pobierz

Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 2, str. 165–169
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
RENATA K. MARYNIAK
Klasyfikacja morfologiczna zespołów mielodysplastycznych
wg zaleceń WHO 2008
Histopathological classification of myelodysplastic syndromes according to WHO
2008
Pracownia Patomorfologii ZDH
Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik Pracowni: Prof. dr hab. med. R.K. Maryniak
STRESZCZENIE
Morfologiczna ocena szpiku pozostaje złotym standardem w diagnostyce zespołów mielodysplastycznych. Przedstawiono unowocześnioną klasyfikację MDS wg WHO 2008. Omówiono zwięźle morfologię poszczególnych typów
łącznie z ostatnio wprowadzonymi.
SŁOWA KLUCZOWE: MDS – Ocena trepanobiopsji szpiku – Histopatologia.
SUMMARY
Morphological evaluation of the bone marrow remains the golden standard in diagnosis of myelodysplastic syndromes. In the paper the updated WHO 2008 classification is presented and morphological types and new subtypes
are briefly discussed.
KEY WORDS: MDS – Bone marrow biopsy – Histopathology.
Zespoły mielodysplastyczne (MDS) to grupa chorób, w których proliferacja współistnieje z apoptozą, następstwem tego jest zwiększona lub prawidłowa komórkowość szpiku przy nieskutecznej hemopoezie wyraŜającej się klinicznie cytopenią lub pancytopenią.
ZałoŜeniem klasyfikacji WHO jest zdefiniowanie chorób układu krwiotwórczego w sposób integrujący cechy morfologiczne, jak i kliniczne, genetyczne oraz immunofenotypowe [1].
Morfologiczna ocena szpiku pozostaje najwaŜniejszą metodą w diagnostyce MDS, poniewaŜ nadal
nie wykryto pojedynczego markera genetycznego czy biologicznego, który w sposób jednoznaczny
identyfikowałby większość przypadków MDS. Dlatego teŜ bardzo waŜna jest konfrontacja morfologii
z wynikami badań laboratoryjnych i danymi klinicznymi [2]. Taką idealną sytuację stwarzają próby
kliniczne.
Patomorfolodzy w Polsce nie są szkoleni w zakresie oceny rozmazów szpiku i krwi obwodowej,
dlatego waŜne, aby wyniki tej oceny podawano na skierowaniu do badania histopatologicznego szpiku.
Ocena szpiku w MDS metodą cytometrii przepływowej zwykle koreluje z oceną morfologiczną blastów, wykazuje aberrentne formy dojrzewania granulocytów w znacznej liczbie przypadków, ale wyniki te, choć sugestywne w kierunku MDS, nie są w pełni specyficzne i wiele obserwacji wymaga dalszych badań [3]. Nie zaleca się rezygnacji z oceny blastów w rozmazie na korzyść cytometrii przepływowej.
W najnowszej klasyfikacji MDS, WHO 2008 podkreślono rolę badania histopatologicznego biopsji
szpiku w diagnostyce MDS wraz z odczynami immunohistochemicznymi [1, 4]. Jest to nie tylko
R.K. MARYNIAK
166
sprawdzian jakości rozmazu szpiku. Trepanobiopsja daje obraz komórkowości szpiku, podścieliska
oraz jest materiałem do szeregu badań, między innymi immunohistochemii [2, 5]. Dobra technicznie
biopsja szpiku powinna mieć, co najmniej 1,5 cm długości, bez części korowej.
Niedocenianą zaletą trepanobiopsji jest fakt, Ŝe umoŜliwia rozpoznanie chorób, które klinicznie
mogą być maskami MDS, np. białaczka włochatokomórkowa, choroby mieloproliferacyjne, nacieki
chłoniaków lub przerzuty nowotworów nabłonkowych [6]. Trepanobiopsja uwidacznia w barwieniu
z CD34 zmiany o charakterze prognostycznym, typu ALIP (skupienia blastów CD34+). Odczyn ten jest
równieŜ pomocny w ocenie blastów w przypadkach MDS z włóknieniem podścieliska, a takŜe w przypadkach hipoplastycznego szpiku, wymagającego róŜnicowania pomiędzy hipoplastycznym MDS
a niedokrwistością aplastyczną [7, 8].
