Nr 1/2015 - Narodowy Program Ochrony Antybiotyków

AktualnoŚci Narodowego Programu
O c h r o n y A n ty b i oty k ó w
Numer 1/2015
PROBIOTYKI – za i przeciw
Opracowanie: Dr n.med. Monika Wanke-Rytt
Klinika Pediatrii z Oddziałem Obserwacyjnym, II Wydział Lekarski,
Warszawski Uniwersytet Medyczny
Bakterie probiotyczne są znane i powszechnie stosowane
Agencja Żywności i Leków, (Food and Drug Administration,
w produktach spożywczych i produktach mlecznych od dzie-
FDA) ustaliła, że nowe szczepy probiotyczne powinny być prze-
sięcioleci. W ostatnim czasie, między innym za względu na na-
badane pod kątem bezpieczeństwa poprzez ustalenie opor-
rastającą oporność bakterii na antybiotyki, wzrosło zaintereso-
ności na antybiotyki, toksyczności, dodatkowych właściwości
wanie właściwościami probiotyków w zapobieganiu i leczeniu
metabolicznych takich jak unieczynnianie kwasów żółciowych
wybranych jednostek chorobowych. Co roku publikowanych
(3). Zalecono również konieczność wykonywania badań na
jest setki badań oceniających zastosowanie probiotyków
populacji ludzi z uwzględnieniem działań niepożądanych oraz
w każdej dziedzinie medycyny – od martwiczego zapalenia
badań na zwierzętach immunoniekompetentnych celem oce-
jelit u wcześniaków po nadciśnienie tętnicze u dorosłych (1,2).
ny ewentualnego działania probiotyków w tej grupie chorych.
Zgodnie z ustaleniami Światowej Organizacji Zdrowia (World
Health Organization, WHO) z 2002 roku probiotyki to „zdolne
1. Infekcja uogólniona
do życia mikroorganizmy, które dostarczone w odpowiedniej
Najczęściej opisywaną infekcją uogólnioną jest funge-
ilości, mogą działać korzystnie na organizm gospodarza” (3).
mia u pacjentów, którzy otrzymywali probiotyczne szczepy
Aby szczep mógł być uznany za probiotyczny musi spełniać
Saccharomyces cerevisiae lub Saccharomyces boulardi (4-25).
określone warunki (3). Między innymi musi osiągnąć swoje
Zaraportowano również przynajmniej 8 przypadków bakte-
docelowe miejsce, najczęściej przewód pokarmowy, a co za
riemii związanych z Lactobacillus GG, Lactobacillus acidophi-
tym idzie powinien być odporny na działanie obniżonego pH,
lus, Lactobacillus casei i 9 przypadków jawnej sepsy po za-
i obecność kwasów żółciowych. Szczepy probiotycznie nie
stosowaniu Lactobacillus GG, Bacillus subtilis, Bifidobacterium
mogą stanowić żadnego ryzyka dla gospodarza w momencie
breve i kombinacji probiotyków (26-31). Dostępne są rów-
ich przyjęcia oraz powinny być podane w formie, która warun-
nież dane dotyczące wystąpienia zapalenia wsierdzia (32,33)
kuje ich stabilność i niezmienność. W dokumencie tym zawar-
oraz ropni związanych z Lactobacillus rhamnosus (34,35). Po-
te zostały również informacje na temat ewentualnych dzia-
mimo wielu doniesień dotyczących przypadków bakteriemii
łań niepożądanych probiotyków. Podzielono je na 4 grupy:
i sepsy po stosowaniu probiotyków, w ogólnym rozrachun-
1. Infekcja uogólniona.
ku preparaty te są uznawane za bezpieczne. W porównaniu
2. Szkodliwe działanie metaboliczne.
do wzrastającej popularności i częstszego stosowania pro-
3. Nadmierna stymulacja immunologiczna u osób immuno-
biotyków nie odnotowano wzrostu bakteriemii u pacjen-
niekompetentnych.
tów (36). Lactobacilli stanowiły zaledwie 0,02% wszystkich
4. Translokacja genów.
bakteriemii w szpitalu (36) a 11 szczepów z 89 bakteriemii
1
Aktualnosci Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków
Lactobacilli było identyczne ze szczepami z zastosowanych
probiotyków (37).
