pobierz

Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 2, str. 133–139
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
JAN STYCZYŃSKI
Kliniczne aspekty oporności wielolekowej komórek białaczkowych
Clinical aspects of multidrug resistance of leukemic cells
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Mikołaja Kopernika,
Bydgoszcz
Kierownik: Prof. dr hab. Mariusz Wysocki
Szpital Uniwersytecki nr 1 im. dr Jurasza, Bydgoszcz
Dyrektor: Dr Jarosław Kozera
STRESZCZENIE
Oporność komórkowa na chemioterapię jest to brak oczekiwanego efektu cytotoksycznego w komórkach nowotworowych. Oporność komórkowa moŜe być selektywna lub wielolekowa, wrodzona lub nabyta, czynna lub bierna. Klasyczne określanie indywidualnej wraŜliwości i oporności komórek nowotworowych (ITRT) na cytostatyki wyraŜa się
czułością 0,90 i specyficznością 0,61. Pacjenci ITRT-oporni mają 3-krotnie większe ryzyko niepowodzenia klinicznego. U dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) z wraŜliwym skojarzonym profilem ITRT na prednizolon,
winkrystynę i L-asparaginazę (tzw. PVA score) moŜliwa jest redukcja intensywności terapii. Wykazano istnienie silnej korelacji zjawisk oporności komórkowej na cytostatyki i minimalnej choroby resztkowej (MRD). Nowe podejście
diagnostyczne i terapeutyczne do zjawiska oporności na cytostatyki stwarza koncepcja białaczkowych komórek macierzystych. Jednak wykrycie białaczkowych komórek macierzystych oraz postępy w sekwencjonowaniu genomu,
określanie mikro-RNA, proteomiki i transkryptomiki organizmu ludzkiego pokazują, Ŝe liczba mechanizmów oporności na cytostatyki jest teoretycznie nieograniczona. Oporność na cytostatyki w białaczkach jest ściśle skorelowana
z profilem genetycznym komórek białaczkowych. Zjawisko to jest mediowane ekspresją róŜnych genów bezpośrednio związanych z leukemogenezą, jak teŜ wpływających na szlaki metaboliczne i sygnałowe w komórkach. Nowoczesne technologie badawcze umoŜliwiają określenie licznych genów i białek wpływających na niepowodzenie kliniczne, a jednocześnie stwarzają nowe moŜliwości terapeutyczne.
SŁOWA KLUCZOWE: Białaczka – Oporność wielolekowa – Minimalna choroba resztkowa – Białaczkowe komórki
macierzyste – Mikromacierze, proteomika, mikro-RNA.
SUMMARY
Cellular drug resistance indicates lack of cytotoxic response in cancer cells. It can be divided as selective or multidrug, congenital or acquired, passive or active drug resistance. Classical analyses of Individual Tumor Response
Testing (ITRT) show sensitivity 0,90 and specificity 0,61. Patients ITRT-resistant are at 3-fold higher risk of relapse
than ITRT-sensitive ones. Children treated for acute lymphoblastic leukemia (ALL), with sensitive ITRT profile for
prednisolone, vincristine and L-asparaginase (PVA score) benefit from reduced intensity of chemotherapy. Cellular
drug resistance is linked to minimal residual disease (MRD). New diagnostic and therapeutic approach to cellular
drug resistance is based on the concept of leukemic stem cells (LSC). Advances in biology of LSC, genomics, proteomics, and transcriptomics have proved that endless number of mechanisms of drug resistance can be envisaged
along intracellular pathways. Multidrug resistance is related to genetic profile of cancer cells. This phenomenon is
mediated by differential gene expression profile, metabolic and signal transduction pathways. Newer technologies
enable determination of genes and proteins contributing to leukemic relapse, as well as potential new therapeutic approach in oncology.
KEY WORDS: Leukemia – Multidrug resistance – Minimal residual disease – Leukemic stem cells – Miroarray – Proteomics – Micro-RNA.
