pobierz

Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 3, str. 395–400
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
KRYSTYNA ZAWILSKA
Nowe leki przeciwkrzepliwe 2011
New anticoagulant drugs 2011
Oddział Hematologii i Chorób Wewnętrznych
Wielospecjalistyczny Szpital im. J. Strusia w Poznaniu
Ordynator: Prof. dr hab.med. Krystyna Zawilska
STRESZCZENIE
Badania kliniczne dwóch nowych doustnych leków przeciwkrzepliwych działających na kluczowych etapach procesu
krzepnięcia – czynnika Xa i trombiny znalazły juŜ zastosowanie kliniczne. Doustny bezpośredni inhibitor czynnika
Xa rywaroksaban i doustny bezpośredni inhibitor trombiny dabigatran zostały zarejestrowane do profilaktyki przeciwzakrzepowej w duŜych operacjach ortopedycznych. Dabigatran jest teŜ zarejestrowany w USA do profilaktyki
udaru mózgu i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków.
Przeprowadzono ponadto badania kliniczne tych leków i innych nowych doustnych leków przeciwkrzepliwych w innych wskazaniach np. w terapii Ŝylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.
SŁOWA KLUCZOWE: Doustne inhibitory czynnika Xa – Doustne bezpośrednie inhibitory trombiny – śylna choroba
zakrzepowo-zatorowa – Migotanie przedsionków.
SUMMARY
The development and clinical investigation of two novel groups of oral anticoagulants targeting central factors of the
coagulation system either factor Xa or thrombin has now reached the daily clinical practice with the approval of the
oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban and the oral direct thrombin inhibitor dabigatran for thromboprophylaxis in
major orthopedic surgery. Dabigatran has been also approved in USA for prevention of stroke and embolism in atrial
fibrillation. Several clinical trials have been investigating these substances and other novel oral anticoagulants in other indications e.g. in the treatment of venous thromboembolism.
KEY WORDS: Oral direct thrombin inhibitors – Oral factor Xa inhibitors – Venous thrombo-embolic disease – Atrial
fibrillation
Do nowych, najbardziej zaawansowanych w badaniach klinicznych leków przeciwkrzepliwych naleŜą doustne bezpośrednie inhibitory czynnika Xa (rywaroksaban, apiksaban) oraz bezpośredni inhibitor
trombiny (dabigatran). Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa hamują bez pośrednictwa antytrombiny
czynnik Xa, zarówno wolny jak i związany na powierzchni płytek krwi w kompleksie protrombinazy,
łącząc się z jego aktywnym centrum serynowym. Rywaroksaban po podaniu doustnym osiąga maksymalne stęŜenie w osoczu po 2–4 h, a jego czas półtrwania wynosi 9–13 h, jest wydalany w 66% przez
nerki. Jakość poŜywienia nie wpływa na wchłanialność rywaroksabanu [1]. Lek ten nie wymaga laboratoryjnego monitorowania ani modyfikowania dawki.
W badaniu RECORD 1 [2], do którego włączono 4541 pacjentów poddawanych endoprotezowaniu
stawu biodrowego, stosowano w profilaktyce Ŝylnej choroby zakrzepowo-zatorowej 10 mg/dobę rywaroksabanu przez 5 tygodni. Częstość powikłań zakrzepowych była w grupie rywaroksabanu znamiennie
niŜsza, w porównaniu z chorymi, u których stosowano enoksaparynę w dawce 40 mg/dobę (odpowiednio 1,1 % i 3,7%, (RRR 70%; 95%CI 49 – 82%, p<0,001). Odsetek powaŜnych powikłań krwotocznych
w obu badanych grupach był podobny (0,3% i 0,1%). Jeszcze większą korzyść ze stosowania rywarok-
396
K. ZAWILSKA
sabanu uzyskano u 2509 chorym po endoprotezowaniu stawu biodrowego podając rywaroksaban przez
5 tygodni, w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymywała krótkotrwałą, trwającą 10 dni profilaktyką za pomocą enoksaparyny – badanie RECORD 2 (odpowiednio 2,0 % i 9,3%, (RRR 70%; p<0,001)
[3]. W badaniu RECORD 3 stosowano 10 mg/dobę rywaroksabanu przez 10–14 dni w profilaktyce
przeciwzakrzepowej u 2531 chorych poddawanych endoprotezowaniu stawu kolanowego. Częstość
powikłań zakrzepowych w tej grupie była znamiennie niŜsza, w porównaniu z chorymi, u których stosowano enoksaparynę w dawce 40 mg/dobę (odpowiednio 9,6% i 18,9%, RRR 49%; p<0,001). Odsetek
istotnych klinicznie powikłań krwotocznych w obu badanych grupach był podobny (0,6% i 0,5%) [4].
