czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 3/2004 Nr 1(6)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Endokrynologiczna charakterystyka adrenoleukodystrofii u dzieci
i młodzieży
Endocrine characteristics of adrenoleukodystrophy in children
and adolescents
Piotr Fichna, Marta Fichna, Eugeniusz Korman
Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Adres do korespondencji: Piotr Fichna,Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego, ul. Szpitalna 27/33, 60-572 Poznań,
e-mail: pfi[email protected]
Słowa kluczowe: adrenoleukodystrofia, niewydolność kory nadnerczy, zaburzenia wzrostu
Key words: adrenoleukodystrophy, adrenocortical insufficiency, growth disorders
STRESZCZENIE/
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Wstęp: Adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X (X-ALD) jest genetycznym zaburzeniem degradacji
kwasów tłuszczowych o bardzo długim łańcuchu (VLCFA), które gromadzą się w ustroju, powodując demielinizację
w OUN oraz niedoczynność kory nadnerczy i niewydolność jąder. Celem pracy była szeroka ocena endokrynologiczna
dzieci i młodzieży z X-ALD na podstawie badań sześciu chorych z dwóch rodzin. Metody: Oceniono funkcję kory
nadnerczy: ACTH w osoczu (ELISA), kortyzol (RIA) w surowicy – profil dobowy i po stymulacji Synacthenem
(1+50 µg) oraz w dobowej zbiórce moczu, 17OHprogesteron i DHEA-S w surowicy (RIA). Oznaczono stężenia
TSH, fT4 i PRL (MEIA), a u starszych chłopców także LH, FSH (MEIA) i testosteron (RIA). Oceniono wzrastanie,
zbadano poziom IGF-1 (RIA) oraz wyrzut hGH (IRMA) po insulinie i po klonidynie. Wyniki: Badania potwierdziły
obecność niewydolności kory nadnerczy (wysokie ACTH, niski kortyzol, brak odpowiedzi na Synacthen). U dwóch
chorych wykryto niskie stężenia testosteronu. Nie stwierdzono wyraźnych, powtarzalnych zaburzeń wydzielania
TSH i PRL, choć jest tendencja do wyższych stężeń obu hormonów. Czworo badanych ma niski wzrost i nieco
opóźniony wiek kostny. Odpowiedź hGH na stymulację była zaburzona, a w dwóch przypadkach rozbieżna po
insulinie i klonidynie. Stężenia IGF-1 w normie. Wnioski: Wśród zaburzeń endokrynologicznych u chorych z X-ALD
dominuje niewydolność kory nadnerczy, wymagająca diagnostyki i wdrożenia adekwatnej terapii substytucyjnej.
Może ujawniać się hipogonadyzm. U pacjentów w wieku rozwojowym należy obserwować proces wzrastania oraz
diagnozować wydolność przysadki względem wydzielania hGH.
Introduction: X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) is a genetic disorder of very long chain fatty acids (VLCFA)
degradation. It is characterized by VLCFA accumulation which results in central nervous system demyelination,
adrenocortical insufficiency and testicular failure. Aim of this study was to evaluate the endocrine function in X-ALD
Vol. 3/2004, Nr 1(6)
69
Praca kazuistyczna
Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):69-81
children and adolescents, basing on the results of six patients from two families. Methods: The adrenal function was
evaluated: plasma ACTH (ELISA), serum cortisol (RIA) as basal, after ACTH (1+50 µg) test and in urine collections,
serum 17OH progesterone and DHEA-S (RIA). TSH, fT4 and PRL levels were measured (MEIA), as well as LH, FSH
(MEIA) and testosterone (RIA) in adolescent patients. The growth and the serum IGF-1 (RIA) were assessed. The hGH
stimulation tests with insulin and clonidine were performed. Results: The adrenocortical insufficiency was confirmed
(high ACTH, low cortisol, lack of response to Synacthen). There were low testosterone levels in two patients. No
evident, constant disorders of TSH and PRL secretion were found, however there is a tendency to higher levels of
both hormones. Four patients present short stature and their bone age is moderately delayed. The hGH response to the
stimulation was deteriorated and two patients revealed discrepancy between insulin and clonidine tests. The IGF-1
levels within the normal range. Conclusions: The adrenocortical insufficiency that dominates in endocrine disorders in
the X-ALD patients requires diagnosis and substitution therapy. Hypogonadism may be present. The growth process
in young patients should be observed and the pituitary hGH release should be assessed.