134
J. STYCZYŃSKI
Istota oporności komórkowej na cytostatyki
Chemioterapia jest podstawową metodą terapii białaczek. Efekt chemioterapii zaleŜy od trzech
czynników: ilości leku, który dotrze do komórki nowotworowej, odpowiedzi komórek na ten lek oraz
od potencjału wzrostowego komórek rezydualnych [1]. Brak efektu terapeutycznego chemioterapii jest,
więc związany z opornością farmakokinetyczną, opornością komórkową i minimalną chorobą resztkową. Oporność komórkowa na chemioterapię jest to brak oczekiwanego efektu cytotoksycznego w komórkach nowotworowych. Przykładami klinicznymi oporności komórkowej jest steroidoporność w 8
dniu terapii indukcyjnej w ostrej białaczce limfoblastycznej, brak remisji po zakończeniu leczenia indukującego remisję lub wznowa choroby w trakcie chemioterapii. Oporność na cytostatyki jest równieŜ
czynnikiem sprzyjającym rozwojowi nawrotu białaczki.
Podziały
Oporność komórkowa moŜe być: selektywna lub wielolekowa, wrodzona lub nabyta, czynna lub
bierna [2]. Oporność selektywna (wybiórcza) dotyczy jednego mechanizmu dla jednego leku. Najczęściej jest to związane z ekspresją specyficznego enzymu, np. wzrost aktywności reduktazy dihydrofolianowej (DHFR) powodującej rozwój oporności na metotreksat. Oporność wielolekowa (plejotropowa)
oznacza jednoczesna oporność na kilka grup leków. Oporność taka rozwija się wskutek działania białek
naleŜących do grupy ABC (ATP binding casette), które usuwają lek z komórki np. MDR-1 (multidrug
resistance protein), MRP 1–6 (multidrug resistance-related protein) czy LRP/MVP (lung-resistance
related protein, major vault protein). Oporność wrodzona (pierwotna) obejmuje nieindukowane lekami
mechanizmy funkcjonujące w róŜnych komórkach, równieŜ zdrowych. Ten rodzaj oporności często
występuje u pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą rozrostową. Oporność nabyta (wtórna) rozwija się
w komórkach pod wpływem działania chemioterapii lub radioterapii. Oporność komórkowa czynna jest
związana z wzrostem aktywności pewnych białek np. DHFR, natomiast oporność bierna oznacza obniŜenie aktywności enzymu docelowego np. topoizomerazy II.
Mechanizmy oporności na cytostatyki
Oporność selektywna i wielolekowa moŜe rozwinąć się wskutek zmian na jakimkolwiek etapie szlaku działania leków [3]. Najbardziej typowe mechanizmy oporności na cytostatyki obejmują następujące
zjawiska:
1. Zwiększenie transportu leków poza komórkę przez białka oporności wielolekowej.
2. Zmieniony metabolizm leków w komórce.
3. Nasilenie procesów detoksyfikacyjnych (nadekspresja glutationu i jego transferaz).
4. Zmiany ekspresji punktów docelowego działania cytostatyków (mutacje lub obniŜona ekspresja
topoizomerazy II, zmiany ekspresji docelowych enzymów np. reduktazy dihydrofolianowej).
5. Nasilenie mechanizmów naprawy komórkowej (aktywacja poli-ADP-rybozo-polimerazy = PARP).
6. Zaburzenia indukcji apoptozy (CD95-zaleŜnej lub -niezaleŜnej, zaburzenia ekspresji i wzajemnego
stosunku białek pro- i antyapoptotycznych).
PoniewaŜ leki cytostatyczne powodują róŜnorodne efekty na poziomie komórkowym wpływając na
liczne struktury wewnątrzkomórkowe, istnieje teoretycznie bardzo duŜa liczba mechanizmów działania
leków przeciwnowotworowych. Na kaŜdy mechanizm działania leku, komórka moŜe nie odpowiedzieć
w sposób oczekiwany. W związku z tym, istnieje teoretycznie nieograniczona liczba mechanizmów
oporności na te leki. Wraz z pojawianiem się nowych technologii badawczych, liczba poznawanych
mechanizmów działania leków, a tym samym mechanizmów oporności stale się powiększa. Problem
Kliniczne aspekty oporności wielolekowej
135
oporności na cytostatyki (ang. drug resistance) w ostrych białaczkach pojawił się wraz z zastosowaniem
aminopteryny, pierwszego leku o działaniu cytostatycznym [4].