Tabela 1. Grupy chorych ze zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych probiotyków
2. Szkodliwe działanie metaboliczne
Jednostka chorobowa
Przykłady
Niedobory odporności
Pacjenci na leczeniu podtrzymującym
przeszczep, na leczeniu
immunosupresyjnym, pacjenci otrzymujący
sterydy (½ mg/kg mc prednizonu lub jego
odpowiednika), pacjenci w trakcie
chemio- i radioterapii
Choroby serca
Wady zastawek, stany po zabiegach na
zastawkach, wywiad w kierunku zapalenia
wsierdzia
Najbardziej znanym badaniem opisującym działanie niepożądane probiotyków jest opublikowane przed kilkoma
laty w Lancet badanie, które wykazało wzrost śmiertelności
w grupie chorych z zapaleniem trzustki otrzymujących probiotyk (38). Autorzy spekulowali, że przyczyną zgonu u tych
pacjentów mógł być wzrost zapotrzebowania na tlen w śluzówce jelita, które już z powodu podstawowej choroby było
niedotlenione. Pozostałe wątpliwości związane z działania-
Kobiety ciężarne
mi niepożądanymi probiotyków związane są z produkcją
Pacjenci
hospitalizowani
D-mleczanów oraz możliwym działaniem rozbijającym kwa-
Pacjenci z zaburzeniami
szczelności
ścian przewodu
pokarmowego
sy żółciowe. Opublikowano 5 badań opisujących kwasicę
D-mleczanową u pacjentów z zespołem krótkiego jelita, którzy przyjmowali probiotyki. (39-41)
„ostry brzuch”, nieswoiste zapalenia jelit,
neutropenia po chemioterapii, radioterapia
3. Nadmierna stymulacja immunologiczna u osób immunoniekompetentnych
Udowodnione jest działanie probiotyków na układ immunologiczny poprzez wpływ na cytokiny oraz komórki
dendrytyczne (42-45). Autorzy badań zastanawiają się czy
u pewnej grupy chorych nadmierna stymulacja nie może
wywołać stanu zapalnego, jednak nie ma żadnych danych
przemawiających w tym kierunku.
4. Translokacja genów
Na rynku jest bardzo duży wybór szczepów probiotyków
należących do różnych gatunków bakterii probiotycznych. Wyniki wielu badań potwierdzają, że właściwości probiotyków są
silnie szczepozależne i często różnią się nawet w obrębie tego
samego gatunku i rodzaju. (48). Błędem jest ekstrapolowanie
wyników badań konkretnego szczepu na inne nawet w obrębie tego samego gatunku. Świadomość ta ma szczególne znaczenie w przypadku informowania pacjenta o dobroczynnym
wpływie probiotyku bez uściślenia jego szczepu.
Bakterie kwasu mlekowego zawierają plazmidy, które
posiadają geny oporności na tetracyklinę, erytromycynę,
chloramfenikol, linkozamidy, steptomycynę i streptograminę. Istnieją pewne dowody, że niektóre szczepy bakterii
mogą przejąć plazmidy z bakterii kwasu mlekowego (46,47),
PROBIOTYKI W ZAPOBIEGANIU WYBRANYM ZAKAŻENIOM SZPITALNYM
1. Zapobieganie szpitalnemu zapaleniu płuc
jednak nie są to potwierdzone dane. Pomimo teoretycznej
możliwości przekazywania genów oporności przez bakterie
probiotyczne aktualnie nie dysponujemy żadnymi wiarygodnymi danymi potwierdzającymi tę teorię.