W badaniu RECORD 4 rywaroksaban stosowany jak w badaniu RECORD 3 porównano z enoksaparyną w dawce 30 mg/dobę, co 12 h (pierwsza dawka 12–24 h po zabiegu) u chorych poddawanych endoprotezowaniu stawu kolanowego. Obustronną flebografię wykonywano miedzy 11 a 15 dniem, a za
zbiorczy punkt końcowy przyjęto zakrzepicę Ŝył głębokich (ZśG), zatorowość płucną (ZP) i zgon
w ciągu 17 dni po zabiegu. Częstość powikłań zakrzepowych była w grupie 1526 chorych leczonych
rywaroksabanem znamiennie niŜsza, w porównaniu z 1508 chorymi, u których stosowano enoksaparynę
-wynosiła odpowiednio 6,9% i 10,1%, bezwzględne zmniejszenie ryzyka 3,19%, (95% CI 0,71–5,67;
p=0·0118), względne zmniejszenie ryzyka 31%. Odsetek istotnych klinicznie powikłań krwotocznych
w obu badanych grupach był podobny (0,7% i 0,3%) [5]. Rywaroksaban jest pierwszym nowym lekiem
przeciwkrzepliwym wykazującym większą od enoksaparyny skuteczność w profilaktyce Ŝylnej choroby
zakrzepowo-zatorowej (śChZZ) u chorych poddawanych endoprotezowaniu stawu kolanowego, bez
zwiększenia częstości klinicznie istotnych powikłań krwotocznych. Na podstawie badań RECORD 1-4,
które objęły w sumie 12 729 chorych, w 2008 r. zarejestrowano rywaroksaban (Xarelto) w Unii Europejskiej do profilaktyki przeciwzakrzepowej w duŜych operacjach ortopedycznych.
Badania kliniczne potwierdziły skuteczność rywaroksabanu w leczeniu i wtórnej profilaktyce
śChZZ. W badaniu EINSTEIN-DVT [6] wzięło udział 3449 chorych na ostrą objawową proksymalną
ZśG, z czego 1731 otrzymywało rywaroksaban w dawce 15 mg 2 × dz. przez pierwsze 3 tygodnie,
a następnie 20 mg 1 × dz. Grupę kontrolną stanowiło 1718 chorych leczonych w sposób standardowy
enoksaparyną i lekiem z grupy antagonistów witaminy K (warfaryna, acenokumarol). W grupie rywaroksabanu stwierdzono po 3, 6 lub 12 miesiącach podobne ryzyko nawrotu śChZZ oraz mniejsze ryzyko nawrotu ZśG (RR 0,5; NNT 122) i mniejsze ryzyko w zakresie złoŜonego punktu końcowego –
nawrót śChZZ + powaŜne krwawienie (HR 0,67; NNT 74). Nie było znamiennej róŜnicy między grupami pod względem ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, ZP niezakończonej zgonem, powaŜnego
krwawienia, klinicznie istotnego mniejszego krwawienia lub działań niepoŜądanych. Druga część badania dotycząca stosowania rywaroksabanu w ostrej ZP - EINSTEIN-PE ma zakończyć się w październiku 2011 r. Z próby klinicznej EINSTEIN – Extention [7] wynika, Ŝe rywaroksaban w stałej dawce
20 mg/dobę p.o. stosowany bez kontroli laboratoryjnej przez średnio 190 dni zmniejszył o 82% ryzyko
nawrotu śChZZ w porównaniu z placebo u chorych, którzy zakończyli 6 lub 12 miesięczne leczenie
ostrego epizodu zakrzepowo-zatorowego. Ryzyko klinicznie istotnych powikłań krwotocznych wyniosło 0,7%. Dla zapobiegnięcia 1 epizodowi śChZZ naleŜy leczyć rywaroksabanem 15 chorych. Lek ten
moŜe w przyszłości zastąpić warfarynę i acenokumarol.
