizy ekonomicznej w ramach umowy zewnętrznej. Osoby uczestniczące w pracach nad oceną raportu nie zadeklarowały żadnego konfliktu interesów W toku prac występowano o opinię do następujących ekspertów klinicznych: Otrzymano opinie od ekspertów, których nazwiska są wyboldowane. Po zapoznaniu się z przedstawionym konfliktem interesów, decyzją Dyrektora OT/Prezes AOTM opinia następujących ekspertów została dopuszczona do procesu oceny przedmiotowego zagadnienia: W analizie wykorzystano też opinię Prezesa NFZ w zakresie skutków finansowych dla systemu ochrony zdrowia, w tym dla podmiotów zobowiązanych do finansowania świadczeń opieki zdrowotnej ze środków publicznych (zgodnie z art. 31c ust. 3 pkt. 2 Ustawy) Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
2/63
AOTM-OT-431-14
Zastosowane skróty: 5‐FU ‐ fluorouracyl ANC ‐ Absolute neutrophil count (całkowita liczba neutrofili) ASCO ‐ American Society of Clinical Oncology AWMSG ‐ All Wales Medicines Strategy Group BSC – Best Supportive Care (najlepsze leczenie wspomagające) CapeOX– schemat: kapecytabina + oksaliplatyna CET ‐ cetuksymab CR – Complete response (odpowiedź całkowita) ECOG ‐ Eastern Cooperative Oncology Group EGFR ‐ Epidermal growth factor receptor (receptor nabłonkowego czynnika wzrostu) EMA ‐ European Medicines Agency EORTC ‐ The European Organisation for Research and Treatment of Cancer ESMO ‐ European Society for Medical Oncology FDA ‐ Food and Drug Administration FOLFIRI – schemat: kwas folinowy + fluorouracil + irynotekan FOLFOX ‐ schemat: kwas folinowy + fluorouracil + oksaliplatyna HAS ‐ Haute autorité de santé HRQoL – Health‐Related Quality of Life (jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia) HUI ‐ Health Utilities Index (indeks użyteczności zdrowotnej) IFL ‐ schemat: kwas folinowy + fluorouracil (bolus) + irynotekan IROX – schemat: irynotekan + oksaliplatyna KRAS ‐ Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog KRAS WT ‐ Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog wild‐type (dziki typ genu KRAS) LLD – Liver limited disease (choroba ograniczona do wątroby) LV ‐ leucovorin NCCN ‐ The National Comprehensive Cancer Network NDL – niepożądane działanie leku NFZ – Narodowy Fundusz Zdrowia NICE ‐ National Institute for Health and Clinical Excellence ORR ‐ Objective Response Rate (wskaźnik obiektywnej odpowiedzi) OS – Overall Survival (przeżycie całkowite) PBAC ‐ Pharmaceutical Benefits Advisory Committee PBS ‐ Pharmaceutical Benefits Scheme PFS – Progression Free Survival (czas wolny od progresji choroby) PLT – Platelets (liczba płytek krwi) PR – Partial response (odpowiedź częściowa) PUO – Polska Unia Onkologii QLQ‐C30 ‐ Quality of Life Questionnaire (kwestionariusz jakości życia) QUOROM ‐ Quality of Reporting of Meta‐analyses Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
3/63
AOTM-OT-431-14
RECIST ‐ Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Rozporządzenie – Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 22 grudnia 2009 r. w sprawie przygotowania raportu w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej i oceny raportu w sprawie oceny leku lub wyrobu medycznego (DZ.U. z 2009 r. nr 222 poz. 1773) SD – Stable Disease (stabilizacja choroby) TPZ – Terapeutyczny Program Zdrowotny Ustawa – Ustawa o zmianie ustawy o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych oraz ustawy o cenach (Dz.U. z 2009 r. nr 118 poz. 989) WCGC ‐ World Congress on Gastrointestinal Cancer WHO – World Health Organization Wytyczne – „Wytyczne oceny technologii medycznych” wprowadzone Zarządzeniem Prezesa AOTM nr 1/2010 z 4.01.2010 r., stanowiące podsumowanie uznawanych przez społeczność międzynarodową wymagań dotyczących przeprowadzania oceny świadczeń opieki zdrowotnej XELIRI ‐ schemat: kapecytabina + irynotekan XELOX ‐ schemat: kapecytabina + oksaliplatyna Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
4/63
AOTM-OT-431-14
Spis treści
1. Podstawowe informacje o wniosku ............................................................................................................................ 7 2. Problem decyzyjny ..................................................................................................................................................... 9 2.1. Problem zdrowotny .......................................................................................................................................... 10 2.1.1. Skutki następstw choroby lub stanu zdrowia ..................................................................................... 11 2.2. Opis świadczenia opieki zdrowotnej ............................................................................................................... 11 2.2.1. Wpływ świadczenia na stan zdrowia obywateli ................................................................................ 12 2.2.2. Liczebność populacji wnioskowanej ................................................................................................. 12 2.3. Interwencje wnioskowane i komparatory ........................................................................................................ 14 2.3.1. Interwencje ........................................................................................................................................ 14 2.3.1.1. Zagadnienia rejestracyjne ............................................................................................................. 14 2.3.1.2. Wskazania zarejestrowane ............................................................................................................ 14 2.3.1.3. Wskazania, których dotyczy wniosek ........................................................................................... 15 2.3.1.4. Wskazania, w których stosowanie technologii jest akceptowalne klinicznie ............................... 15 2.3.1.5. Dotychczasowe postępowanie administracyjne w Polsce z technologią wnioskowaną ............... 16 2.3.2. Komparatory ...................................................................................................................................... 16 2.3.2.1. Interwencje stosowane obecnie w Polsce w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu ........ 17 2.3.2.2. Interwencje, które zgodnie z aktualną wiedzą medyczną mogą zastąpić wnioskowaną interwencję
17 2.3.2.3. Najtańsza interwencja stosowana w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce ..... 18 2.3.2.4. Najskuteczniejsza interwencja stosowana w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w
Polsce ................................................................................................................................................. 18 2.3.2.5. Interwencja rekomendowana w wytycznych postępowania klinicznego w danej chorobie, stanie
zdrowia lub wskazaniu w Polsce ....................................................................................................... 19 2.3.2.6. Interwencje podlegające wcześniej ocenie w Agencji, które wiążą się merytorycznie z
dokonywaną oceną............................................................................................................................. 20 3. Opinie ekspertów ...................................................................................................................................................... 21 4. Rekomendacje dotyczące technologii wnioskowanej ............................................................................................... 23 4.1. Rekomendacje kliniczne .................................................................................................................................. 23 4.2. Rekomendacje dotyczące finansowania ze środków publicznych ................................................................... 25 5. Finansowanie ze środków publicznych .................................................................................................................... 26 5.1. Aktualny stan finansowania ze środków publicznych w Polsce ...................................................................... 26 5.2. Stan finansowania technologii wnioskowanej ze środków publicznych w innych krajach ............................. 27 6. Wskazanie dowodów naukowych ............................................................................................................................. 28 6.1. Analiza kliniczna ............................................................................................................................................. 28 6.1.1. Metodologia analizy klinicznej .......................................................................................................... 28 6.1.2. Kompletność dowodów naukowych, poziom wiarygodności oraz zgodność z Wytycznymi ............ 28 6.1.3. Wyniki analizy klinicznej .................................................................................................................. 29 6.1.3.1. Skuteczność (efektywność) kliniczna ........................................................................................... 29 6.1.3.1.1. Informacje z pełnej/skróconej analizy klinicznej....................................................................... 29 6.1.3.2. Bezpieczeństwo ............................................................................................................................ 32 6.1.3.2.1. Informacje z pełnej/skróconej analizy klinicznej....................................................................... 32 Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
5/63
AOTM-OT-431-14
6.2. Analiza ekonomiczna ....................................................................................................................................... 33 6.2.1. Metodologia analizy ekonomicznej ................................................................................................... 33 6.2.2. Skrócona analiza ekonomiczna (na podstawie dowodów wtórnych)................................................. 34 6.2.3. Wyniki dotyczące efektywności ekonomicznej ................................................................................. 35 6.2.3.1. Informacje z pełnej/skróconej analizy klinicznej.......................................................................... 35 6.3. Analiza wpływu na system ochrony zdrowia .................................................................................................. 40 6.3.1. Wpływ na organizację udzielania świadczeń zdrowotnych oraz aspekty etyczne i społeczne .......... 52 6.3.2. Oznaczanie statusu genu KRAS – uzupełnienie informacji .............................................................. 53 6.4. Uwagi do projektu programu terapeutycznego leczenia zaawansowanego raka jelita grubego ...................... 55 7. Podsumowanie .......................................................................................................................................................... 57 7.1. Przesłanki finansowania zgłaszane przez wnioskodawcę ................................................................................ 57 7.2. Przesłanki finansowania podane w stanowiskach eksperckich ........................................................................ 57 7.3. Kluczowe informacje i wnioski z raportu ........................................................................................................ 59 8. Piśmiennictwo .......................................................................................................................................................... 62 9. Załączniki ................................................................................................................................................................. 63 Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
6/63
AOTM-OT-431-14
1. Podstawowe informacje o wniosku
Data wpłynięcia zlecenia do AOTM (RR-MM-DD) i znak pisma
zlecającego
Termin wydania rekomendacji na zlecenie Ministra Zdrowia
(RR-MM-DD)
2011‐04‐12, MZ‐PLE‐4608365‐407/GB/11 2011‐08‐15 Pełna nazwa świadczenia opieki zdrowotnej (z pisma zlecającego)
Leczenie raka jelita grubego przy wykorzystaniu substancji czynnej cetuksymab Typ zlecenia (w razie niesprecyzowania w zleceniu odznaczyć obie opcje):
o usunięcie danego świadczenia opieki zdrowotnej z wykazu świadczeń gwarantowanych – na podstawie art. 31e ust. 3 pkt. 3a
Ustawy
x
o zmianę poziomu lub sposobu finansowania, lub warunków realizacji świadczenia gwarantowanego – na podstawie art. 31e ust. 3
pkt. 3b Ustawy
Zlecenie dotyczy świadczenia gwarantowanego z zakresu (art. 15 ust. 2)
podstawowej opieki zdrowotnej
ambulatoryjnej opieki specjalistycznej
leczenia szpitalnego
opieki psychiatrycznej i leczenia uzależnień
rehabilitacji leczniczej
świadczeń pielęgnacyjnych i opiekuńczych w ramach opieki długoterminowej
leczenia stomatologicznego
lecznictwa uzdrowiskowego
zaopatrzenia w wyroby medyczne będące przedmiotami ortopedycznymi oraz środki pomocnicze
ratownictwa medycznego
opieki paliatywnej i hospicyjnej
świadczeń wysokospecjalistycznych
x
programów zdrowotnych
x
w tym: terapeutycznych programów zdrowotnych NFZ
Podstawa zlecenia (w przypadku braku informacji pozostawić bez zaznaczenia)
x
zlecenie Ministra Zdrowia złożone z urzędu
zlecenie Ministra Zdrowia na wniosek konsultanta krajowego z dziedziny medycyny odpowiedniej dla danego świadczenia
opieki zdrowotnej
zlecenie Ministra Zdrowia na wniosek stowarzyszenia będącego zgodnie z postanowieniami statutu towarzystwem
naukowym o zasięgu krajowym – za pośrednictwem konsultanta krajowego z dziedziny medycyny odpowiedniej dla danego
świadczenia opieki zdrowotnej
zlecenie Ministra Zdrowia na wniosek Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia
zlecenie Ministra Zdrowia na wniosek stowarzyszenia lub fundacji, których celem statutowym jest ochrona praw pacjenta
– za pośrednictwem konsultanta krajowego z dziedziny medycyny odpowiedniej dla danego świadczenia opieki zdrowotnej
Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
7/63
AOTM-OT-431-14
Oznaczenie i siedziba podmiotu, na wniosek którego Minister Zdrowia wydaje zlecenie (jeśli dotyczy)
Uzasadnienie wskazujące wpływ danego świadczenia opieki zdrowotnej na stan zdrowia obywateli i skutki
finansowe dla systemu ochrony zdrowia
Data sporządzenia wniosku
Wykaz załączonych do wniosku dokumentów potwierdzających zasadność wniosku
Wnioskowana technologia medyczna:
cetuksymab (Erbitux®) Do finansowania we wskazaniu (choroba lub stan kliniczny wymienione przez wnioskodawcę we wniosku):
Rak jelita grubego (C18‐C20) Wnioskodawca (pierwotny):
Producent/podmiot odpowiedzialny dla wnioskowanej technologii:
Producenci/podmioty odpowiedzialne dla komparatorów:
8/63
AOTM-OT-431-14
2. Problem decyzyjny
Zlecenie dotyczy usunięcia świadczenia z Katalogu substancji czynnych stosowanych w chemioterapii i jednoczesnego zakwalifikowania świadczenia do Terapeutycznego Programu Zdrowotnego (Art. 31 e, f, h Ustawy). Zlecenie Ministerstwa Zdrowia z dnia 12 kwietnia 2011 r. (pismo znak: MZ‐PLE‐460‐8365‐407/GB/11) [AW‐1] dotyczy: 
zmiany sposobu finansowania świadczenia opieki zdrowotnej "leczenie raka jelita grubego przy wykorzystaniu substancji czynnej cetuksymab" ze sposobu finansowania w ramach katalogu substancji czynnych stosowanych w chemioterapii na finansowanie w ramach terapeutycznego programu zdrowotnego, jak również 
zakwalifikowania świadczenia "leczenie raka jelita grubego przy wykorzystaniu substancji czynnej bewacyzumab" w ramach terapeutycznego programu zdrowotnego, jako świadczenia gwarantowanego, 
zakwalifikowania świadczenia "leczenie raka jelita grubego przy wykorzystaniu substancji czynnej panitumumab" w ramach terapeutycznego programu zdrowotnego, jako świadczenia gwarantowanego. Wszystkie powyższe substancje lecznicze zostały uwzględnione w Terapeutycznym Programie Zdrowotnym 2011 „Leczenie zaawansowanego raka jelita grubego” [AW‐2] . Obecnie, cetuksymab funkcjonuje w Katalogu substancji czynnych stosowanych w chemioterapii. Celem zakwalifikowania go do przedmiotowego programu, musi zostać najpierw usunięty z katalogu chemioterapii. Program obejmuje paliatywne lecenie chorych na zaawansowanego raka jelita grubego (wg ICD‐10: C18‐C20, tj. rak okrężnicy, rak zagięcia esiczo‐odbytniczego, rak odbytnicy) z wykorzystaniem: 1)
bewacyzumabu skojarzonego z chemioterapią FOLFOX‐4 w II linii leczenia po wcześniejszej nieskutecznej chemioterapii z udziałem fluoropirymidyny i irynotekanu 2)
cetuksymabu lub panitumumabu w monoterapii po wcześniejszej nieskutecznej chemioterapii z udziałem fluoropirymidyny, irynotekanu i oksaliplatyną. Produkt leczniczy Erbitux ® był oceniany w Agencji w pierwszej linii leczenia przerzutowego raka jelita grubego w skojarzeniu z chemioterapią standardową. Obecna ocena dotyczy drugiego z zarejestrowanych wskazań, tj. monoterapii Erbituxem® w trzeciej linii leczenia przerzutowego raka jelita grubego. Komentarz analityka: Podmiot odpowiedzialny nie przekazał raportu HTA, umożliwiającego przeprowadzenie oceny leku do dnia przedstawienia tematu na posiedzeniu Rady Konsultacyjnej Agencji. W związku z powyższym, DRiOR opracował samodzielnie niniejszy skrócony raport HTA. Dotychczasowe Rekomendacje Prezesa AOTM ws. leczenia raka jelita grubego produktem leczniczym Erbitux 1.
Rekomendacja nr 18/2010 Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych z dnia 24 maja 2010r [AW‐3]. Prezes Agencji rekomenduje usunięcie świadczenia opieki zdrowotnej „leczenie uogólnionego raka jelita grubego przy wykorzystaniu produktu leczniczego cetuximabum (Erbitux®) z wykazu świadczeń gwarantowanych, poprzez usunięcie rzeczonego produktu leczniczego z Wykazu substancji czynnych stosowanych w chemioterapii z rozpoznaniami wg ICD‐10 oraz w terapii wspomagającej, stanowiącego załącznik do zarządzenia nr 16/2010/DGL z dnia 22 marca 2010 r. Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia. Prezes Agencji uważa równocześnie za wskazane rozważenie zasadności finansowania ze środków publicznych programu zdrowotnego ‐ leczenia raka jelita grubego – obejmującego substancje czynne rekomendowane w wytycznych postępowania klinicznego w tym wskazaniu (w tym cetuksymab). Raport wnioskodawcy uwzględnia stosowanie cetuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią standardową. Pominięto możliwość zastosowania cetuksymabu w monoterapii po niepowodzeniu leczenia oksaliplatyną i irynotekanem, i u pacjentów, u których występuje nietolerancja irynotekanu. Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
9/63
AOTM-OT-431-14
Dotychczasowe Stanowiska Rady Konsultacyjnej AOTM ws. leczenia raka jelita grubego produktem leczniczym Erbitux 1. Stanowisko nr 33/12/2010 z dnia 24 maja 2010r. w sprawie usunięcia świadczenia opieki zdrowotnej „leczenie uogólnionego raka jelita grubego przy wykorzystaniu produktu leczniczego cetuksymab (Erbitux®)” z wykazu świadczeń gwarantowanych. Rada Konsultacyjna uważa za zasadną zmianę warunków realizacji świadczenia „leczenie uogólnionego raka jelita grubego przy wykorzystaniu produktu leczniczego cetuximab (ERBITUX®)” polegającą na usunięciu go z katalogu substancji czynnych. Wg Rady, cetuksymab stosowany w terapii raka jelita grubego jest technologią medyczną o udowodnionej efektywności klinicznej, generującej jednak znaczne i nieuzasadnione koszty dla płatnika publicznego, zwłaszcza w przypadku stosowania w niewyselekcjonowanych grupach chorych. Z tego powodu nie powinien być dostępny w ramach katalogu substancji czynnych stosowanych w chemioterapii. [AW‐4] 2.1. Problem zdrowotny
Epidemiologia W strukturze zachorowań nowotwory jelita grubego (najczęściej rak) zajmują obecnie drugie miejsce u obu płci (mężczyźni — 11,9%, kobiety — 10,3%). W 2005 roku liczba zarejestrowanych zachorowań wyniosła ponad 7000 u mężczyzn i ponad 6000 u kobiet. W 2005 roku nowotwory jelita grubego stanowiły drugą u mężczyzn i trzecią u kobiet przyczyną zgonów nowotworowych. Z powodu tego nowotworu zmarło niemal 5000 mężczyzn i ponad 4300 kobiet. Zachorowalność i umieralność zwiększają się u obu płci wraz z przechodzeniem do kolejnych grup wiekowych, przy czym wzrost jest szybszy u mężczyzn. W populacji mężczyzn z rozpoznaniem nowotworów jelita grubego 62% występuje u osób powyżej 65. roku życia, podczas gdy u kobiet — 66% (zgony odpowiednio — 70% i 77%). Liczba zachorowań maleje u obu płci dopiero po 75. roku życia. Rosnący trend umieralności utrzymuje się nawet powyżej 65. roku życia u mężczyzn, podczas gdy u starszych kobiet tempo wzrostu umieralności ulega zahamowaniu. Najwięcej zachorowań w populacji mężczyzn notuje się w województwach wielkopolskim, zachodniopomorskim i lubuskim, a u kobiet największe zagrożenie nowotworami jelita grubego występuje w województwach opolskim, wielkopolskim i śląskim. Wskaźnik zachorowania/zgony jest ogólnie wyższy u kobiet. Wskaźnik 5−letniego przeżycia chorych na nowotwory jelita grubego w Polsce wynosi około 30–33% i jest nieco wyższy w przypadku raka odbytnicy w porównaniu z rakiem okrężnicy (w krajach Europy Zachodniej odsetki te sięgają 50%). Etiologia i czynniki ryzyka Przyczyny powstawania raka jelita grubego nie zostały ostatecznie poznane, chociaż niewątpliwymi czynnikami ryzyka są predyspozycje genetyczne (szczegółowe omówienie niżej), gruczołowe polipy i niektóre choroby zapalne jelita grubego oraz czynniki środowiskowe (głównie dietetyczne). Większość raków jelita grubego powstaje ze zmian o charakterze gruczolaków, których wspólną i podstawową cechą jest dysplazja nabłonka. Potencjalną zdolność do przemiany złośliwej można określić na podstawie oceny wielkości, typu makroskopowego, typu mikroskopowego i stopnia dysplazji. Zaleca się usuwanie wszystkich polipów stwierdzanych endoskopowo. W przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego ryzyko zachorowania na raka może być nawet 20−krotnie większe u chorych z długoletnim przebiegiem choroby (ponad 7–10 lat). Choroba Leśniowskiego−Crohna wiąże się z mniejszym ryzykiem rozwoju raka, chociaż jest ono większe niż w populacji ogólnej. Częstsze występowanie raka jelita grubego obserwuje się u osób pozostających na diecie z przewagą tłuszczów zwierzęcych oraz krwistego mięsa i jednocześnie ubogiej w błonnik, naturalne witaminy oraz wapń. Jednoczesny brak aktywności fizycznej, powtarzające się zaparcia i ekspozycja na dym tytoniowy zwiększają ryzyko. Zwiększone ryzyko zachorowania występuje u osób po 50. roku życia, a szczyt zachorowań przypada na 8. dekadę życia. Ostatnio propaguje się badania nad potencjalnie ochronnym wpływem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Rozpoznanie nowotworu jelita grubego opiera się na badaniu podmiotowym, przedmiotowym oraz badaniach dodatkowych. W celu ustalenia rozpoznania należy wykonać: — badanie przedmiotowe jamy brzusznej; — badanie per rectum; — u kobiet badanie per vaginam w przypadku zajęcia ściany przednio−bocznej odbytnicy; — badania endoskopowe (rektoskopia, fibrosigmoideoskopia, kolonoskopia); — badanie materiału biopsyjnego pobranego podczas endoskopii. W każdym przypadku obowiązują zasady ogólnego badania lekarskiego z oceną objawów otrzewnowych, napięcia powłok jamy brzusznej i osłuchiwania perystaltyki. Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
10/63
AOTM-OT-431-14
[AW‐5] Leczenie celowane Jedną z obecnie stosowanych metod terapii celowanej są inhibitory drobnocząsteczkowe lub przeciwciała monoklonalne. W wielu przypadkach stosowane leki ukierunkowane są na hamowanie zdolności przekazywania sygnałów przez różnego typu receptory o aktywności kinazy tyrozynowej. Jednym z podstawowych szlaków przekazywania sygnału jest szlak naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Rodzina receptorów EGFR zbudowana jest z 4 białek EGFR1, 2, 3 i 4. Zahamowanie głównego przekaźnika sygnału, jakim jest EGFR, za pomocą leku celowanego może jednak okazać się nieskuteczne, gdy dalsze elementy tego szlaku nie działają prawidłowo. W komórce prawidłowej sygnał z EGFR jest przekazywany na jeden z trzech podstawowych szlaków metabolicznych: szlak RAS/RAF/MAPK//ERG, szlak PI3K/AKT i szlak STAT. Nowotworem, w przebiegu którego gen kodujący białko K‐RAS ma szczególne znaczenie zarówno w ocenie progresji, jak i wyborze terapii, jest rak jelita grubego. Gen K‐RAS stanowi jeden z najczęściej ulegających mutacji protoonkogenów w ludzkich nowotworach: jelita grubego, trzustki, płuc. Zlokalizowany jest na ramieniu krótkim chromosomu 12 locus 12.1. Większość mutacji (ok. 90%) w genie K‐RAS dotyczy kodonów 12 i 13. Znacznie rzadziej obserwuje się mutacje w kodonie 61 i innych. W przypadku jelita grubego częstość mutacji w kodonie 12 i 13 jest zbliżona (w kodonie 12 — 54%, w 13 — 42%). Istnieją także przypadki, w których klon komórek nowotworowych posiada mutacje w kodonie 12 i 13 jednocześnie (4%). W większości innych nowotworów, w których stwierdza się obecność mutacji w genie RAS, przeważają klony komórek z mutacjami w kodonie 12. Mutacje RAS są zmianami monoallelicznymi powstającymi we wczesnych etapach karcynogenezy (wczesne i średniozaawansowane gruczolaki), dlatego oznaczanie statusu mutacji genu KRAS jest ważnym elementem podczas podejmowania decyzji o kształcie dalszego leczenia. Źródło: Wyrwicz et al. 2010 Rola oznaczania ekspresji EGFR i statusu genu KRAS Zgodnie z zapisami Charakterystyki Produktu Leczniczego, cetuksymabu nie należy stosować w leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego, których nowotwory wykazują mutacje genu KRAS lub u których status genu KRAS jest nieznany. Dlatego przed wlewem rozpoczęciem leczenia cetuksymabem konieczne jest potwierdzenie braku mutacji genu KRAS oraz oznaczenie ekspresji EGFR. Ważne jest korzystanie z doświadczonego laboratorium stosującego zwalidowane metody testowe. [AW‐7, AW‐8] 2.1.1.Skutki następstw choroby lub stanu zdrowia
X X X X X [AW‐9] przedwczesny zgon niezdolność do samodzielnej egzystencji niezdolność do pracy (trwała albo przejściowa, całkowita albo częściowa) przewlekłe cierpienie lub przewlekła choroba obniżenie jakości życia (trwałe albo przejściowe) w mechanizmie innym niż podany powyżej 2.2. Opis świadczenia opieki zdrowotnej
Projekt terapeutycznego programu zdrowotnego „Leczenie zaawansowanego raka jelita grubego” obejmuje paliatywne leczenie chorych na zaawansowanego (obecność przerzutów) raka jelita grubego (C18‐C20 według ICD‐10 – rak okrężnicy, rak zagięcia esiczo‐odbytniczego, rak odbytnicy) z wykorzystaniem: 
Bewacyzumabu skojarzonego z chemioterapią FOLFOX‐4 w drugiej linii leczenia po wcześniejszej nieskutecznej chemioterapia z udziałem fluoropirymidyny i irynotekanu; Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
11/63