Indywidualna wraŜliwość komórek białaczkowych
Badania profilu oporności in vitro na cytostatyki mają swój początek ponad 25 lat temu. Określanie
indywidualnej wraŜliwości i oporności komórek nowotworowych na cytostatyki wykonywano stosując
3 podstawowe rodzaje testów: DiSC (Differential Staining Cytotoxicity), MTT (Methylthiazol Tetrazolium) i FMCA (Fluorometric Microculture Cytotoxicity Assay) lub ich odmiany. W ostatnich latach
panel 50 badaczy z 10 państw przyjął nazwę dla tego rodzaju badań ITRT (Individualized Tumor Response Testing) [5, 6].
Znaczenie kliniczne badań ITRT wykazano w meta-analizie 49 badań pacjentów z białaczkami i innymi nowotworami hematologicznymi [5]. W określeniu korelacji laboratoryjno-klinicznej, analizie
poddano 1929 pacjentów. Odpowiedź kliniczna na leczenie wystąpiła u 70,4% z nich, przy czym dotyczyło to 84,6% pacjentów z wraŜliwością in vitro oraz 28,3% z opornością in vitro w testach ITRT.
Czułość testów ITRT wyniosła 0,90, specyficzność 0,61, a pacjenci ITRT-oporni mieli 3-krotnie większe ryzyko niepowodzenia klinicznego. W zaleŜności od rodzaju nowotworu, zgodność korzystnego
przebiegu klinicznego z wraŜliwością określaną testem ITRT była najwyŜsza w ostrej białaczce limfoblastycznej (ALL) i mieloblastycznej (AML), a najniŜsza w nieziarniczym chłoniaku złośliwym (NHL).
Jednocześnie brak zgodności pomiędzy korzystnym przebiegiem klinicznym i opornością w teście
ITRT był najwyŜszy w ALL, a najniŜszy w NHL (Tabela 1) [5].
Tabela 1. Korzystny przebieg kliniczny w zaleŜności od rodzaju nowotworu i wyniku ITRT
Table 1. Favourable clinical course depending on the type of cancer and as result of ITRT
Ostra białaczka limfoblastyczna (n=304)
Ostra białaczka mieloblastyczna (n=621)
Przewlekła białaczka limfoblastyczna (n=720)
Nieziarniczy chłoniak złośliwy (n=85)
ITRT-wraŜliwi
91%
88%
83%
73%
ITRT-oporni
49%
36%
19%
12%
ITRT – wraŜliwość in vitro na cytostatyki (Individualized Tumor Response Testing)
Korelacja pomiędzy opornością wielolekową (MDR) i minimalną chorobą resztkową (MRD)
W badaniach 230 dzieci z B-prekursorową ALL de novo oceniono profil oporności in vitro na cytostatyki oraz obecność minimalnej choroby resztkowej (metodą PCR). Wykazano, Ŝe wśród pacjentów
z obecną MRD < 0,1% w dniu 29 terapii, ryzyko nawrotu ALL było 3,7-krotnie większe u pacjentów
wykazujących jednocześnie oporność na winkrystynę i doksorubicynę. Wykazano równieŜ korelację
MDR/MRD dla pacjentów ze wznowami pozaszpikowymi [7]. W badaniu CoALL-06-97, nie wykazano korelacji pomiędzy wynikami oporności in vitro na cytostatyki i MRD u 224 dzieci [8]. Wykazano
jednak jednocześnie, Ŝe u dzieci z ALL, u których występuje wraŜliwy skojarzony profil oporności
in vitro na cytostatyki na prednizolon, winkrystynę i L-asparaginazę (tzw. PVA score) moŜliwa jest
redukcja intensywności terapii.