Wstęp
Adrenoleukodystrofia (X-ALD) jest genetycznie
uwarunkowaną chorobą metaboliczną, dziedziczoną w sposób recesywny, sprzężony z chromosomem
X. Częstość jej występowania szacuje się na przynajmniej 1:100 000, przy czym u ponad 90% chorych mamy do czynienia z obciążonym wywiadem
rodzinnym [1].
Istotą choroby jest wrodzony defekt peroksysomalnej degradacji kwasów tłuszczowych o bardzo długim łańcuchu (VLCFA very long chain fatty acids) [2]. Są to nierozgałęzione, nasycone kwasy tłuszczowe, głównie kwas heksakozanowy, czyli cerolowy (C26:0), a także kwas tetrakozanowy,
czyli lignocerynowy (C24:0). Badanie ich podwyższonego stężenia w osoczu chorych z adrenoleukodystrofią umożliwia wiarygodną diagnostykę schorzenia [3].
Gen, którego mutacja wiąże się z rozwojem XALD, znajduje się na ramieniu długim chromosomu X (Xq28) [4]. Jego prawidłowy produkt stanowi białko ALDP, należące do rodziny ABC transporterów, które występuje w błonie peroksysomów
[5]. W przypadku pojawienia się mutacji genu, niewłaściwa struktura lub całkowity brak białka ALDP
uniemożliwiają normalny przebieg β-oksydacji
VLCFA. Związki te gromadzą się w ustroju, uszkadzając przede wszystkim istotę białą mózgu i rdzenia kręgowego oraz komórki biorące udział w procesie steroidogenezy w korze nadnerczy i w jądrach. Dotąd opisano ponad 500 różnego typu mutacji genu ALD [6]. Najczęstsza z nich powtarza się
tylko u 12% dotkniętych chorobą rodzin, natomiast
w większości przypadków dana mutacja występuje tylko w jednej rodzinie i jest dla niej specyficzna
[7].
U chorych postępuje demielinizacja ośrodkowego układu nerwowego, pojawia się pierwotna nie70
doczynność kory nadnerczy oraz hipogonadyzm.
Objawy choroby mogą rozwijać się w dowolnej kolejności i mieć różne nasilenie. Narastające zaburzenia neurologiczne upośledzają funkcje intelektualne oraz koordynację ruchową i stopniowo prowadzą do całkowitego kalectwa. Zaburzenia endokrynologiczne często wyraźnie wyprzedzają pojawienie się zmian neurologicznych, a nawet mogą być
jedynym objawem choroby. Cechy niewydolności kory nadnerczy można stwierdzić u 70-90% pacjentów. Występujący w przebiegu X-ALD hipogonadyzm jest zwykle bezobjawowy u dzieci, u dorosłych – obecny w ponad 90% przypadków, jednak
ujawnia się w różnym wieku [8].
Zazwyczaj wyróżnia się 6 podstawowych postaci
klinicznych X-ALD, zależnie od stwierdzanych objawów oraz wieku ich wystąpienia [9]: 1) mózgową
postać dziecięcą, 2) mózgową postać młodzieńczą,
3) Mózgową postać dorosłych, 4) Adrenomieloneuropatię (AMN), 5) izolowaną niedoczynność kory
nadnerczy, 6) Postać asymptomatyczną.
Odmiany mózgowe charakteryzują się szybkim
postępem objawów neurologicznych. Początkowo
zmiany dotyczą zachowania chorych, którzy stają
się nieuważni, roztargnieni, często nerwowi. Chłopcy uzyskują coraz gorsze wyniki w nauce. Gorzej
rozumieją, co się do nich mówi. Zwykle dodatkowo pogarsza się również ich słuch. Mogą występować zaburzenia widzenia. Pojawiają się objawy
uszkodzenia móżdżku: ataksja, zaburzenia równowagi i koordynacji ruchowej. Zdarzają się napady
drgawek. Stopniowo narastają niedowłady i rozwija się tetraplegia. Równolegle postępuje proces otępienny. W ciągu 2-3 lat chory ginie, rzadziej przechodzi w przewlekły stan wegetatywny [1]. Morfologicznym odzwierciedleniem zmian neurologicznych jest, rozpoczynają
rozpoczynająca się w regionie ciemieniowo-potylicznym, symetryczna demielinizacja w ob-
Fichna P. i inni – Endokrynologiczna charakterystyka adrenoleukodystrofii...
rębie półkul mózgu, którą można wykryć w obrazie
rezonansu magnetycznego, ewentualnie w tomografii komputerowej. Postacie mózgowe X-ALD: dziecięca, młodzieńcza i dorosłych, różnią się wiekiem
wystąpienia pierwszych objawów choroby.