Rywaroksaban w stałej dawce 20 mg/dobę wykazał teŜ porównywalną skuteczność z warfaryną
(INR 2,0–3,0) w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości obwodowej w grupie 14 264 chorych
z migotaniem przedsionków – badanie ROCKET-AF, z umiarkowanym lub duŜym zagroŜeniem zakrzepowo-zatorowym (u 13% wskaźnik w skali CHADS2 wynosił 2 pkt., u pozostałych ≥3). U pacjentów, u których stosowano rywaroksaban było mniej krwawień wewnątrzczaszkowych (0,49% vs.
0,74%, p=0,019). W grupie kontrolnej INR utrzymywał się w zakresie terapeutycznym (TTR) przez
57,8% czasu leczenia [8].
Inny bezpośredni inhibitor czynnika Xa apixaban po podaniu doustnym osiąga maksymalne stęŜenie w osoczu po 3 h, jego półokres trwania wynosi 9–14 h, jest metabolizowany w wątrobie z udziałem
cytochromu P-450. Około 25% leku wydziela się przez nerki, reszta przez przewód pokarmowy [9].
Nowe leki przeciwkrzepliwe 2011
397
Apiksaban wiąŜe się z czynnikiem Xa wolnym i związanym w kompleksie protrombinazy. U chorych
poddawanych endoprotezowaniu stawu kolanowego porównano wyniki stosowania apiksabanu w dawce 2,5 mg 2 × dz. z leczeniem enoksaparyną w dawce 30 mg 2 × dz. (badanie ADVANCE-1). Apiksaban podawano 12–24 h po zabiegu i kontynuowano przez 10–14 dni, a czas obserwacji wynosił 60 dni
po zakończeniu leczenia [10]. Do objawowej ZśG i związanego z nią zgonu doszło u mniejszego niŜ
się spodziewano odsetka chorych (u 1,2% spośród 1596 otrzymujących apiksaban i u 0,8% spośród
1588 leczonych enoksaparyną), zaś względne ryzyko wystąpienia złoŜonego punktu końcowego wyniosło 1.02 (95% CI, 0.78 to 1.32). Odsetek chorych z ZP był większy w grupie apiksabanu (1.0% vs.
0.4%), co mogło być kwestią przypadku. CięŜkie powikłania krwotoczne występowały rzadziej u chorych, którzy otrzymywali apiksaban (odpowiednio 0,7% i 1,4%; p = 0.053). Podobnie rzadziej w grupie, w której stosowano apiksaban dochodziło do klinicznie istotnych umiarkowanych krwawień (odpowiednio 2.9% i 4.3%; p = 0.03). W badaniu tym apiksaban nie spełnił załoŜonych kryteriów równowaŜności (non-inferiority) w stosunku do enoksaparyny, mniejszy był jednak odsetek powikłań krwotocznych. W badaniu ADVANCE-2 (endoprotezowanie stawu kolanowego) i ADVANCE-3 (endoprotezowanie stawu biodrowego) apiksaban w dawce 2,5 mg 2 × dz. porównano z enoksaparyną stosowaną
w systemie „europejskim” – 40 mg/dobę [10, 11]. Zbiorcza analiza obu badań (8 564 pacjentów) wykazała, Ŝe apiksaban jest lekiem bardziej skutecznym niŜ enoksaparyna w profilaktyce przeciwzakrzepowej w duŜych operacjach ortopedycznych, bez zwiększenia częstotliwości powikłań krwotocznych.
