Przebieg zakażenia HIV w dobie skojarzonej terapii

Przebieg zakażenia HIV w dobie skojarzonej terapii antyretrowirusowej.
Wprowadzenie do terapii antyretrowirusowej inhibitorów proteazy, stosowanych z dwoma innymi lekami, zmieniło
radykalnie rokowanie osób zakażonych HIV. Spośród 2 118 osób zakażonych HIV, u których AIDS rozpoznano między rokiem
1985 a pierwszym kwartałem 1997, obserwowanych przez autorów włoskich, zmarło 1 683 – 79,5%. Przeżywalność po
rozpoznaniu AIDS wzrastała od 2,9 miesięcy w roku 1987 do 17,6 miesięcy w roku 1995, natomiast wśród pacjentów, u których
AIDS rozpoznano w latach 1996
- 1997, kiedy stała się dostępna skojarzona terapia antyretrowirusowa, 15 miesięcy od
pojawienia się choroby definiującej AIDS przeżyło 62% osób 1 .
Jedno z pierwszych doniesień o poprawie rokowania osób zakażonych HIV opublikowali Palella i wsp. 2 , którzy
przedstawili wyniki obserwacji 1 255 osób zakażonych HIV, u których przynajmniej raz liczba komórek CD4 obniżyła się < 50/μl
w okresie od stycznia 1994 do czerwca 1997r. W początkach obserwacji silnie działającą terapię antyretrowirusową otrzymywało
jedynie 2% pacjentów, a roku 1997 już 82%. Śmiertelność pacjentów zmniejszyła się z 29,4 na 100 osobolat w 1995r. do 16,7 w
roku 1996 i 8,8 w roku 1997. Podobnie znamiennie obniżyła się częstość zachorowań na najczęściej występujące w USA infekcje
oportunistyczne (zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jiroveci, dawniej carinii, rozsiane zakażenia Mycobacterium
avium complex, zapalenie siatkówki spowodowane wirusem cytomegalii) z 21,9 na 100 osobolat w 1994r. do 3,7 w połowie
1997r.
W tym samym roku opublikowano doniesienia z Wielkiej Brytanii, mówiące o wydłużeniu przeżywalności pacjentów z
cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki w następstwie wprowadzenia skojarzonej terapii antyretrowirusowej 3 , z Francji,
mówiące o zmniejszeniu ryzyka występowania infekcji oportunistycznych i śmierci w następstwie terapii 4 . Wcześniej już
pojawiło się doniesienie o regresji cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki związane z leczeniem zawierającym inhibitor
proteazy 5 .
W roku 1999 doniesień o poprawie rokowania osób zakażonych HIV w następstwie włączenia skojarzonej terapii
antyretrowirusowej zawierającej HAART pojawiło się znacznie więcej.
Przedstawiono dane z Kliniki londyńskiej, mówiące o zmniejszeniu się częstości występowania infekcji oportunistycznych z 27,4
na 100 osobolat przed rokiem 1992 do 6,9 w roku 1997, przy czym znamiennie rzadziej obserwowano kandydozę przełyku,
choroby powodowane przez wirus cytomegalii (łącznie z zapaleniem siatkówki), mięsaka Kaposiego,
chłoniaki, zespół
wyniszczenia i zapalenia płuc powodowane przez Pneumocystis carinii, nie obserwowano jednak zmniejszenia częstości
występowania demencji związanej z AIDS i zakażeń powodowanych przez Mycobacterium avium complex 6 . W tych samych
badaniach wykazano, iż częstość występowania infekcji oportunistycznych u pacjentów nieleczonych, których liczba komórek
CD4 była niższa od 200/μl wynosiła 51,1 na 100 osobolat, u leczonych monoterapią – 34,5, u przyjmujących dwa leki
antyretrowirusowe – 13,2, zaś u leczonych HAART – 6,1.
W badaniach szwajcarskich Swiss HIV Cohort Study już w 1999r. wykazano, iż korzyści odnoszone ze skojarzonej
terapii antyretrowirusowej rosną wraz z czasem jej stosowania (Tabela 1) 7 .
Tabela 1. Ryzyko wystąpienia infekcji oportunistycznych w zależności od czasu trwania skojarzonej terapii antyretrowirusowej1.
