alergia 1_2008.indb

V I I O g ó l n o p o l s k i e S y m p o z j u m „ I M M U N O T E R A P I A A L E R G E N O W A”
Immunoterapia podjęzykowa
wysokie dawki – wysokie bezpieczeństwo?
Dr n. med.
Małgorzata
Bartkowiak-Emeryk1
Sublingual immunotherapy: high doses - high safety?
Prof. nadzw. AM
dr hab. n. med.
Andrzej Emeryk 2
S U M M A R Y
There has been suggested that mechanism underlying the induction of natural tolerance at oral mucosal surfaces by
sublingual administration of allergen (SLIT-sublingual immunotherapy) may be an effective strategy for suppression
of ongoing allergic response. However, the precise mechanism by which the local and systemic immunological
tolerance is induced are still unclear, it seems very likely that the route of allergen processing by dendritic cells
(DCs) of oral mucosa and further presentation by DCc in regional lymph nodes, is critical for subsequent supressory
or regulatory T cell response. Pharmacokinetics and absorption data on SLIT support the notion that that is not
rapid absorption of allergen from the sublingual space - most of given allergen dose is degradated during transit in
the gastrointestinal tract and only 2% is retained in the mucosa for up to 40 hours after exposure. These data explain
the need of use of high doses of allergen extracts during SLIT. Administration of allergen-specific immunotherapy
by sublingual route has been accepted in many European countries as effective treatment of IgE-mediated allergic
diseases with an improved safety profile compared with subcutaneous immunotherapy. However, there have been
recently published several case-reports concerning anaphylactic shock in patients being on a course on SLIT. This
paper reviews data from the literature concerning SLIT mechanisms and discuses the reasons of the incidence of
observed life-threatening symptoms.
Zakład Immunologii
Klinicznej, AM w Lublinie
1
Kierownik Zakładu:
prof. dr hab. n.med.
Jacek Roliński
Klinika Chorób Płuc
i Reumatologii,
AM w Lublinie
2
Kierownik Kliniki:
Prof. dr hab.n. med.
Ewa Tuszkiewicz-Misztal
...............................
Wiele danych wskazuje, że indukcja naturalnej tolerancji błon śluzowych jamy ustnej poprzez podjęzykowe
podanie alergenu (SLIT- immunoterapia podjęzykowa) może być efektywną strategią zahamowania odpowiedzi alergicznej. Wprawdzie dokładne mechanizmy prowadzące do indukcji zarówno lokalnej jak i systemowej
tolerancji immunologicznej nie są dokładnie poznane, to jednak wydaje się wysoce prawdopodobne, że
niezwykle istotne dla wzbudzenia supresorowej lub regulatorowej odpowiedzi limfocytów T jest przetworzenie alergenu przez komórki dendrytyczne (DCs) błony śluzowej jamy ustnej oraz prezentacja alergenu przez
DCs w okolicznych węzłach chłonnych. Dane odnośnie farmakokinetyki i absorpcji alergenu podawanego
w trakcie SLIT wskazują na brak gwałtownego wchłaniania alergenu z okolicy podjęzykowej jamy ustnej
– większość podanej dawki zostaje zdegradowana w przewodzie pokarmowym i tylko około 2% pozostaje
w obrębie błony śluzowej nawet do 40 godzin. Przedstawione wyniki badań doświadczalnych tłumaczą
potrzebę stosowania wysokich dawek alergenu podczas SLIT. Alergenowo-swoista immunoterapia prowadzona metodą podjęzykową została powszechnie zaakceptowana w wieku krajach Europy jako metoda efektywnego leczenia IgE-zależnych chorób alergicznych, przy wysokim profilu bezpieczeństwa w porównaniu
z metodą podskórną. W ostatnich latach jednakże opisano kilka przypadków wstrząsu anafilaktycznego
u pacjentów w trakcie SLIT. Artykuł jest przeglądem danych z piśmiennictwa odnośnie mechanizmów SLIT,
a także autorzy podjęli próbę wytłumaczenia przyczyn zaistniałych przypadków zagrażających życiu.
Bartkowiak-Emeryk M.: Immunoterapia podjęzykowa wysokie dawki – wysokie bezpieczeństwo?. Alergia, 2008, 1: 7-9
Wstęp
Swoista immunoterapia alergenowa (SIT) jest przedmiotem powszechnej dyskusji wśród alergologów, przy czym
obecnie debaty za i przeciw odnośnie skuteczności i bezpieczeństwa dotyczą głównie alternatywnych tzn. nie-injekcyjnych form immunoterapii, a zwłaszcza drogi podjęzykowej
(SLIT - Sublingual immunotharapy).
Immunoterapia alergenowa jest metodą terapeutyczną stosowaną w chorobach alergicznych i polegająca na podawaniu
choremu wzrastających dawek produktu alergenowego celem
zmniejszenia (ograniczenia) objawów klinicznych związanych
z ekspozycją na uczulający alergen. SIT indukuje kliniczną i immunologiczną tolerancję, długoterminową skuteczność kliniczną oraz
może wywoływać efekt prewencyjny progresji choroby alergicznej.
Poprawia także jakość życia leczonych chorych (1). Począwszy od
początku XX wieku i najwcześniejszych doświadczeń w leczeniu
alergii wziewnych, powszechnie stosowana była immunoterapia
podskórna (ang. subcutaneous immunoterapy – SCIT). Jednakże
w 1986 roku Brytyjski Komitet Bezpieczeństwa Leków przedstawił
raport 26 zgonów w trakcie stosowania SCIT (Commetee), kwestionując tym samym stosunek korzyści do ryzyka przy stosowaniu tej
metody (2). Wprawdzie stwierdzono (3, 4), że zdarzenia zagrażające
życiu spowodowane były głównie technicznymi błędami ludzkimi,
możliwymi do wyeliminowania (tj. niewłaściwa kwalifikacja chorych,
podanie niewłaściwej dawki), a następne badania wykazały bezpieczeństwo SCIT (3, 4), to jednak możliwość wystąpienia poważnych,
systemowych objawów ubocznych w przebiegu immunoterapii podskórnej spowodowała wzrost zainteresowania metodami nieinjekcyjnymi. Poprawa bezpieczeństwa, łatwość stosowania i potencjalne obniżenie kosztów to główne przesłanki kontynuowania badań
doświadczalnych. Pierwsze dane płynące z kontrolowanego badania klinicznego pochodzą już z 1986 roku (5), a ostatnie lata przyniosły dalsze dobrze udokumentowane dowody, wynikające z badań
z zastosowaniem podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo,
na skuteczność kliniczną SLIT u dorosłych i dzieci (6-14).
Słowa kluczowe:
immunoterapia
podjęzykowa,
mechanizmy, ciężkie
objawy uboczne
Key words:
sublingual
immunotherapy,
mechanisms, severe
adverse events
1/2008 ALERGIA
7
V I I O g ó l n o p o l s k i e S y m p o z j u m „ I M M U N O T E R A P I A A L E R G E N O W A”
SLIT - uwagi ogólne
Wielu autorów przedstawia immunoterapię podjęzykową jako
obiecującą metodę i w pewnych przypadkach alternatywną do tradycyjnej immunoterapii podskórnej (15, 16), co potwierdzają oficjalne raporty Światowej Organizacji Zdrowia (17) oraz Europejskiej
Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej (EAACI) z 1998 (18)
i 2006 roku (1) oraz raporty ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on
Asthma, 19, 20). Obecnie SLIT stosowana jest z powodzeniem w wieku krajach Europy: głównie we Włoszech, Francji, Hiszpanii i Wielkiej
Brytanii. W Polsce (21), podobnie jak w Niemczech (22, 23), oficjalne stanowiska Grupy Ekspertów Sekcji Immunoterapii Towarzystw
Alergologicznych są jednak bardzo ostrożne i podkreślają brak równoważności w stosunku do immunoterapii injekcyjnej ze względu
na niezadawalającą skuteczność kliniczną, zwłaszcza w odniesieniu
do alergenów całorocznych, dzieci i chorych na astmę. Zaznaczają
brak jednoznacznych dowodów na działanie prewencyjne i immunomodulujące, potencjalną możliwość wywołania reakcji ogólnoustrojowych przy indywidualnym stosowaniu i braku bezpośredniego nadzoru lekarza, a także nie do końca poznane mechanizmy SLIT.
W artykule przedstawiamy aktualne (udokumentowane, jak
i prawdopodobne) dane dotyczące mechanizmów SLIT, a także
krótką analizę ostatnio opublikowanych ciężkich zdarzeń niepożądanych podczas stosowania SLIT.
Mechanizm działania SLIT a dawki wysokie
Immunoterapia podjęzykowa wykorzystuje naturalne mechanizmy tolerancji immunologicznej błon śluzowych w odpowiedzi
na różnorodne czynniki antygenowe środowiska pochodzące głównie z pokarmów i fizjologicznej flory przewodu pokarmowego (24).
Podczas SLIT alergen jest wychwytywany miejscowo przez komórki dendrytyczne (DCs-dendritic cells) błony śluzowej jamy ustnej
w mechanizmie fagocytozy, mikropinocytozy lub endocytozy receptorowej oraz przetwarzany do fragmentów odpowiednich dla prezentacji
limfocytom T. Równoczasowo zachodzi proces dojrzewania DCs i ich
wędrówka do okolicznych węzłów chłonnych, głównie w wyniku zmiany ekspresji receptorów powierzchniowych dla cytokin (np. CCR7)
zaangażowanych w adhezję i ukierunkowany ruch komórek (25, 26).
To właśnie wyspecjalizowane lokalne mikrośrodowisko węzłów chłonnych, głównie podżuchwowych oraz powierzchniowych i głębokich
szyjnych, warunkuje rozwój tolerancji immunologicznej poprzez wpływ
na proliferację naiwnych limfocytów T i limfocytów B, produkcję przeciwciał blokujących IgG, stymulację limfocytów T o właściwościach
supresorowych oraz różnicowanie w kierunku limfocytów T i B pamięci immunologicznej (27, 28). Ponadto, wielkość odpowiedzi limfocytów
Th w węzłach chłonnych jest proporcjonalna do ilości docierających
DCs „obładowanych” antygenem (29). Konsekwencją powyższych
zjawisk jest cyrkulacja w organizmie alergenowo-swoistych aktywowanych efektorowych limfocytów T i obecność komórek pamięci, a więc
lokalne podanie alergenu stosowanego w immunoterapii wywołuje
zarówno miejscową jak i systemową protekcyjną odpowiedź immunologiczną (30). Ważnym, a prawdopodobnie najistotniejszym miejscem immunokompetnym immunoterapii podjęzykowej jest błona
śluzowa jamy ustnej, zawierająca niewiele komórek uczestniczących
w procesie alergicznym, takich jak eozynofile i komórki tuczne (31),
natomiast z integralną blaszką właściwą, zapewniająca tym samym
ograniczoną absorpcję makromolekuł alergenowych i ich kontakt
z komórkami zapalnymi w warstwie podśluzowej lub we krwi obwodowej (30).Błona śluzowa bogata jest natomiast we wspomniane powyżej komórki dendrytyczne, profesjonalne komórki prezentujące antygen i morfologicznie podobne do komórek Langerhansa skóry (32,
33). DCs błon śluzowych jamy ustnej posiadają na swej powierzchni
receptory dla IgE, zarówno i niskiej (CD23), jak i wysokiej powinowatości wiązania (FcεRI), które zwiększają zdolność wiązania alergenu
8
ALERGIA 1/2008
przez DCs u osobników atopowych (32). Prawdopodobne jest również, że w następstwie związania tych receptorów, DCs błon śluzowych
produkują IL-10 i TGF-β oraz zwiększają ekspresję IDO – oksygenazy
indoloaminy, enzymu katabolizujący tryptofan i wpływającego na obniżenie proliferacji jak i funkcje regulatorowe limfocytów T (34). Ostatnie
publikacje wskazują ponadto, że immunoterapia podjęzykowa wpływa
na indukcję regulatorowych limfocytów T (komórek CD4+/CD25+/
FoxP3+) wydzielających IL-10 (35-37), zarówno u ludzi jak i na modelu
zwierzęcym (38). Wielostopniowość (błona śluzowa, węzły chłonne,
tolerancja systemowa, odpowiedź IgE-zależna) odpowiedzi immunologicznej, jak i ich odmienność w porównaniu do SCIT powoduje, że
zjawiska immunologiczne SLIT wymagają dalszych badań.
Dlaczego wysokie dawki SLIT
SLIT stosowana jest w formie wodnego roztworu (krople), opłatków lub rozpuszczalnych tabletek podjęzykowych,
zawierających naturalne ekstrakty alergenowe lub alergoidy,
a podawany preparat jest przetrzymywany pod językiem przez
1-2 min. i następnie połykany (sublingual-swallow; najczęściej
polecany sposób stosowania SLIT).
Wiele ostatnich badań wskazuje że w mechanizmie działania
SLIT kluczowym elementem jest farmakokinetyka preparatu alergenowego, a zwłaszcza jego kontakt z błoną śluzową jamy ustnej. Przy
zastosowaniu znakowanego 123J alergenu Parietaria (39, 40) i Der p
2 (41), oceny scyntygraficznej wchłaniania alergenu i pomiaru jego
radioaktywności surowicy wykazano mianowicie, że alergen nie jest
wchłaniany bezpośrednio z okolicy podjęzykowej jamy ustnej (42) i
utrzymuje się długo w błonie śluzowej (do 40 godzin). Wyjaśnienia
wymaga jednak, czy alergeny absorbowane w przewodzie pokarmowym, znajdowane wprawdzie jako zdegradowane (43), mogą
również brać udział w odpowiedzi immunologicznej (30).
Ponadto fakt, że w okolicy podjęzykowej błony śluzowej
jamy ustnej zatrzymywana jest tylko niewielka część (około
2%) podanej podjęzykowo dawki alergenu i następnie przetwarzana przez lokalne DCs, stwarza przesłankę dla konieczności
stosowania w SLIT wysokich dawek alergenu by wywołać skuteczną klinicznie immunomodulację systemową (16, 30, 44).
SLIT może być stosowana przedsezonowo (zakończenie stosowania przed początkiem sezonu pylenia), przed i w trakcie sezonu
pylenia (koniec wraz z zakończeniem pylenia) lub też całorocznie.
Skumulowana dawka alergenu jest każdorazowo wielokrotnie wyższa
niż w tradycyjnej immunoterapii injekcyjnej (5-500 razy), a preferowane
obecnie, ze względu na przedstawione powyżej uwarunkowania immunologiczne, dawki wysokie, określane są jako SLIT wysokodawkowa.