Klasyfikacja MDS wg WHO 2008
Refractory Cytopenia with Unilineage Dysplasia (RCUD)
Refractory Anemia (RA)
Refractory Neutropenia (RN)
RefractoryThrombocytopenia (RT)
Refractory Anemia with Ring Sideroblasts
Refractory Cytopenia with Multilineage Dysplasia (RCMD)
Refractory Anemia with Excess of Blasts (RAEB)
Podtypy: RAEB-1
RAEB-2
Mielodysplastic Syndrome with isolated del (5q)
Unclassifiable MDS (MDS,U).
Klasyfikacja morfologiczna MDS oparta jest na procencie blastów w szpiku (BM) i we krwi obwodowej (PB), rodzaju dysplazji oraz obecności syderoblastów pierścieniowatych [1].
Tabela 1. Klasyfikacja MDS wg WHO 2008
Table 1. Classification of MDS according to WHO 2008
PB
RCUD (RA, RN, RT)
Mono-, bi-cytopenia
Bez lub <1% blastów
RARS
Niedokrwistość
Bez blastów
RCMD
Cytopenie
Blasty- lub <1%
RAEB-1
Cytopenie
<5% blastów
BM
Dysplazja jednoliniowa (≥10%)
<5% blastów
<15% pierścieniowatych syderoblastów
Tylko dyserytropoeza
<5% blastów
≥15 pierścieniowatych syderoblastów
Dysplazja w ≥10% komórek
2 lub więcej linii
<5% blastów
± 15 pierścieniowatych syderoblastów
Jedno- lub wieloliniowa dysplazja
5–9% blastów
RAEB-2
Cytopenie
5-19% blastów
Niedokrwistość
płytki w normie lub liczniejsze
<5% blastów
Jedno- lub wieloliniowa dysplazja
10–19% blastów
Prawidłowa lub zwiększona liczba megakariocytów
z hipolobulacją jąder
<5% blastów
MDS z izolowaną del (5q)
Klasyfikacja MDS wg WHO 2008
167
Morfologiczne pojęcie dysplazji odnosi się nie tylko do nieprawidłowego róŜnicowania komórek
układu krwiotworzenia, ale równieŜ w szerszym rozumieniu patologii do nieprawidłowej histotopografii. Obserwujemy to w RAEB, gdzie megakariocyty i/lub erytroblasty znajdują się w okolicach przybeleczkowych, podczas gdy w prawidłowym szpiku jest to rejon granulopoezy [9]. Morfologiczną cechą
MDS jest zaleŜnie od typu, dysplazja jednej linii, dwu lub trzyliniowa. Rozpoznanie dysplazji wymaga
stwierdzenia zmian w ≥10% komórek danej linii [1].
Najczęściej obserwowana jest jednoliniowa dysplazja linii czerwonokrwinkowej, określana jako
dyserytropoeza. Morfologicznie zmiany dotyczą jądra erytroblastów, są to między innymi kariorexis,
jądra dwupłatowe, róŜnokształtne, z wypustkami, zmiany megaloblastyczne. Znacznie rzadziej występuje dysplazja tylko linii granulocytowej lub megakariocytów.
Dysgranulopoeza polega głównie na hipolobulacji jąder granulocytów, hipersegmentacji i zmniejszonej liczbie ziarnistości w cytoplaźmie.
Dysplazję megakariocytów w MDS cechuje hipolobulacja jąder i obecność mikromegakariocytów.
Rutynowo wykonuje się barwienie immunohistochemiczne z CD34 i/lub CD117, aby uwidocznić
blasty [7]. W łagodnych postaciach MDS są one pojedyncze, natomiast w postaciach agresywnych liczniejsze. Mogą występować pojedyńczo rozproszone lub w drobnych skupieniach, poza prawidłowymi
lokalizacjami, którymi są okolice naczyń i beleczek kostnych. Te skupienia CD34-dodatnich komórek
to wspomniany powyŜej ALIP.