Adrenomieloneuropatia pojawia się zwykle u młodych dorosłych mężczyzn, najczęściej w trzeciejczwartej dekadzie życia. Zmiany neurologiczne narastają tu powoli, nawet przez dziesią
dziesiątki lat. Proces
demielinizacyjny dotyczy głównie rdzenia kręgowego. Obecna jest również neuropatia obwodowa.
U pacjentów występują osłabienie i sztywność kończyn dolnych, które przechodzą w spastyczną paraparezę, oraz zaburzenia funkcji zwieraczy, impotencja. W obrazie rezonansu magnetycznego mózgu u
50% chorych nie stwierdza się zmian [10]. Czasami
po latach dochodzi do gwałtownego nasilenia objawów, przypominającego formę mózgową adrenoleukodystrofii [9].
W przebiegu wszystkich powyższych postaci
X-ALD występuje często niedoczynność kory nadnerczy. Nasilenie jej objawów może wahać się od
nieznacznych przebarwień skóry chorego, poprzez
uogólnioną cisawicę, osłabienie, wymioty, hipotonię, aż po ciężkie, niebezpieczne dla życia przełomy nadnerczowe. Bywa również, że pierwotna niewydolność nadnerczy jest jedynym objawem klinicznym X-ALD, przy prawidłowym stanie neurologicznym pacjenta [11].
Rozpoznanie X-ALD u jednego pacjenta powinno pociągać za sobą badania kliniczne i laboratoryjne pozostałych członków jego rodziny, w celu
ewentualnego zdiagnozowania kolejnych chorych
oraz określenia nosicielstwa u kobiet. W takich sytuacjach udaje się czasem wykryć całkowicie bezobjawowe przypadki X-ALD. U tych chorych występuje mutacja genu i podwyższone osoczowe stężenie VLCFA, brakuje zmian neurologicznych oraz
endokrynologicznych. Niestety, długoterminowa
obserwacja pacjentów z asymptomatyczną postacią X-ALD albo chorobą przejawiającą się jedynie
jako izolowana niedoczynność kory nadnerczy pokazuje, że zazwyczaj obie te odmiany przechodzą
z czasem w postać pełnoobjawową, zwykle o typie
AMN [9].
Najczęstszymi postaciami X-ALD są mózgowa
postać dziecięca i adrenomieloneuropatia. Charakterystyczny jest brak korelacji między genotypem a
fenotypem, co oznacza, że w jednej rodzinie, obciążonej tą samą mutacją
mutacją, występować mogą różne postacie choroby [12]. Dlatego przebieg X-ALD często znacznie różni się u krewnych i nie można prze-
widzieć, u kogo choroba przyjmie cięższą, a u kogo
łagodniejszą formę.
Celem niniejszej pracy jest możliwie szerokie
przedstawienie charakterystyki stanu endokrynologicznego w przebiegu adrenoleukodystrofii u dzieci i młodzieży na podstawie wyników badań sześciu
chorych należących do dwóch rodzin.
Pacjenci i metody
Pięcioro badanych chorych należy do jednej, bardzo licznej rodziny. Rycina 1. prezentuje jej rodowód. Zgodnie z recesywnym, sprzężonym z chromosomem X typem dziedziczenia adrenoleukodystrofii, chorują mężczyźni, podczas gdy kobiety
są nosicielkami zmutowanego genu. W przedstawionej rodzinie nosicielką mutacji jest J.G. – babcia w linii żeńskiej całej piątki zbadanych chorych.
Jej brat zmarł w dzieciństwie z powodu nierozpoznanej choroby, a według przekazu rodzinnego występowały u niego niejasne zaburzenia neurologiczne, w tym upośledzenie słuchu. Obraz ten mógłby
odpowiadać X-ALD, ale przy braku wiarygodnych
danych trudno jednoznacznie potwierdzić diagnozę.
Spośród czterech synów J.G. najstarszy i najmłodszy (II2 i II14) są dotąd zdrowi i odmówili poddania się diagnostyce. Drugi z kolei syn (II3) zmarł w
31 roku życia, po trwającej dziesięć lat niezdiagnozowanej chorobie neurologicznej. Zachowane karty leczenia szpitalnego świadczą, że podejrzewano u niego m.in. stwardnienie rozsiane, jednostkę szczególnie wymagającą różnicowania z adrenomieloneuropatią. Również opisywane przez rodzinę objawy, które występowały u zmarłego, mogłyby wskazywać na tę postać X-ALD. U trzeciego
z synów J.G. (II11) od pięciu lat postępują zmiany
podobne jak u nieżyjącego brata, przede wszystkim
narastający niedowład kończyn dolnych. Przeprowadzone u niego badanie wykazało podwyższenie
stężenia VLCFA w osoczu, odpowiadające wartościom spotykanym u chorych z adrenoleukodystrofią. Wszystkie córki J.G. odziedziczyły zmutowany
gen, co zostało potwierdzone oznaczeniami laboratoryjnymi poziomu VLCFA i o czym świadczy posiadanie przez nie chorych synów lub córek nosicielek. W najmłodszym pokoleniu choroba dotknęła
pięciu chłopców, a przynajmniej jedna dziewczynka
jest nosicielką mutacji.