SLIT a bezpieczeństwo
Główne korzyści stosowania SLIT to łatwość jej stosowania
i wysokie bezpieczeństwo terapii, a więc minimalne ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych w porównaniu do immunoterapii injekcyjnej. Nie obserwowano dotychczas reakcji zagrażających życiu
w przebiegu leczenia, a objawy uboczne związane ze SLIT dotyczą
najczęściej obrzęku okolic ust, świądu jamy ustnej, dolegliwości
żołądkowo-jelitowych, pokrzywki, nasilenia nieżytu nosa i spojówek.
Objawy występują z częstością 0,083-0,52/1000 dawek (45, 46,
47), są łagodne i zwykle nie wymagają dodatkowego leczenia, czy
modyfikacji schematu dawkowania. Należy jednak zwrócić uwagę,
że wyniki ostatnich badań z zastosowaniem wysokodawkowej SLIT
dostarczają informacji o wysokim odsetku leczonych, u których
obserwowano łagodne objawy niepożądane związane tj. od 48,7-74% w zależności od stosowanej dawki (48, 49). Wprowadzenie
na rynek SLIT wysokodawkowej może zwiększać również prawdopodobieństwo wystąpienia ciężkich reakcji ogólnoustrojowych,
gdyż preparat stosowany jest samodzielnie przez chorego w domu,
V I I O g ó l n o p o l s k i e S y m p o z j u m „ I M M U N O T E R A P I A A L E R G E N O W A”
a powodem może przy nieprzestrzeganie schematów dawkowania
i brak bezpośredniego nadzoru lekarza (21, 23, 50, 51).
W ostatnich 2 latach pojawiły się pojedyncze doniesienia
o ciężkich zdarzeniach niepożądanych pod postacią wstrząsu anafilaktycznego (lub zespołu objawów podobnych do wstrząsu) w trakcie SLIT. Wystąpiły one u młodzieży i młodych dorosłych (11-36 lat)
płci żeńskiej leczonych przez specjalistów w typowych praktykach
alergologicznych, a SLIT zastosowano z różnorodnych wskazań
alergologicznych (52 - 55). Ze względu na szybkie rozpowszechniania się tej metody terapii niektórych chorób alergicznych, szczególnie w Europie istnieje konieczność bardzo szczegółowej i wnikliwej
i krytycznej analizy każdego takiego doniesienia, co może poprawić
bezpieczeństwo przyszłych pacjentów.
Przypadek I
Pierwszy opublikowany przypadek anafilaksji związanej ze SLIT
opisano w 2006 roku w USA (54). Dotyczył on 31 – letniej kobiety
z dobrze kontrolowanym (kortykosteroidy donosowe i doustne leki
p-histaminowe) przewlekłym alergicznym nieżytem nosa i astmą epizodyczną (kontrolowaną β-2 mimetykami podawanymi rzadko, „na
żądanie”), a uczuloną na wiele alergenów inhalacyjnych (pyłki traw,
chwastów, pleśni, sierści kota i psa) oraz niektóre orzechy. W drugim
dniu terapii w kilka minut po przyjęciu mieszaniny 6 ekstraktów pojawił
się uogólniony świąd ciała i obrzęk dłoni. Objawy te ustąpiły samoistnie lub w związku z przyjętym dodatkowo lekiem p-histaminowym.
Terapię kontynuowano i następnego dnia po kilku minutach od podania szczepionki powyższe objawy ponownie powtórzyły się z następowym rozwinięciem pełnego wstrząsu anafilaktycznego. Analizując ten
przypadek, należy zwrócić uwagę na trzy istotne elementy: prawidłową kwalifikację do SLIT, właściwy dobór składu szczepionki, poziom
edukację chorego i lekarza prowadzącego. Po pierwsze, nasuwa
się wątpliwość co do celowości immunoterapii alergenowej u tego
chorego, skoro alergiczny nieżyt nosa i astma były chorobami kontrolowanymi stosunkowo niewielką liczbą leków (łącznie maksymalnie
3 preparaty). Po drugie, rodzi się wątpliwość, czy właściwe ustalono
skład szczepionki (należało wybrać tylko alergeny wywołujące objawy
u chorego) ? W tym przypadku dobrano skład alergenowy szczepionki opierając się tylko na objawach zgłaszanych przez chorego oraz
wynikach alergenowych testów skórnych. Wydaje się, że należało
wykonać test prowokacji nosowej z podejrzanymi alergenami i w ten
sposób ustalić ważność danego alergenu w wywoływaniu objawów
u pacjenta (56). Jak wiadomo, podawanie szczepionki poliwalentnej
zwiększa zawsze ryzyko objawów niepożądanych – stąd też wydaje się, że trzeba zachować szczególną ostrożność przy kwalifikacji
i prowadzeniu tego typu SIT (1). W przypadku SLIT bardzo ważnym
elementem bezpieczeństwa terapii jest właściwa edukacja chorego
i lekarza prowadzącego oraz ich wzajemna komunikacja (1, 50).
W omawianym przypadku, należało wstrzymać się przed
podaniem kolejnej dawki, gdy poprzedniego dnia wystąpiły
tak istotne, związane czasowo ze szczepionką niepożądane
objawy systemowe.
Przypadek II
Kolejny przypadek dotyczy 36- letniej kobiety z astmą i pokrzywką odczulanej na latex metodą „rush” (52). W 20 minut po osiągnięciu maksymalnej dawki u chorej rozwinął się typowy obraz wstrząsu
anafilaktycznego. Podany przez autorów opis przypadku jest jednak
zbyt enigmatyczny, aby próbować ustalić ewentualne przyczyny opisywanej reakcji. Należy jednak pamiętać, iż każdy rodzaj SIT prowadzonej metodą „rush” niesie za sobą zwiększone ryzyko objawów
niepożądanych.
Nadal jest to metoda do zastosowania w wybranych, dobrze
zdiagnozowanych i prowadzonych przypadkach, wymagająca
doświadczonego zespołu lekarsko-pielęgniarskiego oraz odpowiednich warunków zapewniających bezpieczeństwo choremu (1, 50).
Przypadek III
Następny przypadek został opisany przez autorów tureckich (55),
o dotyczył 11 – letniej dziewczynki z alergicznym nieżytem nosa i astmą
uczuloną na alergeny roztocza kurzu domowego oraz pyłków traw/zbóż
i chwastów. Chora została zakwalifikowana do SLIT, przyjmując rano
ekstrakt z alergenów roztoczy, a wieczorem z alergenów pyłkowych,
zgodnie ze schematem podanym przez producenta. Niepokojące
objawy wystąpiły w fazie terapii podtrzymującej, po 3 minutach od
przyjęcia typowej dawki preparatu pyłkowego (jeszcze przed sezonem
pylenia), a rozpoczęły się od silnego obrzęku wargi dolnej. Ze względu
na gorączkę, ból w klatce piersiowej i bóle brzucha wdrożono leczenie
p-wstrząsowe, choć dokładna, później przeprowadzona analiza kliniczna nie potwierdziła, iż był to wstrząs anafilaktyczny (57).
Komentując ten przypadek, należy zwrócić szczególną
uwagę na bezpieczeństwo terapii prowadzonej dwoma różnymi ekstraktami i ewentualną modyfikacje dawki jednego
bądź drugiego ekstraktu w zależności od wielkości narażenia
na naturalne alergeny środowiskowe.
Przypadek IV
Czwarty przypadek został opisany w Polsce i był szeroko dyskutowany podczas kilku krajowych konferencji (53). Tym razem dobrze
udokumentowany wstrząs anafilaktyczny wystąpił u 16- letniej dziewczynki chorej na alergiczny nieżyt nosa, astmę i wyprysk atopowy.
W trzecim roku SLIT po 3 – tygodniowej przerwie w podawaniu dawki
podtrzymującej (10 kropli stężenia 100 IR/ml) chora z nieustalonych
przyczyn przyjęła dawkę 6 razy większą.
W tym wypadku jedną z przyczyn wstrząsu wydaje się być
istotne naruszenie zasad bezpiecznej terapii zalecanej przez
producenta. Nie przestrzeganie zaleceń lekarskich (compliance)
dotyczy różnych grup chorych. Młodociani chorzy na astmę należą do tej grupy, wśród nich także występuje ryzyko tzw. zachowań ryzykownych, pogarszających przebieg astmy (58, 59).
Stąd też młodzież i młodociani chorzy powinni być objęci szeroko pojętą edukacją, a w przypadku wdrożenia SLIT należy dokładnie
monitorować proces leczenia (59).
Wiele pytań odnośnie SLIT pozostaje nadal bez odpowiedzi,
takich jak: bezpieczeństwo SLIT u przyjmujących leki z grupy β-blokerów, antydepresyjnych, czy inhibitorów konwertazy angiotensyny, rodzaj
alergenu najlepszy do zastosowania w SLIT, rodzaj (forma) preparatu
alergenowego, skuteczność u chorych uczulonych na wiele alergenów,
liczba alergenów możliwa do jednoczasowego zastosowania w SLIT,
leczenie alergii pokarmowych, czy też czas terapii SLIT (jeżeli całkowita
dawka kumulacyjna jest wielokrotnie wyższa niż w SCIT, a więc czy istnieje możliwość skrócenia czasu prowadzenia SLIT?). Dalsze badania,
prowadzone obecnie w wielu ośrodkach na świecie, są bardzo pożądane i z pewnością dostarczą wielu nowych danych dotyczących SLIT.
Podsumowując przedstawione powyżej analizy należy
stwierdzić, nie można jednoznacznie rekomendować immunoterapię podjęzykową jako alternatywę dla injekcyjnej. Jest to
jednak obiecująca metoda terapii IgE-zależnych chorób alergicznych zwłaszcza u osób nie akceptujących niedogodności
SCIT, jednak każdorazowo terapia powinna przebiegać pod
nadzorem specjalisty alergologa i przy ścisłym przestrzeganiu
schematów dawkowania. 
Piśmiennictwo na str. 13
1/2008 ALERGIA
9
V I I O g ó l n o p o l s k i e S y m p o z j u m „ I M M U N O T E R A P I A A L E R G E N O W A”
Prof. dr hab. n. med.
Rafał Pawliczak
Zakład Immunopatologii
Katedra Immunologii
Wydział Kształcenia
Podyplomowego i Nauk
Biomedycznych UM
w Łodzi
Dobór skutecznej
szczepionki
– rola alergenów głównych
S U M M A R Y
Numerous allergen and allergoid preparations are used in specific allergen immunotherapy. In real life it may
be difficult to assess differences between various allergy vaccines based on drug labels and data supplied by
manufacturers. Vaccine standardization is another issue, because every manufacturer utilizes in-house units.
Many allergists make their choices based on subjective experience. This review might be helpful in understanding
meanders of standardization and points out major issues important in vaccine selection.
...............................
Alergolodzy mają dziś dostęp do bardzo wielu szczepionek i wyciągów alergenowych. Lekarzom
praktykom, korzystającym zwykle z informacji pochodzących z przemysłu farmaceutycznego
często jest trudno ocenić różnice pomiędzy poszczególnymi preparatami stosowanymi w immunoterapii swoistej. Podobnie większość lekarzy ma zasadnicze kłopoty z porównaniem jednostek
standaryzacji szczepionek oraz ilości alergenu głównego, który się w nich znajduje.
Część informacji na ten temat otrzymujemy od producentów, część pochodzi z literatury, a bardzo
często w wyborze szczepionki kierujemy się subiektywnym doświadczeniem. Niniejszy artykuł
jest próbą wskazania elementów, które mogą być ważne podczas doboru preparatu do immunoterapii swoistej.
Pawliczak R.: Dobór skutecznej szczepionki – rola alergenów głównych. Alergia, 2008, 1: 10-13
Wstęp
Słowa kluczowe:
alergen główny,
alergoid,
immunoterapia
Key words: allergen,
alergoid, allergen
specific immunotherapy
10
ALERGIA 1/2008
Skuteczność immunoterapii swoistej w astmie i alergicznym
nieżycie nosa jest dobrze udokumentowana zarówno dzięki kontrolowanym badaniom klinicznym jak i danym uzyskanym z dużych
meta-analiz (1). Podobnie mechanizm immunoterapii swoistej związany z hamowaniem aktywności limfocytów Th2 i zwiększeniem
aktywności limfocytów Th1 nie budzi dziś wątpliwości (2-4). Jedną
z komórek, które spełniają zasadniczą role w tym procesie są epitopowo-swoiste limfocyty T regulatorowe (TRegs), które wytwarzają
szereg cytokin (m.in. IL-10 i TGF-β) odpowiedzialnych za wywoływanie zjawiska obwodowej tolerancji limfocytów (4). W procesie tym
zaangażowanych jest także szereg cząsteczek znajdujących się
na powierzchni limfocytów takich jak CTLA-4 , PD-1, czy receptor
histaminowy H2(2) . Pomimo długoletniej historii immunoterapii swoistej do dziś nie ma dobrze udokumentowanych badań porównujących skuteczność mieszanek wyciągów alergenowych z preparatami zawierającymi jeden alergen. Pojawiło się ostatnio kilka badań in
vitro porównujących wyciągi alergenowe i szczepionki zwierające
modyfikowane chemicznie alergeny (alergoidy).
Każdy z producentów szczepionek stosuje własne
jednostki, w których wyraża siłę wyciągu alergenowego.
Standaryzacja szczepionek stosowanych w immunoterapii,
mimo oczywistej potrzeby jest ciągle przedmiotem dyskusji.
Większość alergologów, na co dzień stosujących immunoterapię swoistą wydaje się być zagubiona w gąszczu pojęć i jednostek.
Niniejszy artykuł jest próbą przedstawienia możliwości przed którymi staje dziś lekarz alergolog wypisujący receptę na szczepionkę
a także przedstawia zasadnicze elementy związane ze standaryzacją szczepionek.
Historia wyciągów alergenowych
Immunoterapia alergenowa ma długą historię. Pierwszy raz
została zastosowana w 1911 roku przez Noona, który także też
po raz pierwszy wprowadził próby jej standaryzacji.
Noon arbitralnie ustalił, że 1 g pyłku to milion jednostek
Noona. Tak więc 1 g pyłku poddany ekstrakcji w 10 ml płynu
ekstrakcyjnego zawiera 100 000 jednostek Noona/ml.
Odkrycie IgE w 1967 spowodowało wprowadzenie metod analitycznych do standaryzacji wyciągów alergenowych. W połowie lat
siedemdziesiątych powstał duński program standaryzacji alergenów, którego skutkiem było opracowanie Nordic Guidelines, które
były pierwszym dokumentem ustalającym zasady standaryzacji.