Ryzyko wystąpienia infekcji oportunistycznych
na 100 osobolat
Czas trwania terapii
15,1
6 miesięcy przed jej rozpoczęciem
7,7
pierwsze 3 miesiące
2,6
kolejne 3 miesiące
2,2
9 – 15 miesiąc
1 Pezzotti P, Napoli PA, Acciai S i wsp. Increasing survival time after AIDS in Italy: the role of new combination aniretroviral therapies. Tuscany AIDS Study
Group. AIDS 1999;13:249-55.
2 Palella FJ Jr, Delaney KM, Moorman AC i wsp. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. N
Engl J Med 1998;338:853-60.
3 Walsh JC, Jones CD, Barnes EA, Gazzard BG, Mitchell SM. Increasing survival in AIDS patients with cytomegalovirus retinitis treated with combination
antiretroviral therapy including protease inhibitors. AIDS 1998;12:13-8.
4 Chene G, Binquet C, Moreau JF i wsp. Changes in CD4+ cell mount and the risk of opportunistic infection on health after highly active antiretroviral
treatment. Groupe d”Epidemiologie Clinique du SIDA en Aquitaine. AIDS 1998;12:13-20.
5 Reed JB, Schwab IR, Gordon J, Morse LS. Regression of cytomegalovirus retinitis associated with protease-inhibitor treatment in patients with AIDS. Am J
Ophtalmol 1997;124:199-205.
6 Mocroft A, Sabin CA, Youle M i wsp. Changes in AIDS-defining illnesses in a London Clinic, 1987 – 1998. J AIDS 1999;21:401-7.
7 Lederberger B, Egger M Erard V i wsp. AIDS-related opportunistic illnesses occurring after initiation of potent antiretroviral therapy: the Swiss HIV Cohort
Study. JAMA 1999;282:2220-6.
krajowe centrum ds. AIDS
2
W wielu doniesieniach potwierdzano znacznie większą skuteczność terapii skojarzonej w porównaniu z dwoma
nukleozydowymi
inhibitorami
odwrotnej
transkryptazy.
Terapia
skojarzona
zmniejszała
ponad
dwukrotnie
prawdopodobieństwo postępu zakażenia do AIDS już w pierwszych latach stosowania , powodowała wydłużenie życia osób, u
8
których AIDS rozpoznano w latach 1993 – 1995 w porównaniu z osobami, u których rozpoznanie postawiono w latach 1990 –
1992 9 .
W wieloośrodkowych badaniach europejskich EuroSIDA stwierdzono, iż częstość występowania schorzeń
definiujących AIDS zmniejszyła się z 30,7 na 100 osobolat w roku 1994 do 2,5 na 100 osobolat w roku 1998 10 .
Znacznie większe zmniejszenie śmiertelności obserwowano na Tajwanie: ze 148,4 na 100 osobolat w r. 1995 do 7,4 na
100 osobolat w r. 1999 11 . Autorzy tego doniesienia podkreślali, iż do tak korzystnych zmian przyczyniała się nie tylko terapia
antyretrowirusowa, ale także wcześniejsze rozpoznawanie zakażenia i większe doświadczenie klinicystów zajmujących się
osobami żyjącymi z HIV.
Silnie działające leki antyretrowirusowe, szczególnie inhibitory proteazy, powodowały także wyleczenie chorób
wcześniej niepoddających się leczeniu, takich jak uporczywe, wyniszczające biegunki powodowane przez Cryptosporidium i
Microsporidium 12 , 13 , 14 . Dzięki inhibitorom proteazy ustępowały także zmiany powodowane przez Molluscum contagiosum, które
utrudniały życie osób żyjących z HIV zwłaszcza wówczas, jeśli występowały na twarzy 15 , 16 , 17 .
HAART zmniejszył także częstość występowania zespołu wyniszczenia 18 .
Skojarzona terapia antyretrowirusowa poprawiła również rokowanie pacjentów i zmniejszyła częstość występowania
mięsaka Kaposiego, mniej wyraźny wpływ terapii obserwowano na częstość występowania chłoniaków nieziarniczych 19, 20 .
Częstość występowania chłoniaków ośrodkowego układu nerwowego u osób z AIDS była 3 600 razy większa, niż w populacji
ogólnej 21 , częstość innych chłoniaków była większa od 14 do 630 razy (chłoniaki immunoblastyczne) u osób z AIDS w
porównaniu z populacją ogólną. W badaniach Swiss HIV Cohort Study wykazano zmniejszenie się częstości ich występowania o
76% po wprowadzeniu HAART 22 , choć w innych badaniach nie obserwowano tak znacznego zmniejszenia 23 .
