pobierz
Transkrypt
pobierz
Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 3, str. 515–526 PRACA KAZUISTYCZNA – Case Report WIESŁAW WIKTOR JĘDRZEJCZAK Limfohistiocytoza hemofagocytarna – rzadko rozpoznawany uleczalny stan bezpośredniego zagroŜenia Ŝycia występujący równieŜ u dorosłych Hemophagocytic lymphohistiocytosis – rarely recognized curable syndrome of immediate risk of death occurring also in adults Z Katedry i Kliniki Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego w Warszawie Kierownik: Prof. dr hab. med. Wiesław Wiktor Jędrzejczak STRESZCZENIE Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH) to stan hiperzapalenia, w którym (u dorosłych zwykle pod wpływem zakaŜenia wirusem Epsteina-Barr) dochodzi najpierw do paraliŜu limfocytów cytotoksycznych, a następnie do samonapędzającego się pobudzenia pomocniczych limfocytów T typu pierwszego do wytwarzania cytokin prozapalnych, które z kolei aktywują makrofagi (histiocyty). Cytokiny w duŜych ilościach powodują zaburzenia metaboliczne i uszkodzenia wielu narządów, co bez leczenia prowadzi do śmierci. Na czoło objawów wysuwają się pancytopenia, hepatosplenomegalia, hiperferrytynemia, hipertrójglicerydemia i hipofibrynogenemia oraz paraliŜ zabijających komórek odpornościowych. Zgodnie z protokołem HLH-2004 opracowanym przez The Histiocyte Society wspomniany zespół chorobowy moŜna opanować skojarzeniem etopozydu, deksametazonu oraz cyklosporyny A, a takŜe intensywnego leczenia objawowego. Takie postępowanie w przypadkach uwarunkowanych rodzinnie lub opornych powinno być konsolidowane przez przeszczepienie alogenicznych komórek krwiotwórczych. HLH jest rzadkim zespołem chorobowym, który występuje głównie u dzieci i nie jest nawet wspominany w podręcznikach interny, ale moŜe występować u dorosłych i takŜe w tym wieku wymaga rozpoznania i właściwego leczenia. SŁOWA KLUCZOWE: Choroby histiocytów – Cytokiny – Wirus Epsteina-Barr SUMMARY Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) is a status of hyperinflammation, in which (in adults usually under the influence of Epstein-Barr virus infection) there is first paralysis of cytotoxic lymphocytes and then type 1 T helper cells self activate to release increasing amounts of proinflammatory cytokines, and in turn activate macrophages (histiocytes). Large amounts of cytokines induce numerous metabolic disturbances, injury of various organs and without treatment this leads to death. Key symptoms include pancytopenia, hepatosplenomegaly, hyperferritinemia, hypertriglicerydemia, hypofibrynogenemia and paralysis of immune killer cells. According to HLH-2004 protocol of the Histiocyte Society the condition could be successfully controlled with a combination of etoposide, dexamethasone, and cyclosporine A as well as intensive symptomatic care. This in familial and resistant cases should be followed by the transplantation of al- 516 W.W. JĘDRZEJCZAK logeneic hematopoietic cells. HLH is a rare condition, occurring primarily in children and is not even mentioned in manuals of internal diseases, but it can occur also in adults and then requires proper diagnosis and treatment. KEY WORDS: Histiocyte disorders – Cytokines – Epstein-Barr virus WPROWADZENIE Limfohistiocytoza hemofagocytarna nie jest w ogóle wymieniona w podręczniku interny Harrisona (1), ale jest wymieniona w podręcznikach pediatrii (2). Wynika to zapewne z tego, Ŝe ten zespół chorobowy występuje rzadziej u osób dorosłych niŜ u dzieci, ale we wspomnianym podręczniku interny omówione są jeszcze rzadziej występujące zespoły. Limfohistiocytoza hemofagocytarna (skrót HLH od ang. Hemophagocytic lymphohistiocytosis) to bezpośrednio zagraŜający Ŝyciu stan cięŜkiego hiperzapalenia spowodowanego przez duŜe ilości cytokin prozapalnych (interferon gamma, IL-6, TNF-alfa i inne) wydzielanych przez pobudzone limfocyty i histiocyty (3–5). U dzieci występują genetycznie uwarunkowane rodzinne postaci zespołu, a