Zbadani chorzy chłopcy to:
M.K., urodzony w 1989 roku, oznaczony na rycinie numerem III2;
H.W., urodzony w 1987 roku, oznaczony na ryci71
Praca kazuistyczna
Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):69-81
Ryc. 1. Rodowód badanej rodziny z X-ALD
Fig. 1. Pedegree of the X-ALD family
nie numerem III10 (proband); chłopiec został zdiagnozowany jako pierwszy i zmarł w roku 2002 z powodu X-ALD;
D.W., urodzony w 1990 roku, brat probanda,
oznaczony na rycinie numerem III11;
Ad.K., urodzony w 1995 roku, oznaczony na rycinie numerem III13;
Ar.K., urodzony w 1998 roku, oznaczony na rycinie numerem III14.
Szósty zbadany chory Ł.C., urodzony w 1989
roku, pochodzi z innej, mniej rozgałęzionej rodziny. U pacjenta początkowo rozpoznano chorobę Addisona i wprowadzono leczenie substytucyjne. Dopiero informacja o niejasnej przyczynie śmierci najstarszego brata, który, według relacji matki, miał
również wyraźnie przebarwioną skórę, doprowadziła do weryfikacji diagnozy oraz zwróciła uwagę na
konieczność przebadania pozostałego rodzeństwa
chłopca. Badania kliniczne i laboratoryjne przeprowadzone u starszego brata i dwóch młodszych sióstr
wykazały, że są oni zdrowi.
Wszyscy chorzy byli przynajmniej dwukrotnie
hospitalizowani w latach 2001-2003. Każdy z sześciu pacjentów został zbadany przedmiotowo, ze
szczególnym uwzględnieniem zewnętrznych oznak
niedoczynności kory nadnerczy. Chłopcy mieli
również wykonane zdjęcie rtg ręki dla oceny wieku
kostnego, a także zestaw podstawowych analiz laboratoryjnych, w tym badanie poziomu sodu i potasu we krwi. Diagnozę adrenoleukodystrofii potwierdzono, wykazując podwyższone stężenie VLCFA w
osoczu chorych. Oznaczenia te zostały przeprowadzone w Pracowni Lipidów Zakładu Diagnosty72
ki Laboratoryjnej w Centrum Zdrowia Dziecka w
Warszawie. Dodatkowo u pacjentów wykonano rezonans magnetyczny głowy w poszukiwaniu wykładników demielinizacji w OUN, a u czterech z
nich również audiogram oraz zapis EEG.
Badania hormonalne obejmowały:
1. Ocenę funkcji kory nadnerczy:
– oznaczenie stężenia ACTH w osoczu (ELISAACTH, CIS bio internatoinal, Schering France
– czułość 2 pg/ml, precyzja (CV) wewnątrzseryjna 2,1-6,1%, precyzja międzyseryjna 1,3-5,3%);
– badanie dobowego profilu wydzielania kortyzolu – pomiar stężenia kortyzolu w surowicy krwi
przeprowadzany w odstępach trzech godzin przez
całą dobę (Cortisol Bridge RIA, BioChem ImmunoSystems
– czułość 1,0 ng/ml, precyzja wewnątrzseryjna
2,14-4,09%, precyzja międzyseryjna 3,1-7,07%);
– dobową zbiórkę moczu do oznaczenia wydalania
kortyzolu (RIA);
– test stymulacyjny z Synacthenem – modyfikacja
własna (1+50 µg i.v.);
– DHEA-S (Spectria RIA, Orion Diagnostica,
Finland – czułość 0,03 µmol/l, precyzja wewnątrzseryjna 3,5-6,5%, precyzja międzyseryjna 4,0-8,1%) oraz 17OHprogesteron w surowicy (BioSource 17OH-RIA-CT, BioSource Europe, Belgium – czułość 0,02 ng/ml, precyzja wewnątrzseryjna 6,7-7,4%, precyzja międzyseryjna
6,4-7,4%).