W latach dziewięćdziesiątych podobne zasady zostały przyjęte
przez Światową Organizację Zdrowia (5).
W Stanach Zjednoczonych funkcjonuje inny model standaryzacji,
gdzie agencja regulatorowa (FDA) jest źródłem standardów alergenowych dla wszystkich producentów, którzy tworzą wewnętrzne standardy w oparciu o porównanie testów skórnych ze standardami FDA (6).
V I I O g ó l n o p o l s k i e S y m p o z j u m „ I M M U N O T E R A P I A A L E R G E N O W A”
Dlaczego szczepionki wymagają standaryzacji?
Szczepionki stosowane w immunoterapii swoistej powstają
z naturalnych surowców. Naturalne pyłki charakteryzują się różną
zawartością alergenu głównego.
I tak gram pyłku ambrozji zawierał w 1980 roku od 586
do 788 mikrograma Amb a1, a w roku 1992 zawierał zaledwie
254-365 µg Amb a 1, a więc tylko połowę.
Zawartość alergenów (w tym alergenu głównego) w materiale
pochodzącym z jednego źródła może się istotnie różnić w zależności
od sezonu. Materiał biologiczny z którego otrzymujemy szczepionki
i wyciągi do testów skórnych jest mieszaniną rozmaitych alergenów.
Ilość alergenu głównego (przeciwko któremu przeciwciała wykryto
testem skórnym lub metodami diagnostyki in vitro) może różnic się
także pomiędzy seriami surowców. Zależy to od źródła surowców,
czasu produkcji, metody pozyskania itp. Warto pamiętać, że alergeny są białkami, które przechowywane w temperaturze pokojowej są
szybko rozkładane przez enzymy proteolityczne. W procesie produkcji uzyskuje się szczepionkę, w której zawartość alergenu głównego lub biologiczna skuteczność powinna być możliwie zbliżona
pomiędzy różnymi opakowaniami tej samej szczepionki.
Ponadto większość szczepionek i wyciągów alergenowych charakteryzuje się koniecznością stosowania kilku rozcieńczeń tej samej
szczepionki, które są podawane kolejno podczas dochodzenia
do dawki podtrzymującej. Pewność, że stosujemy określone ilości
alergenu głównego lub roztwór wywołujący przewidywalny skutek
biologiczny może tylko zostać uzyskana w wyniku standaryzacji
szczepionek. Najczęstsze działania niepożądane immunoterapii
swoistej powstają podczas zmiany stężenia stosowanego preparatu lub podczas podania dawki z nowego opakowania szczepionki
(7). Istnieją dowody pochodzące z niewielkich badań obserwacyjnych wskazujące na istotne znaczenie pochodzenia szczepionki
oraz standaryzacji i kontroli jakości preparatu we wpływie na liczbę
działań niepożądanych występujących podczas immunoterapii swoistej (8, 9). Różnice te wskazują wyraźnie na konieczność zwrócenia
uwagi na standaryzację szczepionek.
Skuteczność swoistej immunoterapii w dużym stopniu zależy od kumulacyjnej dawki alergenu, który otrzymuje pacjent w czasie odczulania. Standaryzacja szczepionki
zapewnia więc nie tylko bezpieczeństwo ale także skuteczność odczulania.
Od początku lat osiemdziesiątych Międzynarodowa Unia
Towarzystw Immunologicznych (IUIS – International Union of
Immunological Societies) wspólnie ze Światową Organizacją Zdrowia
stworzyły standardy alergenowe dla brzozy, tymotki, ambrozji, roztocza i psa. Ostatnio IUIS wraz z WHO oraz Unią Europejską stworzyły
projekt mający na celu otrzymanie standaryzowanych materiałów,
które mogą zostać użyte do porównania i standaryzacji szczepionek
alergenowych. Standardy te nigdy nie weszły w życie i w praktyce
niewielu producentów szczepionek w Europie oficjalnie informuje
o ich stosowaniu.
Obecnie pod egidą Unii Europejskiej wspólnie z instytutami naukowymi i przemysłem farmaceutycznym prowadzony
jest projekt CREATE, jego celem jest rozwój certyfikowanych,
referencyjnych materiałów składających się z naturalnych
oczyszczonych lub rekombinowanych alergenów głównych
oraz walidacja istniejących metod stosowanych do pomiarów
alergenów głównych (10).
Standaryzacja szczepionek alergenowych jest wykonywana przez każdego producenta indywidualnie dzięki zastosowaniu
wewnętrznych standardów (IHRP – in house reference preparation).
Standaryzacja ta odbywa się na dwóch drogach:
• in vivo np. przez porównanie reakcji na serię szczepionki
do reakcji na standard wewnętrzny przy użyciu testów skórnych u wybranej odpowiednio licznej grupie pacjentów lub
ochotników
• ocenę stężenia alergenu głównego w szczepionce w masowych jednostkach absolutnych (np. mikrogramach / ml), in
vitro.
Zasady standaryzacji szczepionek między seriami:
• identyczny skład alergenowy
• stałe stężenia poszczególnych alergenów głównych
• stała siła alergenowa szczepionek
Stężenie alergenu głównego
Spełnienie wszystkich trzech warunków jest niezbędne, nie tylko
ze względu na konieczność zapewnienia bezpieczeństwa i skuteczności immunoterapii swoistej.
Szeroko akceptowanym jest fakt, że dawka podtrzymująca alergenu głównego powinna wynosić od 5 do 20 mikrogramów, bez względu na to jaki rodzaj alergenu jest stosowany
w szczepionce (6, 11).
Istnieje szereg dobrze udokumentowanych badań sugerujących ten zakres dawki podtrzymującej dla chwastów, traw, roztoczy,
i alergenu kota. Stosowanie takiej dawki skutecznie zmniejsza skalę
objawów klinicznych. Jak widać zakres dawki podtrzymującej jest
bardzo szeroki. Badania ankietowe w środowisku praktykujących
alergologów USA wykazały, że dawki podtrzymujące stosowane
w praktyce i zalecane przez lekarzy wahają się od kilkudziesięciu
BAU do kilku tysięcy BAU. Najniższe dawki amerykańscy alergolodzy stosują w czasie odczulania szczepionkami zwierającymi alergen kota, a najwyższe w przypadku tymotki. Dlatego też, stężenie
alergenu głównego jest ważną informacją i powinno być mierzone
w każdej serii szczepionek. Czy stężenie alergenu głównego jest
najważniejszym elementem decydującym o skuteczności szczepionki lub wyciągu alergenowego? Wydaje się, że w dużym stopniu
tak, warto jednak pamiętać, że pewną rolę w immunoterapii spełniają również pozostałe alergeny mniejsze wchodzące w skład wysięgu
alergenowego.
Samo stężenie alergenu głównego nie może być porównywane pomiędzy preparatami pochodzącymi od różnych producentów ponieważ stosują oni różne przeciwciała (a często
także różne systemy wskaźnikowe).
Wydaje się, że najbliżej rzeczywistości znajdują się porównania wykorzystujące jednostki biologiczne. Standardy Europejskiej
Akademii Astmy, Alergii i Immunologii Klinicznej wyraźnie wskazują
na celowe podawanie stężenia alergenu głównego w jednostkach
masy - µg/ml, wskazują jednak na fakt, że porównanie oznakowania różnych producentów może być niemożliwe z powodu różnic
w testach i technikach pomiaru stężenia alergenów głównych (11).
Siła alergenowa szczepionki (ang. allergen vaccine
potency)
Parametr ten oznacza siłę oddziaływań pomiędzy wszystkimi
epitopami alergenów zawartych w szczepionce a przeciwciałami
klasy IgE. Pomiar odbywa się testem zahamowania RAST, testami
immunoenzymatycznymi lub testem uwalniania histaminy z bazofilów. Ten ostatni test, ze względu na konieczność dostępu do świeżej
krwi pochodzącej od pacjentów atopowych oraz trudności standaryzacyjne jest rzadko stosowany.
• Główną metodą oceniającą siłę alergenową szczepionki in vivo
jest wykonanie testów skórnych w wybranej grupie ochotników,
co po porównaniu średnich średnic bąbla pomiędzy testowanymi
1/2008 ALERGIA
11
V I I O g ó l n o p o l s k i e S y m p o z j u m „ I M M U N O T E R A P I A A L E R G E N O W A”
preparatami lub porównaniu ich od bąbla uzyskanego po podaniu
histaminy pozwala na ocenę siły alergenowej szczepionki.
• Metoda standaryzacji ID50EAL, polega na ocenie kolejnych stężeń wyciągu alergenowego i ustaleniu stężenia, które powoduje
bąbel o sumie średnic wynoszącej 50 mm po podaniu śródskórnym (12). Badanie przeprowadza się metodą trzykrotnych rozcieńczeń roztworu alergenowego podając śródskórnie objętość 0,05 ml
15-20 uczulonym pacjentom. Średnie stężenie powodujące rumień
o sumie średnic 50 ml arbitralnie otrzymuje stężenie 100 000 BAU/ml
(bioequivalent allergy unit).
• Inną metodą (Nordic Metod) jest jednostka HEP (Histamine equivalent by prick testing) – roztwór alergenowy powodujący bąbel
o identycznej średnicy jak bąbel wywołany przez reakcję na siarczan
histaminy w stężeniu 10 mg/ml, ma 1000 BAU (biological unit; jednostek biologicznych).
• Amerykańska agencja leków i żywności (FDA) zaleca stosowanie
jednostek BAU. Metody biologiczne oceny siły alergenowej roztworów szczepionek są trudne, nie mniej jednak są prawdopodobnie
najlepszą metodą standaryzacji szczepionek. Metody in vitro mogą
zaledwie być uzupełnieniem metod biologiczne. Spośród nich
immunoblotting, elektroforeza dwuwymiarowa oraz RAST i ELISA
znajdują zastosowanie w kontroli jakości szczepionek i wyciągów
alergenowych.
Modyfikacje szczepionek
Zasadniczym problemem spotykanym podczas stosowania
immunoterapii w praktyce klinicznej są objawy niepożądane miejscowe i ogólne.
Warto przypomnieć, że średnia częstość występowania
objawów niepożądanych wynosi jedno zdarzenie na 14 iniekcji
szczepionki a zgon w przebiegu immunoterapii swoistej występuje z częstością 1 na 2 540 000 podanych dawek .
Większość działań niepożądanych pojawia się w ciągu pierwszych trzydziestu minut po otrzymaniu zastrzyku, zwykle są to objawy miejscowe w postaci jest to rumienia, obrzęku, świądu skóry.
Skuteczna immunoterapia swoista jest związana ze zmniejszeniem
wytwarzania sIgE, zwiększeniem powstawania IgG (prawdopodobnie IgG4) oraz poprawą kliniczną, która jest najważniejszym miernikiem skuteczności immunoterapii swoistej. Większość miejscowych
i lokalnych działań niepożądanych immunoterapii jest zależnych
od działania przeciwciał IgE. Jak tego uniknąć? Producenci szczepionek powszechnie stosują kilka sposobów. Jednym z nich jest
niezwykle rygorystyczna standaryzacja (zwykle dzięki zastosowaniu jednostek biologicznych) oraz stosowanie powolnego wzrostu
stosowanych stężeń i końcowej dawki alergenu głównego. Innym
jest stosowanie modyfikacji chemicznej alergenu. Wreszcie jeszcze
inną strategią postępowania jest stosowanie odczulania klasterowego lub technik typu rush lub ultra-rush. Ostatnio, techniki biologii
molekularnej pozwoliły na uzyskanie alergenów rekombinowanych,
których budowa chemiczna może być modyfikowana odpowiednim
doborem składu aminokwasowego.
Modyfikacja struktury trzeciorzędowej alergenu dokonywana
przez zastosowanie formaldehydu została wprowadzona do alergologii na początku lat siedemdziesiątych przez Marsha i współpracowników (13, 14). Tak otrzymane substancje noszą nazwę
alergoidów. Mają wysoką masę cząsteczkową. Obecnie zamiast
formaldehydu stosuje się zwykle aldehyd glutarowy. Taka modyfikacja powinna odsłaniać determinanty łączących się z receptorami
limfocytów a zmniejszać dostępność epitopów oddziaływujących
z IgE. W związku z powyższym alergoid miałby potencjalnie w więk-
12
ALERGIA 1/2008
szym stopniu właściwości wpływające na modyfikowanie funkcji
limfocytów T, a w mniejszym stopniu w porównaniu z wyciągami
alergenowymi reagowałby z IgE. Powinno to zwiększać bezpieczeństwo immunoterapii alergoidami. Nie ma dużych badań klinicznych
porównujących bezpieczeństwo i skuteczność alergoidów i wyciągów alergenowych. Analiza bazy danych PubMed wskazuje jednak
na fakt, że większość opublikowanych randomizowanych i zaślepionych badań klinicznych dotyczących immunoterapii swoistej dotyczy alergenów, a nie alergoidów (relacja 10:1).
Dane pochodzące z niemieckiego Paul-Ehrlich Institute
wskazują jednoznacznie na podobną liczbę działań niepożądanych w przypadku alergoidów i wyciągów alergenowych
na przestrzeni lat obserwacji 1991-2000.
Tak więc dostępne w chwili obecnej badania wskazują, że stosowanie alergoidów może nie być bardziej bezpieczne niż wyciągów alergenowych. Wydaje się także, że modyfikacja chemiczna
alergenów może niekiedy prowadzić nie tylko do pożądanego
zmniejszenia alergenowości ale także do skutkującego zmniejszeniem skuteczności działania spadku immunogenności (15). Zmiana
organizacji przestrzennej alergenu podczas modyfikacji chemicznej
może także utrudniać lub uniemożliwiać określenie stężenia alergenu głównego w preparacie stosowanym w immunoterapii, co utrudnia ocenę dawki kumulacyjnej alergenu. Dane, że zjawisko to ma
znaczenie kliniczne pochodzą z badań kontrolowanych (16, 17).
Ważną rzeczą jest podkreślenie, że większość współcześnie stosowanych technik służących do standaryzacji alergenów nie może
zostać bezpośrednio zastosowana do szczepionek zawierających
alergoidy. Dla szczepionek takich zaleca się oceny pośrednie oraz
analizę składu alergenowego na poszczególnych etapach produkcji. Wskazane byłoby wykonanie dużych badań klinicznych, które
bezpośrednio (head-to-head) porównywałyby skuteczność i bezpieczeństwo stosowania alergenów i alergoidów.