Opublikowana w 2010 roku metaanaliza wykazała, że probiotyki są skuteczne u zaintubowanych pacjentów intensywnej terapii w zapobieganiu wentylacyjnemu zapaleniu płuc
(OR 0,61; CI 0,31-0,98) ale nie skracają czasu trwania intubacji
Food and Drug Administration (FDA) wydała oświadcze-
(WDM – 0,01 dni; CI – 0,31 - -0,29) (49). Metaanalizą objęto 5 ba-
nie, w którym wymienione zostały grupy chorych z poten-
dań z randomizacją, kontrolowanych placebo. W grupach eks-
cjalnie zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych pro-
perymentalnych stosowane były różne probiotyki (mieszanka
biotków. Przedstawione one zostały w Tabeli 1.
Synbiotic 2000 FORTE, Lactobacillus plantarum oraz Lactobacillus casei) i podawane były w różny sposób co nie pozwala
na uogólnione stwierdzenie, że wszystkie probiotyki mają
2
Aktualnosci Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków
podobne działanie, szczególnie gdy wyniki w poszczególnych
włączenia przeprowadzonych u wcześniaków urodzonych
badaniach różnią się między sobą a uzyskany efekt jest śred-
przed 37 tygodniem ciąży lub ważących poniżej 2500 g u któ-
nią. W tym samym roku opublikowano wyniki badania, które
rych prewencyjnie zastosowano probiotyki (51). Wykazano,
nie zostało ujęte w omówionej powyżej metaanalizie, które
że w grupie otrzymującej probiotyki znacząco zmniejszono
również wykazało znaczną skuteczność probiotyków w za-
częstość występowania NEC (RR 0,43;, 95% CI 0,33 – 0,56. 20
pobieganiu zapaleniu płuc u wentylowanych pacjentów (50).
badań, 5529 pacjentów) oraz śmiertelność (RR 0,65; 95% CI
Morrow i wsp. wykazali, że w grupie otrzymującej Lactobacillus
0,52 – 0,81. 17 badań, 5112 pacjentów).
rhamnosus GG znacznie rzadziej występowało potwierdzone
mikrobiologicznie zapalenie płuc (40% vs 19,1%). Jest to jedno
3. Biegunka poantybiotykowa związana z Clostridium
difficile
z nielicznych badań, gdzie oceniano również bezpieczeństwo
interwencji i nie wykazano w tym przypadku działań niepożą-
Stosowanie antybiotyków wiąże się z zaburzeniem flory fi-
danych. Jednak autorzy podkreślają, że nadal nie dysponuje-
zjologicznej przewodu pokarmowego oraz zwiększeniem od-
my wystarczającą ilością danych mogących zalecań rutynowe
setka C. difficile, co może spowodować wystąpienie biegunki
stosowanie probiotyków u chorych zaintubowanych.
często zagrażającej życiu. Probiotyki są szeroko badanie pod
2. Martwicze zapalenie jelit u wcześniaków
kątem zapobiegania biegunce związanej z C. difficile. Przed
dwoma laty opublikowana została metaanaliza obejmująca
Martwicze zapalenie jelit (Necrotizing enterocolitis, NEC)
31 badań z 4492 pacjentami, która wykazała, że stosowanie
jest związane ze zwiększoną śmiertelnością u wcześniaków
probiotyków zmniejsza występowanie biegunki związanej
i od lat poszukiwane są skuteczne metody jego zapobiega-
z C. difficile – z 5,5% w gupie kontrolnej do 2% w grupie eks-
nia. Wydaje się, że poprzez uniemożliwienie migracji bakterii
perymentalnej (RR 0,36; 95% CI 0,26 – 0,51). Autorzy podkre-
z przewodu pokarmowego, zwiększenie ilości ochronnych
ślają, że stosowanie probiotyków może przynieść korzyść, nie
bakterii oraz poprawę działania układu immunologicznego,
odnotowano istotnych działań niepożądanych uznając pro-
profilaktyczne podawanie probiotyków może zmniejszyć
biotyki za bezpieczne. W metaanalizie niestety znalazły się ba-
zapadalność wcześniaków na NEC. W tym celu przeprowa-
dania obarczone ryzykiem błędu metodologicznego i należy
dzono wiele badań oceniających ich działanie. W 2014 roku
podkreślić, że analizą objęto zbiorczo wszystkie badania, nie
opublikowano metaanalizę 24 badań spełniających kryteria
biorąc pod uwagę szczepozależności probiotyków.