2. Ocenę osi podwzgórze–przysadka–gonady:
– stężenie FSH i LH w surowicy (IMx®FSH, MEIA,
Abbott Laboratories, USA – czułość 0,2 mIU/ml,
Fichna P. i inni – Endokrynologiczna charakterystyka adrenoleukodystrofii...
precyzja wewnątrzseryjna 3,8-4,7%, precyzja
międzyseryjna 7,0-11,0% oraz IMx®LH, MEIA,
Abbott Laboratories, USA – czułość 0,5 mIU/ml,
precyzja wewnątrzseryjna 3,1-5,5%, precyzja
międzyseryjna 5,0-6,7%);
– stężenie testosteronu (Testosterone, Spectria RIA,
Organon Diagnostica, Finland – czułość 0,1
nmol/l, precyzja wewnątrzseryjna 3,8-7,5%, precyzja międzyseryjna 4,8-7,0%).
3. Czynnościowe badanie wydzielania hormonu
wzrostu – test stymulacyjny z insuliną, podaną
i.v. w dawce 0,1 IU/kg mc oraz test z klonidyną,
podaną doustnie w dawce 100 µg/m² powierzchni ciała – oznaczenia stężeń hGH-IRMA Polatom, Świerk – czułość 0,1 µIU/ml, precyzja wewnątrzseryjna 2,1-3,4%, precyzja międzyseryjna
1,1-5,1%).
4. IGF-1 w surowicy (IGF-I-D-RIA-CT, BioSource
Europe S.A., Belgium – czułość 0,4 ng/ml, precyzja wewnątrzseryjna 5,0-8,0%, precyzja międzyseryjna 3,9-9,5%).
5. Ocenę osi podwzgórze–przysadka–tarczyca:
– stężenie TSH (IMx®Ultrasensitive hTSH II,
MEIA, Abbott Laboratories, USA – czułość 0,03
µIU/ml, precyzja wewnątrzseryjna 2,60-5,55%,
precyzja międzyseryjna 2,72-8,80%;
– stężenie fT4 (IMx®FreeT4, MEIA, Abbott Laboratories, USA – czułość 0,4 ng/dl, precyzja wewnątrzseryjna 4,47- 6,56%, precyzja międzyseryjna 3,80-7,15%).
6. Stężenie prolaktyny surowicy krwi (IMx®Prolactin, MEIA, Abbott Laboratories, USA – czułość 0,6 ng/ml, precyzja wewnątrzseryjna 3,193,62%, precyzja międzyseryjna 2,86-3,75%).
U chorych D.W., M.K., Ad.K., Ar.K. większość
badań wykonano przed rozpoczęciem substytucji
hormonów kory nadnerczy, drugi test z insuliną,
test z klonidyną, oznaczenie IGF-1 oraz ocenę wie-
ku kostnego przeprowadzono już po ponadrocznym
stosowaniu terapii. Pacjenci H.W. i Ł.C. trafili do
kliniki po dłuższym czasie stosowania hydrokortyzonu, dlatego zestaw wykonanych u nich badań nie
jest pełen.
W tabelach I-III zestawiono informacje o pacjentach, uzyskane na podstawie badań przeprowadzonych w momencie diagnozy. Tabela I prezentuje
wyniki badania osoczowych stężeń kwasów tłuszczowych o bardzo długim łańcuchu (VLCFA), potwierdzające rozpoznanie adrenoleukodystrofii. Jest
to badanie wysoce specjalistyczne, przeprowadzane w niewielu laboratoriach na świecie, które same
opracowują metodykę oznaczeń i wyznaczają wartości referencyjne. Ma to także znaczenie praktyczne, jeżeli na podstawie badań biochemicznych chce
się wskazać heterozygoty, ponieważ określenie przedziału stężeń VLCFA dla tej grupy, zawartego między zbiorem wyników prawidłowych a wartościami
typowymi dla chorych, jest szczególnie trudne. Pracownia wykonująca oznaczenia VLCFA u badanej
szóstki pacjentów zakwalifikowała ich wyniki jako
patologiczne, odpowiadające wartościom charakterystycznym dla chorych z adrenoleukodystrofią. W
tabeli II zebrano dane z badania przedmiotowego
chorych – ich masę ciała, wzrost, ocenę przebarwień
skóry oraz wyglądu włosów. Tabela III przedstawia
krótko stan neurologiczny pacjentów, na podstawie
badania przedmiotowego oraz procedur specjalistycznych: rezonansu magnetycznego głowy (MRI),
zapisu EEG, a także badania audiograficznego.