Alergeny rekombinowane w immunoterapii
Z praktyki klinicznej wynika, że większość pacjentów wytwarza
przeciwciała klasy IgE skierowane tylko przeciwko ograniczonej liczbie alergenów, zwanych alergenami głównymi (ang. major allergens)
wyniknęła koncepcja otrzymania alergenów głównych metodami
biologii molekularnej i zastosowania ich w diagnostyce i terapii.
Pierwszym rekombinowanym alergenem był Der p1 otrzymany przez Thomasa i wsp. w komórkach bakteryjnych (18). Obecnie
istnieje cały szereg szczepionek alergenowych opartych na alergenach rekombinowanych ocenianych w badaniach klinicznych
(19). W większości przypadków struktura alergenów rekombinowanych stosowanych w tych szczepionkach nie różni się istotnie od
występujących alergenów naturze. Potencjalnie istnienie alergenów
rekombinowanych umożliwia diagnostykę epitopową pacjentów
oraz dobór szczepionki zawierającej wyłącznie te epitopy, przeciwko którym pacjent wytwarza swoiste IgE (20). Szczepionki te
znajdują się w fazie badań klinicznych i brak jest dotychczas nawet
wstępnych badań oceniających ich przewagę nad wyciągami alergenowymi czy alergoidami. Możliwości otrzymywania alergenów
rekombinowanych pozwalają na praktycznie dowolne modyfikacje
składu aminokwasowego tych cząsteczek. Tak więc stanowią prostą
drogę do otrzymywania alergenów zawierających wyłącznie epitopy
wiążące się z receptorami limfocytów T i nie wchodzące w interakcje z IgE. Potencjalnie więc pozwala to na uzyskanie szczepionek
alergenowych charakteryzujących się dużym bezpieczeństwem
i skutecznością porównywalną do wyciągów alergenowych czy alergoidów. W chwili obecnej zasadniczym elementem ograniczającym
zastosowanie rekombinowanych alergenów praktyce jest ich wysoka cena, która zapewne zmniejszy się wraz z rozpowszechnieniem
ich zastosowań.
V I I O g ó l n o p o l s k i e S y m p o z j u m „ I M M U N O T E R A P I A A L E R G E N O W A”
Podsumowanie
Alergolog ma dziś przed sobą szeroki wybór preparatów
do immunoterapii swoistej. Wydaje się, że najważniejszym elementem, który powinien decydować o wyborze szczepionki
jest jej jakość. Standaryzacja szczepionek a szczególnie pew-
ność tego samego składu alergenowego i takiej samej aktywności biologicznej powinna być zasadniczym elementem decydującym o wyborze preparatu. Od standaryzacji szczepionki
zależy jej bezpieczeństwo i skuteczność.

Piśmiennictwo:
1. Calderon MA, Alves B, Jacobson M, Hurwitz B, Sheikh A, Durham S. Allergen injection immunotherapy for seasonal allergic rhinitis. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD001936. 2.
Jutel M, Akdis M, Blaser K, Akdis CA. Mechanisms of allergen specific immunotherapy--T-cell tolerance and more. Allergy 2006; 61:796-807. 3. Akdis CA, Blaser K, Akdis M. Mechanisms
of allergen-specific immunotherapy. Chem Immunol Allergy 2006; 91:195-203. 4. Jutel M, Akdis M, Blaser K, Akdis CA. Are regulatory T cells the target of venom immunotherapy? Curr
Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5:365-9. 5. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. A WHO position paper. J Allergy Clin
Immunol 1998; 102:558-62. 6. Allergen immunotherapy: a practice parameter second update. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:S25-85. 7. Rezvani M, Bernstein DI. Anaphylactic reactions
during immunotherapy. Immunol Allergy Clin North Am 2007; 27:295-307, viii. 8. Nettis E, Giordano D, Pannofino A, Ferrannini A, Tursi A. Safety of inhalant allergen immunotherapy with
mass units-standardized extracts. Clin Exp Allergy 2002; 32:1745-9. 9. Greineder DK. Risk management in allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1996; 98:S330-4. 10. van
Ree R. The CREATE project: a new beginning of allergen standardization based on mass units of major allergens. Arb Paul Ehrlich Inst Bundesamt Sera Impfstoffe Frankf A M 2003:70-3;
discussion 4-5. 11. Alvarez-Cuesta E, Bousquet J, Canonica GW, Durham SR, Malling HJ, Valovirta E. Standards for practical allergen-specific immunotherapy. Allergy 2006; 61 Suppl
82:1-20. 12. Turkeltaub PC. Biological standardization of allergenic extracts. Allergol Immunopathol (Madr) 1989; 17:53-65. 13. Wheeler AW, Jenkins PM, Moran DM. Chemical modification
of crude timothy grass pollen extract. II. Class and specificity of antibodies induced by chemically modified timothy grass pollen extract. Int Arch Allergy Appl Immunol 1976; 50:709-28.
14. Moran DM, Wheeler AW. Chemical modification of crude timothy grass pollen extract. I. Antigenicity and immunogenicity changes following amino group modification. Int Arch Allergy
Appl Immunol 1976; 50:693-708. 15. Lund L, Henmar H, Wurtzen PA, Lund G, Hjortskov N, Larsen JN. Comparison of allergenicity and immunogenicity of an intact allergen vaccine and
commercially available allergoid products for birch pollen immunotherapy. Clin Exp Allergy 2007; 37:564-71. 16. Passalacqua G, Albano M, Fregonese L, Riccio A, Pronzato C, Mela GS,
et al. Randomised controlled trial of local allergoid immunotherapy on allergic inflammation in mite-induced rhinoconjunctivitis. Lancet 1998; 351:629-32. 17. Pastorello EA, Pravettoni V,
Incorvaia C, Mambretti M, Franck E, Wahl R, et al. Clinical and immunological effects of immunotherapy with alum-absorbed grass allergoid in grass-pollen-induced hay fever. Allergy 1992;
47:281-90. 18. Thomas WR, Smith W, Hales BJ, Carter MD, Bennett BJ, Shen HD, et al. Recombinant house dust mite allergens. Arb Paul Ehrlich Inst Bundesamt Sera Impfstoffe Frankf
A M 1997:87-94; discussion -6. 19. Jutel M, Jaeger L, Suck R, Meyer H, Fiebig H, Cromwell O. Allergen-specific immunotherapy with recombinant grass pollen allergens. J Allergy Clin
Immunol 2005; 116:608-13. 20. Thomas WR, Hales BJ, Smith WA. Genetically engineered vaccines. Curr Allergy Asthma Rep 2005; 5:197-203.
Piśmiennictwo ze str. 9:
1. Alvarez-Cuesta E, Bousquet J, Canonica GW, Durham SR, Malling H-J, Valovirta E. Standarts for practical allergen-specific immunotherapy. Allergy 2006; 61 (Suppl. 82): 1:20 2.
Committee on the Safety of Medicines. CSM update: desensitizing vaccines. BMJ 1986; 293: 948. 3. Lockey RF, Benedict LM, Turkeltaub PC, Bukantz SC. Fatalities from immunotherapy
and skin testing. J Allergy Clin Immunol 1987; 79: 660-677. 4. Reid MJ, Lockey RF, Turkeltaub PC,Platts-Mills TA. Survey of fatalities from skin testing and immunotherapy. J Allergy Clin
Immunol 1993; 92: 6-15. 5. Scadding K, Brostoff J. Low dose sublingual therapy in patients with allergic rhinitis due to dust mite. Clin Allergy 1986; 16: 483-491. 6. Pradalier A, Basset D,
Claudel A, Couturier P, Wessel F, Galvain S et al. Sublingual swallow immunotherapy (SLIT) with a standardized five-grass-pollen extract (drops and sublingual tablets) versus placebo in
seasonal rhinitis. Allergy 1999;54:819–828. 7. Smith H, White P, Annila I, Poole J, Andre C, Frew A. Randomized controlled trial of high-dose sublingual immunotherapy to treat seasonal
allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2004;114 (4):831-837. 8. Didier A, Malling HJ, Worm M, Horak F, Jäger S, Montagut A, André C, de Beaumont O, Melac M. Optimal dose, efficacy,
and safety of once-daily sublingual immunotherapy with a 5-grass pollen tablet for seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2007; 120(6):1338-1345. 9. Bowen T, Greenbaum J,
Charbonneau Y, Hebert J, Filderman R, Sussman G, Del Carpio J, Gold M, Keith P, Moote W, Cecchetto S, Cecchetto O, Sharp D, Broutin O, André C. Canadian trial of sublingual swallow
immunotherapy for ragweed rhinoconjunctivitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004; 93(5): 425-30. 10. Khinchi MS, Poulsen LK, Carat F, André C, Hansen AB, Malling HJ. Clinical efficacy
of sublingual and subcutaneous birch pollen allergen-specific immunotherapy: a randomized, placebo-controlled, double-blind, double-dummy study. Allergy. 2004; 59(1): 45-53. 11.
André C, Perrin-Fayolle M, Grosclaude M, Couturier P, Basset D, Cornillon J, Piperno D, Girodet B, Sanchez R, Vallon C, Bellier P, Nasr M. A double-blind placebo-controlled evaluation of
sublingual immunotherapy with a standardized ragweed extract in patients with seasonal rhinitis. Evidence for a dose-response relationship. Int Arch Allergy Immunol. 2003;131(2):111-118.
12. Grosclaude M, Bouillot P, Alt R, Leynadier F, Scheinmann P, Rufin P, Basset D, Fadel R, André C. Safety of various dosage regimens during induction of sublingual immunotherapy.
A preliminary study. Int Arch Allergy Immunol. 2002;129(3):248-53. 13. Vervloet D, Birnbaum J, Laurent P, Hugues B, Fardeau MF, Massabie-Bouchat YP, Aferiat-Derome A, André C. Safety
and efficacy of Juniperus ashei sublingual-swallow ultra-rush pollen immunotherapy in cypress rhinoconjunctivitis. A double-blind, placebo-controlled study. Int Arch Allergy Immunol. 2007;
142(3): 239-244 14. Tonnel AB, Scherpereel A, Douay B, Mellin B, Leprince D, Goldstein N, Delecluse P, Andre C. Allergic rhinitis due to house dust mites: evaluation of the efficacy of
specific sublingual immunotherapy. Allergy. 2004; 59(5): 491-497. 15. Passalacqua G, Guerra L, Pasquali M, Lombardi C, Canonica GW. Efficacy and safety of sublingual immunotherapy.
Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 93: 3-12. 16. Leatherman BD, Owen S, Parker M, Chadwick S, Fornadley JA, Colson D, Fass P. Sublingual Immunotherapy: Past, present, paradigm for
the future? A review of the literature. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007; 136(3 Suppl): 1-20. 17. Allergen immunotherapy:therapeutic vaccines for allergic diseases, Geneva: January 27-27,
1997. Allergy 1998; 53 (Suppl): 1-42. 18. Malling HJ, Abreu-Nogueira J, Alvarez-Cuesta E, i wsp. Local immunotherapy. Allergy 1998; 53: 933-944. 19. Bousquet J, Van Cauwenberge P,
Khaltaev N, ARIA Workshop Group, World Health Organization. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108 (Suppl): 147-344. 20. Brozek JL, Baena-Cagnani
CE, Bonini S, Canonica GW, Rasi G, van Wijk RG, Zuberbier T, Guyatt G, Bousquet J, Schünemann HJ. Methodology for development of the Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma
guideline 2008 update. Allergy 2008; 63(1): 38-46. 21. Rogala B, Jutel M, Grupa Zainteresowań Immunoterapia Alergenowa PTA. Stanowisko ekspertów PTA nt. immunoterapii podjęzykowej. Alergia Astma Immunologia Kliniczna 2007; 12 (4): w druku. 22. Lee H, Kleine-Tebbe J, Zuberbier T, Worm M. Current recommendations for the use of SCIT and SLIT. Hautarzt. 2006;
;57(10): 860-866. 23. Kleine-Tebbe J, Bachert K, Bergmann K-C I wsp. Aktueller Stellenwert der ublingualen Immunotherape bei allergishem Krankheiten. AllergoJ 2007; 16: 492-500. 24.
Faria AM, Weiner HL. Oral tolerance: mechanisms and therapeutic applications. Adv Immunol. 1999;73:153-264. 25. Noirey N, Rougier N, André C, Schmitt D, Vincent CLangerhans-like
dendritic cells generated from cord blood progenitors internalize pollen allergens by macropinocytosis, and part of the molecules are processed and can activate autologous naive T
lymphocytes. J Allergy Clin Immunol. 2000; 105: 1194-1201. 26. Van Wilsem EJ, Breve J, Savelkoul H, Claessen A, Scheper RJ, Kraal G. Oral tolerance is determined at the level of draining
lymph nodes. Immunobiology. 1995;194 (4-5): 403-414. 27. Aoyama-Kondo T, Yoshida T, Tsobe K, Nakayama A, Asai J, Oka T, Nakashima I. Characterization of antibody responses of
local lymph nodes to antigen given under the oral submucosa. Immunobiology. 1992;184(4-5): 372-383 28. van Helvoort JM, Samsom JN, Chantry D, Jansen W, Schadee-Eestermans I,
Thepen T, Mebius RE, Kraal G. Preferential expression of IgG2b in nose draining cervical lymph nodes and its putative role in mucosal tolerance induction. Allergy 2004; 59(11): 1211-128.
29. Martin-Fontecha A, Sebastiani S, Höpken UE, Uguccioni M, Lipp M, Lanzavecchia A, Sallusto F. Regulation of dendritic cell migration to the draining lymph node: impact on T lymphocyte traffic and priming. J Exp Med. 2003;198(4): 615-621. 30. Moingeon P, Batard T, Fadel R, Frati F, Sieber J, Van Overtvelt L. Immune mechanisms of allergen-specific sublingual
immunotherapy. Allergy. 2006; 61(2): 151-165. 31. Marcucci F, Sensi L, Incorvaia C, Di Cara G, Moingeon P, Frati F. Oral reactions to sublingual immunotherapy: a bioptic study. Allergy.