Koncepcja białaczkowych komórek macierzystych
Koncepcja nowotworowych komórek macierzystych (ang. cancer stem cells, CSC) doprowadziła do
wykazania obecności białaczkowych komórek macierzystych (ang. leukemic stem cells, LSC) [9]. CSC
są populacją komórek nowotworowych posiadających cechy komórek macierzystych: samoodnawianie,
136
J. STYCZYŃSKI
róŜnicowanie, tworzenie tkanki i oporność na ksenobiotyki. Obecność LSC w ALL i AML potwierdzono wykazując: obecność specyficznych markerów komórek macierzystych, obecność populacji bocznej
(ang. side population, SP) w badaniu cytometrycznym, właściwości oporności wielolekowej, zdolność
tworzenia sfer w hodowli, czy ekspresja typowych genów (ang. self-renewal genes) w badaniu z uŜyciem technologii mikromacierzy [10].
Właściwości białaczkowych komórek macierzystych
Istnienie macierzystych komórek białaczkowych wyjaśnia zjawisko oporności na cytostatyki [11].
Komórki macierzyste mają dobrze rozwinięte mechanizmy oporności wielolekowej i wykazują istnienie
białek rodziny ABC (ATP-binding casette), w tym MDR, MRP i BCRP. Transformacja nowotworowa
powstaje w wyniku zaburzeń regulacji szlaków samoodnowy. Akumulacja mutacji w prawidłowej komórce macierzystej moŜe doprowadzić do nieprawidłowej aktywacji szlaków sygnałowych samoodnawiania i doprowadzić do transformacji nowotworowej. Komórki macierzyste posiadają właściwości
zjawiska oporności na leki. W modelu macierzystych komórek nowotworowych, oporność na cytostatyki jest konsekwencją naturalnej oporności komórek macierzystych [12]. Takie pluripotencjalne komórki mogą przetrwać chemioterapię i doprowadzić do repopulacji nowotworu. Większość LSC wykazuje spoczynkową fazę cyklu komórkowego, obniŜoną wraŜliwość na leki, obecność białek ABC, duŜą
zdolność do usuwania ksenobiotyków poza komórkę, aktywne procesy naprawy DNA i oporność na
apoptozę. Identyfikacja fenotypu LSC i molekularnych właściwości LSC moŜe dać moŜliwości rozwoju
najlepszych strategii zniszczenia LSC.
Przełamywanie oporności na cytostatyki macierzystych komórek nowotworowych
Koncepcja nowotworowych komórek macierzystych sugeruje, Ŝe klasyczne dotychczas stosowane
metody terapeutyczne nie są w stanie dokonać eradykacji CSC. MoŜliwe jest jedynie zniszczenie większości komórek oraz czasowe zahamowanie pozostałych, jednak klasyczna terapia nie jest w stanie
zapobiec nawrotowi choroby [13]. U pacjentów z AML, zarówno prawidłowe HSC, jak i LSC pozostają
w fazie spoczynkowej G0, wykazując oporność na tradycyjną chemioterapię [14]. Busulfan wykazuje
aktywność wobec komórek w fazie G0, powodując efekt mieloablacyjny. Jednocześnie, busulfan oraz
promieniowanie jonizujące mają właściwości powodowania przedwczesnego starzenia się normalnych
HSC [15]. Jedynym ratunkiem w tych sytuacjach jest przeszczepienie komórek hematopoetycznych.
Natomiast konwencjonalna chemioterapia nie jest w stanie spowodować zniszczenia LSC, ze względu
na ich właściwości [16]. Aktualnie stosowane cytostatyki w jednakowym stopniu trafiają do białaczkowych komórek macierzystych i do prawidłowych HSC [17]. Takie leki, jak cytarabina, analogi nukleozydów, antracykliny, leki alkilujące i inhibitory topoizomerazy II nie wykazują aktywności wobec
izolowanych LSC [18, 19]. Niewykluczone, Ŝe normalne komórki macierzyste i komórki progenitorowe
są bardziej podatne na chemioterapię niŜ CSC i LSC. Mechanizmy naprawy DNA w normalnych komórkach macierzystych mogą być zahamowane i stać się podatne na apoptozę w odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Dzięki temu mechanizmowi, komórki są chronione przez akumulacją szkodliwych mutacji [20].