śChZZ wystąpiła u 0,68% chorych w grupie apiksabanu i u 1,50% chorych w grupie enoksaparyny
(ARR 0,76%, 95%CI, – 1,23% do – 0,30%) [12]. Odmienne wyniki wykazała metaanaliza trzech badań
przeprowadzonych u 7 337 chorych poddawanych endoprotezowaniu stawu kolanowego – ADVANCE-1
[10] i ADVANCE-2 [11] oraz badania opublikowanego przez Lassena i wsp. [13]. W grupach pacjentów
leczonych apiksabanem i enoksaparyną stwierdzono podobny odsetek proksymalnej ZśG, ZP i ogólnej
śmiertelności, co spełniło kryterium równowaŜności, mniej było natomiast cięŜkich powikłań krwotocznych (OR=0,55, 95%CI; 0,32-0,96) [14].
W badaniu AVERROES [15] skuteczność 5 mg apiksabanu 2 ×/dz. w zapobieganiu udarowi mózgu
i zatorowości obwodowej oceniono, w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 81–
324 mg/dobę, u chorych z migotaniem przedsionków, którzy nie kwalifikowali się do leczenia warfaryną. Do badania włączono 5 600 pacjentów w wieku >50 lat, z ≥1 czynnikiem zagroŜenia udarem mózgu, przy czym u 72% chorych wskaźnik w skali CHADS2 wynosił ≤ 2 pkt, a u pozostałych był ≥3 pkt.
Zbiorczy punkt końcowy –udar mózgu i zatorowość obwodowa wystąpił w ciągu roku u 3,9% pacjentów leczonych ASA, a tylko u 1,7% pacjentów otrzymujących apiksaban (p<0,001). Nie było róŜnic
w częstości wszystkich powaŜnych krwawień i krwotocznego udaru mózgu. Apiksaban był lepiej tolerowanym lekiem niŜ ASA. Ze względu na tak dobre wyniki w grupie chorych, którzy otrzymywali
apiksaban, badanie AVERROES przerwano przed planowanym terminem jego zakończenia.
Bezpośrednie inhibitory trombiny bez pośrednictwa antytrombiny inaktywują trombinę, a ich mała
cząsteczka pozwala na hamowanie nie tylko trombiny w osoczu, ale takŜe trombiny związanej z zakrzepem. Lekiem najbardziej zaawansowanym w badaniach klinicznych jest eteksylan dabigatranu,
który ulega przekształceniu po wchłonięciu z przewodu pokarmowego w aktywny metabolit – dabigatran. Po podaniu doustnym maksymalne stęŜenie w osoczu po osiąga, 2h, a jego okres półtrwania wynosi 12-17 h. Około 80% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, reszta z Ŝółcią [16].