2007; 62(12): 1475-147. 32. Allam JP, Novak N, Fuchs C, Asen S, Bergé S, Appel T, Geiger E, Kochan JP, Bieber T. Characterization of dendritic cells from human oral mucosa: a new
Langerhans’ cell type with high constitutive FcepsilonRI expression. J Allergy Clin Immunol. 2003; 112(1): 141-148. 33. Novak N, Allam JP, Betten H, Haberstok J, Bieber T.The role of
antigen presenting cells at distinct anatomic sites: they accelerate and they slow down allergies.Allergy. 2004 ;59(1) :5-14. 34. von Bubnoff D, Fimmers R, Bogdanow M, Matz H, Koch S,
Bieber T. Asymptomatic atopy is associated with increased indoleamine 2,3-dioxygenase activity and interleukin-10 production during seasonal allergen exposure. Clin Exp Allergy. 2004;
34(7):1056-1063 35. Ciprandi G, Cirillo I, Tosca MA, Marseglia G, Fenoglio D. Sublingual immunotherapy-induced IL-10 production is associated with changed response to the decongestion test: preliminary results. Allergy Asthma Proc. 2007; 28(5): 574-577. 36. O’Hehir RE, Sandrini A, Anderson GP, Rolland JM. Sublingual allergen immunotherapy: immunological
mechanisms and prospects for refined vaccine preparation. Curr Med Chem. 2007; 14(21): 2235-2244. 37. Bohle B, Kinaciyan T, Gerstmayr M, Radakovics A, Jahn-Schmid B, Ebner C.
Sublingual immunotherapy induces IL-10-producing T regulatory cells, allergen-specific T-cell tolerance, and immune deviation. J Allergy Clin Immunol. 2007; 120(3): 707-713. 38. Van
Overtvelt L, Lombardi V, Razafindratsita A, Saint-Lu N, Horiot S, Moussu H, Mascarell L, Moingeon P. IL-10-inducing adjuvants enhance sublingual immunotherapy efficacy in a murine
asthma model. Int Arch Allergy Immunol. 2008; 145(2):152-62. 39. Bagnasco M, Mariani G, Passalacqua G, Motta C, Bartolomei M, Falagiani P, Mistrello G, canonica GW. Absorption and
distribution kinetics of the major Parietaria judaica allergen (Par j 1) administered by noninjectable routes in healthy human beings. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 122-129. 40. Bagnasco
M, Passalacqua G, Willa G. Pharmacokinetics of an allergen and a monomeric allergoid for oromucosal immunotherapy in allergic volunteers. Clin Exp Allergy 2001; 31: 54-60. 41.
Passalacqua G, Pasquali M, Guerra L, Scordomaglia F, Canonica W. Noninjection immunotherapy. Allergy Clin Immunol – J World Allergy Org 2004; 16: 96-102. 42. Senel S, Kremer M,
Nagy K, Squier C. Delivery of bioactive peptides and proteins across oral (buccal) mucosa. Curr Pharm Biotechnol. 2001; 2(2): 175-186 43. Igea JM, Cuevas M, Lázaro M, Quirce S, Cuesta
J. Susceptibility of a grass-pollen oral immunotherapy extract to the saliva and gastric fluid digestive process. Allergol Immunopathol (Madr). 1994; 22(2): 55-59. 44. Bartkowiak-Emeryk
M, Emeryk A. Sublingual immunotherapy modulates the allergic response to antigens – fact or myth? Ann Univ Mariae Curiae-Sklodowska 2003; LVIII (Suppl.NSCLC): 21-29. 45. André C,
Vatrinet C, Galvain S, Carat F, Sicard H. Safety of sublingual-swallow immunotherapy in children and adults. Int Arch Allergy Immunol. 2000; 121(3):229-234. 46. Di Rienzo V, Pagani A,
Parmiani S, Passalacqua G, Canonica GW. Post-marketing surveillance study on the safety of sublingual immunotherapy in pediatric patients. Allergy. 1999; 54(10): 1110-1113 47.
Ostergaard PA, Kaad PH, Kristensen T. A prospective study on the safety of immunotherapy in children with severe asthma. Allergy. 1986; 41(8): 588-593. 48. Didier A, Malling HJ, Worm
M, Horak F, Jäger S, Montagut A, André C, de Beaumont O, Melac M. Optimal dose, efficacy, and safety of once-daily sublingual immunotherapy with a 5-grass pollen tablet for seasonal
allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2007 ;120(6):1338-1345. 49. Kleine-Tebbe J, Ribel M, Herold DA. Safety of a SQ-standardised grass allergen tablet for sublingual immunotherapy:
a randomized, placebo-controlled trial. Allergy. 2006 ;61(2):181-184. 50. Cox LS, Linnemann DL, Nolte H, Weldon D, Finegold I, Nelson HS. Sublingual immunotherapy: a comprehensive
review.J Allergy Clin Immunol. 2006;117(5):1021-1035. 51. Larenas-Linnemann DE, Cox LS. Sublingual immunotherapy for asthma: need for high quality meta-analyses to prove the
concept. Allergy 2007;62(6):704-705. 52. Antico A, Pagani M, Crema A. Anaphylaxix by latex sublingual immunotherapy. Allergy 2006; 61: 1236-1237. 53. Błażowski Ł. Wstrząs anafilaktyczny związany z immunoterapią podjęzykową. Alergia Astma Immunol 2007; 12: 165-167. 54. Dunsky EH, Goldstein MF, Dvorin DJ i wsp. Anaphylaxis to sublingual immunotherapy.
Allergy 2006; 61: 1235. 55. Eifan AO, Keles S, Bahceciler N i wsp. Anaphylaxis to multiple pollen allergen sublingual immunotherapy. Allergy 2007; DOI:10.1111/j.1398-9995.2006.01301x.
56. Malm L, Gerth van Wijk, Bachert C. Guidelines for nasal provocations with aspects on nasal patency, airflow, and airflow resistance. International Committee on Objective Assessment
of the Nasal Airways, International Rhinologic Society. Rhinology 2000; 38: 1-6. 57. Andre C, Fidel R. Anaphylaxis caused by allergen sublingual immunotherapy ? Allergy 2007;62, 1220-1221. 58. Bender BG. Depression symptoms and substance abuse in adolescents with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 99: 319-324. 59. Couriel J. Asthma in adolescence.
Ped Respir Rev 2003; 4: 47-54
1/2008 ALERGIA
13
V I I O g ó l n o p o l s k i e S y m p o z j u m „ I M M U N O T E R A P I A A L E R G E N O W A”
Postępy w anafilaksji
Część I – czynniki ryzyka, patomechanizm, obraz kliniczny
Up-date in anaphylaxis. Part I – risk factors, patomechanism, clinical symptoms.
S U M M A R Y
Dr n. med.
Ewa Cichocka-Jarosz
Klinika Chorób Dzieci
Katedry Pediatrii UJ
Wydziału Lekarskiego
w Krakowie
Kierownik Kliniki i Katedry
Prof. dr hab. med.
Jacek J. Pietrzyk
adres autorki:
30-663 Kraków,
ul. Wielicka 265
email:
[email protected]
Słowa kluczowe:
anafilaksja,
komórka tuczna,
bazofil, czynniki ryzyka,
patomechanizm,
obraz kliniczny
Key words:
anaphylaxis, mast cell,
basophil, risk factors,
patomechanism,
clinical symptoms
...............................
Anafilaksja, potencjalnie zagrażająca życiu reakcja układowa stanowi nadal trudne wyzwanie
w praktyce klinicznej. Lepsze poznanie czynników ryzyka i patomechanizmu reakcji poprawia rozpoznawalność, leczenie i profilaktykę w anafilaksji. Stąd potrzeba badań i stałej aktualizacji wiedzy.
I część niniejszego opracowania zawiera aktualne informacje na temat znanych czynników ryzyka,
patomechanizmu i obrazu klinicznego anafilaksji.
Cichocka-Jarosz E.: Postępy w anafilaksji. Część I – czynniki ryzyka, patomechanizm, obraz kliniczny. Alergia, 2008, 1: 14-16
Czynniki ryzyka anafilaksji
Badania epidemiologiczne poświęcone anafilaksji są nieliczne. Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych anafilaksja dotyczy
około 100 000 przypadków rocznie, w tym u 2/3 chorych jest to
pierwsze zachorowanie, a 1% ma przebieg śmiertelny (1).
Ryzyko wystąpienia osobniczej anafilaksji jest szacowane
na 0.05-2% i wydaje sie wzrastać, zwłaszcza wśród chorych żyjących
w lepszych warunkach socjoekonomicznych. Na podstawie dużego
wieloośrodkowego badania kohortowego GA2LEN wyróżniono prawdopodobne czynniki mogące wywoływać różnice w reaktywności indywidualnych osób i warunkować wystąpienie anafilaksji (tabela 1) (2).
Coraz lepiej także poznawane są czynniki wpływające
na ciężkość przebiegu anafilaksji w razie jej wystąpienia, takie
jak wiek, choroby współistniejące, leki, specyficzne alergeny, obniżona aktywność enzymatyczna (np. niedobór acetylohydrolazy PAF jako czynnik ryzyka śmiertelnej anafilaksji
na orzechy arachidowe) (3).
Największa grupa przypadków anafikasji dotyczy dzieci
i młodocianych. Do 15 roku życia wśród przypadków anafilaksji
przeważa płeć męska, w starszych grupach wiekowych zaznacza
się przewaga kobiet. Również wiek pozostaje w związku z rodzajem
wywołującego alergenu. Szczyt zgonów z powodu anafilaksji na pokarmy dotyczy młodzieży i młodych dorosłych, podczas gdy zgony
wywołane użądleniami owadów błonkoskrzydłych, preparatami dia-
Czynniki warunkujące różnice w reakcji objawowej vs bezobjawowej
u osób wykazujących IgE-zależne uczulenie na dany alergen (2)
Alergia mono vs poliwalentna
Stężenie alergenowo swoistych IgE
Cząsteczki alergenu o niskiej lub wysokiej aktywności alergenowej
Stężenie alergenowo swoistych IgG i IgA
Stężenie całk. IgE
Regulacja T-komórkowa
Polimorfizm receptora FcERI
Ujemny sygnał z komórek posiadających ekspresję receptora FcERI
Wpływ superantygenów bakteryjnych
Rodzinny wywiad atopowy
1
TABELA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Anaphylaxis, potentially fatal systemic reaction still remains difficult situation in clinical practice. Better knowledge
of risk factors and underlying patomechanisms, improves diagnostic, therapeutic as well as prophylactic procedures.
There is a constant need for basic science and up-date practice in this field. The first part of this compendium mirrors
the present knowledge on risk factors, patomechanism and clinical symptoms of anaphylaxis.
14
ALERGIA 1/2008
gnostycznymi i lekami dotyczą głównie chorych w wieku średnim
i starszych (4). Szczegółowe zestawienie czynników ryzyka wystąpienia
anafilaksji przedstawia tabela 2 (5).
Patomechanizm anafilaksji
W patomechanizmie anafilaksji rolę odgrywają dwie zasadnicze
linie komórkowe i uwalniane z nich mediatory (tabela 3) (5) – komórki tuczne i granulocyty zasadochłonne. Rola innych komórek np.
dendrytycznych w anafilaksji pozostaje przedmiotem badań.
Zgodnie z przyjętą przez EAACI w 2004 roku nomenklaturą
wyróżnia się mechanizm immunologiczny IgE-zależny i IgE-niezależny
oraz nieimmunologiczny anafilaksji. Mechnizm immunologiczny IgEzależny przebiega z degranulacją komórek efektorowych wskutek
aktywacji pod wpływem swoistego alergenu znajdujących się na ich
powierzchni receptorów (FcERI) o wysokim powinowactwie dla IgE.
Za ten mechanizm odpowiadają alergeny pokarmowe, leki (szczególnie antybiotyki betakatamowe), jad owadów błonkoskrzydłych,
naturalny lateks, nasienie. W anafilaksji IgE-zależnej obserwuje się
bezpośredni związek pomiędzy ekspozycją na alergen a częstością
uczuleń. Udowowdniono to na przykładzie anafilaksji na jad owadów, gdzie częstość odczynów alergicznych jest najwyższa w grupie pszczelarzy i ich rodzin. Również w alergii pokarmowej obserwuje się zależność uczuleń od ekspozycji. Produkty popularne
w diecie danej społeczności stanowią większy czynnik ryzyka dla
reakcji anafilaktycznej od produktów spożywanych sporadycznie
(np. wysoka częstość anafilaksji na orzeszki arachidowe w USA,
mięso ryb morskich w Skandynawii, owoce morza w Japonii, białka
mleka krowiego i jaja kurzego w Europie). W przypadku dzieci ze
spina bifida jako czynnik ryzyka alergii na lateks uważa się nie tylko
dużą ekspozycję (cewnikowanie pęcherza neurogennego, zabiegi
operacyjne, pielęgnacja przez personel stosujący rękawiczki i sprzęt
wykonany z lateksu), ale także zmienioną odczynowość tkanek
powodującą wybiórczy wzrost stężenia swoistych dla lateksu przeciwciał IgE. Częstość reakcji alergicznych i anafilaksji w odpowiedzi
na różne bodźce w populacji dziecięcej przedstawiono w tabeli 4
(6). W części przypadków tzw anafilaksji idiopatycznej jej podłoże
może być także IgE-zależne związane z agregacją i mostkowaniem
swoistych IgE wskutek mechanizmów autoimunologicznych.
V I I O g ó l n o p o l s k i e S y m p o z j u m „ I M M U N O T E R A P I A A L E R G E N O W A”
Obraz kliniczny anafilaksji
Objawy kliniczne w anafilaksji wynikają z rozmieszczenia komórek
efektorowych. Uboższe w tryptazę mastocyty MC T obecne są
w nabłonku dróg oddechowych, ścianie pęcherzyków płucnych i błonie
śluzowej jelita cienkiego, natomiast bogatsze w tryptazę mastocyty
MCTC występują w skórze, spojówce, sercu, tkance okołonaczyniowej
oraz błonie podśluzowej jelit.
3
TABELA
Aminy biogenne
Enzymy proteolityczne
Inne enzymy
Proteoglikany
Cytokiny
Stąd objawy dotyczą przede wszystkim skóry (pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, uogólniony rumień i świąd),
układu oddechowego (zaburzenia oddychania, duszność,
skurcz oskrzeli, obrzęk krtani, języka, zaburzenia mowy),
układu sercowonaczyniowego (tachykardia, bradykardia,
spadek ciśnienia tętniczego, zaburzenia rytmu serca, ostry
epizod wieńcowy), przewodu pokarmowego (nudności,
wymioty, biegunka, kurczowe bóle brzucha, zaburzenia połykania, metaliczny posmak w ustach) oraz innych (ostry nieżyt
nosa i spojówek, skurcze macicy – możliwośc poronienia, ból
i zawroty głowy).
W ostatnim okresie zwraca się uwagę na rolę mastocytów mięśnia sercowego (human heart mast cells HHMCs) zlokalizowanych
pomiędzy włóknami mięśniowymi, wzdłuż naczyń oraz w obrębie
2
Leki
Choroby współistniejące
Wiek
TABELA
Inne czynniki
W mechanizmie immunologicznym IgE-niezależnym aktywacja
mastocytów i bazofilów zachodzi przy udziale anafilatoksyn C3c
i C4 pod wpływem np preparatów krwiopochodnych lub innych
czynników aktywujących kaskadę dopełniacza i układ krzepnięcia.