Strategie przełamania oporności macierzystych komórek białaczkowych na terapię
Podstawowym zadaniem przełamania oporności LSC jest identyfikacja czynników proapoptotycznych, które wywierają efekt cytotoksyczny wobec LSC, nie działając jednocześnie na normalne komórki hematopoetyczne. Jednak klasyczne podejście do zjawiska oporności na cytostatyki
oparte na metodach polegających na zahamowaniu białek oporności wielolekowej ABC (np. cyklosporyna, zosuquidar) nie odniosły efektu [10]. Nowym podejściem zahamowania LSC jest strategia ukie-
Kliniczne aspekty oporności wielolekowej
137
runkowana na specyficzne marker i szlaki sygnałowe obecne w LSC. Czynnik transkrypcyjny NF-κB
jest aktywowany w LSC natomiast nie występuje to w normalnych HSC [21]. W eksperymentalnych
modelach wykazano, Ŝe inhibitorem NF-κB jest idarubicyna, jak równieŜ pathenolide, indukujący
apoptozę w LSC oszczędzając HSC [22]. Ekspresja czynników transkrypcyjnych i ich regulacja poprzez nieprawidłowe szlaki sygnałowe moŜe mieć wpływ na przeŜycie LSC. Przegląd najnowszych
moŜliwości terapeutycznych wynikających z koncepcji białaczkowych komórek macierzystych przedstawiono w Tabeli 2 [23, 24].
Tabela 2. MoŜliwości przełamania oporności na cytostatyki białaczkowych komórek macierzystych
Table 2. The possibility of overcoming drug resistance of leukemic stem cells
Biomarkery komórek macierzystych
Białka oporności wielolekowej
Inhibitor
Dofequifar
Efekt kliniczny
Hamuje białko oporności wielolekowej w sposób nieodwracalny
Opóźniony rozwój komórek białaczkowych
Deplecja LSC
Beta-katenina
SMO (Hedgehog pathway)
Sulforaphane
Cyklopamina
Foxo-3a
ALOX 5
PML
Proteasom
Inhibitor TGF-beta
Zileuton
Arsenic trioxide
Bortezomib
Deacetylaza histonowa
Inhibitory HDAC
Opóźniony rozwój komórek białaczkowych
Zahamowanie powstawania produktów BCR-ABL
Opóźniony rozwój komórek białaczkowych
Zahamowanie powstawania progenitorów komórek
białaczkowych
Indukcja apoptozy
JAK-2
Inhibitory JAK-2
Modulacja aktywności transformującej BCR-ABL
Mikromacierze: rola profilu ekspresji genów w oporności na cytostatyki
W ALL u dzieci zdefiniowano 124 geny korelujące ze skojarzonym profilem oporności na prednizolon, winkrystynę, L-asparaginazę i daunorubicynę oraz odpowiedzią na chemioterapię w 2 niezaleŜnych grupach pacjentów [25]. Jednocześnie, 45 genów jest odpowiedzialnych za oporność krzyŜową
pomiędzy tymi 4 lekami [26].
U pacjentów z AML podobne badania mają liczne ograniczenia. Do chwili obecnej istnieją jedynie
nieliczne raporty sugerujące rolę specyficznych leków, których działanie in vitro jest skojarzone ze
znaczeniem prognostycznym. RównieŜ zaledwie nieliczne badania pokazują rolę profilu genów z odpowiedzią na terapię [27].
Meta-analiza badań profilu genów korelujących z opornością kliniczną na imatynib u pacjentów
z przewlekłą białaczką szpikową (CML) wykazała istnienie 404 genów wpływających na to zjawisko
[28].
Rola mikro-RNA w oporności na cytostatyki
Dziecięca ALL o fenotypie T-ALL lub z rearanŜacjami MLL, TEL-AML1, E2A-PBX1 lub postacią
hiperdiploidalną posiadają specyficzne cząsteczki mikro-RNA, które są inne w LSC niŜ w prawidłowych HSC. Mikro-RNA w TEL-AML i hiperdiploidalnych ALL mają podobną charakterystykę. W ALL
z rearanŜacją MLL występuje obniŜenie ekspresji cząsteczki let-7b. Oporność na winkrystynę i daunorubicynę była związana, z nadekspresją następujących cząsteczek mikro-RNA: miR-125b, miR-99a oraz
miR-100. Nie wykryto typowego mikro-RNA związanego z opornością na prednizolon, natomiast określono skojarzony profil 14 cząsteczek mikro-RNA (spośród 397 badanych), których ekspresja była wysoce skorelowana z dobrym rokowaniem w ALL [29].