Także w Polsce wprowadzenie skojarzonej terapii antyretrowirusowej spowodowało zmniejszenie częstości schorzeń
definiujących AIDS z 6,9 na 100 osobolat w roku 2000 do 4,8 w roku 2002. Najczęstszymi schorzeniami były infekcje grzybicze,
8 Hohh RS, Yip B, Kully C I wsp. Improved survival among HIV-infected patients after initiation of triple-drug antiretroviral regimens. CMAJ 1999;160:66970.
9 McNaghten AD, Hanson DL, Jones JL, Dworkin MS, Ward JW. Effects of antiretroviral therapy and opportunistic illness primary chemoprophylaxis on
survival after AIDS diagnosis. Adult/Adolescent Spectrum of Disease Group. AIDS 1999;13:1687-95.
10 Mocroft A, Katlama C, Johnson AM i wsp. AIDS across Europe,1994 – 98: the EuroSIDA study. Lancet 2000;356:291-6.
11 Hung CC, Chen MY, Hsieh SM, Sheng WH, Chang SC. Clinical spectrum, morbidity, and mortality of acquired immunodeficiency syndrome in Taiwan: a 5year prospective study. J AIDS 2000;24:378-85.
12 Miao YM, Awad-El-Kariem FM, Franzen C i wsp. Eradication of cryptosporidia and microsporidia following successful antiretroviral therapy. J AIDS
2000;25:124-9.
13 Schmidt W, Wahnschaffe U, Schafer M i wsp. Rapid increase of mucosal CD4 T cells followed by clearance of intestinal cryptosporidiosis in an AIDS patient
receiving highly active antiretroviral therapy. Gastroenterology 2001;120:984-7.
14 Carr A, Marriott D, Field A, Vasak E, Cooper DA. Treatment of HIV-1-associated microsporidiosis and cryptosporidiosis with combination antiretroviral
therapy. Lancet 1998;351:256-61.
15 Hicks CB, Myers SA, Giner J. Resolution of intractable molluscum contagiosum in a human immunodeficiency virus-infected patient after institution of
antiretroviral therapy with ritonavir. Clin Infect Dis 1997;24:1023-5.
16 Cattelan AM, Sasset L, Corti L, Stiffan S, Meneghetti F, Cadrobbi P. A complete remission of recalcitrant molluscum contagiosum in an AIDS patient
following highly active antiretroviral therapy (HAART). J Infect 1999;38:58-60.
17 Calista D, Boschini A, Landi G. Resolution of disseminated molluscum contagiosum with highly active anti-retroviral therapy (HAART) in patients with
AIDS. Eur J Dermatol 1999;9:211-3.
18 Smit E, Skolasky RL,Dobs AS i wsp. Changes in the incidence and predictors of casting syndrome related to human immunodeficiency virus infection, 1987 –
1999. Am J Epidemiol 2002;156:211-8.
19 Grulich AE, Li Y, McDonald AM, Correll PK, Law MG, Kaldor JM. Decreasing rates of Kaposi's sarcoma and non-Hodgkin's lymphoma in the era of potent
combination anti-retroviral therapy. AIDS 2001;15:629-33.
20 Jacobson LP, Yamashita TE, Detels R i wsp. Impact of potent antiretroviral therapy on the incidence of Kaposi's sarcoma and non- Hodgkin's lymphomas
among HIV-1-infected individuals. Multicenter AIDS Cohort Study. J AIDS 1999;21 Suppl 1:S34-41.
21 Cote TR, Manns A, Hardy CR, Yellin FJ, Hartge P. Epidemiology of brain lymphoma among people with or without acquired immunodeficiency syndrome.
AIDS/Cancer Study Group. J Natl Cancer Inst 1996;88:645-50.
22 Clifford GM, Powesel J, Rickenbach M i wsp. Cancer risk in the Swiss HIV Cohort Study: association with immunodeficiency, smoking, and highly active
antiretroviral therapy. J Natl Cancer Inst 2005;97:425-32.
23 Engels EA, Goedert JJ. Human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome and cancer: past, present, and future. J Natl Cancer Inst
2005;97:407-9.
krajowe centrum ds. AIDS
3
gruźlica, nawracające bakteryjne zapalenia płuc i zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jiroveci (carinii) oraz
toksoplazmoza mózgu 24 .