Stwierdzenie dysplazji w komórkach mieloidalnych szpiku, tzn. mielodysplazji, nie jest równoznaczne z rozpoznaniem MDS, czyli klonalnej choroby układu krwiotwórczego. RóŜnorodne czynniki
wpływają na szpik powodując proces wtórny w postaci mielodysplazji. Wśród nich znajdują się leki,
niedobory pokarmowe, alkohol, choroby autoimmunologiczne, infekcje wirusowe (HIV, parwowirus
B19, cytokiny, stan po przeszczepie szpiku lub przeszczepie narządowym, chemioterapia [10, 11]. Brak
informacji klinicznych na ten temat moŜe spowodować błędne rozpoznanie. Gdy brak klonalnej zmiany
cytogenetycznej naleŜy wstrzymać się z rozpoznaniem MDS i ponownie przebadać pacjenta po upływie
6 miesięcy.
W łagodnych postaciach MDS (RA, RARS) dysplazja dotyczy głównie erytroblastów. Mogą występować równieŜ pierścieniowate syderoblasty, ale naleŜy wyłączyć inne poza MDS, przyczyny ich
obecności.
Cytopenia oporna na leczenie z wieloliniową dysplazją (RCMD) to postać, w której 2 lub 3 linie
posiadają cechy dysplazji w ≥10% komórek kaŜdej z tych linii. W RCMD mogą równieŜ występować
pierścieniowate syderoblasty. Obserwuje się charakterystyczne zmiany dysplastyczne w megakariocytach (jednojądrowe, z hipolobulacją jąder, mikromegakariocyty) [12].
Dwa agresywne podtypy opornej na leczenie niedokrwistości z obecnością blastów, RAEB-1 i RAEB-2, róŜnią się liczbą blastów (CD34+) decydującą o zaliczeniu do określonego podtypu. Dysplazja
dotyczy 3 linii krwiotworzenia. Zwracają uwagę małe megakariocyty, tzw. mikromegakariocyty [12].
W około 15% przypadków trepanobiopsji reprezentujących MDS obserwuje się znaczne włóknienie
retikulinowe podścieliska, jest to tzw. MDS-F [13]. Do pełnego rozpoznania naleŜy, co najmniej 2 liniowa dysplazja. Cechą MDS-F są liczne megakariocyty prezentujące szereg form dysplazji i róŜną
wielkość. Większość przypadków z włóknieniem zdarza się w RAEB, stąd termin RAEB-F. Ten podtyp
wymaga róŜnicowania z ostrym zapaleniem szpiku z mielofibrozą (APMF).
Zespół mielodysplastyczny z izolowaną delecją chromosomu 5q
Jednostka o określonej klinice (starsze kobiety z niedokrwistością i nadpłytkowością).
Morfologicznie obserwuje się hipoplazję linii czerwonokrwinkowej [14] i charakterystyczne megakariocyty prawidłowej wielkości lub małe, jednojądrowe lub z hipolobulacją jąder. Brak cech dyserytropoezy i dysgranulopoezy [15]. W szpiku występują tylko pojedyńcze blasty (<5%).
R.K. MARYNIAK
168
Dla przypadków niedających się rozpoznać wg znanych typów MDS stworzono w klasyfikacji
WHO 2008 nowy podtyp, tzw. Nieklasyfikowalny Zespół Mielodysplastyczny (MDS-U), pozbawiony
specyficznych cech morfologicznych [16]. MoŜna tu zakwalifikować chorego z oporną na leczenie
cytopenią i jednoliniową dysplazją lub z cytopenią i wieloliniową dysplazją (RCMD), gdy we krwi
obwodowej jest 1% blastów, przypadki MDS z jednoliniową dysplazją i pancytopenią.
Kategoria MDS-U obejmuje równieŜ pacjentów z utrzymującą się cytopenią i 1% lub mniej blastów
we krwi i <5% w szpiku oraz niewątpliwą dysplazją w 10% komórek jednej lub więcej linii, gdy obecne są zmiany genetyczne podejrzenie w kierunku MDS. Pacjenci włączeni do typu MDS-U wymagają
obserwacji w kierunku ewentualnej ewolucji w specyficzny typ MDS.