AOTM-OT-431-14
Cetuksymabu lub panitumumabu w monoterapii po wcześniejszej nieskutecznej chemioterapii z udziałem fluoropirymidyny, irynotekanu i oksaliplatyny. W załączeniu projekt programu terapeutycznego [AW‐2]. 2.2.1.Wpływ świadczenia na stan zdrowia obywateli
zmniejszenie zachorowalności i przedwczesnej umieralności z powodu
chorób naczyniowo-sercowych, w tym zawałów serca i udarów mózgu
x
nowotworów złośliwych
przewlekłych chorób układu oddechowego
ograniczenie skutków urazów powstałych w wyniku wypadków, w szczególności poprzez skuteczną rehabilitację osób
poszkodowanych
zapobieganie, leczenie i rehabilitacja zaburzeń psychicznych
zmniejszenie przedwczesnej zachorowalności i ograniczenie negatywnych skutków przewlekłych schorzeń układu kostnostawowego
zwiększenie skuteczności zapobiegania chorobom zakaźnym i zakażeniom
ograniczanie szkód zdrowotnych spowodowanych
spożywaniem alkoholu
używaniem substancji psychoaktywnych
paleniem tytoniu
przeciwdziałanie występowaniu otyłości i cukrzycy
ograniczanie skutków zdrowotnych spowodowanych czynnikami szkodliwymi w środowisku pracy i zamieszkania
poprawa jakości i skuteczności opieki zdrowotnej nad matką, noworodkiem i dzieckiem do lat 3
zapobieganie najczęstszym problemom zdrowotnym i zaburzeniom rozwoju fizycznego i psychospołecznego dzieci i
młodzieży objętych obowiązkiem szkolnym i obowiązkiem nauki oraz kształcących się w szkołach ponadgimnazjalnych do ich
ukończenia
rozwój opieki długoterminowej, ze szczególnym uwzględnieniem kompensowania utraconej sprawności
poprawa jakości i skuteczności opieki geriatrycznej nad pacjentem w wieku podeszłym
[AW‐9] 2.2.2.Liczebność populacji wnioskowanej

Wg Krajowego Rejestru Nowotworów http://85.128.14.124/krn/ LICZBA ZACHOROWAŃ 2008
C18 – 8 258
C19 - 845
C20 – 5 338
14 441
12/63
AOTM-OT-431-14
LICZBA ZGONÓW 2008
C18 - 6 942
C19 - 254
9 915
C20 – 2 719

Liczebność wg ekspertów klinicznych
II linia leczenia – ok. 500 chorych rocznie (wartość oszacowana na podstawie liczby zachorowań, częstości występowania uogólnionej choroby w chwili rozpoznania i po pierwotnym leczeniu, częstości niepowodzeń pierwszej linii leczenia w stadium zaawansowanym, częstości występowania przeciwwskazań do leczenia anty‐EGFR i innych kryteriów wykluczających oraz występowania prawidłowego stanu genu KRAS). III linia leczenia – ok. 300 chorych rocznie (wartość oszacowana na podstawie liczby zachorowań, częstości występowania uogólnionej choroby w chwili rozpoznania i po pierwotnym leczeniu, częstości niepowodzeń pierwszej i drugiej linii leczenia w stadium zaawansowanym, częstości występowania przeciwwskazań do leczenia anty‐EGFR i innych kryteriów wykluczających oraz występowania prawidłowego stanu genu KRAS). [AW‐9] Rak jelita grubego z przerzutami, ECOG 0‐2, wt KRAS, III linia w monoterapii lub ze schematem FOLFIRI (doświadczenia z własnego ośrodka ok. 200 chorych FOLFIRI + Erbitux– dobra tolerancja leczenia, uzyskanie dużego odsetka częściowych remisji i stabilizacji choroby wg skali RECIST), schemat jak w badaniu rejestracyjnym Crystal. [AW‐11] * Ekspert zgłosił konflikt interesów w odniesieniu do panitumumabu i bewacyzumabu. Decyzją Dyrektora OT opinia ta została dopuszczona do procesu oceny przedmiotowego zagadnienia
13/63
AOTM-OT-431-14
W Polsce stwierdza się około 10 000 zgonów rocznie z powodu raka okrężnicy i odbytnicy. Do leczenia chemioterapią kwalifikuje się około 6 000 ‐ 8 000 chorych. Wykorzystany lek będzie u około 3‐5% chorych – tzn. 200‐400 rocznie (w przypadku monoterapii) i/lub około 5% chorych w przypadku połączenia z chemioterapią cytotoksyczną – 400 rocznie. [AW‐12] 2.3. Interwencje wnioskowane i komparatory
2.3.1.Interwencje
INN: Cetuximab, ATC L01X C06 Cetuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, uzyskanym z linii komórkowych ssaków (Sp2/0) metodą rekombinacji DNA. Erbitux 5 mg/ml roztwór do infuzji. Każdy ml roztworu do infuzji zawiera 5 mg cetuksymabu. Każda 10‐mililitrowa fiolka zawiera 50 mg cetuksymabu. (EU/1/04/281/002) Każda 20‐mililitrowa fiolka zawiera 100 mg cetuksymabu. (EU/1/04/281/003) Każda 50‐mililitrowa fiolka zawiera 250 mg cetuksymabu. (EU/1/04/281/004) Każda 100‐mililitrowa fiolka zawiera 500 mg cetuksymabu. (EU/1/04/281/005) Dawkowanie w leczeniu raka jelita grubego Przed pierwszym wlewem dożylnym pacjenci muszą otrzymać premedykację lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidem. Postępowanie to jest zalecane przed wszystkimi kolejnymi wlewami. We wszystkich wskazaniach Erbitux podawany jest raz w tygodniu. Początkowa dawka wynosi 400 mg cetuksymabu na m² powierzchni ciała (pc.). Wszystkie kolejne cotygodniowe dawki wynoszą 250 mg cetuksymabu na m² pc. U pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami cetuksymab stosuje się w skojarzeniu z chemioterapią lub w monoterapii. Przed pierwszym wlewem cetuksymabu konieczne jest wykrycie mutacji genu KRAS. Zaleca się kontynuowanie leczenia cetuksymabem do czasu progresji choroby podstawowej. Sposób podawania Erbitux 2 mg/ml jest podawany dożylnie przez filtr umieszczony w zestawie dostępu dożylnego za pomocą pompy infuzyjnej, wlewu kroplowego lub pompy strzykawkowej. W przypadku dawki początkowej zalecany czas wlewu wynosi 120 minut. Zalecany czas wlewu kolejnych cotygodniowych dawek wynosi 60 minut. Maksymalna szybkość wlewu nie może być większa niż 10 mg na minutę.
[AW‐7] 2.3.1.1. Zagadnienia rejestracyjne
EMA Data rejestracji: 29/06/2004 [AW‐7] FDA Data rejestracji: 12/02/2004 [AW‐13] 2.3.1.2. Wskazania zarejestrowane
EMA Leczenie pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, wykazującym ekspresję receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR), z genem KRAS typu dzikiego Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
14/63
AOTM-OT-431-14
• w skojarzeniu z chemioterapią, • w monoterapii u pacjentów po niepowodzeniu leczenia oksaliplatyną i irynotekanem, i u których występuje nietolerancja irynotekanu. Leczenie pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym w obrębie głowy i szyi • w skojarzeniu z radioterapią w miejscowo zaawansowanej chorobie, • w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie w chorobie nawracającej i (lub) z przerzutami. [AW‐7] FDA Rak głowy i szyi 