„Narodowy Program Ochrony Antybiotyków na lata 2011-2015” ,
finansowany przez ministra zdrowia..
3
Aktualnosci Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków
Piśmiennictwo:
12. Lherm T, Monet C, Nougiere B, et al. Seven cases of fungemia withSaccharomyces boulardii in critically ill pa-
1. Bernardo W, Aires FT, Caneiro RM i wsp. Effectiveness of
tients. Intensive Care Med 2002;28:797–801.
probiotics in the prophylaxis of necrotizing enterocolitis
in preterm neonates: a systematic review and meta-ana-
13. Lolis N, Veldekis D, Moraitou H, et al. Saccharomyces boulardii fungaemia in an intensive care unit patient tre-
lysis. J. Pediatr 2013;89:18-24
ated with caspofungin. Crit Care 2008; 12:414.
2. Khalesi S, Sun J, Buys N i wsp. Effect of probiotics on blood
pressure: a systematic review and meta-analysis of rando-
14. Lungarotti MS, Mezzetti D, Radicioni M Methaemoglobinaemia with concurrent blood isolation of Saccha-
mized, controlles trials. Hypertension 2014;64:897-903
romyces and Candida. Arch Dis Child Fetal Neonatal
3. Food and Agriculture Organization of the United Na-
Ed2003; 88:F446.
tions; World Health Organization. Guidelines for the
Evaluation of probiotics in food: Report of a Joint FAO/
15. Munoz P, Bouza E, Cuenca-Estrella M, et al. Saccharomy-
WHO Working Group on Drafting Guidelines For the Eva-
ces cerevisiae fungemia: an emerging infectious dise-
luationof Probiotics in Food. London, ON, Canada:2001
ase. Clin Infect Dis 2005; 40:1625–34.
4. Bassetti S, Frei R, Zimmerli W Fungemia with Saccharo-
16. Niault M, Thomas F, Prost J, et al.Fungemia due to Sac-
myces cerevisiae after treatment with Saccharomyces bo-
charomyces species in a patient treated with enteral Sac-
ulardii. Am J Med 1998; 105:71–2.
charomyces boulardii. Clin Infect Dis 1999;28:930.
5. Cesaro S, Chinello P, Rossi L, et al. Saccharomyces cerevi-
17. Perapoch J, Planes AM, Querol A, et al. Fungemia
siae fungemia in a neutropenic patient treated with Sac-
with Saccharomyces cerevisiaein two newborns, only
charomyces boulardii. Support Care Cancer2000; 8:504–5.
one of whom had been treated with ultra-levura. Eur J
Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19:468–70.
6. Cherifi S, Robberecht J, Miendje YSaccharomyces cerevisiae fungemia in an elderly patient with Clostridium diffi-
18. Piarroux R, Millon L, Bardonnet K, et al.Are live
cile colitis. Acta Clinica Belgica 2004;59:223–4.
saccharomyces yeasts harmful to patients? Lancet 1999; 353:1851–2.
7. Force G, Aznar C, Marguet F, et al.Saccharomyces fungemia in AIDS patients after treatment for chronic diarrhea.
19. Piechno S, Seguin P, Gangneux JP Saccharomyces bo-
In: The Fifth European Conference on Clinical Aspects
ulardii fungal sepsis: beware of the yeast]. Can J Ana-
and Treatment of HIV Infection. Copenhagen: Septem-
esth 2007; 54:245–6.
ber 1995
20. Pletinex M, Legein J, Vandenplas YFungemia with Saccharomyces boulardii in a 1-year old girl with protracted
8. Fredenucci I, Chomarat M, Boucaud C, et al.Saccharomyces boulardii fungemia in a patient receiving Ultra-levure
therapy. Clin Infect Dis 1998; 27:222–3.
diarrhoea. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995;21:113–5.