u dorosłych moŜe on być wywołany przez zakaŜenia wirusowe (najczęściej wirus EpsteinaBarr), bakteryjne, grzybicze, choroby autoimmunizacyjne (jako zespół aktywacji makrofagów) i nowotwory. MoŜliwe jest teŜ ujawnienie postaci rodzinnej pod wpływem bodźca wyzwalającego i to dopiero w wieku dorosłym (6). Jest to zespół chorobowy występujący bardzo rzadko i nie wiadomo dlaczego jego nabyta forma rozwija się tylko u niektórych osób z tym samym czynnikiem wywołującym. Jego dokładna epidemiologia nie jest znana, gdyŜ zwykle w ogóle nie jest rozpoznawany, ale moŜna sądzić, Ŝe występuje, co najmniej 1 przypadek na milion rocznie. Rozpoznawanie jego jest o tyle istotne, Ŝe istnieje skuteczne leczenie, które moŜe uratować znaczny odsetek chorych (7, 8). Podstawowy obraz chorobowy obejmuje długotrwałą gorączkę, pancytopenię i hepatosplenomegalię. Charakterystyczne zaburzenia biochemiczne to wysokie stęŜenie trójglicerydów, ferrytyny i niskie stęŜenie fibrynogenu. PoniŜej omówiono patogenezę, rozpoznawanie i leczenie tego zespołu, a takŜe przyszłe kierunki działań. Patogeneza Istotne jest, Ŝe HLH nie jest określoną jednostką chorobową, a zdefiniowanym zespołem objawów (3, 4, 8), który moŜe wystąpić w przebiegu róŜnych stanów chorobowych. Zespół HLH moŜe być genetycznie uwarunkowany lub nabyty pod wpływem róŜnych czynników wyzwalających. Genetycznie uwarunkowany HLH występuje jako rodzinny HLH lub jako HLH w przebiegu kilku genetycznie uwarunkowanych niedoborów odporności takich, jak zespół Chediak-Higashi, zespół Griscellego 2, czy zespół limfoproliferacyjny związany z chromosomem X (3, 8). Ta jego forma występuje praktycznie wyłącznie u dzieci i to zagadnienie nie będzie tutaj omawiane. Trzeba jednak pamiętać, Ŝe nie jest absolutnie wykluczone, aby ta forma ujawniła się dopiero u „młodego dorosłego” (9). Limfohistiocytoza hemofagocytarna 517 Patogeneza występowania i rozwoju nabytego zespołu HLH nie jest do końca poznana (3). Najogólniej moŜna sobie wyobrazić, Ŝe zespół HLH to zespół błędnego koła komórkowej odpowiedzi odpornościowej. Normalnie, taka odpowiedź indukowana pod wpływem infekcji przez pomocnicze limfocyty T typu 1 prowadzi z jednej strony do pobudzenia makrofagów, a z drugiej do pobudzenia zabijających limfocytów T i limfocytów NK, które ostatecznie eliminują czynnik sprawczy, co prowadzi do wyciszenia tej odpowiedzi (Rycina 1). W HLH mamy do czynienia z paraliŜem komórek zabijających. W następstwie indukcja odpowiedzi tych komórek nie kończy się ich odpowiedzią tylko ze względu na ich brak, a dalszym pobudzeniem procesu indukcyjnego realizowanego przez pomocnicze limfocyty T typu 1 (Rycina 2). Ta reakcja niezatrzymana prowadzi w efekcie, w mechanizmie błędnego koła, do wytwarzania klinicznie znaczących ilości cytokin prozapalnych najpierw przez same pomocnicze limfocyty T typu 1, a następnie takŜe przez makrofagi i ich tkankowe formy, czyli histiocyty. Prowadzi to do istotnych skutków metabolicznych oraz uszkodzeń narządowych i ostatecznie do śmierci chorego na skutek niewydolności wielonarządowej lub powikłań procesu takich, jak krwotok lub posocznica. Wyciszenie reakcji wirus normalnie Pobudzenie limfocytów T pomocniczych typu 1 IFN-γ eliminacja makrofagi Pobudzenie limfocytów T cytotoksycznych i limfocytów NK TNF-α, IL-6 IL-8, IL-12 IL-18, MIB1-α Ryc. 1. Normalna reakcja układu odpornościowego na zakaŜenie wirusem Epsteina-Barr Fig. 1. Normal response of the immunological system to infection by Epstein-Barr virus 518 W.W. JĘDRZEJCZAK Nie ma wyciszenia reakcji wirus ZakaŜenie Limfohistiocytoza hemofagocytarna Pobudzenie limfocytów T pomocniczych typu 1 Nie ma eliminacji ParaliŜ limfocytów T cytotoksycznych i limfocytów NK IFN-γ makrofagi Skutki ogólnoustrojowe TNF-α, IL-6 IL-8, IL-12 IL-18, MIB1-α Ryc. 2. Patologiczna reakcja układu odpornościowego na zakaŜenie wirusem Epsteina-Barr i zniszczenie odpornościowych komórek cytotoksycznych Fig. 2. Pathological