w miejscowo lub regionalnie zaawansowanym raku płaskonabłonkowym w skojarzeniu z radioterapią. w chorobie nawracającej lub z przerzutami pacjentów, u których doszło do progresji choroby po uprzedniej chemioterapii opartej na platynie. Rak jelita grubego z przerzutami 
w monoterapii u pacjentów z ekspresją EGFR po niepowodzeniu leczenia oksaliplatyną i irynotekanem, lub nietolerancja irynotekanu. 
w skojarzeniu z irynotekanem, u pacjentów z ekspresją EGFR, opornych na chemioterapię z irynotekanem. [AW‐13] 2.3.1.3. Wskazania, których dotyczy wniosek
Rak jelita grubego (C18‐C20) [AW‐2] 2.3.1.4. Wskazania, w których stosowanie technologii jest akceptowalne klinicznie
II linia leczenia – około 500 chorych rocznie (wartość oszacowana na podstawie liczby zachorowań, częstości występowania uogólnionej choroby w chwili rozpoznania i po pierwotnym leczeniu, częstości niepowodzeń pierwszej linii leczenia w stadium zaawansowanym, częstości występowania przeciwwskazań do leczenia anty‐EGFR i innych kryteriów wykluczających oraz występowania prawidłowego stanu genu KRAS). III linia leczenia – około 300 chorych rocznie (wartość oszacowana na podstawie liczby zachorowań, częstości występowania uogólnionej choroby w chwili rozpoznania i po pierwotnym leczeniu, częstości niepowodzeń pierwszej i drugiej linii leczenia w stadium zaawansowanym, częstości występowania przeciwwskazań do leczenia anty‐EGFR i innych kryteriów wykluczających oraz występowania prawidłowego stanu genu KRAS). [AW‐9] W Polsce stwierdza się około 10 000 zgonów rocznie z powodu raka okrężnicy i odbytnicy. Do leczenia chemioterapią kwalifikuje się około 6 000 ‐ 8 000 chorych. Wykorzystany lek będzie u około 3‐5% chorych – tzn. 200‐400 rocznie (w przypadku monoterapii) i/lub około 5% chorych w przypadku połączenia z chemioterapią cytotoksyczną – 400 rocznie (szacunek własny eksperta) [AW‐12] Rak jelita grubego z przerzutami, ECOG 0‐2, wt KRAS, III linia w monoterapii lub ze schematem FOLFIRI (doświadczenia z własnego ośrodka ok.200 chorych FOLFIRI + Erbitux– dobra tolerancja leczenia, uzyskanie dużego odsetka częściowych remisji i stabilizacji choroby wg skali RECIST), schemat jak w badaniu rejestracyjnym Crystal. Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
15/63
AOTM-OT-431-14
Rak jelita grubego z przerzutami do wątroby (zmiany potencjalnie resekcyjne), ECOG 0‐1, wt KRAS, I linia – FOLFIRI+Erbitux. [AW‐11] * Ekspert zgłosił konflikt interesów w odniesieniu do panitumumabu i bewacyzumabu. Decyzją Dyrektora OT opinia ta została dopuszczona do procesu oceny przedmiotowego zagadnienia 2.3.1.5. Dotychczasowe postępowanie administracyjne w Polsce z technologią wnioskowaną
Produkt leczniczy Erbitux® był oceniany w Agencji w głównym wskazaniu tj. w skojarzeniu z chemioterapią standardową w pierwszej linii leczenia przerzutowego raka jelita grubego. Prezes Agencji rekomendował usunięcie świadczenia opieki zdrowotnej „leczenie uogólnionego raka jelita grubego przy wykorzystaniu produktu leczniczego cetuximabum (Erbitux®) z wykazu świadczeń gwarantowanych, poprzez usunięcie rzeczonego produktu leczniczego z Wykazu substancji czynnych stosowanych w chemioterapii z rozpoznaniami wg ICD‐10 oraz w terapii wspomagającej, stanowiącego załącznik do zarządzenia nr 16/2010/DGL z dnia 22 marca 2010 r (Rekomendacja nr 18/2010 Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych z dnia 24 maja 2010r.). Jednocześnie, Prezes Agencji uważał za wskazane rozważenie zasadności finansowania ze środków publicznych programu zdrowotnego ‐ leczenia raka jelita grubego – obejmującego substancje czynne rekomendowane w wytycznych postępowania klinicznego w tym wskazaniu (w tym cetuksymab). 2.3.2.Komparatory
Vectibix® (panitumumab) 
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne 
kod ATC: L01XC08 
Substancja chemiczna: panitumumab 
Postać farmaceutyczna: koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 
Dawkowanie: zalecana dawka produktu Vectibix to 6 mg/kg masy ciała raz na dwa tygodnie. Przed infuzją Vectibix należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań, tak, aby ostateczne stężenie leku nie było większe niż 10 mg/ml 
data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu przez FDA: 27 września 2006 
data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu przez EMA: 3 grudnia 2007 
Numery pozwoleń na dopuszczenie do obrotu w EMA: o EU/1/07/423/001 ‐ fiolka(szklana) pojemność 5 ml, opakowanie1 fiolka o EU/1/07/423/002 fiolka(szklana) pojemność 10 ml, opakowanie 1 fiolka o EU/1/07/423/003 fiolka(szklana) pojemność 20 ml, opakowanie 1 fiolka Mechanizm działania Panitumumab jest rekombinowanym w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG2, wykazującym duże powinowactwo i specyficzność wobec ludzkiego EGFR. EGFR to glikoproteina transbłonowa należąca do podgrupy receptorowych kinaz tyrozynowych typu 1 obejmujących EGFR (HER1/c‐ErbB‐1), HER2, HER3 i HER4. EGFR stymuluje wzrost komórek normalnej tkanki nabłonkowej, w tym skóry i mieszków włosowych, i podlega ekspresji na wielu komórkach nowotworowych. Panitumumab wiąże się z domeną wiążącą ligand EGFR i hamuje autofosforylację receptora wywoływaną przez wszystkie znane ligandy EGFR. Wiązanie panitumumabu do EGFR prowadzi do internalizacji receptora, zahamowania wzrostu komórek, indukcji apoptozy oraz zmniejszonej produkcji interleukiny 8 i czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego. Gen KRAS (ang. Kirsten rat sarkoma 2 viral oncogene homolog) koduje małe białko wiążące GTP zaangażowane w przetwarzanie sygnału. Różnorodność bodźców, w tym bodźce z EGFR aktywują KRAS, który z w następstwie pobudza inne białka wewnątrzkomórkowe, które przyczyniają się do proliferacji komórki, jej przeżycia i Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
16/63
AOTM-OT-431-14
angiogenezy. Aktywne mutacje genu KRAS występują często w różnych ludzkich nowotworach i zaangażowane są zarówno w onkogenezę, jak i w progresję raka. Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Vectibix 2.3.2.1. Interwencje stosowane obecnie w Polsce w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu
I linia leczenia: standardowo – chemioterapia (dwulekowe schematy z udziałem fluoropirymidyny i oksaliplatyny lub irynotekanu, monoterapia fluoropirymidyną), niestandardowo – chemioterapia w skojarzeniu z bewacyzumabem lub cetuksymabem. II linia leczenie: standardowo – chemioterapia (dwulekowe schematy z udziałem fluoropirymidyny i oksaliplatyny lub irynotekanu, monoterapia fluoropirymidyną lub irynotekanem), niestandardowo – chemioterapia w skojarzeniu z bewacyzumabem lub cetuksymabem. III linia leczenia: standardowo – chemioterapia (monoterapia fluoropirymidyną lub irynotekanem) lub objawowe leczenie, niestandardowo – monoterapia cetuksymabem lub panitumumabem. [AW‐9] Wszystkie trzy leki są dostępne w Polsce. [AW‐12] 
Cetuksymab o I linia leczenia: schematy z oksaliplatyną, schematy z irynotekanem o II linia leczenia: schematy z oksaliplatyną, schematy z irynotekanem o III linia leczenia: schematy z oksaliplatyną, schematy z irynotekanem, monoterapia (nietolerancja irynotekanu) Panitumumab o III linia leczenia: monoterapia Bewacyzumab o I linia leczenia: z chemioterapią (z oksaliplatyną lub irynotekanem) o II linia leczenia: z chemioterapią o III linia leczenia: z chemioterapią 

[AW‐14] Rak jelita grubego z przerzutami: I linia: pochodne fluoropirymidyn (kapecytabina, Fu+LV – Mayo Clinic, LF6,LF3), FOLFIRI, FOLFOX/XELOX, FOLFOX+Avastin II linia: FOLFIRI/XELIRI, FOLFOX/XELOX, IROX, FOLFIRI+Erbitux, FOLFOX+Avastin III linia: FOLFIRI/XELIRI, FOLFOX/XELOX, FOLFIRI+Erbitux, Panitumumab, IROX [AW‐11] * Ekspert zgłosił konflikt interesów w odniesieniu do panitumumabu i bewacyzumabu. Decyzją Dyrektora OT opinia ta została dopuszczona do procesu oceny przedmiotowego zagadnienia 2.3.2.2. Interwencje, które zgodnie z aktualną wiedzą medyczną mogą zastąpić wnioskowaną
interwencję
I linia leczenia – Nie dotyczy II linia leczenia – Chemioterapia III linia leczenia – Chemioterapia Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
17/63
AOTM-OT-431-14
[AW‐9] : W niektórych przypadkach panitumumab. [AW‐12] brak informacji [AW‐14] III linia IROX, jeśli ECOG 0‐1, a w I linii zastosowano pochodne fluoropirymidyn (kapecytabina, Fu+LV) w II schemat oparty o oksaliplatynę lub irynotekan i pochodne fluoropirymidyn. Schemat powinien być ew. zarezerwowany dla chorych z mutacją w genie Kras. W sytuacji nadwrażliwości na irynotekan i/lub oksaliplatynę brak alternatywnego schematu. [AW‐11] * Ekspert zgłosił konflikt interesów w odniesieniu do panitumumabu i bewacyzumabu. Decyzją Dyrektora OT opinia ta została dopuszczona do procesu oceny przedmiotowego zagadnienia 2.3.2.3. Najtańsza interwencja stosowana w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w
Polsce
I linia leczenia – Nie dotyczy II linia leczenia – Chemioterapia (schemat z udziałem fluoropirymidyny i oksaliplatyny) III linia leczenia – Chemioterapia (monoterapia irynotekanem lub fluoropirymidyną) [AW‐9] Panitumumab [AW‐11] III linia IROX (Irynotekan, oksaliplatyna), chorzy w dobrym stanie ogólnym, bez przeciwskazań do w/w leków. [AW‐10] * Ekspert zgłosił konflikt interesów w odniesieniu do panitumumabu i bewacyzumabu. Decyzją Dyrektora OT opinia ta została dopuszczona do procesu oceny przedmiotowego zagadnienia 2.3.2.4. Najskuteczniejsza interwencja stosowana w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu
w Polsce
Cetuksymab – Chemioterapia (monoterapia irynotekanem) [AW‐9] zarejestrowanych technologii. [AW‐12] 
Wszystkie trzy leki są dostępne w Polsce. Nie ma porównywalnych Cetuksymab o I linia leczenia: schematy z oksaliplatyną, schematy z irynotekanem o II linia leczenia: schematy z oksaliplatyną, schematy z irynotekanem Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
18/63
AOTM-OT-431-14
III linia leczenia: schematy z oksaliplatyną, schematy z irynotekanem, monoterapia (nietolerancja irynotekanu) Panitumumab o III linia leczenia: monoterapia o


[AW‐14] Bewacyzumab o I linia leczenia: z chemioterapią (z oksaliplatyną lub irynotekanem) o II linia leczenia: z chemioterapią o III linia leczenia: z chemioterapią Schematy, które stosowano przed rejestracją leków celowanych tzn. przeciwciał anty VEGF i EGFR (przyp. analityka: FOLFOX, XELOX, FOLFIRI, IROX) [AW‐11] * Ekspert zgłosił konflikt interesów w odniesieniu do panitumumabu i bewacyzumabu. Decyzją Dyrektora OT opinia ta została dopuszczona do procesu oceny przedmiotowego zagadnienia 2.3.2.5. Interwencja rekomendowana w wytycznych postępowania klinicznego w danej chorobie,
stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce
I linia leczenia – Chemioterapia (schematy dwulekowe z udziałem fluoropirymidyny i oksaliplatyny lub irynotekanu). II linia leczenia – Chemioterapia (schematy dwulekowe z udziałem fluoropirymidyny i oksaliplatyny lub irynotekanu samodzielnie lub w skojarzeniu z bewacyzumabem). III linia leczenia – Chemioterapia (monoterapia fluoropirymidyną lub irynotekanem) samodzielnie lub w skojarzeniu z cetuksymebem. [AW‐9] zarejestrowanych technologii. [AW‐12] 