21. Rijnders BJ, Van Wijngaerden E, Verwaest C, et al. Saccharomyces fungemia complicating Saccharomyces boular-
9. Hennequin C, Kauffmann-Lacroix C, Jobert A, et al.
dii treatment in a nonimmunocompromised host. Inten-
10. Possible role of catheters inSaccharomyces boulardii fun-
sive Care Med 2000; 26:825.
gemia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000;19:16–20.
11. Henry S, D’Hondt L, Andre M, et al. Saccharomyces cerevi-
22. Riquelme AJ, Calvo MA, Guzman AM, et al.Saccharomyces cerevisiae fungemia after Saccharomyces boular-
siae fungemia in a head and neck cancer patient: a case
dii treatment in immunocompromised patients. J Clin
report and review of the literature. Acta Clinica Belgi-
Gastroenterol 2003; 36:41–3.
ca 2004; 59:220–2.
4
Aktualnosci Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków
23. Trautmann M, Synowzik I, Nadji-Ohl M, et al.Fungemia
34. Conen A, Zimmerer S, Frei R, et al. A pain in the
due to Saccharomyces cerevisiae var. boulardii. Chemo-
neck: probiotics for ulcerative colitis. Ann Intern
ther J 2008; 17:57–61.
Med 2009; 151:895–7.
24. Viggiano M, Badetti C, Bernini V, et al.Saccharomyces bo-
35. Rautio M, ousimies-Somer H, Kauma H, et al.Liver
ulardii fungemia in a patient with severe burns. Annales
abscess due to aLactobacillus rhamnosus strain indi-
Francaises d’Anesthesie et de Reanimation1995; 14:356–8.
stinguishable from L. rhamnosus strain GG.Clin Infect
Dis 1999; 28:1159–60
25. Santino I, Alari A, Bono S, et al.Saccharomyces cerevisiae fungemia, a possible consequence of the treatment
36. Salminen MK, Tynkkynen S, Rautelin H,et al. Lactobacil-
of Clostridium difficile colitis with a probioticum. Int J Im-
lus bacteremia during a rapid increase in probiotic use
munopathol Pharmacol 2014; 27:143–6.
of Lactobacillus rhamnosus GG in Finland. Clin Infect
Dis 2002; 35:1155–60.
26. Barton LL, Rider ED, Coen RW Bacteremic infection
with Pediococcus: vancomycin resistant opportunist. Pe-
37. Salminen MK, Rautelin H, Tynkkynen S, et al. Lactobacillus bacteremia, clinical significance, and patient outco-
diatrics 2001; 107:775–6.
me, with special focus on probiotic L. rhamnosusGG. Clin
27. De Groote MA, Frank DN, Dowell E, et al. Lactobacillus
Infect Dis 2004; 38:62–9.
rhamnosus GG bacteremia associated with probiotic use
in a child with short gut syndrome. Pediatr Infect Dis
38. Besselink MG, van Santvoort HC, Buskens E, et al.Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancre-
J 2005; 24:278–80.
atitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled
28. Ledoux D, Labombardi VJ, Karter D Lactobacillus
trial. Lancet 2008; 371:651–9.
acidophilus bacteraemia after use of a probiotic in
a patient with AIDS and Hodgkin’s disease. Int J STD
39. Ku W. Probiotics provoked D-lactic acidosis in short bowel syndrome: case report and literature review. HK J
AIDS2006; 17:280–2.
Paediatr 2006; 11:246–54.
29. Richard V, Van der Auwera P, Snoeck R, et al. Nosocomial
bacteremia caused byBacillus species. Eur J Clin Micro-
40. Munakata S, Arakawa C, Kohira R, et al. A case of D-lactic acid encephalopathy associated with use of probio-
biol Infect Dis 1988; 7:783–5.
tics. Brain Dev 2010; 32:691–4.