Szczególnym zespołem klinicznym jest MDS występujący u pacjentów po przebytej wcześniej polichemioterapii i/lub radioterapii zastosowanej w leczeniu innego nowotworu [17], nazywany t-MDS
(therapy related MDS). Do grupy tej naleŜy równieŜ t-AML (ostra białaczka związana z przebytym
leczeniem). Morfologicznie obserwuje się cechy 3 liniowej dysplazji i w około 15% przypadków róŜnie
nasilone włóknienie podścieliska [18, 19]. W fazie mielodysplastycznej procesu około 50% pacjentów
ma <5% blastów w szpiku. Natomiast u około 30% pacjentów ostra białaczka (t-AML) jest pierwszym
objawem nowotworu powstałego po przebytej terapii, bez poprzedzającej fazy mielodysplastycznej.
Takie przypadki często występują po leczeniu inhibitorem topoisomerazy II. Rokowanie w tej postaci
nie jest dobre, poniŜej 10% pacjentów przeŜywa 5 lat.
NaleŜy podkreślić odrębność zespołów mielodysplastycznych u dzieci i sporadyczność ich występowania [20]. U pacjentów poniŜej 14 roku Ŝycia stanowią one <5% wszystkich nowotworów układu
krwiotworzenia. Przeciwnie do MDS u dorosłych, u których głównym objawem jest niedokrwistość,
u dzieci jest to neutropenia i małopłytkowość. U dorosłych komórkowość szpiku jest zwykle zwiększona, natomiast dla dziecięcego MDS dość charakterystyczna jest hipoplazja utkania krwiotwórczego. Ze
względu na te odmienności utworzono tymczasową jednostkę tzw. oporną na leczenie cytopenię dziecięcą (RCC) [21]. Jeśli chodzi o agresywne podtypy MDS, u dzieci brak danych wskazujących na znaczenie odróŜniania tych procesów.
W RCC hipoplastyczne utkanie szpiku przypomina niedokrwistość aplastyczną. Utkanie krwiotwórcze moŜe stanowić jedynie 5–10% prawidłowej komórkowości z rozproszonymi ogniskami erytropoezy i nielicznymi granulopoezy.
Megakariocyty są pojedyńcze lub niewidoczne, a poniewaŜ zidentyfikowanie dysplazji megakariocytów jest warunkiem postawienia rozpoznania naleŜy ich poszukać posługując się odczynem z CD61.
Ze względu na róŜnicowanie z niedokrwistością zaleca się wykonanie, co najmniej 2 trepanobiopsji
w odstępie czasowym, aby w reprezentatywnym materiale wykazać obecność ognisk erytropoezy [22].
Rozpoznanie RCC u dzieci wymaga wyłączenia szeregu chorób niehematologicznych, które mogą
powodować wtórną mielodysplazję. Ze względu na rzadkość występowania uniemoŜliwiającą nabycie
doświadczenia diagnostyka zespołów mielodysplastycznych u dzieci sprawia znaczne trudności.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
Brunning RD, Orazi A, Germing U i wsp. Myelodysplastic syndromes/ neoplasmis, overview. In: Swerdlow SH,
Campo E, Harris NL i wsp. (Eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC:
Lyon 2008; 88-93.
Orazi A. Histopathology in the diagnosis and classification of acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndromes,
and myelodysplastic/myeloproliferative diseases. Pathobiology 2007; 74: 97-114.
Ogata K, Kishikawa Y, Satoh C i wsp. Diagnostic application of flow cytometric characteristics of CD34+ cells in
low-grade myelodysplastic syndromes. Blood 2006; 108(3): 1037-44.
Horny HP, Sotlar K, Valent P. Diagnostic value of histology and immunohistochemistry in myelodysplastic syndromes. Leuk Res 2007; 31: 1609-168.