[AW‐14] Wszystkie trzy leki są dostępne w Polsce. Nie ma porównywalnych Cetuksymab o I linia leczenia: schematy z oksaliplatyną, schematy z irynotekanem o II linia leczenia: schematy z oksaliplatyną, schematy z irynotekanem o III linia leczenia: schematy z oksaliplatyną, schematy z irynotekanem, monoterapia (nietolerancja irynotekanu) Panitumumab o III linia leczenia: monoterapia Bewacyzumab o I linia leczenia: z chemioterapią (z oksaliplatyną lub irynotekanem) o II linia leczenia: z chemioterapią o III linia leczenia: z chemioterapią I linia – pochodne fluoropirymidyn, FOLFOX, XELOX, FOLFIRI, IFL II linia ‐ FOLFOX, XELOX, FOLFIRI, IFL – w zależności co zostało zastosowane w II linii. III linia – brak rekomendacji w Polsce (oficjalnych wytycznych, ostatnie wydanie 2009 – PUO). Stosowane schematy: II linia FOLFOX +Avastin Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
19/63
AOTM-OT-431-14
III linia FOLFIRI + Erbitux [AW‐11] * Ekspert zgłosił konflikt interesów w odniesieniu do panitumumabu i bewacyzumabu. Decyzją Dyrektora OT opinia ta została dopuszczona do procesu oceny przedmiotowego zagadnienia 2.3.2.6. Interwencje podlegające wcześniej ocenie w Agencji, które wiążą się merytorycznie z
dokonywaną oceną
1. Rekomendacja nr 32/2010 Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych z dnia 7 września 2010r [AW‐15]. Prezes Agencji rekomenduje zakwalifikowanie świadczenia opieki zdrowotnej „leczenie pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z uwzględnieniem wpływu mutacji KRAS przy wykorzystaniu produktu leczniczego panitumumab (Vectibix®) jako III linii leczenia w ramach terapeutycznego programu zdrowotnego NFZ określonego w zleceniu Ministra Zdrowia z dnia 21 października 2009r., pod warunkiem sprecyzowania w tworzonym programie zdrowotnym leczenia pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, zasad oznaczania mutacji genu KRAS i sposobu finansowania badań stanu genu KRAS, określenia ośrodków kompetentnych do wykonywania badań stanu genu KRAS oraz etapu w procesie diagnostyczno‐terapeutycznym wykonywania tych badań. Do czasu wyjaśnienia powyższych kwestii Prezes Agencji rekomenduje finansowanie terapii panitumumabem na zasadach dotychczasowych. Stanowisko Rady Konsultacyjnej nr 64/19/2010 z dnia 7 września 2010r [AW‐35] Rada Konsultacyjna uznaje za niezasadne zakwalifikowanie świadczenia opieki zdrowotnej, leczenie pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z uwzględnieniem wpływu mutacji KRAS przy wykorzystaniu produktu leczniczego Vectibix (panitumumab) jako III linii leczenia w ramach terapeutycznego programu zdrowotnego NFZ”, jako świadczenia gwarantowanego. Uzasadnienie stanowiska: Zdaniem Rady, w proponowanym terapeutycznym programie zdrowotnym NFZ, nie jest jasny sposób finansowania badań mutacji KRAS, czyli informacji podstawowej dla kwalifikowania pacjentów do leczenia panitumumabem. Nie jest też określone, jakie ośrodki mają kompetencje do wykonania badań mutacji KRAS i w którym momencie procesu diagnostyczno‐terapeutycznego powinny być one wykonane (przy rozpoznaniu choroby, przy rozpoznaniu rozsiewu, czy po progresji II linii leczenia). Rada uważa natomiast za zasadne tymczasowe finansowanie kosztów leczenia preparatem panitumumab na dotychczasowych zasadach tj. w programie zdrowotnym chemioterapii niestandardowej, do czasu stworzenia nowego programu zdrowotnego uwzględniającego zasady oznaczania mutacji genu KRAS oraz ponownej oceny efektywności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania tego preparatu w oparciu o nowe doniesienia. 2.
Rekomendacja nr 5/2010 Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych z dnia 1 lutego 2010r. [AW‐16] Prezes Agencji rekomenduje zakwalifikowanie świadczenia opieki zdrowotnej „leczenie przerzutowego raka jelita grubego przy wykorzystaniu produktu leczniczego bevacizumab (Avastin®) w ramach terapeutycznego programu zdrowotnego Narodowego Funduszu Zdrowia”, jako świadczenia gwarantowanego. Prezes Agencji wskazuje, zgodnie ze stanowiskiem Rady Konsultacyjnej, na potrzebę podjęcia negocjacji cenowych w odniesieniu do produktu leczniczego bewacyzumab (Avastin®). 3.
Rekomendacja nr 15/2009 Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych z dnia 14 grudnia 2009r. [AW‐17] Prezes Agencji rekomenduje usunięcie świadczenia gwarantowanego „leczenie raka jelita grubego” w zakresie programu zdrowotnego, z wykazu świadczeń gwarantowanych, zgodnie z propozycją zawartą w zleceniu Ministra Zdrowia z dnia 3 listopada 2009 r. Ponieważ zarówno pacjenci dotychczas leczeni, jak i kwalifikujący się do leczenia w ramach programu zdrowotnego „leczenie raka jelita grubego” otrzymają leczenie w zakresie innych świadczeń gwarantowanych, Prezes Agencji, biorąc pod uwagę stanowisko Rady Konsultacyjnej, uważa za zasadne usunięcie świadczenia „leczenie raka jelita grubego” w zakresie programu zdrowotnego, z wykazu świadczeń gwarantowanych. Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
20/63
AOTM-OT-431-14
3. Opinie ekspertów
Ekspert
Argumenty za finansowaniem
Argumenty przeciw finansowaniu
I LINIA LECZENIA – NIE (cetuksymab nie powinien być
finansowany
I LINIA LECZENIA – NIE (cetuksymab nie powinien
być finansowany)
II LINIA LECZENIA – TAK (cetuksymab powinien być
finansowany wyłącznie u chorych z prawidłowym stanem genu
KRAS)
Cetuksymab w skojarzeniu z chemioterapią z udziałem
fluorouropirymidyny i irynotekanu (van Cutsem i wsp.
N Engl J Med 2009; 360: 1408-1417) lub
fluoropirymidyny i oksaliplatyny (Bokemeyer i wsp. J
Clin Oncol 2009; 27: 663-671) wobec wyłącznej
chemioterapii.
Wyniki:
Znamienne
zwiększenie
wskaźnika
obiektywnych odpowiedzi – różnica 17% i 24%,
znamienne wydłużenie czasu przeżycia wolnego od
progresji choroby w pierwszym z badań – różnica 1,5
miesiąca (0,5 miesiąca w drugim z badań),
nieznamienne wydłużenie czasu przeżycia całkowitego
– różnica 3,5 miesiąca i 4,3 miesiąca.
fluoropirymidyny i oksaliplatyny wobec wyłącznej chemioterapii
(Peeters i wsp. J Clin Oncol 2010; 28: 4706-4713).
Wyniki: Znamienne zwiększenie wskaźnika obiektywnych
odpowiedzi – różnica 25%, znamienne wydłużenie czasu
przeżycia wolnego od progresji choroby – różnica 2 miesiące,
nieznamienne wydłużenie czasu przeżycia całkowitego –
różnica 2 miesiące.
III LINIA LECZENIA – TAK (cetuksymab powinien być
KRAS)
Cetuksymab w skojarzeniu z objawowym leczeniem wobec
wyłącznego leczenia objawowego (Karapetis i wsp. N Engl J
Med 2008; 359: 1757-1765). Wyniki: znamienne wydłużenie
czasu przeżycia wolnego od progresji choroby – różnica 1,8
miesiąca, znamienne wydłużenie czasu przeżycia całkowitego
– różnica 4,7 miesiąca.
Komentarz – Wyniki badania COIN (Maugham i wsp. J
Clin Oncol 2010; 28 supl 15: 261) nie wykazały
znamiennego wpływu cetuksymabu dodanego do
chemioterapii z udziałem fluoropirymidyny i
oksaliplatyny na wskaźniki obiektywnych odpowiedzi
oraz czasu przeżycia.
II LINIA LECZENIA – Tak
III LINIA LECZENIA – Tak
Własne stanowisko
II linia leczenia – Uzasadnione finansowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią (fluoropirymidyna i
oksaliplatyna) w sytuacji progresji choroby po wcześniejszej chemioterapii z udziałem fluoropirymidyny i irynpotekanu.
III linia leczenia – Uzasadnione finansowanie cetuksymabu (monoterapia) w sytuacji progresji choroby po wcześniejszej
chemioterapii z udziałem fluoropirymidyny i irynotekanu lub fluoropirymidyny i oksaliplatyny.
Komentarz – W obu wymienionych wskazaniach finansowanie uzasadnione wyłącznie u chorych z prawidłowym stanem
genu KRAS.
W monoterapii jako kolejny rzut leczenia u chorych przy
sprawności (0-2 WHO) (z ewentualnym uwzględnieniem uwag
w sekcji „Własne stanowisko”)
n.d.
Własne stanowisko
Włączenie panitumumabu i cetuksymabu do leczenia w monoterapii (faktycznie III i kolejne rzuty) jest ograniczeniem
dostępu chorych na zaawansowanego/rozsianego raka odbytnicy i okrężnicy w stosunku do obecnie stosowanego
leczenia. Ponadto według doświadczeń i aktualnych meta-analiz oraz zaleceń narodowych (USA, Wielka Brytania)
wykorzystanie cetuksymabu i/lub panitumumabu u chorych bez mutacji KRAS w połączeniu z lekami cytotoksycznymi ma
wpływ na czas do progresji choroby oraz na przeżycie (szczególnie u chorych po wcześniejszym leczeniu). Dlatego
należy dokonać analizy i włączyć te leki (w połączeniu ze schematami leczenia cytotoksycznego) jako leczenie II i
kolejnych rzutów u chorych w dobrym stanie ogólnym (0-2 WHO) jako leczenie finansowane ze środków publicznych.
Tak , powinna, z możliwością w 3 liniach leczenia
-
21/63
AOTM-OT-431-14
Własne stanowisko:
Powinna być finansowana ze środków publicznych
Erbitux powinien być stosowanych ze środków publicznych.
Lek jest znany i stosowany aktualnie w UE i polski pacjent
powinien mieć zagwarantowany dostęp do leku.
Nie powinien być stosowany w III linii w monoterapii u
chorych ECOG 0-1, u których można zastosować
FOLFIRI+Erbitux.
Aktualnie chorzy w Polsce mają dostęp do w/w leku w
ośrodkach referencyjnych, skutkuje to dużym doświadczeniem
polskich placówek w tej terapii. Najczęstszy schemat to
Erbitux+FOLFIRI w III linii, u chorych bez mutacji w genie
KRAS. Celowym jest utrzymanie takiego postępowania dla
chorych ECOG 0-1, dołączenie Erbituxu do schematu FOLFIRI
‘łamie’ oporność na FOLFIRI.
Nie powinien być stosowany, mimo wyników z badań
klinicznych jako I linia leczenia oraz u chorych
kwalifikujących się do leczenia operacyjnego zmian
przerzutowych w wątrobie i/lub w płucach (tzw. zmiany
resekcyjne).
Stosowanie w monoterapii będzie cofnięciem się do roku 2004
i badania CO.17.
III linia w monoterapii może być zarezerwowana dla chorych
ECOG 2 i u których nie można zastosować chemioterapii
wielolekowej.
Nie powinien być stosowany w II linii u chorych ECOG
0, u których w I linii zastosowano pochodne
fluoropirymidyny, FOLFIRI lub FOLFOX/XELOX
uzyskując odpowiedź CR, PR, SD wg skali RECIST.
Grupa tych chorych może otrzymać w II linii
chemioterapię opartą o fluoropirymidyny i irynotekan
lub oksaliplatynę w zależności, jakie leki były
zastosowane w I linii.
Erbitux ma swoje miejsce w I linii dla chorych z przerzutami
wyłącznie w wątrobie, bez mutacji w genie KRAS. Badanie
Crystal – doniesienie przedstawione na Światowej Konferencji
WCGC w 2011. Choroba ograniczona do wątroby (LLD): u
chorych leczonych Erbitux+FOLFIRI uzyskano poprawę ORR i
PFS znamienną statystycznie (44,4% vs 70,6% oraz 9,2 m-ca
vs 11,8 m-ca) bez wpływy na OS. Badanie OPUS doniesienie z
WCGC u chorych z chorobą ograniczoną do wątroby, bez
mutacji w genie KRAS, leczonych Erbitux+FOLFOX uzyskano
poprawę ORR, PFS i OS znamienną statystycznie
(39,1%vs76%, 7,9 vs 11,9m-ca, 23,9 vs 26,3m-ca).
Własne stanowisko:
Erbitux powinien być stosowany w II lub III linii, po progresji choroby chemioterapii opartej na pochodnych
fluoropirymidyn, oksaliplatynie, irynotekanie. U chorych po progresji I linii FOLFOX i nietolerancji irynotekanu. Po
progresji FOLFIRI, ‘łamanie’ oporności na irynotekan. Najczęściej stosowany w moim zespole sposób postępowania
dający dużą skuteczność i małą toksyczność, głównie w III linii. Dotyczy chorych bez mutacji w genie KRAS, ECOG 0-2.
W monoterapii, jeśli stosowanie innych leków jest niemożliwe.
* Ekspert zgłosił konflikt interesów w odniesieniu do panitumumabu i bewacyzumabu. Decyzją Dyrektora OT opinia ta została dopuszczona do procesu oceny przedmiotowego zagadnienia Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
22/63
AOTM-OT-431-14
4. Rekomendacje dotyczące technologii wnioskowanej
4.1. Rekomendacje kliniczne
Polska PUO 2009 Rak okrężnicy i odbytnicy W leczeniu drugiej lub kolejnych linii można rozważać zastosowanie cetuksymabu (monoterapia lub łącznie z irynotekanem nawet po niepowodzeniu wcześniejszej chemioterapii z udziałem irynotekanu) lub panitumumabu w monoterapii. [AW‐5] Inne kraje NCCN 2011 Rak okrężnicy i odbytnicy Pacjenci kwalifikujący się do intensywnej terapii I linia
x
x
FOLFIRI
+ bewacyzumab
lub
FOLFIRI ±
cetuksymab lub
panitumumab
(KRAS WT)
x
II linia
FOLFIRI
lub
irynotekan
III linia
→
Cetuksymab (KRAS WT)
+irynotekan;
pacjenci nie tolerujący kombinacji:
rozważyć monoterapię
cetuksymabem lub panitumumabem
(KRAS WT)
FOLFOX
lub
CapeOX
→
+irynotekan:
(KRAS WT)
→
+irynotekan;
(KRAS WT)
FOLFOX lub CapeOX
Irynotekan
lub
Irynotekan ± oksaliplatyna
lub
FOLFIRI
→
+irynotekan;
(KRAS WT)
23/63
FOLFOXIRI (kat. 2B)
→
+irynotekan;
(KRAS WT)
AOTM-OT-431-14
x
Pacjenci nie kwalifikujący się do intensywnej terapii I linia
5-FU + leukoworyna ± bewacyzumab
lub
cetuksymab (KRAS WT) (kat. 2B)
lub
panitumumab (KRAS WT) (kat. 2B)
Poprawa
Terapia po I progresji
(+)
→
Terapia inicjująca
(-)
→
BSC
Jeśli nie zaznaczono inaczej, rekomendacje dotyczą kategorii 2A (bazują na dowodach naukowych niższego poziomu i konsensusie osiągniętym w obrębie NCCN) Rekomendacje kategorii 2B bazują na dowodach naukowych niższego poziomu i niejednolitym konsensusie osiągniętym w obrębie NCCN. [AW‐18, AW‐19] ESMO 2010 Rak odbytnicy Cetuksymab lub panitumumab są wskazane wyłącznie w leczeniu guzów z dziką odmianą genu KRAS, natomiast bewacyzumab może być stosowany niezależnie od status mutacji w genie KRAS [II, A]. [AW‐20] Zaawansowany rak jelita grubego Cetuksymab lub panitumumab są aktywne w monoterapii u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami opornym na chemioterapię. Aktywność jest ograniczona do guzów z dziką odmianą genu KRAS [I, B]. Udowodniono, że cetuksymab wydłuża czas przeżycia pacjentów opornych na chemioterapię w porównaniu do BSC [I, B]. Panitumumab wydłuża czas wolny od progresji choroby w porównaniu do BSC u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami opornym na chemioterapię (z dziką odmianą genu KRAS) [I, B]. Kombinacja cetuksymabu z irynotekanem jest bardziej aktywna niż monoterapia cetuksymabem wśród pacjentów opornych na chemioterapię [II, A]. Kombinację cetuksymabu z irynotekanem uznaje się za leczenie referencyjne u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami opornym na chemioterapię (z dziką odmianą genu KRAS) Nie ma dostępnych badań III fazy porównujących aktywność bewacyzumabu z cetuksymabem lub w leczeniu guzów z dziką odmianą genu KRAS. Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
24/63
AOTM-OT-431-14
Przeciwciała anty‐EGFR nie powinny być łączone z bewacyzumabem [I, B]. Poziom wiarygodności danych i siła zaleceń wg Amerykańskiego Stowarzyszenia Onkologii Klinicznej. Poziom I ‐ dane pochodzące z meta‐analiz wielu, dobrze zaprojektowanych badań kontrolowanych lub badań z randomizacją z niskimi błędami I i II rodzaju (duża moc testu); Poziom II – badania z randomizacją o niskiej mocy Siła A ‐ dowody typu I lub spójne wyniki z wielu badań typu II, III lub IV Siła B – dowody z badań typu II, III lub IV ze spójnymi wynikami. [AW‐21] 4.2. Rekomendacje dotyczące finansowania ze środków publicznych
HAS (13 maja 2009) Komitet przejrzystości rekomenduje wprowadzenie na listę leków zatwierdzonych do stosowania w szpitalach oraz innych ośrodkach lecznictwa publicznego w II i kolejnych liniach leczenia pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami (dzika odmiana genu KRAS, ekspresja EGFR), po niepowodzeniu przynajmniej jednej terapii. [AW‐22] PBAC (Lipiec 2010) PBAC rekomenduje włączenie cetuksymabu na listę PBS w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami. Restrykcja: Terapia inicjująca współfinansowana w ramach PBS, jako monoterapia lub w skojarzeniu z irynotekanem, pacjenci ze stanem sprawności wg WHO 0‐2 z dzikim genem KRAS, leczenie raka jelita grubego po niepowodzeniu chemioterapii w I linii. [AW‐23] AWMSG (23 czerwca 2010) Cetuksymab (Erbitux®) nie jest rekomendowane w ramach NHS Wales w III linii leczenia pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami z ekspresją EGFR i dzikiem genem KRAS. Nie udowodniono efektywności kosztowej dla zastosowania cetuksymabu zarówno w monoterapii jak i w terapii skojarzonej. [AW‐24] NICE Ocena w toku. Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
25/63
AOTM-OT-431-14
5. Finansowanie ze środków publicznych
5.1. Aktualny stan finansowania ze środków publicznych w Polsce
Cetuksymab znajduje się obecnie w Katalogu substancji czynnych stosowanych w chemioterapii Kod substancji
czynnej CH
Nazwa
substancji
czynnej
droga
podania
5.08.03.0000444
Cetuximab
inj
wielkość Jednostka
1
Wycena punktowa
2011 jednostki leku
[pkt]
Maksymalna dawka
dzienna
zaakceptowana przez
Konsultantów Krajowych
0,8988
400 mg/m2
mg
Źródło: Załącznik do zarządzenia Nr 38/2011/DGL Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia z dnia 22 lipca 2011 r. [AW‐25] Cetuksymab jest obecnie finansowany w ramach Katalogu substancji czynnych stosowanych w chemioterapii, natomiast komparator – panitumumab znajduje się w Programie leczenia w ramach świadczenia chemioterapia niestandardowa. [AW‐10] [Komentarz analityka: wielkości populacji pacjentów, prognozowane przez NFZ znacznie odbiegają od wielkości dotychczasowych populacji pacjentów leczonych cetuksymabem oraz panitumumabem. Rodzi to podejrzenia co do wiarygodności analizy przedstawionej przez NFZ] Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
26/63
AOTM-OT-431-14
5.2. Stan finansowania technologii wnioskowanej ze środków publicznych w innych krajach
Dane od Podmiotu Odpowiedzialnego (ERBITUX ‐ 100 mg/20ml wskazanie: rak jelita grubego z przerzutami) Refundacja lecznictwo Refundacja lecznictwo
zamknięte [%]
otwarte [%]
Kraj
Linia leczenia
Austria
wszystkie
100
100
Belgia
I, II, III
100
100
Bułgaria
wszystkie
100
0
Szwajcaria
I, II, III, wszystkie
90
90
Cypr
I, II, III, wszystkie
100
100
Czechy
wszystkie
100
90,3
Niemcy
wszystkie
100
100
Dania
wszystkie
100
0
I
100
100
II
0
0
Hiszpania
I,II,wszystkie
100
60
Finlandia
wszystkie
100
0
Francja
wszystkie
100
100
Wielka Brytania
wszystkie
100
100
Grecja
wszystkie
100
100
I
100
0
II
0
0
wszystkie
0
0
Węgry
wszystkie
100
100
Irlandia
wszystkie
100
100
Włochy
wszystkie
100
100
Litwa
wszystkie
0
0
Luksemburg
wszystkie
100
100
Łotwa
wszystkie
0
0
Holandia
wszystkie
20
80
Polska
wszystkie
100
0
Rumunia
wszystkie
100
100
Szwecja
wszystkie
100
100
Słowenia
wszystkie
100
0
I,II
100
100
Estonia
Chorwacja
Słowacja
[AW‐26] Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
27/63
AOTM-OT-431-14
6. Wskazanie dowodów naukowych
6.1. Analiza kliniczna
W celu oceny skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa cetuksymabu wykonano przegląd systematyczny badań z randomizacją, wg poniższego schematu: 
określenie kryteriów włączenia badań klinicznych do analizy, 
opracowanie strategii wyszukiwania doniesień naukowych, 
przeszukanie najważniejszych baz informacji medycznej (Pubmed, Embase, CENTRAL) 
odnalezienie pełnych tekstów doniesień naukowych potencjalnie przydatnych w analizie efektywności klinicznej, 
selekcja pierwotnych badań klinicznych w oparciu o kryteria włączenia do analizy 
ekstrakcja danych z badań i prezentacja wyników Ocenę wiarygodności badań przeprowadzono przy wykorzystaniu zmodyfikowanej skali Jadad. [AW‐27] 6.1.1.Metodologia analizy klinicznej
Kryteria włączenia badań pierwotnych do przeglądu systematycznego (efektywność kliniczna i bezpieczeństwo):  badania RCT  populacja (wg kryteriów kwalifikacji chorych do TPZ): o rozpoznanie histologiczne raka jelita grubego, potwierdzenie uogólnienia nowotworu (przerzuty w odległych narządach) o nieskuteczność wcześniejszej chemioterapii z udziałem fluoropirymidyny i irynotekanu oraz oksaliplatyny o niestosowanie wcześniej leków anty‐EGFR o potwierdzenie obecności zmiany lub zmian możliwych do oceny odpowiedzi wg klasyfikacji RECIST  interwencja (wg opisu TPZ): cetuksymab w monoterapii po wcześniejszej nieskutecznej chemioterapii z udziałem fluoropirymidyny, irynotekanu i oksaliplatyny.  Komparator: panitumumab lub BSC  Ocena bezpieczeństwa W załączeniu strategie wyszukiwania w bazach Pubmed, Embase i CENTRAL [AW‐28] Załączono również diagram QUOROM. [AW‐29] 6.1.2.Kompletność dowodów naukowych, poziom wiarygodności oraz zgodność z Wytycznymi
W wyniku przeprowadzonego wyszukiwania odszukano jedno badanie RCT o nazwie CO.17 (kod wg clinicaltrials.gov ‐ NCT00079066), porównujące cetuksymab z BSC. Wyniki badania opisano w 11 publikacjach*. *[Komentarz analityka: Z uwagi na brak dostępu do publikacji C. J. Karapetis, Cetuximab plus BSC versus BSC alone in the treatment of metastatic EGFR‐positive colorectal cancer, Signal, 6 (2005) 15‐1, nie wykorzystano jej w niniejszej analizie] Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
28/63
AOTM-OT-431-14
6.1.3.Wyniki analizy klinicznej
6.1.3.1. Skuteczność (efektywność) kliniczna
6.1.3.1.1. Informacje z pełnej/skróconej analizy klinicznej
Badanie CO.17.
METODYKA
Wyniki opisano w publikacjach: Karapetis 2008a [AW-30], Jonker 2007a [AW-31], Au 2009 [AW-32], Jonker
2009, Powell 2009, Karapetis 2008b, O’Callaghan 2008, Au 2007, Jonker 2007b, Asmis 2011
III faza, randomizacja, open-label
Jadad: 3/5**
POPULACJA
Kryteria włączenia