W metabolizmie eteksylanu dabigatranu nie uczestniczy cytochrom P450. Lek ten jest natomiast substratem glikoproteiny P – białka działającego m.in. jako pompa usuwająca z komórki róŜne leki, dlatego
zaleca się zmniejszenie dawek z jednocześnie stosowanym amiodaronem, natomiast przeciwwskazana
jest chinidyna. Skuteczność i bezpieczeństwo dabigatranu w dawce 150 mg lub 220 mg/dobę w porównaniu z enoksaparyną (40–60 mg/dobę) oceniono w duŜych zabiegach ortopedycznych (REMOBILIZE, RE-MODEL, RE-NOVATE), do których włączono 8 209 pacjentów. Zbiorcza analiza
tych badań wykazała, Ŝe dabigatran, w podobnym stopniu redukuje częstość Ŝylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych jak warfaryna (RR 1,12; 95%CI 0,97–1,29, p=0,12). Podobne było teŜ ryzyko powi-
398
K. ZAWILSKA
kłań krwotocznych (RR 1,10; 95%CI 0,90-1,35, p=0,34) [17]. Dabigatran (Pradaxa) w dwóch dawkach
– 150 mg i 220 mg/dz. został zarejestrowany na początku 2008r. w Unii Europejskiej do profilaktyki
przeciwzakrzepowej w duŜych operacjach ortopedycznych. Niedawno zostały opublikowane wyniki
badania RE-NOVATE II, w którym porównano stosowanie 220 mg dabigatranu/dobę z enoksaparyną
w dawce 40 mg/dobę przez 28 – 35 dni u 2055 pacjentów, których poddawano endoprotezowaniu stawu
biodrowego [18]. W badaniu tym zbiorczy punkt końcowy: śChZZ i zgony z wszystkich powodów
występowały z porównywalną częstością w obu grupach, mniejszy był jednak odsetek proksymalnej
ZśG i niezakończonej zgonem ZP, przy podobnej częstości powikłań krwotocznych. Z badania tego
wynika wniosek, Ŝe dabigatran skuteczniej niŜ warfaryna zapobiega klinicznie istotnym powikłaniom
zakrzepowym, dotyczącym proksymalnego odcinka układu Ŝylnego kończyn dolnych.
Metaanaliza i pośrednie porównanie wyników badań klinicznych wykazały, Ŝe rywaroksaban moŜe
być bardziej skuteczny w zapobieganiu powikłaniom zakrzepowo-zatorowym w duŜych operacjach
ortopedycznych niŜ dabigatran (RR 0,50; 95%CI 0,37-0,68), niezaleŜnie od dawki dabigatranu (150 lub
220 mg), rodzaju zabiegu (endoprotezowanie biodra lub kolana) i stosowanej dawki enoksaparyny
w grupie kontrolnej (40 lub 60 mg/dobę). Stosowanie rywaroksabanu wiąŜe się jednak ze zwiększonym
w porównaniu z dabigatranem ryzykiem powikłań krwotocznych (RR 1,14; 95%CI 0,80–1,64), przy
czym szeroki przedział ufności uniemoŜliwia wyciągnięcie wiąŜącego wniosku. RóŜnice te mogą być
związane z odmiennym mechanizmem działania obu leków, a takŜe mogą być wynikiem doboru dawki
leku do badań klinicznych [17].
Skuteczność i bezpieczeństwo dabigatranu w zapobieganiu powikłaniom zatorowo-zakrzepowym
oceniono w badaniu RE-LY u 18 113 pacjentów z migotaniem przedsionków i średnim wynikiem w
skali CHADS2 2,1 pkt. [19]. Grupa badana otrzymywała dabigatran w dawce 110 mg 2 × dz. albo 150
mg 2 × dz., grupa kontrolna -warfarynę z docelowym INR 2,0–3,0 (pomiar ≥1x/mies.). Średni czas
obserwacji wynosił 2 lata. Głównymi punktami końcowymi były udar mózgu i zatorowość obwodowa.
Analiza wyników badania wykazała, Ŝe dabigatran w dawce 110 mg 2 × dz. był tak skuteczny jak warfaryna, powodował jednak mniej powikłań krwotocznych (rocznie 2,71% vs 3,36% p=0,003). Lek ten
w dawce 150 mg 2 × dz. zmniejszył natomiast częstość powikłań zatorowych w porównaniu z warfaryną (rocznie 1,11% vs 1,69%, RR 0,66; 95%CI 0,53-0,82; p<0,001), z podobnym odsetkiem powikłań
krwotocznych. Lek ten został zarejestrowany do profilaktyki przeciwzakrzepowej w udarze mózgu
przez FDA we wrześniu 2010 r.