Verburgh E, Achten R, Maes B i wsp. Additional prognostic value of bone marrow histology in patients subclassified according to the International Prognostic Scoring System for myelodysplastic syndromes
Klasyfikacja MDS wg WHO 2008
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
169
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12525519 and chronic myelomonocytic leukemia. Mod. Padhol. 2007; 20:
1166-71.
Vardiman JW. Hematopathological concepts and controversies in the diagnosis and classification of myelodysplastic syndromes. Hematology Am.Soc. Hematol. Educ. Program 2006; 199-204.
Soligo DA, Oriani A, Annaloro C. i wsp. CD34 immunohistochemistry of bone marrow biopsies: prognostic significance in primary myelodysplastic syndromes. Am J Hematol 1994; 46: 9-17.
Orazi A, Albitar M, Heerema NA i wsp. Hypoplastic myelodysplastic syndromes can be distinguished from acquired
aplastic anemia by CD34 and PCNA immunostaining of bone morrow biopsy specimens. Am J Clin Pathol 1997;
107: 268-74.
Orazi A, Brunning RD, Hasserijan RP i wsp. Refractory anaemia with excess blasts. In: Swerdlow SH, Campo E,
Harris NL i wsp. (Eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IAR, Lyon 2008;
100-101.
Bowen D, Culligan D, Jotitt S i wsp. Guidelines for the diagnosis and therapy of adult myelodysplastic syndromes.
Br J Hematol 2003; 120: 187-200.
Matsuda A, Germing U, Jinnai I i wsp. Improvement of criteria for refractory cytopenia with multilineage dysplasia
according to the WHO classification based on prognostic significance of morphological features in patients with refractory anemia according to the FAB classification. Leukemia 2007; 21: 678-686.
Thiele J, Quitmann H, Wagner S, Fischer R. Dysmegakariopoesis in myelodysplastic syndromes (MDS): an immunomorphometric study of bone marrow trepane biopsy specimens. J Clin Pathol 44: 300-305.
Steensma DP, Hanson CA, Letendre L i wsp. Myelodysplasia with fibrosis: a distinct entity? Leuk. Res. 2001; 25:
829-838.
Washington LT, Doherty D, Glassman i wsp. Myeloid disorders with deletion of 5q as the sole karyotypic abnormality, the clinical and pathologic spectrum. Leuk. Lymphoma 43; 761-765.
Hasserjian RP, Le Beau MM, List AF i wsp. Myelodysplastic syndrome with isolated del (5q). In: Swerdlow SH,
Campo E, Harris NL i wsp. (Eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC:
Lyon 2008; 102.
Orazi A, Brunning RD, Bauman I, Hasserjian RP. Mielodysplastic syndrome, unclassifiable. In: Swerdlow SH,
Campo E, Harris NL i wsp. (Eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC,
Lyon 2008; 103.
Smith SM, Le Beau MM, Huo D i wsp. Clinical cytogenetic associations in 306 patiens with therapy-related myelodysplasia and myeloid leukemia: the University of Chicago series. Blood 2003; 102: 43-52.
Michels SD, Mc Kenna RW, Arthur DC i wsp. Therapy-related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome: a clinical and morphologic study of 65 cases. Blood 1985; 65: 1364-1372.
Orazi A, Cattoretti G, Soligo D i wsp. Therapy-related myelodysplastic syndromes: FAB classification, bone marrow
histology and immunohistology in the prognostic assessment. Leukemia 1993; 7: 834-47.
Niemeyer CM, Bauman I. Myelodyplastic syndrome in children and adolescents. Semin. Hematol. 2008; 45: 60-70.
Pui CH, Schrappe M, Ribeiro RC i wsp. Childhood and adolescent lymphoid and myeloid leukemia. Hematology
Am Soc Hematol Educ Program. 2004; 118-145.
Bauman I, Niemeyer CM, Bennet JM, Shannon K. Childhood myelodysplastic syndromes. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL i wsp. (Eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC,
Lyon 2008; 104-107.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r.
Adres do korespondencji:
Pracownia Patomorfologii ZDH
Instytut Hematologii I Transfuzjologii
ul. Indiry Gandhi 14
02-776 Warszawa