Zaawansowany rak jelita grubego z ekspresją EGFR

Nieskuteczna uprzednia terapia fluoropirymidynami, irynotekanem i oksaliplatyną lub przeciwwskazania do terapii
ww lekami

ECOG: 0-2

brak zaburzeń czynności szpiku kostnego, nerek i wątroby; brak poważnych chorób współistniejących
Kryteria wyłączenia
INTERWENCJA

1.
Uprzednia terapia przeciwciałami anty-EGFR lub terapia mysimi przeciwciałami monoklonalnymi
Cetuksymab + BSC (N=287)
CET: I dawka - 400 mg/m2, i.v., 120 min.; kolejne dawki – 250 mg/m2, i.v., 60 min., rytm – 7 dni)
2.
BSC (N=285)
PUNKTY KOŃCOWE
I-rzędowe:

Przeżycie całkowite (OS)
II-rzędowe:

Czas przeżycia bez progresji (PFS)

Użyteczność stanów zdrowia (HUI)

Jakość życia (HRQoL)

Odsetek odpowiedzi obiektywnych

Bezpieczeństwo
** [AW‐27] Na potrzeby niniejszej analizy wykorzystano wyłącznie publikacje przedstawiające wyniki badania CO.17 dotyczące efektywności (Karapetis 2008a), jakości życia (Au 2009) oraz bezpieczeństwa (Jonker 2007a). Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
29/63
AOTM-OT-431-14
Wyniki 
Punkt końcowy: przeżycie całkowite (Karapetis 2008a) Mediana OS [mies.]
Populacja
HR OS
p
4.8
0.55 (95% CI: 0.41-0.74)
<0.001
4.6
0.98 (95% CI: 0.70-1.37)
0.89
CET+BSC
BSC
z dzikim genem KRAS
9.5
ze zmutowanym genem KRAS
4.5
W populacji z dzikim genem KRAS hazard względny wyniósł 0.55, tzn. że ryzyko zgonu zostało obniżone w jednostce czasu o 45%, w porównaniu do ryzyka w grupie BSC. Wyniki były istotne statystycznie. W populacji ze zmutowanym genem KRAS, różnice nie były istotne statystycznie. 
Punkt końcowy: Czas przeżycia bez progresji (Karapetis 2008a) Mediana PFS [mies.]
Populacja
HR PFS
p
1.9
0.40 (95% CI: 0.30-0.54)
<0.001
1.8
0.99 (95% CI: 0.73-1.35)
0.96
CET+BSC
BSC
z dzikim genem KRAS
3.7
1.8
W populacji z dzikim genem KRAS hazard względny wyniósł 0.40, czyli ryzyko wystąpienia progresji choroby w danym punkcie czasowym było mniejsze o 60% w porównaniu do grupy BSC. Wynik były istotne statystycznie. W populacji ze zmutowanym genem KRAS, różnice nie były istotne statystycznie. 
Punkt końcowy: Odsetek odpowiedzi (Karapetis 2008a) ORR [%]
Populacja
CET+BSC
BSC
z dzikim genem KRAS
12.8
0
1.2
0
Odsetek odpowiedzi na leczenie w populacji z dzikim genem KRAS wyniósł w grupie CET+BSC 12.8%, natomiast w grupie BSC nie stwierdzono odpowiedzi. Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
30/63
AOTM-OT-431-14