Adrenoleukodystrofia została rozpoznana u
chłopców w różnym wieku, od 3 do 13,5 lat. U
dwóch pacjentów stwierdzono nieprawidłową, zbyt
dużą masę ciała, zbliżoną lub przekraczającą 97
centyl normy wiekowej. Czwórka pozostałych chorych miała prawidłową masę ciała, ale ich wzrost
odpowiadał dolnym granicom normy wiekowej,
Tabela I. Wyniki oznaczeń VLCFA w osoczu
Table I. Plasma VLCFA results
Pacjenci
C24:0/C22:0
C26:0/C22:0
C26:0 [μg/ml]
H.W.
1,643
0,73
0,797
D.W.
1,361
0,049
0,707
M.K.
1,573
0,044
0,658
Ad.K.
1,380
0,058
0,839
Ar.K.
1,461
0,044
0,680
Ł.C.
1,463
0,056
1,000
73
Praca kazuistyczna
Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):69-81
Tabela II. Badanie przedmiotowe chorych
Table II. Physical examination
Chorzy
Wiek
diagnozy
[lata]
Masa ciała
[kg]
Wzrost
[cm]
BMI
Przebarwienia
skóry
Włosy
H.W.
13 i 6/12
66
(90→97c)
161
(25–50c)
25,5
intensywne,
uogólnione
zmienione typowo dla
X-ALD
D.W.
11 i 2/12
39
(50c)
138
(10←25c)
20,4
wyraźne,
uogólnione
zmienione typowo dla
X-ALD
M.K.
12 i 1/12
69
(> 97c)
162
(75→90c)
26,3
dyskretne,
regionalne
prawidłowe
Ad.K.
6 i 2/12
22,5
(25–50c)
115
(10–25c)
17,0
wyraźne,
uogólnione
zmienione typowo dla
X-ALD
Ar.K.
2 i 11/12
15,5
(25–50c)
88
(<3 c)
20,0
wyraźne,
uogólnione
zmienione typowo dla
X-ALD
36
(10–25c)
134,5
(< 3c)
19,9
wyraźne,
uogólnione
rozrzedzone
Ł.C.
12 i 4/12
Tabela III. Badania neurologiczne
Table III. Neurological examination
Pacjenci
Objawy
neurologiczne
Demielinizacja
w MRI głowy
Zapis EEG
Audiogram
H.W.
obecne,
nasilone
rozległe hiperintensywne zmiany;
obraz MRI może
odpowiadać X-AL
nieprawidłowy: zmiany
rozlane z tendencją do
napadowości
wbustronny
niedosłuch
D.W.
brak
ogniskowe obszary nieprawidłowej
mielinizacji; charakter nietypowy dla
X-ALD
niedojrzały,
na pograniczu
normy wiekowej
prawidłowy
M.K.
brak
brak demielinizacji
zapis niedojrzały,
w granicach normy
prawidłowy
Ad.K.
brak
brak demielinizacji
w granicach normy
prawidłowy
Ar.K.
brak
brak demielinizacji
__
__
Ł.C.
brak
dyskretne hiperintensywne strefy
zaburzeń mielinizacji. Brak zmian
typowych dla X-ALD
__
__
albo nawet był wyraźnie niższy – przypadek Ar.K. i
Ł.C. U wszystkich pacjentów stwierdzono obecność
charakterystycznych dla niedoczynności kory nadnerczy przebarwień skóry. Tylko u M.K. hiperpigmentacja nie była nasilona – obejmowała fałdy pachowe, okolicę nad stawami międzypaliczkowymi,
otoczki brodawek oraz mosznę. Większość chorych
miała również zmienione owłosienie głowy – ich
włosy były rzadkie i delikatne, puszyste. Jedynie
H.W. prezentował objawy neurologiczne, które były
zresztą pierwotną przyczyną zgłoszenia się matki z
74
synem do lekarza. Chłopiec stał się roztargniony i
nerwowy, pogorszył się w nauce, rodzinie wydawało się, że gorzej słyszy. Sprawiał też wrażenie niezgrabnego, źle koordynują
koordynującego ruchy. Obecność patologii w OUN potwierdziły wyniki badań obrazowych oraz nieprawidłowy zapis EEG i audiogram.
Z czasem zaburzenia neurologiczne narastały, prowadząc do śmierci H.W. po 19 miesiącach od rozpoznania adrenoleukodystrofii. U pozostałych chorych nie stwierdzono objawów neurologicznych. U
pacjentów D.W. i Ł.C. rezonans magnetyczny mó-
Fichna P. i inni – Endokrynologiczna charakterystyka adrenoleukodystrofii...
Tabela IV. Ocena czynności kory nadnerczy przed rozpoczęciem leczenia
Table IV. Evaluation of adrenocortical function before treatment
Chorzy
ACTH [pg/ml]
F 24-h
[ng/ml]
F (DZM) [µg/24h]
DHEA-S
[µmol/l]
17OHprog.