138
J. STYCZYŃSKI
Proteomika: rola prognostyczna biomarkerów
Proteomika to gałąź nauki zajmująca się badaniem białek - ich struktury, sprawowanych przez nie
funkcji i zaleŜności między nimi. Wykorzystanie technologii proteomiki (wraz z walidacją wyników
metodą Western blot) pozwala na określenie prognostycznej roli biomarkerów białkowych w indukowaniu apoptozy przez leki przeciwbiałaczkowe. Białka o potencjalnej roli decydującej w odpowiedzi na
wstępną steroidoterapię w dziecięcej ALL to: PCNA (proliferating cell nuclear antigen), VDAC1 (voltage-dependent anion-channel protein 1) i PA2 (proteasome activator subunit 2). Wykazano, Ŝe ekspresja białka PCNA ma istotne znaczenie rokownicze w odpowiedzi na leczenie u dzieci z ALL. Wykorzystanie tej technologii stwarza moŜliwości na identyfikację nowych celów molekularnych i leków, odgrywających rolę w przełamywaniu oporności komórek nowotworowych na chemioterapię [30].
PODSUMOWANIE
Koncepcja białaczkowych komórek macierzystych, sekwencjonowanie genomu, określanie mikroRNA, proteomiki i transkryptomiki organizmu ludzkiego pokazują, Ŝe liczba mechanizmów oporności
na cytostatyki jest teoretycznie nieograniczona. Oporność na cytostatyki w białaczkach jest ściśle skorelowana z profilem genetycznym komórek białaczkowych. Zjawisko to jest mediowane ekspresją róŜnych genów bezpośrednio związanych z leukemogenezą, jak teŜ wpływających na szlaki metaboliczne
i sygnałowe w komórkach. Pośrednim regulatorem oporności na cytostatyki są niektóre sekwencje mikro-RNA oraz liczne białka. Nowoczesne technologie badawcze umoŜliwiają określenie licznych genów i białek wpływających na niepowodzenie kliniczne, a jednocześnie stwarzają nowe moŜliwości
terapeutyczne. Liczne nowe leki dają szanse na przełamywanie oporności wielolekowej w chorobach
nowotworowych.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Pieters R, Huismans DR, Loonen AH i wsp. Relation of cellular drug resistance to long-term clinical outcome in
childhood acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 1991; 338: 399-403.
Styczynski J, Wysocki M. Mechanizmy oporności w białaczkach: problem terapeutyczny. Adv Clin Exp Med 2000; 9:
153-161.
Styczynski J, Wysocki M. Ex vivo modulation of response to prednisolone in childhood acute lymphoblastic leukaemia.
Br J Haematol 2006; 133: 397-399.
Farber S, Diamond LK. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4aminopteroyl-glutamic acid. N Engl J Med 1948; 238: 787-793.
Bosanquet AG, Nygren P, Weisenthal L. Individualized tumor response testing in leukemia and lymphoma. Kaspers GJL,
Coiffier B, Heinrich MC, Estey E (Red): Innovative leukemia and lymphoma therapy. New York, Informa Healthcare
2008; 23-44.
Styczynski J, Gil L, Derwich K i wsp. Comparison of clofarabine activity in childhood and adult acute leukemia:
Individual tumor response study. Anticancer Res 2009; 29: 1643-1650.
Lonnerholm G, Thorn I, Sundstrom C i wsp. In vitro cellular drug resistance adds prognostic information to other known
risk-factors in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leuk Res 2011; 35: 472-478.
Escherich G, Troeger AF, Gobel U i wsp. The long-term impact of in vitro drug sensitivity testing on risk stratification
and treatment outcome in acute lymphoblastic leukemia of childhood (CoALL 06-97). Haematologica 2011; 96: 854-862.
Lapidot T, Sirard C, Vormoor J i wsp. A cell initiating human acute myeloid leukaemia after transplantation into scid
mice. Nature 1994; 367: 645-648.