Punkt końcowy: Jakość życia [Au 2009] Obniżenie jakości życia w grupie BSC było większe w porównaniu do grupy CET+BSC. Wskazują na to większe wartości średnich zmian między grupami badanymi na skali EORTC QLQ‐C30 pomiędzy 8 a 16 tygodniem pomiaru. CET + BSC
BSC
Data pomiaru w skali EORTC QLQ-C30
N
Średnia
σ
N
średnia
σ
p
ogólnie
185
- 3.9
15.6
147
- 8.6
20.4
0.046
KRAS dziki
90
- 0.69
13.59
62
- 7.15
20.26
0.11
KRAS mutant
48
- 6.53
16.30
46
- 12.0
21.56
0.14
ogólnie
185
- 0.5
20.40
149
- 7.1
22.4
0.008
KRAS dziki
88
3.22
19.63
63
- 7.67
21.34
0.0016
KRAS mutant
48
- 4.69
20.48
47
- 9.57
24.63
0.53
Ogólnie
125
- 5.9
17.7
76
- 12.5
21.6
0.27
KRAS dziki
69
- 3.43
17.93
36
- 13.8
21.47
0.0078
KRAS mutant
27
- 9.51
19.45
22
- 9.47
22.85
0.72
ogólnie
128
- 3.6
22.6
75
- 15.2
25.8
<0.001
KRAS dziki
70
- 0.24
21.19
36
- 18.1
27.64
<0.001
KRAS mutant
28
- 9.52
19.60
21
- 13.9
26.79
0.62
Tydz. 8 - sprawność fizyczna
Tydz. 8 - ogólny stan zdrowia
Tydz. 16 - sprawność fizyczna
Tydz. 16 - ogólny stan zdrowia
Zmniejszenie wartości oznacza pogorszenie jakości życia σ – odchylenie standardowe Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
31/63
AOTM-OT-431-14
6.1.3.2. Bezpieczeństwo
6.1.3.2.1. Informacje z pełnej/skróconej analizy klinicznej
Wyniki Tab. 6. Częstotliwość występowania działań niepożądanych ≥ 3* stopnia w badaniu CO.17 (Jonker 2007a) NDL st. ≥ 3*
CET + BSC N=288 (%)
BSC N=274 (%)
p
226 (78.5)
162 (59.1)
<0.001
obrzęk
15 (5.2)
16 (5.8)
0.85
zmęczenie
95 (33.0)
71 (25.9)
0.09
anoreksja
24 (8.3)
16 (5.8)
0.32
zaparcie
10 (3.5)
13 (4.7)
0.53
nudności
16 (5.6)
15 (5.5)
1.00
wymioty
16 (5.6)
15 (5.5)
1.00
Infekcja bez
neutropenii
37 (12.8)
15 (5.5)
0.003
dezorientacja
16 (5.6)
6 (2.2)
0.05
ból brzucha
38 (13.2)
43 (15.7)
0.40
Inny ból**
43 (14.9)
20 (7.3)
0.005
duszność
47 (16.3)
34 (12.4)
0.23
wysypka
34 (11.8)
1 (0.4)
<0.001
jakiekolwiek NDL
Inne NDL [stopnie]
1
2
3
4
1
2
3
4
reakcje na wlew
30
(10.4)
16 (5.6)
8 (2.8)
5 (1.7)
0
0
0
0
<0.001
wysypka
114
(39.6)
107 (37.2)
34 (11.8)
0
32
(11.7)
11 (4.0)
1 (0.4)
0
<0.001
hipomagnezemia
95
(36.7)
28 (10.8)
7 (2.7)
8 (3.1)
29
(14.6)
1 (0.5)
0
0
<0.001
* częstotliwość ≥ 5% ** ta kategoria nie obejmuje: bólu stawów, mięśni, ucha, głowy, bóli: brzusznych, kości, klatki piersiowej, wątroby, neuropatycznych, miednicy, opłucnej, odbytnicy, okołoodbytniczych i bóli nowotworowych [AW‐31] Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
32/63
AOTM-OT-431-14
6.2. Analiza ekonomiczna
W celu określenia efektywności ekonomicznej cetuksymabu przygotowano uproszczoną analizę ekonomiczną opartą na badaniu Rutkowski 2009 pt. „Analiza ekonomiczna dla porównania panitumumabu z cetuksymabem w terapii III linii pacjentów z zaawansowanym/przerzutowym rakiem jelita grubego z typem dzikim KRAS”, wykonanym w kwietniu 2009 roku przez firmę HTA Consulting [AW‐33] (raport zlecony i sfinansowany przez firmę Amgen Sp. z o.o. producenta preparatu Vectibix (panitumumab)). W analizie uwzględniono aktualne ceny preparatów oraz propozycję terapeutycznego programu zdrowotnego [AW‐2]. 6.2.1.Metodologia analizy ekonomicznej
Celem analizy jest ocena efektywności ekonomicznej cetuksymabu w porównaniu z panitumumabem stosowanym w III linii leczenia chorych z zaawansowanym/przerzutowym rakiem jelita grubego bez mutacji genu KRAS (typ dziki). Z uwagi na porównywalną efektywność ocenianych interwencji (wykazaną w skróconej analizie klinicznej oraz w badaniu Rutkowski 2009) przeprowadzono analizę minimalizacji kosztów. Z powodu braku możliwości oszacowania kosztów monitorowania terapii w podziale na tygodnie leczenia (zgodnych z aktualnym projektem programu zdrowotnego [AW‐2]) nie przeprowadzono analizy kosztów‐efektywności, ani pełnej analizy kosztów‐konsekwencji (szacunków średnich całkowitych kosztów linii leczenia cetuksymabem i panitumumabem na podstawie danych klinicznych o progresji i przeżywalności). Populacja rozważana w analizie ekonomicznej to dorośli pacjenci z zaawansowanym/przerzutowym rakiem jelita grubego, u których doszło do progresji po leczeniu pochodnymi fluoropirymidyn, irynotekanem i oksaliplatyną. W analizie porównano monoterapie cetuksymabem i panitumumabem, których dawki zależne są, odpowiednio, od powierzchni i masy ciała: (1) cetuksymab (dawka nasycająca 400 mg/m2, a następnie 250 mg/m2 podawane co tydzień) oraz (2) panitumumab w dawce 6 mg/kg co dwa tygodnie dożylnie Średnie zużycie leków oszacowano zakładając średnią masę ciała pacjenta równą 73 kg oraz średnią powierzchnię ciała równą 1,73 m2. Podsumowanie zużycia leków przedstawia poniższa tabela: Tab. 1. Średnie zużycie leków uwzględnionych w analizie Panitumumab
Charakterystyka
pacjenta
Dawka
Średnia dawka
jednorazowa
Częstość
podawania
73 kg
6 mg/kg
420 mg
co 2 tygodnie
1,73 m2
400 mg/m2
692 mg
jednorazowo –
pierwsza wizyta
1,73 m2
250 mg/m2
432,5 mg
co 1 tydzień
Cetuksymab
Analizę przeprowadzono z perspektywy płatnika publicznego (NFZ). Uwzględniono zatem wyłącznie bezpośrednie koszty medyczne (pominięto bezpośrednie koszty niemedyczne oraz koszty pośrednie). Warto podkreślić, że ze względu na rodzaj porównywanych interwencji (dwa rodzaje chemioterapii) oraz stopień zaawansowania choroby pominięte koszty należą do kategorii kosztów wspólnych, a zatem ich pominięcie nie ma wpływu na ostateczny wynik analizy ekonomicznej. W analizie minimalizacji kosztów porównano koszty jednego pełnego cyklu terapii cetuksymabem i panitumumabem. Przyjęto 2 tygodniowy okres pełnego cyklu (biorąc pod uwagę częstość podawania panitumumabu ‐ co 2 tygodnie). Założono, że krzywe przeżycia całkowitego i czasu wolnego od progresji są identyczne dla obydwu terapii. Pominięto zatem koszty monitorowania, opieki paliatywnej oraz koszty włączenia do programu terapeutycznego (ponoszone zakładając finansowanie obydwu terapii w ramach programu terapeutycznego) ‐ przy identycznym czasie przeżycia i czasie wolnym od progresji koszty te będą kosztami wspólnymi dla obydwu terapii, nie będą więc wpływać na różnicę
kosztów. Wyznaczono koszty leków i podania leków przypadające na stosowanie porównywanych terapii przez okres 2 tygodni, przy czym przedstawiono oddzielnie wyniki dla pierwszego cyklu 2‐tygodniowego (uwzględniającego dawkę Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
33/63
AOTM-OT-431-14
inicjująca cetuksymabu – większą niż kolejne dawki cotygodniowe) oraz dla następnych cykli. Przedstawiono także łączną różnicę kosztów terapii składającej się z n dwutygodniowych cykli (dla n=5, 10, 15, 20, 25) oraz szacunkowe roczne koszty terapii cetuksymabem i panitumumabem. 6.2.2.Skrócona analiza ekonomiczna (na podstawie dowodów wtórnych)
2. Koszt podania leków Koszt podania leków wynosi 459,00 zł (na podstawie Katalogu Świadczeń NFZ.) Tab. 3. Koszt podania leków Kod NFZ / Źródło
5.08.05.0000010
Nazwa
Hospitalizacja onkologiczna
w trybie jednodniowym
Liczba
punktów NFZ
Koszt 1
punktu NFZ
Koszt NFZ
9,0000
51
459,00 zł.
3. Koszty opieki paliatywnej Z powodu braku danych nie jest możliwe dokładne oszacowanie średniego kosztu jednego dnia opieki paliatywnej. Opierając się na badaniu Rutkowski 2009 przyjąć można, że koszt 1 dnia opieki paliatywnej jest równy kosztowi opieki paliatywnej w hospicjum stacjonarnym (kod z katalogu NFZ: 5.15.00.0000002). Tab. 4. Koszty opieki paliatywnej Kod NFZ / Źródło
5.15.00.0000002
Nazwa
Koszt NFZ
osobodzień w hospicjum domowym
37,00 zł.
4. Koszt kwalifikacji do programu i monitorowania terapii Na podstawie opinii NFZ z dnia 25 lipca 2011 r. [AW‐10] oraz załącznika do projektu programu zdrowotnego [AW‐2] koszty kwalifikacji i monitorowania terapii (z wyłączeniem badań ujętych w ramach świadczenia Hospitalizacja onkologiczna w trybie jednodniowym) szacuje się na około 3 300 PLN (64 punkty). Tab. 5. Koszty kwalifikacji do programu i monitorowania terapii Źródło NFZ
Nazwa
Koszt NFZ
34/63
Ryczałt za diagnostykę w programie
AOTM-OT-431-14
koszty kwalifikacji i monitorowania
3 300,00 zł.
6.2.3.Wyniki dotyczące efektywności ekonomicznej
6.2.3.1. Informacje z pełnej/skróconej analizy klinicznej
W niniejszym rozdziale przedstawiono wyniki analizy minimalizacji kosztów dla porównania cetuksymabu z panitumumabem w okresie jednego pełnego cyklu terapii (z uwagi na częstość podawania panitumumabu przyjęto długość jednego cyklu jako okres 2 tygodni). Wyniki przedstawiono w podziale na pierwszy cykl terapii (uwzględniając dawkę inicjującą cetuksymabu – większą niż kolejne dawki cotygodniowe) oraz kolejny cykl terapii. Warto zauważyć, że różnica kosztów terapii składającej się z n 2‐tygodniowych cykli ( Cn ) jest dana wzorem: Cn  r1   n  1 r , gdzie r1 jest różnicą kosztów w pierwszym cyklu, a r różnicą kosztów w kolejnych cyklach. W opracowaniu zestawiono łączne różnice kosztów terapii składającej się z n dwutygodniowych cykli (dla n=5, 10, 15, 20, 25) ‐dla wariantu podstawowego i rozważanych wariantów analiz wrażliwości. Analiza wrażliwości W analizie przeprowadzono jednokierunkową analizę wrażliwości z uwzględnieniem następujących parametrów: a) średnia powierzchnia ciała pacjentów równa ± 10%, b) średnia masa ciała pacjentów równa ± 10% a) Zmiana średniej powierzchni ciała pacjentów o ± 10% Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
35/63
AOTM-OT-431-14
36/63
AOTM-OT-431-14
37/63
AOTM-OT-431-14
Analiza wrażliwości W analizie przeprowadzono jednokierunkową analizę wrażliwości z uwzględnieniem następujących parametrów: a) średnia powierzchnia ciała pacjentów równa ± 10%, b) średnia masa ciała pacjentów równa ± 10%. ł
38/63
AOTM-OT-431-14
ł
39/63
AOTM-OT-431-14
W przypadku terapii 25 cykli leczenia, zakładając koszty kwalifikacji i monitorowania leczenia na poziomie 3 300 PLN, możliwe jest oszacowanie łącznych kosztów terapii cetuksymabem i panitumumabem. Poniższa tabela przedstawia łączne koszty terapii składającej się z 25 cykli leczenia. Przeprowadzono dodatkowo analizę wrażliwości dla kosztów kwalifikacji i monitorowania (± 10%). 6.3. Analiza wpływu na system ochrony zdrowia
Niniejsze opracowanie zostało wykonane w celu przedstawienia dostępnych danych na temat skutków finansowania z środków publicznych substancji cetuksymab oraz panitumumab w ocenianym w AOTM programie terapeutycznym leczenia raka jelita grubego. Podmiot odpowiedzialny dla produktu leczniczego Erbitux (cetuksymab) nie przedstawił analiz farmakoekonomicznych w przedmiotowym wskazaniu. Ocena cetuksymabu została wykonana w oparciu o:  analiza kliniczna ‐ wyszukiwanie własne i opracowanie danych wykonane siłami Działu Raportów i Oceny Raportów  analiza ekonomiczna – opracowanie dostępnych danych wykonane na zlecenie na zewnątrz AOTM. Opracowanie to jest wspólne dla dwóch leków: Erbituxu (cetuksymab) i Vectibixu (panitumumabu). Leki są dla siebie wzajemnie komparatorami, jedynymi lekami stosowanymi w omawianym wskazaniu (leczenie raka jelita grubego w monoterapii po niepowodzeniu chemioterapii z użyciem fluoropirymidyny, oksaliplatyny i irynotekanu).  analiza wpływu na budżet – niniejsze opracowanie. Podobnie jak analiza ekonomiczna jest ono wspólne dla obu leków. Dodać należy, że cetuksymab w leczeniu raka jelita grubego jest zarejestrowany w dwóch wskazaniach. Jest to leczenie pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, wykazującym ekspresję receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR), z genem KRAS typu dzikiego: Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
40/63


AOTM-OT-431-14
w skojarzeniu z chemioterapią, w monoterapii u pacjentów po niepowodzeniu leczenia oksaliplatyną i irynotekanem, i u których występuje nietolerancja irynotekanu. Niniejsze opracowanie uwzględnia tylko jedno, wyróżnione powyżej wskazanie. Wynika to z miejsca cetuksymabu w przedstawionym do oceny projektu programie terapeutycznym. Podmiot odpowiedzialny dla produktu leczniczego Vectibix przedstawił krótkie Executive Summary, tłumacząc takie rozwiązanie faktem, iż panitumumab był już oceniany w przedmiotowym wskazaniu z uwzględnieniem finansowania w programie terapeutycznym w sierpniu 2010 r. (rekomendacja Prezesa AOTM i stanowisko Rady Konsultacyjnej z września 2010 r.). W zakresie analizy wpływu na budżet opracowanie to odwołuje się do analizy wpływu na budżet złożonej przez podmiot odpowiedzialny w lutym 2010 r. (wersja 2.0). Wersja ta miała być podstawą oceny wykonanej w AOTM i przedstawionej Radzie Konsultacyjnej w sierpniu 2010 r. Jednak ocena z sierpnia 2010 r. została oparta na nieaktualnej wersji analizy wpływu na budżet (wersja 1.0) złożonej przez podmiot odpowiedzialny w grudniu 2009 r. Analiza (wersja 1.0) ma inne niż omawiane dzisiaj założenia np. finansowanie panitumumabu z katalogu chemioterapii a nie w programie terapeutycznym, nie może być zatem podstawą wnioskowania na dzień dzisiejszy. W związku z tym, przedstawione tu opracowanie uwzględnia dane z Executive Summary wskazane przez podmiot odpowiedzialny, jako wiążące na dzień dzisiejszy. W związku z sytuacją przedstawienia do oceny Vectibixu w sierpniu 2010 r. nieaktualnych danych dotyczących przewidywanego wpływu finansowania ze środków publicznych na budżet płatnika publicznego w niniejszym opracowaniu zostanie przedstawione porównanie wersji 1.0 i 2.0 analiz wpływu na budżet (patrz punkt: Porównanie wersji 1.0 i 2.0 analizy wpływu na budżet płatnika publicznego dla Vectibixu). Podsumowując, wobec przedstawionej powyżej sytuacji braku analiz wpływu na budżet dla obu ocenianych leków, nie było możliwości wykonania typowej oceny. Niniejsze opracowanie zostało oparte na:  Opinii Prezesa NFZ z dnia 25.07.2011 r., znak pisma NFZ/CF/DGL/2011/073/0212/W /19342/MJ, dotyczącej możliwych skutków dla systemu ochrony zdrowia finansowania programu leczenia raka jelita grubego  Executive Summary. Panitumumab (Vectibix®) w terapii III linii chorych z zaawansowanym/ przerzutowym rakiem jelita grubego z uwzględnieniem wpływu mutacji w genie KRAS, wersja 1.0, Kraków 2011 + uzupełnienia w postaci arkuszy Excel (analiza ekonomiczna i wpływu na budżet wersja 2.0) przekazanych na prośbę AOTM przez podmiot odpowiedzialny, firmę Amgen  Analizie wpływu na budżet płatnika panitumumabu w III/IV linii terapii pacjentów z zaawansowanym/ przerzutowym rakiem jelita grubego z typem dzikim KRAS (wersja 2.0 z 2010 r.) przekazanej przez firmę Amgen Założenia ocenianego terapeutycznego programu zdrowotnego: Leczenie zaawansowanego raka jelita grubego:  bewacyzumab + FOLFOX‐4 w II linii leczenia po nieskutecznej chemioterapii z udziałem fluoropirymidyny i irynotekanu  cetuksymab lub panitumumab w monoterapii po wcześniejszej nieskutecznej chemioterapii z udziałem fluoropirymidyny, irynotekanu i oksaliplatyny (III i dalsze linie leczenia) Obecnie substancje te są finansowane z budżetu płatnika publicznego w następujący sposób:  cetuksymab z katalogu substancji czynnych stosowanych w chemioterapii (umowa leczenie szpitalne: chemioterapia)  panitumumab w ramach indywidualnych zgód w programie chemioterapii niestandardowej (umowa leczenie szpitalne: programy terapeutyczne) Oznacza to, że dostępne dane NFZ, które zostały wykorzystane w niniejszym opracowaniu dotyczą w przypadku panitumumabu stosowania tej substancji w omawianym wskazaniu, natomiast w przypadku cetuksymabu dotyczą zbiorczych danych na temat leczenia tą substancją raka jelita grubego, bez uwzględnienia sposobu podawania (monoterapia, czy terapia skojarzona) i różnicowania linii leczenia. Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
41/63
AOTM-OT-431-14
42/63
AOTM-OT-431-14
43/63
AOTM-OT-431-14
-
44/63
AOTM-OT-431-14
45/63
AOTM-OT-431-14
46/63
AOTM-OT-431-14
47/63
AOTM-OT-431-14
48/63
AOTM-OT-431-14
49/63
AOTM-OT-431-14
50/63
AOTM-OT-431-14
51/63
AOTM-OT-431-14
6.3.1.Wpływ na organizację udzielania świadczeń zdrowotnych oraz aspekty etyczne i społeczne
52/63
AOTM-OT-431-14
o program, który miał polepszyć sytuację pacjentów z rakiem jelita grubego, a
ten zaproponowany niestety pogorszy sytuację polskich pacjentów chorujących na raka jelita grubego.
Program w swoim założeniu miał odpowiadać na potrzebę zwiększenia dostępu do nowoczesnych leków i
poprawy skuteczności leczenia raka jelita grubego w Polsce. W ramach przedstawionego programu
planowane jest finansowanie trzech nowych leków, które obecnie są już dostępne w ramach katalogu
„chemioterapia" lub programu terapeutycznego „chemioterapia niestandardowa". Aktualna sytuacja nie
jest zadawalająca ze względu na uciążliwą procedurę akceptacji wniosków, ale wartością jest to, że
lekarz może swobodnie decydować, na jakim etapie choroby lek powinien być zastosowany.
Innowacyjne leki będą dostępne tylko dla tych chorych, u których zwykła chemioterapia będzie
nieskuteczna bądź po nawrocie choroby (druga i trzecia linia leczenia). Szansa na uzyskanie dobrych
efektów leczenia jest wtedy znacznie mniejsza. Likwidacja dostępów do leków dla chorych wcześniej nie
leczonych (pierwsza linia leczenia), którzy mają największą szansę na remisję i gdzie nowoczesne
leczenie może przynieść korzyść największej liczbie pacjentów. Dodatkowo wprowadzone bardzo
restrykcyjne kryteria kwalifikacji do programu, spowodują, że w ramach już ograniczonego dostępu tylko
nieliczni chorzy będą mogli z niego korzystać.
Wprowadzenie programu w obecnej formie spowoduje, że z nowoczesnej terapii skorzysta mniejsza
liczba chorych niż obecnie, a skuteczność leczenia będzie niższa gdyż leki zostały zarezerwowane tylko
dla chorych w końcowym stadium choroby.
Kto będzie obecnie finansował gen KRAS do podania Erbituxu czy Vectibixu? Do tej pory finansowały to
dane firmy.... Jakie będą procedury na to badanie, nie ma tego w wykazie.
Własne stanowisko
Włączenie panitumumabu i cetuximabu do leczenia w monoterapii (faktycznie III i kolejne rzuty) jest
ograniczeniem dostępu chorych na zaawansowanego/rozsianego raka odbytnicy i okrężnicy w stosunku
do obecnie stosowanego leczenia. Ponadto według doświadczeń i aktualnych meta-analiz oraz zaleceń
narodowych (USA, Wielka Brytania) wykorzystanie cetuximabu i/lub panitumumabu u chorych bez mutacji
KRAS w połączeniu z lekami cytotoksycznymi ma wpływ na czas do progresji choroby oraz na przeżycie
(szczególnie u chorych po wcześniejszym leczeniu). Dlatego należy dokonać analizy i włączyć te leki (w
połączeniu ze schematami leczenia cytotoksycznego) jako leczenie II i kolejnych rzutów u chorych w
dobrym stanie ogólnym (0-2 WHO) jako leczenie finansowane ze środków publicznych
Wydaje się, że wprowadzenie do systemowego finansowania leków ukierunkowanych molekularnie
będzie wiązało się problemem oceny statusu genu KRAS, a w konsekwencji diagnostyką molekularną.
Świadczeniodawcy, którzy będą posiadać umowy na realizację programu terapeutycznego leczenie raka
jelita grubego (przy założeniu, że panitumumab będzie w nim obecny) będą musieli zapewnić diagnostykę
pacjentom, których wstępnie wytypują do takiego leczenia – zwykle odbywa się ona w miejscu udzielenia
świadczeń bądź w jednostkach zewnętrznych działających jako podwykonawcy.
6.3.2.Oznaczanie statusu genu KRAS – uzupełnienie informacji
W leczeniu celowanym u chorych na raka jelita grubego znalazły zastosowanie przeciwciała monoklonalne takie jak cetuksymab i panitumumab. Jednakże przed rozpoczęciem terapii niezbędne jest określenie statusu genu KRAS. Zgodnie z informacją ujętą w Charakterystyce Produktu Leczniczego cetuksymab wskazany jest jako: „Monoterapia raka jelita grubego z przerzutami wykazującego ekspresję receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR, ang. Epidermal Growth Factor Receptor) i gen KRAS bez mutacji (typ dziki), po niepowodzeniu leczenia oksaliplatyną i irynotekanem, i u których występuje nietolerancja irynotekanu”. Podczas wyszukiwania w AOTM odnaleziono publikacje:  Tysarowski et al. Walidacja wybranych technik molekularnych oznaczania mutacji w kodonie 12 i 13 genu K‐RAS przeprowadzona w pięciu ośrodkach badawczo naukowych Polski Onkol. Prak. Klin. 2008; 6: 232–
244 Jej celem było opracowanie standardowej procedury oznaczania statusu genu K‐RAS w materiale izolowanym z bloczków parafinowych. Odnaleziono następujące informacje: Obecnie oznaczenia mutacji w genie KRAS przeprowadzane są przez następujące ośrodki w Polsce: Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
53/63
AOTM-OT-431-14