response of the immunological system to infection by Epstein-Barr virus and destruction of immunological cytotoxic cells Najbardziej zagadkowa w nabytych zespołach HLH pozostaje przyczyna paraliŜu komórek zabijających (10,11). W zespołach genetycznie uwarunkowanych sprowadza się ona do defektu genów, których produkty są kluczowe dla szlaku cytolizy takich, jak gen perforyny czy geny określające czynność wakuoli cytolitycznych zawierających granzymy (3, 4). Jednym z moŜliwych mechanizmów w nabytym zespole HLH o innej przyczynie niŜ zakaŜenie EBV jest jednoczesne pobudzenie wydzielania liganda FAS i wzbudzenie na komórkach zabijających receptora FAS, co będzie indukowało apoptozę komórek zabijających. W najczęściej występującym nabytym zespole HLH wywołanym przez wirus Epsteina-Barr mamy do czynienia najprawdopodobniej z bezpośrednią infekcją limfocytów naturalnie zabijających i cytotoksycznych T (zamiast typowego dla tego wirusa zakaŜenia limfocytów B) i ich zniszczeniem przez wirusa (12, 13). Z kolei ta infekcja wzbudza reakcję odpornościową ze strony pomocniczych limfocytów T typu 1, co skutkuje pobudzeniem ich proliferacji oraz aktywacją, a w następstwie wydzielaniem interferonu gamma i innych cytokin (np. IL-18) (14, 15). Z kolei interferon gamma aktywuje makrofagi, które wydzielają TNF-alfa i IL-6 oraz ferrytynę i aktywator plazminogenu (3). Ponadto, pobudzone limfocyty wydzielają duŜe ilości łańcucha alfa rozpuszczalnego receptora IL-2 oraz beta-2 mikroglobulinę. Inne cytokiny, których Limfohistiocytoza hemofagocytarna 519 podwyŜszone stęŜenie stwierdzono w HLH to IL-8, IL-10, IL-12, MIP-1alfa (3, 4). Co dziwne, stęŜenie IL-1beta nie jest podwyŜszone. Powoduje to określone objawy kliniczne, w tym gorączkę (skutek wielu cytokin począwszy od interferonu gamma), pancytopenię (skutek TNF-alfa i interferonu gamma w duŜych stęŜeniach), hipertrójglicerydemię (skutek zahamowania lipazy lipoprotein przez TNF-alfa), hipofibrynogenemię (aktywator plazminogenu zwiększa stęŜenie plazminy, która rozkłada fibrynogen). PoniewaŜ pobudzone limfocyty i makrofagi naciekają róŜne narządy, skutkuje to hepatosplenomegalią, w przypadku naciekania tych narządów oraz zaburzeniami OUN do śpiączki włącznie w razie naciekania mózgu (3–5). Rozpoznawanie HLH naleŜy podejrzewać u chorych, u których bez widocznej przyczyny (i bez reakcji na zastosowane antybiotyki) utrzymuje się stała gorączka sięgająca 40 stopni Celsjusza i towarzyszy jej hepatosplenomegalia oraz pancytopenia, a co najmniej duopenia. W doświadczeniu Autora bardzo charakterystycznym objawem jest limfopenia. Wynika to stąd, Ŝe jest wiele innych przyczyn zarówno niedokrwistości, neutropenii, jak i małopłytkowości. Natomiast, u dorosłych jest w zasadzie tylko jeszcze jedna choroba powodująca cięŜką limfopenię tj. AIDS, który stosunkowo łatwo wykluczyć. W pełni rozwinięty HLH przypomina tsunami. Zaburzenia stwierdzane u trojga chorych, u których takie rozpoznanie postawiono w naszej Klinice podane są w Tabeli 1. Współistnieją objawy uszkodzenia wątroby, z wysoką bilirubiną i enzymami wątrobowymi, niską albuminą, niskim fibrynogenem i cechami zespołu wewnątrznaczyniowego wykrzepania z wydłuŜonym zarówno APTT, jak i czasem protrombinowym, wysokim D-dimerem, wysypką plamisto-grudkową, która ulega ukrwotocznieniu (16), zaburzeniami ośrodkowymi (3–5, 17). Wartości wszystkich tych parametrów bywają ekstremalne. Minimum badań w zakresie postępowania diagnostycznego powinno obejmować: a. wywiad (nie zawsze moŜliwy do zebrania ze względu na zaburzenia świadomości), b. badanie przedmiotowe: skaza krwotoczna (ale nie zawsze), bladość i/lub zaŜółcenie powłok, ewentualne obrzęki, wysypka rumieniowo-grudkowo-pęcherzowa, która moŜe być ukrwotoczniona (nie zawsze), c. badania laboratoryjne: morfologia krwi z rozmazem, liczba retykulocytów, OB., badania biochemiczne, w tym LDH, transaminazy, bilirubina, kreatynina, mocznik, panel lipidowy, w tym trójglicerydy, ferrytyna, CRP, panel koagulologiczny, w tym stęŜenie fibrynogenu i d-dimer; badanie cytologiczne szpiku – ocena obecności hemofagocytozy (nie zawsze obecna), odczyn Coombsa, d. badanie neurologiczne i pobranie płynu mózgowo-rdzeniowego ze zrobieniem rozmazu, w razie objawów z OUN, e. USG/tomografia komputerowa śledziony i wątroby i ewentualnie głowy, f. Badania wynikające z bezpośrednio stwierdzanych wskazań. 