Wyniki badania skuteczności i bezpieczeństwa dabigatranu we wtórnej profilaktyce śChZZ wskazują, Ŝe lek ten moŜe w przyszłości zastąpić antagonistów witaminy K (warfaryna, acenokumarol). Do
badania włączono 2 539 pacjentów z ostrą śChZZ, wstępnie leczonych heparyną niefrakcjonowaną
albo heparyną drobnocząsteczkową przez średnio 9 dni. W wyniku randomizacji połowa pacjentów
otrzymywała następnie 150 mg dabigatranu/dobę, pozostali pacjenci byli leczeni warfaryną z docelowym INR 2,0–3,0. Podczas 6 miesięcznego leczenia nie stwierdzono istotnych róŜnic ani w częstości
nawrotu śCHZZ (2,4% vs 2,1%), ani w częstości cięŜkich powikłań krwotocznych (1,6% vs 1,9%)
[20]. U chorych otrzymujących dabigatran stosowano stałą dawkę leku, bez konieczności laboratoryjnego monitorowania.
Najnowszymi lekami przeciwkrzepliwymi w trakcie badań II i III fazy są: inhibitor trombiny: Sofigatran (Mitsubishi Pharma), inhibitory czynnika Xa: Betriksaban (Portola Pharmaceuticals), Eribaksaban (Pfizer), YM150 (Astellas), LYS17717(Eli Lilly), TAK-442 (Takeda Pharmaceutical), inhibitor
czynnika IX: TTP889 (Transtech Pharma) [21]. Ocenie klinicznej jest takŜe poddawana tekarfarynapochodna warfaryny o takiej samej farmakodynamice, a zmienionej farmakokinetyce: metabolizowana
przez esterazy, bez udziału CYP450. Tekarfaryna wykazuje mniejsze interakcje z innymi lekami i
mniejszą zaleŜność od odmian genetycznych CYP 450 w porównaniu z warfaryną [22].
Zaletą nowych leków przeciwkrzepliwych jest moŜliwość stosowania drogą doustną, bez konieczności badań laboratoryjnych oraz indywidualnego dostosowywania dawki. Leki te nie wykazują interakcji z poŜywieniem, alkoholem, nieliczne są ich interakcje z innymi lekami. Cechują się szybkim
Nowe leki przeciwkrzepliwe 2011
399
początkiem i końcem działania, bez konieczności „terapii pomostowej” w razie zabiegów operacyjnych,
wykazują prawdopodobnie większą skuteczność i są bardziej bezpieczne. Mogą zapewnić pacjentom
większy komfort leczenia, zwłaszcza dłuŜej trwającego i lepszą zaleŜną od zdrowia jakość Ŝycia. Do
wad nowych leków przeciwkrzepliwych naleŜy brak prostych metod oceny ich działania antykoagulacyjnego, brak swoistego środka neutralizującego, a takŜe wyŜsza cena. Ich krótki czas działania wymaga dobrej współpracy ze strony pacjenta, gdyŜ pominięcie nawet jednej dawki leku grozi zmniejszeniem skuteczności. Dabigatran i rywaroksaban nie mogą być stosowane u chorych z cięŜką niewydolnością nerek.
Podsumowanie: w najbliŜszych latach wejdą prawdopodobnie do szerszej praktyki klinicznej inhibitory czynnika Xa – rywaroksaban, apiksaban oraz inhibitor trombiny - dabigatran. Leki te mogą być
bardzo przydatne, zwłaszcza w przewlekłej antykoagulacji i w przygotowaniu do zabiegów operacyjnych. Szczególnymi wskazaniami do stosowania nowych leków przeciwkrzepliwych będzie oporność
na warfarynę lub acenokumarol oraz brak skutecznej moŜliwości utrzymania INR w zakresie terapeutycznym.
Lekami zarejestrowanymi w Unii Europejskiej do profilaktyki przeciwzakrzepowej w duŜych operacjach ortopedycznych i dostępnymi w Polsce są: inhibitor czynnika Xa- rywaroksaban (Xarelto- firmy
Bayer) oraz inhibitor trombiny – eteksylan dabigatranu (Pradaxa – firmy Boehringer Ingelheim). Dabigatran został teŜ zarejestrowany do profilaktyki przeciwzakrzepowej w udarze mózgu, przez FDA we
wrześniu 2010 r., wkrótce spodziewana jest analogiczna rejestracja przez EMEA.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Kubitza D, Becka M, Wensing G i wsp. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of BAY 59-7939, an oral,
direct factor Xa inhibitor – after multiple dosing in healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 873-880.