Zakład Biologii Molekularnej i Zakład Patologii Molekularnej COI w Warszawie Zakład Klinicznej Biologii Molekularnej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku Katedra Patomorfologii CMUJ w Krakowie Katedra i Zakład Biologii i Genetyki Akademii Medycznej w Gdańsku  C.Cripps et al.Consensus recommendations for the use of anti‐EGFR therapies in metastatic colorectal cancer. Current Oncology 17:39‐45. 2010 W styczniu 2010 panel kanadyjskich onkologów z wieloletnim doświadczeniem w leczeniu raka jelita grubego wydał rekomendacje dotyczące stosowania terapii anty‐EGFR w przerzutowym raku jelita grubego. W drodze konsensusu wydano następujące zalecenia:  Badanie statusu mutacji KRAS powinno zostać przeprowadzone możliwie szybko już podczas rozważania leczenia inhibitorem EGFR jako opcji leczenia 
Terapie anty‐EGFR nie są rekomendowane do leczenia pacjentów, u których stwierdzono mutację genu KRAS 
Dla pacjentów z dzikim typem genu KRAS (Wild‐type KRAS) będących w stanie zdrowia 0‐2 wg ECOG, którzy byli wcześniej leczeni z zastosowaniem fluoropirymidyn, irinotekanu i oksaliplatyny zastosowanie leczenia inhibitorem EGFR jest zalecaną strategią leczniczą. 
Cetuksymab, cetuksymab z irynotekanem oraz panitumumab są opcją dla leczenia trzeciej linii terapii w pacjentów z dzikim typem genu KRAS (Wild‐type KRAS) pod warunkiem akceptowalnej tolerancji. 
Allegra et al. American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion: Testing for KRAS Gene Mutations in Patients With Metastatic Colorectal Carcinoma to Predict Response to Anti–Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody Therapy. J Clin Oncol 27:2091‐2096, 2009. Publikacja zawiera stanowisko ASCO dotyczące wykonywania testów mutacji w genie KRAS: 
Wszyscy pacjenci skierowani do leczenia przeciwciałami anty‐EGFR, powinni przejść testy pod kątem obecności mutacji w genie KRAS komórek nowotworowych, w akredytowanych laboratoriach (certyfikowanych przez Clinical Laboratory Improvement Amendments). 
Jeśli mutacja w genie KRAS zostanie wykryta w 12 lub 13 kodonie, pacjenci z rakiem jelita grubego z przerzutami nie powinni otrzymywać leczenia przeciwciałami anty‐EGFR jako części ich terapii. 
Stanowisko oparte na danych zebranych z przeglądów systematycznych literatury. 1. Czy oznaczenie mutacji w genie K‐RAS (kodony 12 oraz 13 eksonu 1) stosowanymi obecnie metodami jest łatwo dostępne w całej Polsce? Badanie statusu genu RAS może być wykonane wieloma metodami. Większość z nich jest dostępna w dobrych laboratoriach uniwersyteckich lub instytutach badawczych. Główny problem z oznaczeniem nie polega na wykonaniu samego oznaczenia, a na uzyskaniu materiału biologicznego dobrej jakości do oznaczenia. Izolacja materiału genetycznego ze skrawków parafinowych wymaga wstępnej oceny tego materiału przez patologa. Materiał nie nadaje się do analizy, jeżeli zawartość komórek nowotworowych w analizowanym preparacie będzie poniżej 50%. Kolejnym ograniczeniem jest wiek bloku, z którego izoluje się materiał. Im blok jest starszy tym oznaczenie jest trudniejsze do wykonania ze względu na degradację materiału genetycznego. Innymi słowy, doświadczenie jednostki analizującej status genu, wyposażenie w odpowiednia aparaturę i ścisłe przestrzeganie procedur to warunki, które musi spełniać laboratorium diagnostyczne. Czy zatem łatwo jest wykonać oznaczenie mutacji w eksonie 12 i 13 genu RAS w całej Polsce? Odpowiedź na to pytanie jest pozytywna. Obecnie jest pięć zwalidowanych laboratoriów, które są w stanie pokryć zapotrzebowanie całego kraju. W przyszłości warto by pomyśleć o jeszcze jednym, dwóch miejscach w północno‐zachodniej części kraju, które po przejściu procesu walidacji mogły by dołączyć do obecnie istniejącej sieci. Sieć siedmiu laboratoriów jest w zupełności wystarczająca dla pokrycia zapotrzebowania na tego typu diagnostykę w całym kraju. Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
54/63
AOTM-OT-431-14
2. Czy jednoczesne badanie oznaczenia statusu genu K‐RAS oraz badanie obecności białka EGFR jest procedura standardową przy kwalifikacji pacjentów do terapii ww. produktami leczniczymi? Obecnie przyjętym standardem postępowania jest badanie obecności białka EGFR za pomocą reakcji immunohistochemicznej. Jedynie w przypadku stwierdzenia ekspresji EGFR preparaty kierowane są do oznaczania obecności mutacji w genie RAS. Ten tryb postępowania jest konsekwencją analizy szlaku przekazywania sygnału od EGFR do RAS, BRAF i dalej. Wykrycie ekspresji EGFR wskazuje na funkcjonalność szlaku, a więc jest wskazaniem do stosowania leków antyEGFR. Obecność mutacji w genach RAS i BRAF wskazuje, kiedy stosowanie tych leków nie przyniesie korzyści klinicznych. 3. Czy istnieją nowe dane w stosunku do tych z 2008 roku, dotyczące liczby laboratoriów, które oznaczają powyższą mutację? W celu podsumowania dotychczasowej działalności 25 marca 2011 r. odbyło się spotkanie pięciu jednostek zwalidowanych w procesie walidacyjnym oraz przedstawicieli Świętokrzyskiego Centrum Onkologii, którzy dodatkowo na własna prośbę, przeszli proces walidacji w 2010 r. Okazało się, że jednostki dotychczas wykonujące badania statusu genu RAS wykonały w sumie 3877 oznaczeń. W tej liczbie w 36,5 % stwierdzono obecność mutacji, a w 62% nie obserwowano mutacji. Dane te są absolutnie identyczne z danymi publikowanych w literaturze światowej. Na spotkaniu przyjęto następujące ustalenia końcowe: 1.
2.
Ośrodki, w których wykonuje się mniej niż 200 oznaczeń rocznie muszą co roku przechodzić proces walidacji Nie powinno się wykonywać oznaczenia w przypadku, gdy zawartość komórek nowotworowych w analizowanym preparacie jest mniejsza niż 50% Następujące metody RFLP‐PCR, SSCP, DHPLC uznano za równoważne. Wynik uzyskany którąś z tych metod powinien być potwierdzony metodą sekwencjonowania. Tak więc jedynym nowozwalidowanym ośrodkiem jest pracownia diagnostyki molekularnej Świętokrzyskiego Centrum Onkologii 3.
4. Jaki jest zdaniem Pana Profesora niezbędny czas do wykonania takiego oznaczenia oraz średni koszt oznaczenia? Analiza statusu genu RAS może być wykonana w ciągu 7 dni. Jednak trzeba do tego dodać czas potrzebny na wykonanie analizy immunohistochemicznej genu EGFR. W sumie staramy się, aby wynik był wydany nie później niż 14 dni od daty wpłynięcia materiału (bloku parafinowego) do analizy. W praktyce często udaje nam się oddać wynik w ciągu 10 dni od daty rozpoczęcia oznaczenia. 5. Czy istnieją ewentualnie inne zalecenia dotyczące sposobów, metod oznaczania tej mutacji? Obecnie analizę mutacji próbuje się wykonywać za pomocą metody HRM. Metoda ta pozwala na szybsze oznaczenia, ale wymaga bardzo precyzyjnego ustawienia i dobrego aparatu do ilościowego PCR (aparat jest b. drogi, ale wydatek jest jednorazowy). Z naszych doświadczeń wynika, że 95% wyników uzyskanych metodą HRM pokrywa się z wynikami uzyskanymi metodą sekwencjonowania. Jedynie 5% wymaga powtórzenia metodą bezpośredniego sekwencjonowania. W Japonii wykorzystuje się metodę opartą o stosowanie peptydowych kwasów nukleinowych. Jest do tego specjalny zestaw. Jest to jednak metoda kosztowna. Na obecnym etapie brak jest jednak ujednoliconego sposobu oznaczania mutacji w genie RAS. Większość ośrodków europejskich uważa, że złotym standardem jest metoda oparta na sekwencjonowaniu. [AW‐8] 6.4. Uwagi do projektu programu terapeutycznego leczenia zaawansowanego raka jelita
grubego
Brak jest szczegółowych uwag do poszczególnych zapisów programu terapeutycznego Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
55/63
AOTM-OT-431-14