Krótko po wprowadzeniu skojarzonej terapii antyretrowirusowej zaczęły pojawiać się doniesienia podkreślające
opłacalność tej relatywnie drogiej terapii. Powodowała ona zmniejszenie kosztów hospitalizacji pacjentów z mnogimi infekcjami
oportunistycznymi, zmniejszenie kosztów związanych z niezdolnością do pracy osób żyjących z HIV, a także zmniejszenie
śmiertelności 25 , 26 , 27 .
Skojarzone leczenie antyretrowirusowe spowodowało, iż wśród osób żyjących z HIV rosnąć zaczęła liczba zgonów nie
związanych z AIDS. W obserwacjach Krenza i wsp. z Kanady w erze przed-HAART 90% zgonów pacjentów zakażonych HIV było
spowodowanych AIDS, w erze HAART ponad 30% zgonów było spowodowane innymi przyczynami 28 . Także wśród
amerykańskich pacjentów obserwowano wzrost częstości zgonów osób żyjących z HIV spowodowanych schorzeniami sercowonaczyniowymi, chorobami wątroby, płuc i nowotworami niezwiązanymi z AIDS 29 .
Krótko po wprowadzeniu skojarzonej terapii antyretrowirusowej z inhibitorami proteazy pojawiać się zaczęły
doniesienia o późnych działaniach ubocznych tych leków. W roku 1997 FDA (Food and Drug Administration, USA)
opublikowało pierwsze ostrzeżenie o pojawianiu się cukrzycy u osób leczonych inhibitorami proteazy 30 , pojawiły się informacje o
redystrybucji tkanki tłuszczowej, lipodystrofii, a w r. 1999 powstała hipoteza „toksyczności mitochondrialnej” 31 .
Opisy nieprawidłowego rozmieszczenia tkanki tłuszczowej pojawiły się krótko po wprowadzeniu HAART do
powszechnego stosowania 32 . Później zaburzenia rozmieszczenia tkanki tłuszczowej obserwowano u pacjentów z przewlekłą
infekcją HIV, leczonych skojarzeniami leków zawierających inhibitory proteazy 33 , także u pacjentów u których terapię
antyretrowirusową rozpoczynano w okresie ostrej infekcji HIV 34, 35 , leczonych tylko NRTI lub nie leczonych wcale 36 .
W roku 1998 pojawiło się doniesienie o dwóch przypadkach zawału serca u młodych mężczyzn zakażonych HIV,
leczonych skojarzeniami leków zawierającymi inhibitory proteazy 37 . W roku 1999 Jütte i wsp. przedstawili doniesienie o 5
przypadkach zawałów serca, które nastąpiły w ciągu 6-miesięcznej obserwacji pacjentów jednego ambulatorium, wykazując
statystycznie znamienne zwiększenie się częstości występowania zawałów mięśnia sercowego u pacjentów leczonych
inhibitorami proteazy 38 . Także inni badacze donosili o występowaniu zawałów serca u młodych osób leczonych HAART (m.
in. 39 ). Pojawiły się też doniesienia o częstszym przedwczesnym występowaniu zmian miażdżycowych w tętnicach szyjnych
pacjentów leczonych HAART w porównaniu z pacjentami nieleczonymi 40 , a także w naczyniach wieńcowych u pacjenta bez
zaburzeń gospodarki lipidowej i węglowodanowej, leczonego IP 41 .
24 Podlasin RB, Wiercinska-Drapalo A, Olczak A, Beniowski M, Smiatacz T, Malolepsza E, Juszczyk J, Leszczyszyn-Pynka M, Mach T, Mian M, Knysz B,
Horban A. Opportunistic infections and other AIDS-defining illnesses in Poland in 2000-2002. Infection 2006;34:196-200.
25 Floridia M, Masella M, Bucciardini R i wsp. Hospitalizations and costs of treatment for protease inhibitor-based regimens in patients with very advanced
HIV-infection (CD4 < 50/mm3). HIV Clin Trials 2000;1:9-16.
26 Freedberg KA, Losina E, Einstein MC i wsp. The cost effectiveness of combination antiretroviral therapy for HIV disease. N Engl J Med 2001;344:824-31.
27 Lavalle C, Aguilar JC, Pena F i wsp. Reduction in hospitalization costs, morbidity, disability, and mortality in persons with AIDS treated with protease
inhibitors. Arch Med Res 2000;31:515-9.