Dean M, Fojo T, Bates S: Tumour stem cells and drug resistance. Nat Rev Cancer 2005; 5: 275-284.
Drewa T, Styczynski J. Progenitor cells are responsible for formation primary epithelial cultures in the prostate epithelial
model. Int Urol Nephrol 2007; 39: 851-857.
Styczynski J, Drewa T. Leukemic stem cells: From metabolic pathways and signaling to a new concept of drug resistance
targeting. Acta Biochim Pol 2007; 54: 717-726.
Dalerba P, Cho RW, Clarke MF. Cancer stem cells: models and concepts. Annu Rev Med 2007; 58: 267-284.
Kliniczne aspekty oporności wielolekowej
139
14. Guan Y, Gerhard B, Hogge DE. Detection, isolation, and stimulation of quiescent primitive leukemic progenitor cells
from patients with acute myeloid leukemia. Blood 2003; 101: 3142-3149.
15. Narita M, Lowe SW. Senescence comes of age. Nat Med 2005; 11: 920-922.
16. Goldman J, Gordon M. Why do chronic myelogenous leukemia stem cells survive allogeneic stem cell transplantation or
imatinib: Does it really matter? Leuk Lymphoma 2006; 47: 1-7.
17. Jordan CT. The leukemic stem cell. Best Pract Res Clin Haematol 2007; 20: 13-18.
18. Kantarjian HM, Estey EH, Keating MA. New chemotherapeutic agents in acute myeloid leukemia. Leukemia 1996; 10(l):
S4-6.
19. Li TK, Houghton PJ, Desai SD i wsp. Characterization of arc-111 as a novel topoisomerase I-targeting anticancer drug.
Cancer Res 2003; 63: 8400-8407.
20. Cairns J. A DNA damage checkpoint in escherichia coli. DNA Repair (Amst) 2002; 1: 699-701.
21. Guzman ML, Neering SJ, Upchurch D, Grimes B, Howard DS, Rizzieri DA, Luger SM, Jordan CT. Nuclear factorkappaB is constitutively activated in primitive human acute myelogenous leukemia cells. Blood 2001; 98: 2301-2307.
22. Guzman ML, Rossi RM, Karnischky L i wsp: The sesquiterpene lactone parthenolide induces apoptosis of human acute
myelogenous leukemia stem and progenitor cells. Blood 2005; 105: 4163-4169.
23. Testa U. Leukemia stem cells. Ann Hematol 2011; 90: 245-271.
24. Lacerda L, Pusztai L, Woodward WA. The role of tumor initiating cells in drug resistance of breast cancer: Implications
for future therapeutic approaches. Drug Resist Updat 2010; 13: 99-108.
25. Holleman A, den Boer ML, Kazemier KM, Janka-Schaub GE, Pieters R. Resistance to different classes of drugs is
associated with impaired apoptosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2003; 102: 4541-4546.
26. Lugthart S, Cheok MH, den Boer ML i wsp. Identification of genes associated with chemotherapy crossresistance and
treatment response in childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell 2005; 7: 375-386.
27. Ragusa M, Avola G, Angelica R i wsp. Expression profile and specific network features of the apoptotic machinery
explain relapse of acute myeloid leukemia after chemotherapy. BMC Cancer 2010; 10: 377.
28. Burguillo FJ, Martin J, Barrera I, Bardsley WG. Meta-analysis of microarray data: The case of imatinib resistance in
chronic myelogenous leukemia. Comput Biol Chem 2010; 34: 184-192.
29. Schotte D, De Menezes RX, Akbari Moqadam F i wsp. MicroRNAs characterize genetic diversity and drug resistance in
pediatric acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2011; 96: 703-711.
30. Jiang N, Kham SK, Koh GS i wsp. Identification of prognostic protein biomarkers in childhood acute lymphoblastic
leukemia. J Proteomics 2011; 74: 843-857.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r
Adres do korespondencji:
Prof. dr hab. n. med. Jan Styczyński
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii
Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy
Uniwersytet Mikołaja Kopernika
ul. Curie-Skłodowskiej 9
85-094 Bydgoszcz
e-mail: [email protected]
tel: (52) 585 4860
fax: (52) 585 4867