W mechaniźmie nieimmunologicznym czynnikami degranulującymi
komórki efektorowe anafilaksji mogą być wysiłek, niska temperatura,
niektóre leki. Szczegółowe zestawienie czynników wyzwalających
i mechanizmu anafilaksji z uwzględnieniem ich częstości przedstawia tabela 5. (7). W niektórych przypadkach może odgrywać
rolę więcej niż jeden mechanizm aktywacji komórek efektorowych.
Należy podkreślić brak istotnych różnic w obrazie klinicznym anafilaksji i postępowaniu interwencyjnym bez względu na patomechanizm leżący u jej podłoża. Ustalenie patomechanizmu ma natomiast znaczenie dla długofalowego postępowania profilaktycznego
i unikania czynnika wyzwalającego.
W modelach anafilaksji u myszy alternatywną ścieżką aktywacji
komórek stanowi połączenie receptora FcgammaRIII na powierzchni makrofagów z kompleksem IgG-antygen. Głównym mediatorem
tej reakcji jest PAF. Wymagana dawka alergenu jest co najmniej 10-krotnie wyższa niż w przypadku reakcji IgE-zależnej (8, 9). Czy ten
mechanizm potwierdzi się w anafilaksji u ludzi, pozostaje przedmiotem badań.
W ostatnim okresie ponownie pojawia sie koncepcja współdziałania układu neuroendokrynnego podwzgórza (neurokininy,
stres) w patomechanizmie reakcji anafilaktycznych. We wcześniejszych pracach autorzy zwracali uwagę na fakt, że uraz
podwzgórza powoduje brak reakcji anafilaktycznej u szczurów
(10) oraz moduluje reakcję anafilaktyczną układu oddechowego
u świnki morskiej (11). Poparcie tej hipotezy w modelu anafilaksji u ludzi pozwoliłoby na rozszerzenie potencjalnych możliwosci zapobiegania i leczenia np. poprzez terapię behawioralną.
Niewiele natomiast dotychczas wiadomo o podłożu genetycznym anafilaksji. Jedyny poznany polimorfizm (D816V) dotyczący
receptora kinazy tyrozynowej (c-Kit) dla czynnika komórek pnia
(stem cell factor, SCF) jest skorelowany z mastocytozą układową (12). Chorych tych charakteryzuje zwiększone ryzyko ciężkiej,
zagrażającej życiu anafilaksji w związku z dużą pulą komórek
tucznych zdeponowanych w tkankach.
Czynniki zwiększające ryzyko epizodów anafilaksji
i/lub śmiertelność (5)
Młodociani – większe ryzyko zgonu w przebiegu anafilaksji na pokarmy
Starsi – większe ryzyko zgonu po użądleniu owadów błonkoskrzydłych
Astma
Choroby układu sercowo-naczyniowego
Zaburzenia psychiczne (mogą upośledzać obiektywną ocenę objawów)
Mastocytoza układowa
Aktywacja mutacji Kit
Schorzenia tarczycy (niektóre przypadki anafilaksji idiopatycznej)
Obniżona aktywność acetylohydrolazy PAF
Hyperhistaminemia
Atopia (w odniesieniu do alergenów pokarmowych, wysiłku fizycznego, alergenów
lateksu, jonowych środków kontrastowych). Nie stanowi wzrostu ryzyka w anafilaksji po użądleniach owadów, podaniu penicyliny, alergii na insulinę.
Stres emocjonalny
Ostre zakażenia
Obniżona aktywność układu odpornościowego
Mogące opóźniać rozpoznanie anafilaksji: etanol, leki rekreacyjne, leki uspokajające, leki nasenne
Nasilające ciężkość anafilaksji: nieselektywne leki blokujące receptor β, inhibitory
ACE, leki blokujące receptor angiotensyny II
ciężkość i efekt „primingu” po wcześniejszym epizodzie anafilaksji, ciężki wysiłek
fizyczny, narażenie zawodowe
Pokarmy: orzechy ziemne i inne, konserwy rybne, owoce morza, jajo, mleko, sezam
Owady żądlące: jad błonkoskrzydłych (pszczoła miodna, osa, mrówka), rzadziej
inne np. komar
Alergeny inhalacyjne: sierść kota, konia, pyłek traw
Lateks naturalny
Leki: antybiotyki betalaktamowe, leki blokujące złącze nerwowo-mięśniowe
Mediatory anafilaksji (5)
Komórka tuczna
histamina
tryptaza, karboksypeptydaza, chymaza, katepsyna G, elastaza, aktywator plazminogenu, renina, metaloproteaza 9
beta-heksozaminidaza, beta-glukuronidaza, arylsulfataza
heparyna, siarczan chondroityny
IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, GM-CSF, TNF-α, czynnik wzrostu
fibroblastów, czynnik wzrostu komórek pnia
Metabolity kwasu arachidonowego prostaglandyna D2, leukotrien C4, PAF
Białka podstawowe
Granulocyt zasadochłonny
histamina
tryptaza, katepsyna G, elastaza
beta-heksozaminidaza, beta-glukuronidaza, peroksydaza eozynofilowa
heparyna, siarczan chondroityny
IL-4, IL-8, IL-13, MIP-1alfa, zależny od IgE HRF
leukotrien C4, PAF
bazogranulina, antygen 2D7, główne białko zasadowe (MBP), białko kationowe eozynofilów (ECP),
neurotoksyna pochodzenia eozynofilowego (EDN)
1/2008 ALERGIA
15
V I I O g ó l n o p o l s k i e S y m p o z j u m „ I M M U N O T E R A P I A A L E R G E N O W A”
warstwy wewnętrznej tętnic, w rozwoju niewydolności krążenia
i zgonu podczas anafilaksji (13). W badaniach in vitro wykazano
aktywację HHMCs przez receptor powierzchniowy dla IgE (FcERI)
4
TABELA
Częstość reakcji alergicznych i anafilaksji w odpowiedzi
na różne bodźce w populacji dziecięcej (6)
Żywność
Leki
Jad owadów
Reakcja na wcześniej znany alergen
Mieszane czynniki
Przyczyna niezidentyfikowana
5
TABELA
Uogólniona reakcja alergiczna
10,3%
16,7%
12%
5,1%
1,5%
59,5%
Anafilaksja
56%
5,2%
5,3%
21,1%
1,7%
31,6%
Czynniki wyzwalające anafilaksję z uwzględnieniem
patomechanizmu i częstości
Częsta przyczyna anafilaksji
Rzadka przyczyna anafilaksji
Mechanizm immunologiczny IgE- zależny
Antybiotyki betalaktamowe
Insulina
Karabapenemy
Siarczan protaminy
Chinolony
Streptokinaza
Leki przeciwgrzybicze
Miejscowe leki znieczulające (grupa–para)
Szczepionki przeciwzakaźne i alergenowe
Surowice, nasienie
Mechanizm immunologiczny IgE-niezależny
Niesteroidowe leki przeciwzapalne
Metotreksat
Preparaty krwiopochodne : koncentraty Tartrazyna
krwinek, osocze, krioprecypitat, preparaty albumin, preparaty gammaglobulin
Błony kuprofanowe dializatorów
Mechanizm nieimmunologiczny
Jonowe środki kontrastujące
Niejonowe środki kontrastujące
Opiaty
Dożylne preparaty żelaza
Preparaty zwiotczające ogólnie
Polimyksyna B
Pentamidyna
Dekstran, mannitol
Kryteria spadku ciśnienia tętniczego w anafilaksji
zależnie od przedziału wiekowego (19)
Wiek
Ciśnienie skurczowe
Donoszone noworodki
<60 mm Hg
Niemowlęta
< 70 mm Hg
Dzieci 1-10 lat
< 70 + (2x wiek dziecka w latach) mm Hg
Dorośli i dzieci > 10 roku życia
< 90 mm Hg
6
TABELA
7
TABELA
po zadziałaniu ECP, substancji P, składowych dopełniacza C3a
i C5a, przeciwciał antyIgE oraz anty-FcERI (14, 15). Na drodze IgEniezależnej aktywacja HHMCs może zachodzić pod wpływem radiologicznych środków kontrastujących czy preparatów do znieczulenia
ogólnego. Komórki te stanowią źródło tych samych mediatorów jak
typowe mastocyty skóry i błon śluzowych. Uwalniane z nich bezpośrednio do naczyń wieńcowych histamina, LTC4 i PGD2 mogą
powodować skurcz naczyń wieńcowych i niedokrwienie mięśnia
sercowego. Potencjalnie mechanizm ten może odgrywać także rolę
w innych poza anafilaksją chorobach układu krążenia (16). U osób
starszych podwyższone ryzyko zgonów sercowych w przebiegu
anafilaksji może być związane z akumulacją komórek tucznych
w otoczeniu płytek miażdżycowych. Niektórzy autorzy sugerują
bezpośredni wpływ mediatorów uwalnianych z mastocytów serca
w przebiegu anafilaksji na ostre epizody wieńcowe (zespół Kounis)
(17). Dodatkowo leki stymulujące receptor H1 mogą nasilać skurcz
naczyń wieńcowych.
Według wytycznych Amerykańskiej Akademii Alergii Astmy
i Immunologii (AAAAI) (18) kryteria anafilaksji są spełnione
w razie wystąpienia w ciągu kilku minut do kilku godzin od zadziałania bodźca co najmniej jednej z trzech możliwych sytuacji:
1. Ostry początek objawów z manifestacją skórną i/lub błon
śluzowych i objawami z co najmniej 1 narządu – układ
oddechowy, spadek ciśnienia tętniczego, zaburzenia funkcji
narządów końcowych
2. Co najmniej dwa spośród wymienionych objawów wkrótce
po ekspozycji na prawdopodobny alergen: zajęcie skóry
lub błon śluzowych, niewydolność oddechowa, spadek
ciśnienia z towarzyszącymi objawami lub przedłużające się
objawy żołądkowo-jelitowe
3. Spadek ciśnienia tętniczego po ekspozycji na znany, uczulający danego chorego alergen: spadek poniżej dolnej granicy normy dla wieku (tabela 6) (19) lub poniżej 30% w porównaniu do wartości wyjściowej.
Klasyfikacja ciężkości objawów opiera się na ogólnie przyjętych
skalach wg Muellera oraz Ringa i Messmera (tabela 7) (20).
W większości opracowań podkreśla się znaczenie obiektywnej
oceny objawów klinicznych w badaniu lekarskim przez lekarza
udzielającego pierwszej pomocy w czasie epizodu anafilaksji oraz
konieczność monitorowania podstawowych parametrów życiowych
(RR, tętno, oddech, PEF) u osób reagujących systemowo, nawet tylko
reakcją skórną (18, 19, 20). Retrospektywana ocena objawów, oparta
jedynie na danych od pacjenta może być obciążona dużym subiektywnym błędem wynikającym z poczucia lęku.

Piśmiennictwo na str.19
Klasyfikacja ciężkości ogólnoustrojowych objawów anafilaksji wg Muellera oraz Ringa i Messmera (20).
Klasyfikacja Muellera
Stopień I
Stopień II
Uogólniona pokrzywka, świąd skóry, osłabienie lub niepokój
Jakikolwiek z wyżej wymienionych objawów i ≥ 2 z następujących: obrzęk naczynioruchowy, uczucie ucisku w klatce piersiowej, nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, zawroty głowy
Stopień III
Jakikolwiek z wyżej wymienionych objawów i ≥ 2 z następujących: duszność, świszczący wydech, stridor, zaburzenia mowy,
chrypka, osłabienie, splątanie, lęk przed śmiercią
Stopień IV
Jakikolwiek z wyżej wymienionych objawów i ≥ 2 z następujących: spadek ciśnienia tętniczego krwi, zapaść, utrata przytomności, nietrzymanie moczu i stolca, sinica
Klasyfikacja Ringa i Messmera
Stopień I
Uogólnione objawy skórne (np. rumień, uogólniona pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy)
Stopień II
Łagodne do umiarkowanych objawy ze strony układu oddechowego, sercowo-naczyniowego i/lub przewodu pokarmowego
Stopień III
Wstrząs anafilaktyczny, utrata przytomności
Stopień IV
Zatrzymanie czynności serca, bezdech
16
ALERGIA 1/2008
V I I O g ó l n o p o l s k i e S y m p o z j u m „ I M M U N O T E R A P I A A L E R G E N O W A”
Kierunki rozwoju
immunoterapii swoistej
z perspektywy wytwórcy
szczepionek alergenowych
Dr n. med.
Joanna Nizio-Mąsior
kierownik ds. medycznych
Allergopharma-Nexter
Perspectives of allergen specific immunotherapy – manufacturer’s point of view.
S U M M A R Y
Allergen-specific immunotherapy (SIT) is well-documented treatment in allergic diseases. Over a century, SIT has
evolved in all its aspects and still is under development. The most important trends for the nearest future should be:
growing importance of hypoallergenic vaccines (allergoids), sublingual vaccines (new generation), new indications
for SIT and launch of recombinant allergens.
...............................
Alergenowo swoista immunoterapia (SIT) jest dobrze udokumentowaną metodą leczenia chorób
alergicznych. W ostatnim stuleciu SIT ewoluowała we wszystkich swoich aspektach i podlega dalszemu rozwojowi. W najbliższej przyszłości można się spodziewać: rosnącego znaczenia szczepionek hypoalergenowych (alergoidów) i podjęzykowych (nowej generacji), rozszerzenia wskazań
do immunoterapii oraz wprowadzenia na rynek alergenów rekombinowanych.
Nizio-Mąsior J.: Kierunki rozwoju immunoterapii swoistej z perspektywy wytwórcy szczepionek alergenowych. Alergia, 2008, 1: 17-19
Wstęp
Immunoterapia swoista stanowi uznaną i dotychczas jedyną metodę leczenia przyczynowego schorzeń alergicznych IgEzależnych.
Historia metody liczy sobie już prawie 100 lat, a jej zastosowanie w codziennej praktyce alergologicznej deklaruje większość rozwiniętych krajów świata. Najwięcej pacjentów poddaje się immunoterapii w Europie (1,5mln) i USA (2,5mln). Zdecydowana większość
pacjentów amerykańskich otrzymuje szczepionki iniekcyjne. Są to
wyłącznie wyciągi wodne, których schemat leczenia początkowego
wymaga 30 iniekcji 1-2 razy w tygodniu. Szczepionki podjęzykowe
stosuje mniej niż 1% lekarzy praktykujących SIT. Nie są one zarejestrowane przez FDA, ani refundowane przez towarzystwa ubezpieczeniowe [1].