520 W.W. JĘDRZEJCZAK Tabela 1. NajwaŜniejsze zaburzenia u chorych z limfohistiocytozą hemofagocytarną obserwowane u pacjentów zdiagnozowanych w Klinice Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych AM w Warszawie Table 1. The most important abnormalities observed in hemophagocytic lymphohistiosis patients diagnosed in the Department of Hematology, Oncology, and Internal Diseases, Medical University of Warsaw Parametr Wiek i płeć Temperatura (o C.) Powiększenie śledziony Powiększenie wątroby Skóra UPN # 1 24/K 40 Tak Tak Panniculitis Wodobrzusze L. neutrofili (G/l) L. monocytów (G/l) L. limfocytów (G/l) L. płytek (G/l) L. erytrocytów (T/l) Ferrytyna (ng/ml) Trójglicerydy (mg/dl) Fibrynogen (mg/dl) D-dimer (µg/ml) LDH (U/l) Bilirubina (mg/dl) AspAT/ALAT (U/l) Albumina (g/dl) Fagocytoza erytrocytów Tak + płyn w opłucnej 0,6 0,1 0,3 26 3,1 >2000 1212 87 50,3 4799 6,6 460/151 2,7 Tak (tylko w trepanobioptacie) Badania wirusologiczne EBV-, CMV-, HIV-, Hbs- i inne ujemne 35,2 11 Nie badano CRP (mg/l) OB (mm/1 godz.) Beta-2 mikroglobulina (mg/l) UPN # 2 18/M 40 Tak Tak Wysypka grudkowo-pęcherzowa Tak 0,5 0,1 0,4 43 2,7 30894 596 100 24,8 7571 15,7 794/300 2,2 Tak (w aspiracie szpiku i trepanobioptacie) EBV++++ 25,5 10 6,02 UPN# 3 41/K 39 Tak Tak Wysypka rumieniowo-grudkowa Nie 4,4 0,2 0,7 145 3,8 8514 865 126 22,9 1761 0,4 257/74 1,8 Tak (tylko w węźle chłonnym) EBV-, CMV-,HIVEBV-LMP+ 69,1 73 12,2 Rozpoznanie jest stawiane na podstawie stwierdzenia spełnienia następujących kryteriów kliniczno-laboratoryjnych (dla rozpoznania wystarczy spełnienie 5 spośród 8 kryteriów) określonych przez Grupę Badawczą HLH Towarzystwa Histiocytowego (3, 7, 18): 1. gorączki, która jest stała 2. splenomegalii 3. cytopenii, co najmniej 2 linii: – hemoglobina <9 g/dl (jeśli choroba trwa krócej niŜ 4 tygodnie <12 g/dl) – płytki poniŜej 100 G/l – neutrofile poniŜej 1 G/l 4. hipertrójglicerydemia i/lub hipofibrynogenemia – trójglicerydy na czczo = > 3 mmol/l – fibrynogen < 1,5 g/l Limfohistiocytoza hemofagocytarna 521 5. hiperferrytynemia =>500 µg/l, 6. zwiększone stęŜenie sCD25 =>2,400 U/ml, 7. zmniejszona lub nieobecna aktywność komórek NK, 8. hemofagocytoza w komórkach szpiku, płynu mózgowo-rdzeniowego lub węzłów chłonnych. ChociaŜ patogeneza HLH nie została do końca wyjaśniona, to większość danych wskazuje, Ŝe u osób dorosłych jest to zespół chorobowy wyzwolony zakaŜeniem wirusowym , najczęściej EBV, ale takŜe w przebiegu chorób z autoagresji oraz nowotworów (chłoniaków). MoŜe takŜe być powikłaniem przeszczepienia komórek krwiotwórczych. Nieobecność przeciwciał anty EBV nie wyklucza EBV jako czynnika wyzwalającego HLH i naleŜy powtarzać badanie PCR na obecność genomu tego wirusa. Istnieją sugestie, Ŝe niektórzy dorośli chorzy z HLH wyzwoloną przez EBV mają mutacje genu SH2D1A i celowe jest poszukiwanie tej mutacji, jeśli to jest moŜliwe (19). Badania poszukujące pierwotną przyczynę powinny obejmować: a. wywiad dotyczący uwarunkowań rodzinnych (czy były niewyjaśnione zgony małych dzieci) b. wywiad i badania potwierdzające dotyczące przebytych infekcji, włączając mononukleozę, AIDS, wirusowe zapalenie wątroby, zakaŜenia bakteryjne i grzybicze c. badania wirusologiczne: przeciwciała anty EBV, PCR na obecność genomu EBV, CMV, HIV, HBV, HCV, parvowirus B19. d. badania w kierunku Leishmania e. wywiad i badania potwierdzające dotyczące chorób z autoagresji: choroba Stilla, młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń,itp. f. przeciwciała