[ng/ml]
Na i K
[mmol/l]
H.W.
2030
16-24
2,3
___
___
w normie
D.W.
6834
48-63
40
0,14
1,2
w normie
M.K.
641
36-114
77
2,20
0,9
w normie
Ad.K
1621
10-17
4,6
0,16
0,06
Na: 117-144
K: 3,3 – 8,5
Ar.K.
485
80-119
14,8
0,31
0,3
w normie
Ł.C.
1123
27-45
___
___
___
w normie
Tabela V. Test z Synacthenem – stężenia kortyzolu [ng/ml] i 17OHprogesteronu [ng/ml] w surowicy
Table V. Synacthen test – serum cortisol [ng/ml] and 17OHprogesterone [ng/ml] levels
Pacjenci
D.W.
M.K.
Ad.K.
Ar.K.
Czas
0’
30’
60’
90’
120’
150’
F
48
48
46
41
43
44
17OHprog.
1,2
0,9
0,8
0,6
0,5
0,9
F
90
81
86
61
77
72
17OHprog.
0,9
0,8
0,6
0,3
0,7
0,6
F
13
11
11
11
10
17
17OHprog.
0,06
0,06
0,04
0,02
0
0,2
F
119
126
127
115
119
120
17OHprog.
0,3
0,3
0,2
0,2
0,2
0,2
Tabela VI. Stan tyreologiczny
Table VI. Thyroid status
Wyniki
Pacjenci
TSH
[µIU/ml]
fT4
[ng/dl]
H.W.
1,423
1,52
D.W.
3,356
0,96
M.K.
3,786
1,09
Ad.K.
4,759
1,62
Ar.K.
2,731
1,25
Ł.C.
3,988
0,95
zgu wykazał obecność obszarów o zaburzonej mielinizacji w obrębie mózgowia, jednak radiolodzy
nie uznali tych zmian za typowe dla adrenoleukodystrofii. U dwóch chłopców zapis EEG oceniono
jako niedojrzały, na pograniczu normy wiekowej.
Wyniki badań zebrano w formie tabelarycznej.
W tabeli IV przedstawiono dane dotyczące czynności kory nadnerczy u pacjentów z X-ALD przed
rozpoczęciem terapii substytucyjnej. Zbadano osoczowe stężenia ACTH, wykonano dobowe profile
kortyzolemii (F 24-h; w tabeli podano zakres uzyskanych wartości) oraz oceniono zawartość kortyzolu w dobowych zbiórkach moczu F (DZM), a także zmierzono stężenia DHEA-S, 17OHprogesteronu i elektrolitów w surowicy.
W przypadku pacjentów H.W. i Ł.C. dane zawarte w tabelach IV i V nie są kompletne, ponieważ
chorzy ci zostali wcześniej wstępnie zdiagnozowani i włą
włączono u nich leczenie substytucyjne hydrokortyzonem.
Insulina I – test z insuliną wykonany przed rozpoczęciem leczenia hydrokortyzonem.
75
Praca kazuistyczna
Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):69-81
Tabela VII. Charakterystyka wzrastania oraz stężenia IGF-1 w surowicy
Tabela VII. Growth characteristics and IGF-1 serum levels
Pacjenci
Wiek metry-kalny
[lata]
Wiek kostny
[lata]
Wzrost
[cm]
IGF-1
[ng/ml]
H.W.
13,5
13
161 (25-50c)
__
D.W.
13
9*
143 (3c)
286
M.K.
14
14
169 (50-75c)
659
Ad.K.
7,5
5,5
118 (3→10c)
220
Ar.K.
4
2,5
100 (3←10c)
211
Ł.C.
13,5
11,5*
138 (< 3c)
444
*dysharmonie kostnienia.
Tabela VIII. Ocena wydzielania hormonu wzrostu [mU/l] w testach stymulacyjnych
Table VIII. Growth hormone response [mU/l] to the stimulation tests
Pacjenci
Czas
0’
30’
60’
90’
120’
H.W.
insulina II
5,7
2,9
6,3
2,0
6,1
insulina I
0,1
4,3
0,8
0,2
0,1
insulina II
0,1
0,1
0,6
0,2
0,2
klonidyna
0,8
0,6
0,3
0,4
1,9
insulina I
0,1
0,1
3,4
0,6
0,1
insulina II
0,5
6,3
17,9
14,4
11,9
klonidyna
54,3
33,8
45,5
32,6
19,7
insulina I
1,0
2,0
11,3
3,7
2,0
insulina II
14,3
14,1
3,0
0,6
0,4
klonidyna
1,6
1,8
1,9
1,2
0,6
insulina I
2,8
2,5
9,1
4,5
2,8
insulina II
0,3
0,3
1,3
0,5
0,3
klonidyna
2,6
36,6
81,4
40,4
17,3
insulina II
1,4
24,9
11,2
3,0
1,8
klonidyna
1,9
1,4
17,9
10,3
2,9
D.W.