W Europie wyciągi wodne stosuje się praktycznie wyłącznie
w alergii na jady owadów. Alergeny wziewne są dostępne w postaci
szczepionek modyfikowanych fizycznie (depot), a niekiedy również
chemicznie (alergoidy). Krótki schemat dawkowania alergoidów,
wysokie dawki alergenów głównych gwarantujące skuteczność SIT,
jak również doskonały profil bezpieczeństwa, sprawiły, że popularność alergoidów ciągle rośnie. Stopniowo zastępują one klasyczne
szczepionki depot, zwłaszcza że w niektórych krajach europejskich dostępne są nie tylko alergoidy pyłkowe, ale i roztoczowe.
Przykładowo, według danych IMS, w 2006r. w Niemczech alergoidy stanowiły 40% rynku szczepionek alergenowych, co oznaczało
wzrost o 18% w porównaniu do roku ubiegłego, nie-alergoidowe
szczepionki depot 35% (spadek o 6%), szczepionki miejscowe
(doustne, podjęzykowe) 25% (wzrost o 7%). W Polsce w 2006r. alergoidy stanowiły 52% rynku szczepionek, inne preparaty depot 41%,
a szczepionki miejscowe 7%. W wielu krajach europejskich immunoterapię swoistą w coraz większym zakresie prowadzi się szczepionkami podjęzykowymi (np. we Włoszech u 70% pacjentów) [1].
Immunoterapia podjęzykowo-połykowa (SLIT)
Immunoterapia podjęzykowo-połykowa została zaakceptowana przez ekspertów EAACI jako skuteczna metoda leczenia nieżytu nosa (kategoria danych Ia) i astmy oskrzelowej (Ib). Określenie
odpowiedniego dawkowania, skuteczności u dzieci oraz ocena
stopnia skuteczności w porównaniu z innymi dostępnymi metodami
leczenia, szczególnie immunoterapią podskórną (SCIT), wymagają
jednak dalszych badań [2].
Wydawało się, że kwestię skuteczności SLIT u dzieci rozstrzygnie najnowsza metaanaliza Penagosa i wsp. [3]. Niestety, jest ona
obciążona brakami metodycznymi, co stawia pod znakiem zapytania dokonaną przez autorów pozytywną ocenę tej formy terapii [4].
Najlepiej udokumentowana jest skuteczność SLIT w pyłkowicy,
zwłaszcza jeśli objawy są wywołane pyłkami traw.
Niezbędnym warunkiem efektywności immunoterapii jest
podawanie wysokiej dawki podtrzymującej i uzyskanie dużej
dawki kumulacyjnej alergenu głównego. W przypadku SLIT
dawka kumulacyjna powinna być wielokrotnie wyższa niż stosowana do SCIT [5, 6].
Słowa kluczowe:
alergenowo swoista
immunoterapia
(SIT), alergoid,
immunoterapia
podjęzykowo-połykowa
(SLIT)
Key words:
Allergen-specific
immunotherapy (SIT),
allergoids, sublingual
immunotherapy (SLIT)
1/2008 ALERGIA
17
V I I O g ó l n o p o l s k i e S y m p o z j u m „ I M M U N O T E R A P I A A L E R G E N O W A”
Nic więc dziwnego, że wprowadzana właśnie na rynki europejskie nowa generacja szczepionek podjęzykowych zawiera mieszanki wyciągów pyłków traw i charakteryzuje się znacznie wyższą niż
w dotychczasowych preparatach zawartością alergenu głównego
Phl p 5. Różnica dotyczy też schematu dawkowania. Nie ma fazy
leczenia początkowego (pierwsza dawka przyjęta przez pacjenta to
od razu dawka podtrzymująca) lub jest ona zredukowana do trzech
dawek podawanych w ciągu jednego dnia w gabinecie lekarskim.
Szczepionkę podaje się następnie codziennie, całorocznie. Ten
sposób postępowania jest łatwy do zaakceptowania przez pacjenta i pozwala na uzyskanie jego lepszej współpracy, co niewątpliwie
również rzutuje na osiągniętą dawkę kumulacyjną.
O skuteczności tej koncepcji przekonują m.in. wyniki badania preparatu podjęzykowego pyłku traw firmy Allergopharma
(ALLERSLIT® forte), który w dawce podtrzymującej zawiera
40µg Phl p 5.
Szczepionkę podawano przez 1,5 roku w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo,
u pacjentów z alergicznym nieżytem nosa z lub bez alergicznej
astmy oskrzelowej (GINA I/II). Po leczeniu różnica zbiorczego wskaźnika nasilenia objawów i zużycia leków pomiędzy grupą verum i placebo wynosiła 46% [7]. Wynik badania oceniany metodą standaryzowanej różnicy średnich był zdecydowanie lepszy od zbiorczych
wyników metaanaliz na temat SLIT, opublikowanych dotychczas
w bazie Cochrane [8].
Nowe grupy odczulanych pacjentów
Po latach zastoju, związanego m.in. z niską jakością dostępnych
ekstraktów wzrasta zainteresowanie immunoterapią w alergii na grzyby pleśniowe, zwłaszcza z gatunku Alternaria alternata (tenuis).
W 2007r. opublikowano wyniki badania z podwójnie ślepą
próbą, kontrolowanego placebo (DBPC), w którym 23 pacjentów
z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa i/lub astmą oskrzelową, otrzymywało przez 12 miesięcy szczepionkę z wyciągiem
Alternaria alternata. Leczenie było bezpieczne, a w grupie aktywnie
leczonej odnotowano poprawę kliniczną, istotną statystycznie w stosunku do grupy placebo [9].
Trwa opracowywanie wyników polskiego badania DBPC,
w którym randomizacji poddano 50 pacjentów w wieku 5-18 lat.
Podawano szczepionkę Novo-Helisen® Depot 400 Alternaria tenuis
100% przez 3 lata, uzyskując istotną redukcję objawów astmy i rhinoconjunctivitis w grupie aktywnie leczonej w porównaniu do grupy
placebo [10].
Stosowane w omawianych badaniach szczepionki były wcześniej starannie wystandaryzowane, również biologicznie i pod kątem
zawartości alergenu głównego Alt a 1 [11, 12].
Inną grupą pacjentów, w której niezależnie od aktualnych
zaleceń EAACI coraz powszechniej sięga się po immunoterapię, są chorzy z atopowym zapaleniem skóry.
W ostatnich dwóch latach opublikowano zachęcające wyniki
badań kontrolowanych placebo [13, 14], również ze szczepionką
podjęzykową [15] oraz jednego badania otwartego [16]. We wszystkich badaniach oceniano efekt immunoterapii wyciągami roztoczy
kurzu domowego. Trudno na ich podstawie formułować ogólne
zalecenia dla lekarzy praktyków. Niemniej jednak korzystny wpływ
odczulania alergenami roztoczy na wyprysk atopowy powietrznopochodny jest obecnie najlepiej udokumentowany i przy właściwej
kwalifikacji pacjenta szanse powodzenia immunoterapii są bardzo
duże.
18
ALERGIA 1/2008
Rekombinowane szczepionki alergenowe
(RECOSIT)
W najbliższym pięcioleciu na rynku europejskim pojawią się
zapewne pierwsze szczepionki zawierające rekombinowane alergeny główne. Opublikowano już pełne wyniki badania klinicznego
II fazy, w którym wstępnie udokumentowano skuteczność i bezpieczeństwo mieszanki rekombinowanych alergenów pyłku tymotki (Phl
p 1, Phl p 2, Phl p 5a, Phl p 5b, Phl p 6), adsorbowanych na wodorotlenku glinu [17]. Preparat jest w fazie dalszych badań.
Najbardziej zaawansowane prace dotyczą odmiany konformacyjnej rekombinowanego alergenu głównego brzozy, rBet v 1-FV.
Szczepionka ta stanowi połączenie tradycyjnej koncepcji modyfikacji
chemicznej (alergoidyzacji) z możliwościami inżynierii genetycznej.
Dzięki zmianie struktury przestrzennej rBet v 1 powstaje cząsteczka
hypoalergenowa, której zdolność wiązania IgE jest zredukowana,
a epitopy T-komórkowe (a więc immunogenność) zachowane.
W trakcie XXVI Kongresu EAACI w Göteborgu zaprezentowano wyniki drugiego roku badania klinicznego II fazy, w którym
nową cząsteczkę rBet v 1-FV, adsorbowaną na wodorotlenku glinu,
podawaną przedsezonowo porównano z komercyjnym preparatem
pyłku brzozy. Potwierdzono skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo
badanego preparatu w grupie pacjentów z rhinoconjunctivitis z/bez
astmy oskrzelowej (GINA I/II). O ile po pierwszym roku odczulania
redukcja SMS (wskaźnika nasilenia objawów i zużycia leków) była
większa w grupie odczulanej preparatem badanym, to po drugim
roku wartość SMS była zbliżona w obu grupach [18].
Drugie doniesienie dotyczyło badania klinicznego III fazy, kontrolowanego placebo z podwójnie ślepą próbą, w którym po obserwacji pacjentów w trakcie wyjściowego sezonu pylenia brzozy (2004)
i 8 tygodniach leczenia początkowego podawano dawki podtrzymujące szczepionki (80µg rBet v1-FV) przez 1,5 roku. Po rozkodowaniu
badania stwierdzono wysoce znamienną statystycznie i istotną klinicznie redukcję SMS (mediana pola pod krzywą=AUC 389,6 ⇒
207,8) w grupie aktywnie leczonej w porównaniu do grupy placebo
(382,5 ⇒ 306,5) (p=0,0137). Jeszcze lepszy efekt odnotowano oceniając podgrupę pacjentów, u których alergiczny nieżyt nosa i spojówek współistniał z astmą oskrzelową (GINA I lub II). Stwierdzono
u tych chorych redukcję SMS z 495,0 do 265,0. Aktywność immunogenną badanego preparatu potwierdziły też badania laboratoryjne,
w których wykazano istotny wzrost stężenia swoistej alergenowo
IgG4 w grupie aktywnie leczonej. W grupie otrzymującej placebo
stężenie tej immunoglobuliny utrzymywało się na stałym, niskim
poziomie. Nowa szczepionka była dobrze tolerowana, nie odnotowano żadnych ciężkich działań niepożądanych [19].
Niestety, przynajmniej początki stosowania RECOSIT w codziennej praktyce alergologicznej mogą odbiegać od dotychczasowych
wyobrażeń. Uważano bowiem, że rekombinowane alergeny główne
posłużą najpierw do wnikliwego zdiagnozowania pacjenta w punktowych testach skórnych („component resolved diagnosis”), a następnie do stworzenia indywidualnej mieszanki istotnych alergenów we
właściwych proporcjach („component resolved SIT”). Jednak zgodnie z aktualnymi wytycznymi Europejskiej Agencji Leków alergeny
rekombinowane muszą być rejestrowane według bardzo złożonej,
kosztownej i czasochłonnej procedury centralnej. Każda mieszanka
alergenowa o ściśle określonym składzie powinna być zarejestrowana oddzielnie i na podstawie odrębnej dokumentacji. W praktyce
uniemożliwia to immunoterapię szczepionkami na indywidualne
zamówienie, a procedurę rejestracji alergenów do punktowych
testów skórnych czyni zupełnie nieopłacalną. Jeżeli władze europejskie nie wypracują innych rozwiązań, ich obecne stanowisko może
znacząco ograniczyć potencjalne możliwości optymalizacji immunoterapii przy wykorzystaniu inżynierii genetycznej.

V I I O g ó l n o p o l s k i e S y m p o z j u m „ I M M U N O T E R A P I A A L E R G E N O W A”
Piśmiennictwo:
1. Canonica G.W., Passalacqua G., Baena-Cagnani C., Pawankar R.,Potter P. „Current status of allergen immunotherapy around the globe”. Allergy Clin Immunol Int – J
World Allergy Org 2007; 19: 117-120. 2. Alvarez-Questa E., Bousquet J., Canonica G.W. i wsp. “Standards for practical allergen-specific immunotherapy”. Allergy 2006; 61
(suppl.82): 1-20. 3. Penagos M., Compalati E., Tarantini F. I wsp. “Efficacy of sublingual immunotherapy in the treatment of allergic rhinitis in pediatric patients 3 to 18 years of
age: a meta-analysis of ranzdomized, placebo-controlled, double-blind trials”. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 97: 141-8. 4. Kleine-Tebbe J., Bachert C., Bergmann K.C.
i wsp. „Aktueller Stellenwert der sublingualen Immuntherapie bei allergischen Krankheiten“. Allergo J 2007; 16: 492-500. 5. Passalacqua G., Guerra L., Pasquali M. I wsp.
“Efficacy and safety of sublingual immunotherapy”. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 93: 3-12. 6. Bousquet J., Van Cauwenberge P. Khaltaev N. “Allergic rhinitis and its
impact on asthma”. J Allergy Clin Immunol 2001; 108 (Suppl): 147-344. 7. Worm M. “Efficacy and tolerability of high dose sublingual immunotherapy in patients with rhinoconjunctivitis”. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2006; 38: 2-7. 8. Thum-Oltmer S., Mussler S., Goerg M. I wsp. “Comparison of different preparations for sublingual immunotherapy
using standardized mean differences”. Allergy 2007; 62 (Suppl 83): 264. 9. Tabar A.I., Lizaso M.T., Garcia B.E. I wsp. „Double-blind, placebo-controlled study of Alternaria
alternata immunotherapy: Clinical efficacy and safety.” Pediatr Allergy Immunol 2007; Jul 25 (publikacja elektroniczna przed drukiem). 10. Kuna P. World Allergy Congress
2-6.12.2007; doniesienie ustne. 11. Lizaso M.T., Martinez A., Asturias J.A. i wsp. „Biological standardization and maximum tolerated dose estimation of an Alernaria alternata
allergenic extract”. J Investig Allergol Clin Immunol 2006; 16(2): 94-103. 12. Aden E., Weber B., Bossert J. i wsp. „Standardization of Alternaria alternata: extraction and
quantification of Alt a 1 by using an mAb-based 2-site binding assay.” J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 128-35. 13. Werfel T., Breuer K., Rueff F. i wsp. „Usefulness of specific
immunotherapy in patients with atopic dermatitis and allergic sensitization to house dust mites; a multicentre, randomized, dose-response study.” Allergy 2006; 61: 202-205.