przeciwjądrowe, przeciw DNA, przeciw mięśniom gładkim itp. g. badania w kierunku chłoniaka, w tym biopsja powiększonego węzła chłonnego. NaleŜy wyjaśnić, Ŝe w niektórych spośród tych schorzeń występuje pewna odmiana HLH nazywana zespołem aktywacji makrofagów (MAS od ang. Macrophage activation syndrome), która róŜni się od typowego HLH wysokim stęŜeniem CRP (w HLH CRP jest podobno niskie, ale u naszych chorych było wysokie, natomiast OB było niskie). Szczególnie często MAS występuje u chorych młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów, a takŜe po przeszczepieniu szpiku (20). HLH róŜnicuje się przede wszystkim z zakaŜeniami bakteryjnymi, ale takŜe z chłoniakami, w tym zwłaszcza z chłoniakiem anaplastycznym z duŜych komórek, który wcześniej był nazywany histiocytozą złośliwą. Ponadto, HLH róŜnicuje się z histiocytozą z komórek Langerhansa (dawniej zwaną histiocytową X). Ze względu na moŜliwość, Ŝe u podłoŜa HLH równieŜ u dorosłego chorego mogą znajdować się wrodzone mutacje (a wtedy choroba jest ostatecznie uleczalna tylko przeszczepieniem szpiku) naleŜy zbadać HLA oraz ocenić dostępność rodzinnego dawcy szpiku. Ponadto, równieŜ w razie nawrotu nabytej postaci HLH po opanowaniu ostrych objawów leczeniem z wyboru pozostaje przeszczepianie szpiku. Jeśli wcześniejsze badania u takiego chorego nie pozwoliły na zidentyfikowanie rodzinnego dawcy szpiku naleŜy pilnie rozpocząć poszukiwanie dawcy niespokrewnionego. 522 W.W. JĘDRZEJCZAK Leczenie Pierwszym celem leczenia jest moŜliwie najszybsze opanowanie zespołu hiperzapalenia, który jest odpowiedzialny za objawy bezpośrednio zagraŜające Ŝyciu (3–5, 7). Dotyczy to zwłaszcza przypadków, w których proces rozpoznawania się wydłuŜył i którzy do specjalistycznego ośrodka kierowani są w bardzo złym stanie. W mniej zaawansowanych przypadkach moŜna pominąć fazę intensywnego leczenia objawowego i zacząć od razu od leczenia podstawowego, którego celem jest zniszczenie komórek wytwarzających cytokiny np. pod wpływem zakaŜenia EBV po to, aby usunąć bodziec dla mechanizmu błędnego koła. Tutaj przełomem była obserwacja, Ŝe w leczeniu tego zespołu skuteczny jest etopozyd (21), co zaowocowało rozwojem metod opartych na jego wykorzystaniu (22, 23), opracowaniu najpierw programu HLH-94 (17), a następnie HLH-2004 (7). 1. Podstawowym przyczynowym leczeniem jest zastosowanie programu HLH-2004 (7) złoŜonego z etopozydu, deksametazonu i cyklosporyny A. − Dawkowanie etopozydu to 150 mg/m2 doŜylnie dwa razy w tygodniu przez pierwsze dwa tygodnie, a następnie jeden raz w tygodniu do ósmego tygodnia włącznie. − Deksametazon jest podawany doustnie w dawce 10 mg/m2 codziennie przez pierwsze dwa tygodnie, 5 mg/m2 codziennie przez następne dwa tygodnie, 2,5 mg/m2 codziennie przez kolejne dwa tygodnie i 1,25 mg/m2 przez ostatnie dwa tygodnie. Jednocześnie gastroprotekcyjnie chory powinien otrzymywać ranitydynę lub omeprazol. − Cyklosporyna A stosowana jest początkowo doŜylnie w dawce 3 mg/kg/dobę, a następnie doustnie pod kontrolą pomiaru stęŜenia w osoczu (utrzymywać na poziomie około 200 µg/l). Leczenie jest kontynuowane przez 8 tygodni, a następnie redukowane. 2. Podstawowym doraźnym postępowaniem jest wymiana osocza 3–6 litrów/ dobę mająca na celu usunięcie moŜliwie duŜej ilości cytokin pozapalnych, aby zmniejszyć uszkodzenia narządowe. Postępowanie takie dotyczy tylko cięŜkich postaci i poza jedną publikacją (24) skuteczność jego nie była oceniana. Trzeba jednak pamiętać, Ŝe zespół najczęściej dotyczy małych dzieci, których nie moŜna podłączyć do aparatu o duŜej zewnętrznej objętości. 3. Dodatkowo, doraźnie pewną skuteczność (chociaŜ są teŜ doniesienia przeciwne) (25) wywierają teŜ doŜylne immunoglobuliny, ale warto je stosować wtedy, kiedy nie planuje się wykonania plazmaferezy w najbliŜszym czasie (inaczej się je od razu usunie za pomocą tego zabiegu), albo wtedy gdy nie ma technicznej moŜliwości wykonania takich zabiegów. Przetacza się je co 4 tygodnie w dawce 0,4 g/kg (7). 