Eriksson BI, Borris LA, Friedman RJ i wsp. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty.
N Engl J Med 2008; 358: 2765–2775.
Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE i wsp. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of
venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomized controlled trial. Lancet 2008; 372: 31–
39.
Lassen MR, Turpie AG, Rosencher N i wsp.: Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee
arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358: 2776–2786.
Turpie AGG, Lassen MR, Davidson BL i wsp. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee
arthroplasty (RECORD 4): a randomised trial. Lancet 2009; 373: 1673–80.
The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010; 363:
2499-2510.
Buller HR. Once-daily oral rivaroxaban versus placebo in the long-term prevention of recurrent symptomatic venous
thromboembolism. The Einstein-Extension study. Blood 2009; 114: abstr. 2.
The ROCKET AT Study Investigators. Off orbit? ROCKET AF: Rivaroxaban non inferior to warfarin, but superiority
analyses at odds. www.theheart.org; article 1148785.
Raghavan N, Frost CE, Yu Z i wsp. Apixaban metabolism, and pharmacokinetics after oral administration to humans.
Drug Metab Dispos 2009; 37: 74-81.
Lassen MR, Raskob GE, Gallus A i wsp. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. N Engl
J Med 2009; 361: 594-604.
Lassen MR, Raskob GE, Gallus A i wsp. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement
(ADVANCE-2): a randomized double –blind trial. Lancet 2010; 375: 807-815.
Raskob GE, Gallus AS, Pineo GF i wsp. Replacement surgery: pooled analysis of major VTE and bleeding in 8 564 patients from the ADVANCE-2 and 3 trials. Blood 2010; 116: abstr. 192.
Lassen MR, Davidson BL, Gallus A i wsp. The efficacy and safety of apixaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, as
thromboprophylaxis in patient following total knee replacement. J Thromb Haemost 2007; 5: 2368-2375.
Huang J, Cao Y, Liao C i wsp. Apixaban versus enoxaparin in patients with total knee arthroplasty. Thromb Haemost
2011; 105: 245-253.
Ahrens I, Lip GYH, Peter K. What do the RE-LY, AVERROES and ROCKET-AF trials tell us for stroke prevention in
atrial fibrillation? Thromb Haemost 2011; 105: 574-578.
400
K. ZAWILSKA
16. Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate.
Clin.Pharmacokinet. 2008; 47: 285-295.
17. Loke YK, Kwok CS. Dabigatran and rivaroxaban for prevention of venous thromboembolism-systematic review and
adjusted comparison. J Clin Pharm Therap 2011; 36: 111-124.
18. Eriksson BI, Dahl OE, Huo MH i wsp. Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip
arthroplasty (RE-NOVATE II). A randomized, double-blind, non-inferiority trial. Thromb Haemost 2011; 105: 721-729.
19. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S i wsp. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med
2009; 361: 1139-1151.
20. Schulman S, Eriksson H, Goldhaber Z i wsp. Dabigatran etexilate versus warfarin treatment of venous thromboembolism.
Blood 2009; 114: abstr. 1.
21. Ahrens I, Lip GYH, Peter K. New oral anticoagulant drugs in cardiovascular disease. Thromb Haemost 2010; 104: 49-60.
22. Garcia D. Rssult of the EmbraceAC trial: a head-to-head comparison of warfarin with tecarfarin, a new anticoagulant.
Blood 2009; 114: abstr. 3135.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r.
Adres Autorki:
Prof. dr hab. med. Krystyna Zawilska,
Wielospecjalistyczny Szpital im. J. Strusia
ul. Szkolna 8/12
61-833 Poznań
e.mail: [email protected]