14. Silny W., Czarnecka-Operacz M. „Specific immunotherapy in the treatment of patients with atopic dermatitis”. Allergologie 2006; 29: 171-183. 15. Pajno G.B., Caminiti
L., Vita D. I wsp. „Sublingual immunotherapy in mite-sensitized children with atopic dermatitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study.” J Allergy Clin Immunol
2007; 120: 164-170. 16. Bussmann C., Maintz L., Hart J. I wsp. “Clinical improvement and immunological changes of atopic dermatitis patients undergoing subcutaneous
allergen specific immunotherapy with a house dust mite allergoid: a pilot study.” Clin Exp Allergy 2007; 37: 1277-1285. 17. Jutel M., Jaeger L., Suck R. i wsp.“Allergen-specific
immunotherapy with recombinant grass pollen allergens.“ J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 608-13. 18. Kettner J., Meyer H., Narkus A. i wsp. „Specific immunotherapy
with recombinant birch pollen allergen rBet v1-FV - results of 2 years of treatment (Phase II trial).” Allergy 2007; 62 (Suppl 83): 262. 19. Kettner J., Meyer H., Narkus A. i wsp.
„Specific immunotherapy with recombinant birch pollen allergen rBet v1-FV is clinically efficacious - results of a phase III study”. Allergy 2007; 62 (Suppl 83): 33.
Piśmiennictwo ze str. 16:
1. Golden DBK. What is anaphylaxis?. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007, 7 : 331-336 2. Bousquet J. Anto JM., Bachert C. i wsp. : Factors responsible for differences
between symptomatic and asymptomatic subjects and patients presenting an IgEsensitization to allergens : a GA2LEN project. Allergy 2006, 61 : 671-680. 3. Vadas P., Gold
M., Perelman B., Liss GM. i wsp. : Platelet-activating factor, PAF acetylhydrolase, and severe anaphylaxis. N Engl J Med 2008, 358 : 28-35 4. Simons. E. : Anaphylaxis. JACI
2008, 121 : S402-7 5. Simons E., Frew AJ., Ansotegui IJ., Bochner BS. i wsp. : Risk assessment in anaphylaxis : current and future approaches. JACI 2007, 120 : S2-24. 6.
Braganza S.C., Acworth J.P., Mckinnon D.R.L., Peek J.E. i wsp.: Paediatric emergency department anaphylaxis: different patterns from adults. Arch. Dis. Child 2006, 91: 159-16 7. Kemp. S.F. : Office approach to anphylaxis : sooner better than later. Am J Med 2007, 120 : 664-668. 8. Finkelman FD., Rothenberg ME., Brandt EB., Morris SC. i wsp. :
Molecular mechanisms of anaphylaxis : lessons from studies with murine models. JACI 2005, 115 : 449-57, 9. Strait RT., Morris SC., Finkelman FD. : Ig-G blocking antibodies
inhibit IgE-mediated anaphylaxis in vivo through both antigen interception and Fc gamma RIIb cross-linking. J Clin Invest 2006, 116 : 833-841 10. Luparello TJ., Stein M.,
Park CD. : Effect of hypothalamic lesions on rat anaphylaxis. Am J Physiol 1964, 207 : 911-914.) 11. Leslie CA., Mathe AA. : Modification of guinea pig lung anaphylaxis by
CNS perturbations. JACI 1989, 83 : 94-101 12. Taylor ML., Sehgal D., Raffield M., Obiakor H. i wsp. : Demonstration the mast cells, T cells, and B cells bearing the activating
kit mutations D816V occur in clusters within the marrow of patients with mastocytosis. J Mol Diagn 2004, 6 :335-42 13. Marone G., Bova M., Detoraki A., Onorati AM i wsp. :
The human heart as shock organ in anaphylaxis. Novartis found symp. 2004, 257 : 133-49 14. Marone G., de Crescenzo G., Patella V., Granata F. i wsp. : Human heart mast
cells : immunological chracterization in situ and in vitro. [w :] Marone G., LichtensteinLM., Galli SJ. : Mast cells and basophils. Londyn, Academic Press, 2000, str 454 15.
Genovese A., Bouvet JP., Florio G., Lamparter-Schummert B. i wsp. : Bacterial immunoglobulin superantigen proteins A and L activate human heart mast cells by interacting
with immunoglobulin E. Infect Immunol 2000, 68 : 5517-24 16. Le TH., Coffman TM., A new cardiac MASTer switch for the renin-angiotensin system. J Clin Invest 2006, 116 :
866-9 17. Kounis NG. : Kounis syndrome (allergic angina and allergic myocardiol infarction) : a natural paradigm ? Int J Cardiol 2006, 110, 7-14. 18. Sampson H.A., MunozFurlong A., Campbell R.L., Adkinson N.F. i wsp. : Second Symposium of a definition and management of anaphylaxis: summary report – Second National Institute of Allergy
and Infectious Diseases/Food Allergy and Anaphylaxis Network Symposium. J Allergy Clin Immunol 2006, 117: 391-7 19. Lieberman P., Kemp S.F., Oppenheimer J., Lang
D.M. i wsp.: The diagnosis and management of anaphylaxis: an updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol 2005, 115: S483-523 20. Bilo B.M., Rueff F., Mosbech
H, Bonifazi F.i wsp.: Diagnosis of Hymenoptera venom allergy. Allergy 2005, 60: 1339-1349
Piśmiennictwo ze str. 38:
1. Aas K.: Bronchoprovocative tests (BPT) in clinical and experimental allergy. Ann. Allergy 1974, 33, 320. 2. Arshad S.H.: Bronchial allergen challenge: a model for chronic
allergic asthma. Clin. Exp. Allergy, 2000, 30, 12-15. 3. ATS – Guidelines for methacholine and exercise challenge testing – 1999, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, 161, 309.
4. Bentley A.M., Kay A.B., Durham S.R.: Human late asthmatic reactions. Clin.Exp. Allergy, 1997, 27, suppl. 1, 71-86. 5. Blackley C.H., Experimental researches on the causes
and nature catarrhus aestivus. ( Hay fever or hay asthma ). Oxford Historical Books, Abingdon 1988, ( First published 1873 by Bailliere Tindl and Cox ). 6. Boushey H.A,
Holtzman M.J, Sheller J.R, Nadel J.A.: Bronchial hyperreactivity. Am. Rev. Respir. Dis. 1981, 121, 389. 7. Brooij-Nord H., De Vries K., Sluiter H.J., Orie N.G.M.: Late bronchial
obstructive reaction to experimental inhalation of house dust extract. Clin. Allergy 1972, 2, 43-61. 8. Cockroft D.W., Berscheid B.A.: Standardization of inhalation provocation
tests: Dose versus concentration of histamine. Chest 1982, 82, 572-575. 9. Cropp G.J.A., Berstein I.L.,Boushey H.A., Hyde R.W., Rosenthal R.R., Spector S.L., Townley
R.G.: Guidelines for bronchial inhalation challenges with pharmacologic and antigenic agents. ATS News, Spring 1980, 11-19. 10. Droszcz W., Ajewski Z.: Prowokacja
acetylocholinowa w stanach bronchospastycznych i jej ocena na podstawie wskaźnika skurczu oskrzeli. Pol. Tyg. Lek., 1963, 18, 769-772. 11. Eiser N.M., Kerrebijn K.F.,
Quanjer P.H.: Guidelines for standardization of bronchial challenges with ( nonspecific ) bronchoconstricting agents. Bull. Europ. Physiopath. Resp., 1983, 19, 495-514. 12.
Global Strategy for Astma Management and Prevention NHLBJ/WHO Workshop Report National Hart, Lung, and Blond Institute. Publication, No. 95 3659, 1995. 13. Górski
P., Szmidt M.: Standardy w alergologii. Część III. Testy prowokacyjne w alergii wziewnej. 14. Hargreave F.E., Ryan N.C., O’Byrne P.M., Latimer K., Juniper E.F.: Bronchial
responsiveness to histamine or methacholine in asthma: measurement and clinical significance. Eur. Respir. J. Dis. 63 (Suppl. 121), 79, 1982. 15. Herxheimer H.: The late
bronchial reaction in induced asthma. Int. Arch. Allergy, 1952, 3, 323-328. 16. Kibby T., Akl M.: Prevalence of latex sensitization in a hospital employee population. Ann. Allergy
Asthma Immunol., 1997, 78, 41-44. 17. Kopferschmitt-Kubler M.C., Bigot H., Pauli G.: Allergen bronchial challenge test: variability and reproducibility of the early response. J.
Allergy Clin. Immunol., 1987, 80, 730-740. 18. Leoniuk A., Świebocka E., Siergiejko G., Siergiejko Z.: Safety of bronchial provocation tests ( BPT ) with an allergen – chosen
aspects. Polish J. Environ. Stud., 2008 ( w druku ). 19. Lie W.J., Van der Veen M.J., Knoll E.F., Mul F.P.J., Jansen H.M., Roos D., Van der Zee J.S.: Influence of bronchial
alergen challenge on histamine release by human basophils. Clin. Ex. Allergy, 2000, 30, 882-890. 20. Mehl A., Wahn U., Niggemann B.: Anaphylactic reaction in children
– a questionnaire – based survey in Germany, 2005, Allergy, 60, 1440-1445. 21. Melillo G., Aas K., Cartier A., Guidelines for the standardization of bronchial provocation tests
with allergens. Allergy, 1991, 46, 321-329. 22. Morrow Brown H: Allergies explained. 2007. www.allergiesexplained.com 23. Nielsen J.P., Mathiasen T.: Safety of bronchial
allergen provocation in a children’s out-patient clinic. Allergy 1991, 46, 644-646. 24. Price I.F., Hey E.N., Soothil J.F.: Antigen provocation to the skin, nose and lung in children
with asthma; immediate and dual hypersensitivity reactions. Clin. Exp. Immunol., 1982, 47, 587-594. 25. Siergiejko Z., Chyrek-Borowska S.: The evaluation of the specific
bronchial provocation test with powder allergens and allergen solution in allergic asthma patients. J.Aerosol Med., 1993, 6, 287-294. 26. Siergiejko Z.: Farmakologiczna
modulacja reaktywności oskrzeli u chorych na astmę. Rozprawa habilitacyjna, Białystok, 1997 27. Stevens S.A.: A comparison of pulmonary and dermal sensitivity to inhaled substances. J. Allergy, 1934, 5, 285-288. 28. Szmidt M., Izdebski J., Rożniecki J.: Pohiperwentylacyjny skurcz oskrzeli, a reaktywność oskrzeli na wziewaną histaminę
u chorych na atopową astmę oskrzelową. Pol. Arch. Med. Wew., 1981, 66, 289-295. 29. Świebocka E., Siergiejko Z, Siergiejko G., Leoniuk A, Hofman J.: Połowa chorych
na pyłkowicę, uczulonych na pyłek brzozy, reaguje skurczem oskrzeli w trakcie oskrzelowego testu prowokacyjnego z alergenem. Pol. Merk. Lek., 2008 ( w druku ). 30.
Świebocka E., HYPERLINK „http://biblioteka.amb.edu.pl/cgi-bin/expertus.cgi?KAT=%2Fhome%2Fexpertus%2Fpar%2Fp%2F&FST=data.fst&FDT=data.fdt&ekran=ISO&lnkmsk=2&cond=AND&mask=2&F_00=02&V_00=Siergiejko+Piotr” Siergiejko P., HYPERLINK „http://biblioteka.amb.edu.pl/cgi-bin/expertus.cgi?KAT=%2Fhome%2Fexpertus%2Fpar%2Fp%2F&FST=data.fst&FDT=data.fdt&ekran=ISO&lnkmsk=2&cond=AND&mask=2&F_00=02&V_00=Siergiejko+Grzegorz” Siergiejko G.,HYPERLINK
„http://biblioteka.amb.edu.pl/cgi-bin/expertus.cgi?KAT=%2Fhome%2Fexpertus%2Fpar%2Fp%2F&FST=data.fst&FDT=data.fdt&ekran=ISO&lnkmsk=2&cond=AND&mask=2&F_00=02&V_00=%A6wiebocka+Ewa” HYPERLINK „http://biblioteka.amb.edu.pl/cgi-bin/expertus.cgi?KAT=%2Fhome%2Fexpertus%2Fpar%2Fp%2F&FST=data.
fst&FDT=data.fdt&ekran=ISO&lnkmsk=2&cond=AND&mask=2&F_00=02&V_00=Siergiejko+Zenon” Siergiejko Z.: Almost all pollinosis patients challenged with an
allergen demonstrate an increase in exhaled nitric oxide lasted at least 72 h.HYPERLINK „http://biblioteka.amb.edu.pl/cgi-bin/expertus.cgi?KAT=%2Fhome%2Fexpertus%2Fpar%2Fp%2F&FST=data.fst&FDT=data.fdt&ekran=ISO&lnkmsk=2&cond=AND&mask=2&F_00=02&V_00=%A6wiebocka+Ewa” HYPERLINK „http://biblioteka.amb.edu.pl/cgi-bin/expertus.cgi?KAT=%2Fhome%2Fexpertus%2Fpar%2Fp%2F&FST=data.fst&FDT=data.fdt&ekran=ISO&lnkmsk=2&cond=AND&mask=2&F_
00=06&V_00=Allergy%2C+2007+Vol.+62+suppl.+83+%3A+XXVI+Congress+of+the+European+Academy+of+All” Allergy, 2007, 62 suppl. 83: XXVI Congress of the
European Academy of Allergology and Clinical Immunology, Goteborg, Sweden, 9 - 13 June 2007. Abstract BookHYPERLINK „http://biblioteka.amb.edu.pl/cgi-bin/expertus.
cgi?KAT=%2Fhome%2Fexpertus%2Fpar%2Fp%2F&FST=data.fst&FDT=data.fdt&ekran=ISO&lnkmsk=2&cond=AND&mask=2&F_00=02&V_00=%A6wiebocka+Ewa”
s. 119-120. 31. Świebocka E., Siergiejko Z., Siergiejko P., Sidorczuk M., Leoniuk A., Hofman J.: Bronchial allergen challenge – how often late asthmatic reaction lasts at least
24 hours? Polish J. Environ. Stud., 2006, 15 (2a), 852-854. 32. Świebocka E.: Nadreaktywność oskrzeli u chorych na pyłkowicę. Rozprawa doktorska, Białystok, 2002. 33.
Van Lookern Campagne J.G., Knoll K., De Vries K.: House dust provocation in children. Scand. J. Respir. Dis., 1969, 50, 76-85. 34. Warner J.O.: Significance of late reactions
after bronchial challenge with house dust mite. Arch.Dis.Child., 1976, 51, 905-910.
1/2008 ALERGIA
19