Wydaje się, że w kwestii kryteriów włączenia do programu zarówno dla cetuksymabu jak i panitumumabu należy przyjąć szersze kryteria stanu sprawności ECOG 0‐2 (nie 0‐1 jak to zakłada projekt programu). Argumentem za przyjęciem stanu sprawności wg ECOG 0‐2 jest fakt, przeprowadzono badania kliniczne na takiej populacji. 
Można przypuszczać, iż zmiana sposobu finansowania cetuksymabu spowoduje ograniczenie dostępności tego leku, zarówno w I, II, III jak i dalszych rzutach leczenia. Ograniczenie finansowania wyłącznie do III linii w monoterapii, oznacza brak możliwości podawania tego leku chorym, którzy potencjalnie mogą najlepiej odpowiedzieć tj. w I i II rzucie leczenia w skojarzeniu z chemioterapią.
Uwagi: Aktualnie III linia w monoterapii jest optymalnym postępowaniem – jak w TPZ. ECOG 0‐2 (nie 0‐1) o program, który miał polepszyć sytuację pacjentów z rakiem jelita grubego, a ten zaproponowany niestety pogorszy sytuację polskich pacjentów chorujących na raka jelita grubego. Program w swoim założeniu miał odpowiadać na potrzebę zwiększenia dostępu do nowoczesnych leków i poprawy skuteczności leczenia raka jelita grubego w Polsce. W ramach przedstawionego programu planowane jest finansowanie trzech nowych leków, które obecnie są już dostępne w ramach katalogu „chemioterapia" lub programu terapeutycznego „chemioterapia niestandardowa". Aktualna sytuacja nie jest zadawalająca ze względu na uciążliwą procedurę akceptacji wniosków, ale wartością jest to, że lekarz może swobodnie decydować, na jakim etapie choroby lek powinien być zastosowany. Innowacyjne leki będą dostępne tylko dla tych chorych, u których zwykła chemioterapia będzie nieskuteczna bądź po nawrocie choroby (druga i trzecia linia leczenia). Szansa na uzyskanie dobrych efektów leczenia jest wtedy znacznie mniejsza. Likwidacja dostępów do leków dla chorych wcześniej nie leczonych (pierwsza linia leczenia), którzy mają największą szansę na remisję i gdzie nowoczesne leczenie może przynieść korzyść największej liczbie pacjentów. Dodatkowo wprowadzone bardzo restrykcyjne kryteria kwalifikacji do programu, spowodują, że w ramach już ograniczonego dostępu tylko nieliczni chorzy będą mogli z niego korzystać. Wprowadzenie programu w obecnej formie spowoduje, że z nowoczesnej terapii skorzysta mniejsza liczba chorych niż obecnie, a skuteczność leczenia będzie niższa gdyż leki zostały zarezerwowane tylko dla chorych w końcowym stadium choroby. Wnioskujemy o zastosowanie leków z chemioterapią zgodnie z najnowszą wiedzą medyczną i stanowiskami międzynarodowych towarzystw takich jak NCCN, ESMO, ASCO:  w I linii leczenia: o Avastin oparty o 5 FU/FA + oksaliplatyna lub irynotekan o Erbitux schematy z irynotekanem o Vectibix z 5FU/FU + oksaliplatyna  w II linii leczenia: o Avastin + FOLFOX pod warunkiem, że nie był stosowany w I linii leczenia o Erbitux schematy z irynotekanem pod warunkiem, że nie był stosowany w I linii leczenia  w III linii leczenia: o Vectibix monoterapia pod warunkiem, że nie był stosowany w I linii leczenia o Erbitux monoterapia pod warunkiem, że nie był stosowany w I lub II linii leczenia Kto będzie obecnie finansował gen KRAS do podania Erbituxu czy Vectibixu? Do tej pory finansowały to dane firmy.... Jakie będą procedury na to badanie, nie ma tego w wykazie. * Ekspert zgłosił konflikt interesów w odniesieniu do panitumumabu i bewacyzumabu. Decyzją Dyrektora OT opinia ta została dopuszczona do procesu oceny przedmiotowego zagadnienia
56/63
AOTM-OT-431-14
7. Podsumowanie
7.1. Przesłanki finansowania zgłaszane przez wnioskodawcę
Podmiot odpowiedzialny nie przekazał analiz farmakoekonomicznych. 7.2. Przesłanki finansowania podane w stanowiskach eksperckich
Ekspert
Argumenty za finansowaniem
Argumenty przeciw finansowaniu
I LINIA LECZENIA – NIE (cetuksymab nie powinien być
finansowany
I LINIA LECZENIA – NIE (cetuksymab nie powinien
być finansowany)
II LINIA LECZENIA – TAK (cetuksymab powinien być
KRAS)
fluorouropirymidyny i irynotekanu (van Cutsem i wsp.
N Engl J Med 2009; 360: 1408-1417) lub
fluoropirymidyny i oksaliplatyny (Bokemeyer i wsp. J
Clin Oncol 2009; 27: 663-671) wobec wyłącznej
chemioterapii.
Wyniki:
Znamienne
zwiększenie
wskaźnika
obiektywnych odpowiedzi – różnica 17% i 24%,
znamienne wydłużenie czasu przeżycia wolnego od
progresji choroby w pierwszym z badań – różnica 1,5
miesiąca (0,5 miesiąca w drugim z badań),
nieznamienne wydłużenie czasu przeżycia całkowitego
– różnica 3,5 miesiąca i 4,3 miesiąca.
fluoropirymidyny i oksaliplatyny wobec wyłącznej chemioterapii
(Peeters i wsp. J Clin Oncol 2010; 28: 4706-4713).
Wyniki: Znamienne zwiększenie wskaźnika obiektywnych
odpowiedzi – różnica 25%, znamienne wydłużenie czasu
przeżycia wolnego od progresji choroby – różnica 2 miesiące,
nieznamienne wydłużenie czasu przeżycia całkowitego –
różnica 2 miesiące.
III LINIA LECZENIA – TAK (cetuksymab powinien być
KRAS)
Cetuksymab w skojarzeniu z objawowym leczeniem wobec
wyłącznego leczenia objawowego (Karapetis i wsp. N Engl J
Med 2008; 359: 1757-1765). Wyniki: znamienne wydłużenie
czasu przeżycia wolnego od progresji choroby – różnica 1,8
miesiąca, znamienne wydłużenie czasu przeżycia całkowitego
– różnica 4,7 miesiąca.
Komentarz – Wyniki badania COIN (Maugham i wsp. J
Clin Oncol 2010; 28 supl 15: 261) nie wykazały
znamiennego wpływu cetuksymabu dodanego do
chemioterapii z udziałem fluoropirymidyny i
oksaliplatyny na wskaźniki obiektywnych odpowiedzi
oraz czasu przeżycia.
II LINIA LECZENIA – Tak
III LINIA LECZENIA – Tak
Własne stanowisko
II linia leczenia – Uzasadnione finansowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią (fluoropirymidyna i
oksaliplatyna) w sytuacji progresji choroby po wcześniejszej chemioterapii z udziałem fluoropirymidyny i irynpotekanu.
III linia leczenia – Uzasadnione finansowanie cetuksymabu (monoterapia) w sytuacji progresji choroby po wcześniejszej
chemioterapii z udziałem fluoropirymidyny i irynpotekanu lub fluoropirymidyny i oksaliplatyny.
Komentarz – W obu wymienionych wskazaniach finansowanie uzasadnione wyłącznie u chorych z prawidłowym stanem
genu KRAS.
W monoterapii jako kolejny rzut leczenia u chorych przy
sprawności (0-2 WHO) (z ewentualnym uwzględnieniem uwag
w sekcji „Własne stanowisko”)
n.d.
57/63
AOTM-OT-431-14
Własne stanowisko
Włączenie panitumumabu i cetuksymabu do leczenia w monoterapii (faktycznie III i kolejne rzuty) jest ograniczeniem
dostępu chorych na zaawansowanego/rozsianego raka odbytnicy i okrężnicy w stosunku do obecnie stosowanego
leczenia. Ponadto według doświadczeń i aktualnych meta-analiz oraz zaleceń narodowych (USA, Wielka Brytania)
wykorzystanie cetuksymabu i/lub panitumumabu u chorych bez mutacji KRAS w połączeniu z lekami cytotoksycznymi ma
wpływ na czas do progresji choroby oraz na przeżycie (szczególnie u chorych po wcześniejszym leczeniu). Dlatego
należy dokonać analizy i włączyć te leki (w połączeniu ze schematami leczenia cytotoksycznego) jako leczenie II i
kolejnych rzutów u chorych w dobrym stanie ogólnym (0-2 WHO) jako leczenie finansowane ze środków publicznych.
Tak , powinna, z możliwością w 3 liniach leczenia
-
Własne stanowisko:
Powinna być finansowana ze środków publicznych
Erbitux powinien być stosowanych ze środków publicznych.
Lek jest znany i stosowany aktualnie w UE i polski pacjent
powinien mieć zagwarantowany dostęp do leku.
Nie powinien być stosowany w III linii w monoterapii u
chorych ECOG 0-1, u których można zastosować
FOLFIRI+Erbitux.
Aktualnie chorzy w Polsce mają dostęp do w/w leku w
ośrodkach referencyjnych, skutkuje to dużym doświadczeniem
polskich placówek w tej terapii. Najczęstszy schemat to
Erbitux+FOLFIRI w III linii, u chorych bez mutacji w genie
KRAS. Celowym jest utrzymanie takiego postępowania dla
chorych ECOG 0-1, dołączenie Erbituxu do schematu FOLFIRI
‘łamie’ oporność na FOLFIRI.
Nie powinien być stosowany, mimo wyników z badań
klinicznych jako I linia leczenia oraz u chorych
kwalifikujących się do leczenia operacyjnego zmian
przerzutowych w wątrobie i/lub w płucach (tzw. zmiany
resekcyjne).
Stosowanie w monoterapii będzie cofnięciem się do roku 2004
i badania CO.17.
III linia w monoterapii może być zarezerwowana dla chorych
ECOG 2 i u których nie można zastosować chemioterapii
wielolekowej.
Nie powinien być stosowany w II linii u chorych ECOG
0, u których w I linii zastosowano pochodne
fluoropirymidyny, FOLFIRI lub FOLFOX/XELOX
uzyskując odpowiedź CR, PR, SD wg skali RECIST.
Grupa tych chorych może otrzymać w II linii
chemioterapię opartą o fluoropirymidyny i irynotekan
lub oksaliplatynę w zależności, jakie leki były
zastosowane w I linii.
Erbitux ma swoje miejsce w I linii dla chorych z przerzutami
wyłącznie w wątrobie, bez mutacji w genie KRAS. Badanie
Crystal – doniesienie przedstawione na Światowej Konferencji
WCGC w 2011. Choroba ograniczona do wątroby (LLD): u
chorych leczonych Erbitux+FOLFIRI uzyskano poprawę ORR i
PFS znamienną statystycznie (44,4% vs 70,6% oraz 9,2 m-ca
vs 11,8 m-ca) bez wpływy na OS. Badanie OPUS doniesienie z
WCGC u chorych z chorobą ograniczoną do wątroby, bez
mutacji w genie KRAS, leczonych Erbitux+FOLFOX uzyskano
poprawę ORR, PFS i OS znamienną statystycznie
(39,1%vs76%, 7,9 vs 11,9m-ca, 23,9 vs 26,3m-ca).
Własne stanowisko:
Erbitux powinien być stosowany w II lub III linii, po progresji choroby chemioterapii opartej na pochodnych
fluoropirymidyn, oksaliplatynie, irynotekanie. U chorych po progresji I linii FOLFOX i nietolerancji irynotekanu. Po
progresji FOLFIRI, ‘łamanie’ oporności na irynotekan. Najczęściej stosowany w moim zespole sposób postępowania
dający dużą skuteczność i małą toksyczność, głównie w III linii. Dotyczy chorych bez mutacji w genie KRAS, ECOG 0-2.
W monoterapii, jeśli stosowanie innych leków jest niemożliwe.
* Ekspert zgłosił konflikt interesów w odniesieniu do panitumumabu i bewacyzumabu. Decyzją Dyrektora OT opinia ta została dopuszczona do procesu oceny przedmiotowego zagadnienia Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
58/63
AOTM-OT-431-14
7.3. Kluczowe informacje i wnioski z raportu
Analiza kliniczna W badaniu CO.17 porównującym skuteczność monoterapii cetuksymabem (CET+BSC) z najlepszym leczeniem wspomagającym (tylko BSC) pacjentów z rakiem jelita grubego w populacji pacjentów z dziką odmianą genu KRAS: 
mediana przeżycia całkowitego w grupie CET+BSC wyniosła 9,5 miesiąca vs w grupie BSC 4,8 miesiąca, 
hazard względny wyniósł 0.55 (95% CI: 0.41‐0.74). 
mediana czasu przeżycia bez progresji, wyniosły odpowiednio, w grupie CET+BSC 3,7 miesiąca vs w grupie BSC 1,9 miesiąca, 
hazard względny 0.40 (95% CI: 0.30‐0.54). Wyniki były istotne statystycznie (p<0.001). Jakość życia pacjentów w grupie CET+BSC była wyższa niż w grupie BSC, na co wskazują wyniki kwestionariusza w skali EORTC QLQ‐C30. Ogólny stan zdrowia pacjentów mierzony w 16 tygodniu w porównaniu do 8 tygodnia, był wyższy w grupie cetuksymabu w populacji z dziką odmianą genu KRAS (spadek o 3,98 punktów w grupie CET+BSC vs spadek o 10,43 punktu w skali QLQ‐C30). W tym samym badaniu, w populacji pacjentów ze zmutowanym genem KRAS: 
mediana przeżycia całkowitego w grupie CET+BSC wyniosła 4,5 miesiąca, natomiast w grupie BSC 4,6 miesiąca, 
hazard względny wyniósł 0.98 (95% CI: 0.70‐1.37) 
mediana czasu przeżycia bez progresji, wyniosły odpowiednio, w grupie CET+BSC oraz w grupie BSC 1,8 miesiąca, 
hazard względny 0.99 (95% CI: 0.73‐1.35) Wyniki nie były istotne statystycznie (p=0.89, p=0.96). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w grupie CET+BSC były: zmęczenie (33 % pacjentów), duszność (16,3%), inne bóle (14,9%), bóle brzucha (13,2%), infekcja bez neutropenii (12,8%), wysypka (11,8%). W przypadku wysypki odnotowywano przypadki o znacznym nasileniu objawów tj. w 3 stopniu w 4 stopniowej skali CTC. Analiza wpływu na budżet płatnika Opinia Analityka AOTM: Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
59/63
AOTM-OT-431-14
1. Nie można dokonać standardowej oceny ze względu na brak aktualnych analiz HTA dla cetuksymabu (Erbitux) i panitumumabu (Vectibix). 2. Dostępne w procesie oceny materiały zawierają szereg, komentowanych powyżej, błędów i nieścisłości, co praktycznie uniemożliwia przyjęcie ich jako podstawy wiążącego wnioskowania na omawiany temat. 3. W celu przybliżenia kosztów funkcjonowania zaproponowanego programu terapeutycznego, po przeanalizowaniu całości materiałów na temat cetuksymabu i panitumumabu, wskazujemy dane, które naszym zdaniem obarczone są najmniejszym błędem wraz z komentarzem. Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
60/63
AOTM-OT-431-14
61/63
AOTM-OT-431-14
8. Piśmiennictwo
1. Lucjan S. Wyrwicz, Zbigniew I. Nowecki Panitumumab i hamowanie sygnalizacji osi receptora naskórkowego czynnika wzrostu w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego Onkol. Prak. Klin. 2010; 6, 6: 290‐300. 2. Charakterystyka Produktu Leczniczego Vectibix 3. Tysarowski et al. Walidacja wybranych technik molekularnych oznaczania mutacji w kodonie 12 i 13 genu K‐RAS przeprowadzona w pięciu ośrodkach badawczo naukowych Polski Onkol. Prak. Klin. 2008; 6: 232–244 4. Cripps et al. Consensus recommendations for the use of anti‐EGFR therapies in metastatic colorectal cancer. Current Oncology 17:39‐45. 2010 5. Allegra et al. American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion: Testing for KRAS Gene Mutations in Patients With Metastatic Colorectal Carcinoma to Predict Response to Anti–Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody Therapy. J Clin Oncol 27:2091‐2096, 2009. Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
62/63
AOTM-OT-431-14
9. Załączniki
<Wybrane cytowane publikacje o istotnym znaczeniu dla wniosków z raportu, przedkładane Radzie Konsultacyjnej wraz z raportem>
AW‐1. Zlecenie Ministerstwa Zdrowia AW‐2. Terapeutyczny Program Zdrowotny 2011 „Leczenie zaawansowanego raka jelita grubego” AW‐3. Rekomendacja Prezesa Agencji nr 18/2010 Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych z dnia 24 maja 2010r AW‐4. Stanowisko Rady Konsultacyjnej AOTM nr 33/12/2010 z dnia 24 maja 2010r Stanowisko Rady Konsultacyjnej nr 33/12/2010 z dnia 24 maja 2010r. AW‐5. Wytyczne Polskiej Unii Onkologii AW‐6. ‐ AW‐7. Charakterystyka Produktu Leczniczego Erbitux AW‐15. Rekomendacja nr 32/2010 Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych z dnia 7 września 2010r AW‐16. Rekomendacja nr 5/2010 Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych z dnia 1 lutego 2010r. AW‐17. Rekomendacja nr 15/2009 Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych z dnia 14 grudnia 2009r. AW‐18. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines™) Rectal Cancer. Version 4.2011 AW‐19. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines™) Colon Cancer. Version 3.2011 AW‐20. Glimelius B, Pahlman L, Cervantes A. On behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow‐up. Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v82–v86, 2010 AW‐21. Van Cutsem E, Nordlinger B, Cervantes A On behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Advanced colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for treatment. Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v93–v97, 2010 AW‐22. ERBITUX 5 mg/ml, solution for infusion, 1 bottle of 20 ml (CIP: 570 750‐8), 1 bottle of 100 ml (CIP: 570 752‐0). Haute Autorite de Sante TRANSPARENCY COMMITTEE OPINION 13 May 2009 AW‐23. PUBLIC SUMMARY DOCUMENT. Product: CETUXIMAB, solution for I.V. infusion, 100 mg in 20 mL and 500 mg in 100 mL, Erbitux®. July 2010 AW‐24. Final Appraisal Report: Cetuximab (Erbitux®) for third‐line treatment of patients with KRAS wild‐type metastatic colorectal Cancer. Advice No: 0910. All Wales Medicines Strategy Group AW‐25. Katalog substancji czynnych stosowanych w chemioterapii nowotworów AW‐26. Dane nt refundacji. Źródło: Podmiot odpowiedzialny AW‐27. Ocena w skali JADAD AW‐28. Strategie wyszukiwania w medycznych bazach danych AW‐29. Diagram QUOROM AW‐30. Karapetis et al. K‐ras Mutations and Benefit from Cetuximab in Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med 2008;359:1757‐65. AW‐31. Jonker et al. Cetuximab for the Treatment of Colorectal Cancer. N Engl J Med 2007;357:2040‐8. AW‐32. Au et al. Health‐Related Quality of Life in Patients With Advanced Colorectal Cancer Treated With Cetuximab: Overall and KRAS‐Specific Results of the NCIC CTG and AGITG CO.17 Trial. J Clin Oncol 2009; 27:1822‐1828 AW‐33. Rutkowski J, Fedyna M, Gąsiorowski M. Analiza ekonomiczna dla porównania panitumumabu z cetuksymabem w terapii III linii pacjentów z zaawansowanym/przerzutowym rakiem jelita grubego z typem dzikim KRAS. HTA Consulting – Kwiecień 2009. AW‐34. Analiza wpływu na budżet – Avastin AW‐35. Stanowisko Rady Konsultacyjnej nr 64/19/2010 z dnia 7 września 2010r Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej
63/63

Leczenie raka jelita grubego przy wykorzystaniu substancji czynnej

Transkrypt

Podobne dokumenty

Program zdrowotny wczesnego wykrywania nowotworów jelita

Ankieta - profilaktyka raka jelita grubego

zapisz jako pdf - Gmina Kłobuck

Sprawdź co wiesz na temat raka jelita grubego.

W dniu 23 lutego 2012 r. w Zagórzu w siedzibie Koła Gospodyń

ankieta

Program badań przesiewowych dla wczesnego wykrywania raka

Izabela Szewczyk-Merta Nr albumu:1882 Ocena jakości opieki

Rak jelita grubego