28 Krentz HB, Kliwer G, Gill MJ. Changing mortality rates and causes of death for HIV-infected individuals living in Southern Alberta, Canada from 1984 to
2003. HIV Med 2005;6:99-106.
29 Palella FJ Jr, Baker RK, Moorman AC i wsp.: HIV Outpatient Study Investigators. Mortality an the highly active antiretroviral therapy era: changing causes
of death and disease in the HIV Outpatient Study. J AIDS 2006;43:27-34.
30 Ault A. FDA warns of potential protease-inhibitor link to hyperglycaemia. Lancet 1997;349:1819.
31 Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the
pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. Lancet 1999;354: 1112-5.
32 Hengel RL, Watts NB, Lennox JL. Benign symmetric lipomatosis associated with protease inhibitors. Lancet 1997;350:1596.
33 Lo JC, Mulligan K, Tai VM, Algren H, Schambelan M. „Buffalo hump“ in men with HIV infection. Lancet 1998;351:867-70.
34 Miller J, Carr A, Smith D i wsp. Lipodystrophy following antiretroviral therapy of primary HIV infection. AIDS 2000;14:2406-7.
35 Capiluppi B, Ciuffreda D, Sciandra M i wsp. Metabolic disorders in a cohort of patients treated with highly aggressive antiretroviral therapies during primary
HIV infection. AIDS 2000;14:1861-2.
36 Saint-Marc T, Partisani M, Poizoth-Martin I i wsp. A syndrome of peripheral fat wasting (lipodystrophy) in patients receiving long-term nucleoside analogue
therapy. AIDS 1999;13:1659-67.
37 Henry K, Melroe H, Huebsch J i wsp. Severe premature coronary artery disease with protease inhibitors. Lancet 1998;351:1328.
38 Jütte A, Schwenk A, Franzen C i wsp. Increasing morbidity from myocardial infarction during HIV protease inhibitor treatment? AIDS 1999;13:1796-7.
39 Gurgo AM, Massino Ferri F, Iulianella R i wsp. Acute myocardial infarct in HIV-positive patients with protease inhibitors. Ital Heart J 2001;2(11
Suppl):1236-9.
40 Maggi P, Serio G, Epifani G i wsp. Premature lesions of the carotis vessels in HIV-1 infected patients treated with protease inhibitors. AIDS 2000;14:123-8.
41 Karmochkine M, Raguin G. Severe coronary artery disease in a young HIV-infected man with no cardiovascular risk factors who was treated with indinavir.
AIDS 1998;12:2499.
krajowe centrum ds. AIDS
4
Podsumowując: skojarzone, silnie działające leczenie antyretrowirusowe radykalnie poprawiło rokowanie osób
żyjących z HIV. Dzięki tej terapii pacjenci żyją znacznie dłużej. Jednakże wydłużenie życia, współzakażenia wirusami zapaleń
wątroby typu B i C, a także działania uboczne leków antyretrowirusowych stwarzają nowe niebezpieczeństwa dla osób żyjących z
HIV. Opieka nad osobami zakażonymi wymaga od lekarzy coraz rozleglejszej wiedzy, a także współpracy z wieloma innymi
specjalistami, jak onkolodzy, kardiolodzy i inni.
Skuteczne skojarzone leczenie antyretrowirusowe powoduje wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej, dzięki
czemu możliwe jest kontrolowanie infekcji wcześniej opornych na leczenie, jak na przykład kandydoza jamy ustnej i przełyku,
molluscum contagiosum, kryptosporidioza, mikrosporidioza, bakteriemia MAC (Mycobacterium avium complex). HAART
sprawia także, iż nawet pacjenci, u których leczenie rozpoczynane jest w zaawansowanym stadium infekcji HIV, zaczynają się
czuć lepiej zwykle już w ciągu kilku dni od rozpoczęcia terapii, a odpowiedź kliniczna infekcji oportunistycznych następuje na
ogół w ciągu dni lub tygodni.
W badaniach amerykańskich wykazano, iż silnie działająca terapia antyretrowirusowa przyczyniła się do uratowania
około 30 milionów lat życia osób zakażonych HIV w USA 42 .
Dorota Rogowska-Szadkowska
wrzesień 2006r.
42
Valensky RP, Paltiel AD, Losina E i wsp. The survival benefits of AIDS treatment in the United States. J Infect Dis 2006;194:11-9.
krajowe centrum ds. AIDS