4. U pacjentów z objawami dotyczącymi układu nerwowego i nieprawidłowościami w płynie mózgowo-rdzeniowym naleŜy podawać dokanałowo metotreksat 15 mg począwszy od trzeciego tygodnia co tydzień przez 4 tygodnie (7). 5. Dodatkowo stosuje się leczenie objawowe, w tym Limfohistiocytoza hemofagocytarna 523 − osocze, głównie dla skorygowania zespołu wewnątrznaczyniowego wykrzepiania, − koncentrat krwinek czerwonych - zaleŜnie od natęŜenia niedokrwistości, − koncentrat krwinek płytkowych zaleŜnie od natęŜenia małopłytkowości, − izolacja w warunkach ubogobakteryjnych – w razie cięŜkiej neutropenii i zwalczanie jej powikłań zgodnie z ogólnymi zasadami, w tym stosowanie środków przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybicznych, jako minimum kotrymoksazol i doustny środek przeciwgrzybiczy (uwaŜać na interakcje azoli z cyklosporyną A), − środki przeciwwirusowe, np. acyklowir 10 mg/kg/dobę, − środki przeciwgorączkowe – metamizol, − inne postępowanie zaleŜnie od sytuacji, w tym zwalczanie superinfekcji bakteryjnych i grzybiczych. 6. W razie nieuzyskania remisji całkowitej po 8 tygodniach leczenia zredukowane leczenie począwszy od 9 tygodnia obejmuje etopozyd 150 mg/m2 doŜylnie raz w tygodniu (co drugi tydzień wraz z doustną cyklosporyną A) i pulsy deksametazonu 10 mg/m2 przez 3 dni co drugi tydzień do czasu normalizacji parametrów wskaźnikowych (7). 7. Obserwacja rekonwalescentów i szybka reakcja na ewentualny nawrót objawów. Nie ma dobrych danych dotyczących zasad przewlekłego nadzoru nad takimi chorymi. MoŜna zaproponować jako minimum wizytę ambulatoryjną raz na miesiąc przez pierwsze pół roku, następnie co dwa miesiące przez następne pół roku, co 3 miesiące w drugim roku i następnie co pół roku. W trakcie wizyty naleŜy określić parametry charakterystyczne dla HLH tj. morfologię krwi, parametry biochemiczne, w tym proteinogram, transaminazy, bilirubina, kreatynina, elektrolity, ferrytyna, profil lipidowy i profil koagulologiczny, w tym fibrynogen, a ponadto określić wielkość wątroby i śledziony. Ponadto, jeśli czynnikiem wywołującym był EBV naleŜy zbadać zarówno obecność przeciwciał przeciwko temu wirusowi, jak i zbadać czy jego genom jest obecny u chorego. 8. W razie stwierdzenia nawrotu naleŜy ponownie wdroŜyć wyŜej opisane postępowanie i rozpocząć aktywne przygotowania do poddania chorego przeszczepieniu alogenicznych komórek krwiotwórczych, a następnie dokonać takiego przeszczepienia (26). 9. Bardziej szczegółowe instrukcje postępowania moŜna znaleźć na stronie internetowej The Histiocyte Society i zalecam korzystanie z tego źródła w razie potrzeby. ROKOWANIE Bez leczenia choroba jest śmiertelna u 100% chorych. Ściślej rzecz biorąc w pierwszym przeglądzie danych opublikowanym w 1983 roku, który objął 121 przypadków roczne przeŜycie wyniosło ledwie 5% (27). Następny przegląd, który objął juŜ częściowo chorych leczonych z wykorzystaniem etopozydu wykazał, Ŝe spośród 122 chorych uzyskano 5-letnie przeŜycie 22% chorych (28). W 1994 roku Histiocyte Society wprowadziła pierwszy protokół leczenia skojarzeniem etopozyd, kortykosteroidy, 524 W.W. JĘDRZEJCZAK cyklosporyna A i opublikowana w 2002 roku analiza 113 przypadków wykazała uzyskanie 55% pięcioletnich przeŜyć (29). Było to podstawą wprowadzenia protokołu HLH-2004 (7), którego głównie dotyczy obecna praca. Dane te dotyczą niemal wyłącznie dzieci poniŜej 15 roku Ŝycia i nie ma oddzielnych opracowań dotyczących chorych dorosłych. To samo dotyczy HLH wyidukowanej wirusem Epsteina-Barr, gdzie jedyna opublikowana seria obejmuje 78 pacjentów japońskich, w tym tylko 5 powyŜej 15 roku Ŝycia. W tej serii (takŜe chorzy leczeni skojarzeniem etopozydu, deksametazonu i cyklosporyny A) przeŜyło 76% chorych, w tym 9 spośród 12, którzy ostatecznie byli leczeni przeszczepieniem alogenicznych komórek krwiotwórczych (30). Inna praca obejmuje juŜ tylko 4 przypadki, ale