30. Tommasi C, Equitani F, Masala M, et al.Diagnostic difficulties of Lactobacillus casei bacteraemia in immu-
41. Oh MS, Phelps KR, Traube M, et al.D-lactic acidosis
nocompetent patients: a case report. J Med Case Re-
in a man with the short-bowel syndrome. N Engl J
ports 2008; 2:315.
Med 1979; 301:249–52.
31. Vahabnezhad E, Mochon AB, Wozniak LJ, Ziring DA Lac-
42. Vaarala O. Immunological
effects
of
probiotics
tobacillus bacteremia associated with probiotic use in
with special reference to lactobacilli. Clin Exp Aller-
a pediatric patient with ulcerative colitis. J Clin Gastro-
gy 2003; 33:1634–40.
enterol 2013; 47:437–9.
43. Veckman V, Miettinen M, Pirhonen J, et al.Streptococcus
32. Mackay AD, Taylor MB, Kibbler CC, et al. Lactobacil-
pyogenes andLactobacillus rhamnosus differentially in-
lus endocarditis caused by a probiotic organism. Clin
duce maturation and production of Th1-type cytokines
Microbiol Infect 1999; 5:290–2.
and chemokines in human monocyte-derived dendritic
cells. J Leukoc Biol 2004; 75:764–71.
33. Presterl E, Kneifel W, Mayer HK, et al.Endocarditis by Lactobacillus rhamnosusdue to yogurt ingestion? Scand J
44. Braat H, de Jong EC, van den Brande JM, et al.Dichotomy
between Lactobacillus rhamnosus and Klebsiella pneu-
Infect Dis 2001; 33:710–4.
5
Aktualnosci Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków
moniae on dendritic cell phenotype and function.J
49. Siempson LL, Ntaidou TK, Falagas ME. Impact of the
Mol Med 2004; 82:197–205.
administration of probiotics on the incidence of ventilator-associaed pneumonia: A meta-analysis of ran-
45. Drakes M, Blanchard T, Czinn S Bacterial pro-
domized controlled trials. Crit Care Med. 2010;38:3
biotic modulation of dendritic cells. Infect Immun 2004; 72:3299–309.
50. Morrow LE, Kollef MH, Casale TB. Probiotic prophylaxis of ventilator-assosiated pneumonia- a blinded,
46. Dessart SR, Steenson LR High frequency interge-
randomized, controlled trial. Am J Respir Crit Care
neric and intrageneric transfer conjugal transfer of
Med. 2010;182:1058-1064
drug resistance plasmids in Leuconostoc mesenteroides ssp. cremoris. J Dairy Sci 1991; 74:2912–9.
51. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. AlFaleh K, Anabrees J. Co-
47. Morelli L, Sarra PG, Bottazzi V In vivo transfer of pAM
chrane Database Syst Rev. 2014 Apr 10;4:CD005496.
beta 1 fromLactobacillus reuteri to Enterococcus faecalis. J Appl Bacteriol 1988; 65:371–5.
CD005496.pub4. Review.
52. Goldenberg JZ, Ma SS, Saxton JD, Probiotics for
48. Macho FE, Valenti V, Rockel C i wsp. Anti inflamato-
the prevention of Clostridium difficile-associa-
ry capacity of selected lactobacilli in experimental
ted diarrhea in adults and children. Cochrane Da-
colitis is driven by NOD2-mediated recognition of
tabase Syst Rev. 2013 May 31;5:CD006095. doi:
a specfic peptidoglycan-derived muropeptide. Gut
10.1002/14651858.CD006095.pub3.
2011;60:1050-1059
Biuletyn sfinansowany ze środków będących
w dyspozycji Ministra Zdrowia w ramach programu zdrowotnego pn.:
„Narodowy Program Ochrony Antybiotyków na lata 2011-2015”
6