wszystkie przeŜyły (31). Podnoszone są obawy związane z zastosowaniem etopozydu u chorych z agranulocytozą i ubogokomórkowym szpikiem i niektórzy opóźniali z tego powodu wdroŜenie pełnego leczenia. Własne doświadczenia (dane niepublikowane) sugerują, Ŝe mimo stosowania etapozydu w pełnych opisanych dawkach, w trakcie jego stosowania dochodzi do odnowy hematopoezy i wyrównania neutropenii, gdyŜ leczenie eliminuje przyczynę sprawczą tego zaburzenia. Istnieje jednakŜe późne ryzyko wyindukowania przez etopozyd wtórnej ostrej białaczki u tak leczonych chorych (32). Jak wspomniano, chorzy z genetycznie uwarunkowaną HLH oraz chorzy z nawrotową nabytą HLH wymagają przeszczepienia alogenicznych komórek krwiotwórczych. Najlepsze wyniki uzyskano u dzieci z wykorzystaniem krwi pępowinowej (przeŜycie 4 spośród 5 leczonych chorych), ale leczona w ten sposób grupa była niewielka. U 15 osób leczonych przeszczepieniem od rodzinnego dawcy identycznego w HLA i u 25 osób leczonych przeszczepieniem od zgodnego dawcy niespokrewnionego uzyskano przeŜycie odpowiednio 67 i 68%. Wyniki z wykorzystaniem zarówno rodzinnych haploidentycznych, jak niespokrewnionych częściowo niezgodnych dawców były gorsze (odpowiednio 43 i 25%), ale trzeba pamiętać, Ŝe bez tego leczenia choroba jest całkowicie śmiertelna (29). Wyniki podane w innym opracowaniu były zbliŜone (26) PODSUMOWANIE W ciągu ostatnich dwudziestu kilku lat zarówno poznano patofizjologię HLH, jako stanu bezpośredniego zagroŜenia Ŝycia występującego u małych dzieci, opracowano zasady rozpoznawania, jak i skuteczne metody leczenia. Ciągle niedocenione pozostaje występowanie tego zespołu u chorych dorosłych. Istotne jest, Ŝe metody opracowane dla dzieci mają pełne zastosowanie równieŜ u dorosłych i pozwalają na uratowanie Ŝycia, przynajmniej części dotkniętych tym zaburzeniem chorych. Podejrzani o ten zespół chorzy powinni być kierowani do ośrodków hematologicznych, które z natury rzeczy przygotowane są zarówno do zakończenia diagnostyki, jak i natychmiastowego wdroŜenia wszystkich opisanych metod leczniczych. Limfohistiocytoza hemofagocytarna 525 PIŚMIENNICTWO 1. Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL I wsp.: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 15th ed. McGraw-Hill Publ. New York, 2001. 2. Ladisch S: Histiocytosis syndrome of childhood. In Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds: Nelson Textbook of Pediatrics. 17th ed., Philadelphia, WB Saunders Co 2003; 1727-30. 3. Janka GE: Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr 2007; 166: 95-109. 4. Janka GE, Schneider EM: Modern management of children with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol 2004; 124: 4-14. 5. Imashuku S: Clinical features and treatment strategies of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. Crit Rev Oncol Hematol 2002; 44: 259-72. 6. Ueda I, Kurokawa Y, Koike K et al.: Late-onset cases of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis with missense perforin gene mutations. Am J Hematol 2007; 82: 427-32. 7. Henter JI, Horne A, Arico M et al.: HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007; 48: 124-131. 8. Janka G, ZurStadt U: Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematology. Am Soc Hematol Educ Program 2005,82-88 9. Allen M, DeFusco C, Legrand F i wsp.: Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: how late can the onset be? Haematologica 2001; 86: 499-503. 10. Horne AC, Zheng C, Lorenz I et al.: Subtyping of natural killer cell cytotoxicity deficiencies in haemophagocytic lymphohistiocytosis provides therapeutic guidance. Br J Haemat 2005; 129: 658-666. 11. Schneider EM, Lorenz I, Muller-Rosenberger M et al.: Hemophagocytic lymphohistiocytosis is associated with deficiencies of cellular cytolysis but normal expression of transcripts relevant to killercell-induced apoptosis. Blood 2002; 100: 2891-8. 12. Kasahara Y, Yachie A: Cell type specific infection of Epstein-Barr virus (EBV) in EBVassociated hemophagocytic lymphohistiocytosis and chronic active EBV infection. Crit Rev Oncol Hematol 2002; 44: 283-94. 13. Yamashita N, Kimura H, Morishima T: Virological aspects of Epstein-Barr virus infections. Acta Med Okayama 2005; 59: 239-46. 14. Billiau AD, Roskams T, VanDamme-Lombaerts R et al.: Macrophage activation syndrome: characteristic findings on liver biopsy illustrating the key role of activated, IFN-gamma-producing lymphocytes and IL-6-and TNF-alpha-producing macrophages. Blood 2005; 105: 1648-1651. 15. Mazodier K, Marin V, Novick D et al.: Severe imbalance of IL-18/IL-18BP in patients with secondary hemophagocytic syndrome. Blood 2005; 106: 3483-9. 16. Smith KJ, Skelton HG, Yeager J et al.: Cutaneous, histopathologic, immunohistochemical, and clinical manifestations in patients with hemophagocytic syndrome. Military Medical Consortium for Applied Retroviral Research (MMCARR). Arch Dermatol 1992; 128: 193-200. 17. Fisman DN: Hemophagocytic syndromes and infection. Emer Infect Dis 2000; 6: 601-608. 18. Henter JI, Arico M, Egeler RM et al.: HLH-94: A treatment protocol for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Med Pediatr Oncol 1997; 28: 342-7. 19. Arico M, Imashuku S, Clementi R et al.: Hemophagocytic lymphohistiocytosis due to germline mutations in SH2D1A, the X-linked lymphoproliferative gene. Blood 2001; 97: 1131-3. 20. Sreedharan A, Bowyer S, Wallace CA et al.: Macrophage activation syndrome and other systemic inflammatory conditions after BMT. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 629-34. 21. Ambruso DR, Hays T, Zwartjes WJ et al.: Successful treatment of lymphohistiocytic reticulosis with phagocytosis with epipodophyllotoxin VP-16. Cancer 1980; 45: 2516-2520. 22. Imashuku S, Kuriyama K, Termura T et al.: Requirement for etoposide in the treatment of Epstein-Barr Virus associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Clin Oncol 2001; 19: 2665-73 23. Imashuku S, Hibi S, Ohara T et al.: Effective control of Epstein-Barr virus-related hemophagocytic lymphohistiocytosis with immunochemotherapy. Blood 1999; 93: 1869-74. 526 W.W. JĘDRZEJCZAK 24. Ladish S, Ho W, Matheson D et al.: Immunologic and clinical effects of repeated blood exchange in familial erythrophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 1982; 60: 814-21. 25. Estlin EJ, Palmer RD, Windebank KP et al: Successful treatment of non-familial lymphohistiocytosis with interferon and gammaglobulin. Arch Dis Child 1996; 75: 432-5. 26. Horne AC, Janka G, Egeler RM et al.: Haematopoietic stem cell transplantation in haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol 2005; 129: 622-30. 27. Janka GE: Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr 1983; 140: 221-230. 28. Arico M, Janka G, Fisher A et al. for the FHL Study Group of the Histiocyte Society: Hemophagocytic lymphohistiocytosis: Diagnosis, treatment and prognostic factors. Report of 122 children from the international registry. Leukemia 1996; 10: 197-203. 29. Henter JI, Samuelsson-Horne A, Arico M et al.: Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood 2002; 100: 2367-73. 30. Imashuku S, Teramura T, Tauchi H et al.: Longitudinal follow-up of patients with Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. Haematologica 2004; 89: 183-188. 31. Lee J-S, Kang J-H, Lee G-K, Park H-J: Successful treatment of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 protocol. J Korean Med. Sci 2005; 20: 209-14. 32. Imashuku S: Etoposide-related secondary acute myeloid leukemia (t-AML) in hemophagocytic lymhohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007; 48: 121-3. Praca wpłynęła do Redakcji 8.02.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 26.08.2008 r. Adres Autora: Prof. dr hab. med. Wiesław Wiktor Jędrzejczak Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawski Uniwersytet Medyczny ul. Banacha Warszawa