M.K.
Ad.K.
Ar.K.
Ł.C.
Insulina II – test z insuliną wykonany po 12-15 miesiącach leczenia hydrokortyzonem.
Klonidyna – test z klonidyną wykonany po 12-15
miesiącach leczenia hydrokortyzonem.
Omówienie wyników i dyskusja
Występujące w przebiegu adrenoleukodystrofii objawy neurologiczne są wynikiem postępują76
cej demielinizacji OUN, widocznej w badaniach
MRI. Klasycznie stwierdza się symetryczne, hiperintensywne obszary, które rozprzestrzeniają się rozlegle w istocie białej od okolicy okołokomorowej
płata ciemieniowego i potylicznego. Jednakże obraz MRI nie koniecznie musi odpowiadać typowym
opisom, jak to miało miejsce w przypadku pacjenta
H.W. Również u chorych bez objawów neurologicznych mogą występować niecharakterystyczne zabu-
Fichna P. i inni – Endokrynologiczna charakterystyka adrenoleukodystrofii...
Tabela IX. Stężenia hormonów przysadkowych oraz testosteronu
Table IX. Concentrations of pituitary hormones and testosterone
Pacjenci
Wiek [lata]
PRL [ng/ml]
FSH [mIU/ml]
LH [mIU/ml]
T [nmol/l]
H.W.
13,5
18,7
8,8
3,6
11,3
D.W.
12,7
7,2 / 4,9
2,6
0,1
0
M.K.
13,5
30,5
6,5
5,8
21,2
Ad.K.
7,5
44,3 / 37,3 / 9,6
___
___
___
Ar.K.
4,0
16,1 / 29,6
___
___
___
Ł.C.
13,5
11,0
4,6
0,9
0,1
rzenia mielinizacji (pacjenci D.W., Ł.C.), świadczące o przebiegającym w OUN procesie patologicznym. Możliwe również, iż część zmian w mózgowiu jest w początkowym etapie niedostrzegalna w badaniach obrazowych, natomiast ma już znaczenie fizjologiczne i daje objawy dyskretne, niewykrywalne w badaniach rutynowych. Teoretycznie wczesne zmiany patologiczne mogą dotyczyć
różnych obszarów OUN, w tym podwzgórza, co z
kolei mogłoby wpływać na czynność układu podwzgórze–przysadka–gruczoły obwodowe. Takie rozumowanie stało się podstawą dla szerszego zbadania funkcji hormonalnej u chorych z adrenoleukodystrofią, wykraczającego poza rutynową ocenę
działania kory nadnerczy i gonad.
Patogeneza zaburzeń w obrębie nadnerczy i jąder nie jest jasna. Uznaje się, że nadmiar VLCFA
uszkadza komórki kory nadnerczy oraz komórki
Leydiga poprzez kumulację lamelarnych wtrętów w
cytoplazmie [13]. Są one złożone z cholesterolu zestryfikowanego VLCFA, który nie może służyć jako
substrat w procesie steroidogenezy [14]. Ponadto,
doświadczenia przeprowadzone in vitro na hodowli
ludzkich komórek kory nadnerczy przez Whitcomba i wsp. wykazały zmiany w mikrostrukturze błon
i gorszą dostępność receptora dla ACTH w warunkach nadmiaru kwasu heksakozanowego (C26:0)
w środowisku [15]. Być może podobny proces ma
miejsce także w gonadach męskich względem LH
i FSH. Niezależnie od mechanizmu zmian patologicznych ich efektem są zaburzenia procesu steroidogenezy, a w przypadku jąder również następcze
upośledzenie funkcji komórek Sertoliego i spermatogenezy.
U całej szóstki zbadanych pacjentów stwierdzono pierwotną niedoczynność kory nadnerczy, choć
różny jest wiek jej pojawienia oraz stopień nasilenia
objawów. Badani chorzy mieli wyjściowo wysokie
i bardzo wysokie stężenia ACTH w osoczu, niskie
wartości kortyzolu w dobowych zbiórkach moczu
oraz obniżone poziomy kortyzolu w surowicy podczas badania profilu dobowego. U dwóch pacjentów (M.K. i Ar.K.) stężenia kortyzolu przekraczały
100 ng/ml, a jedynie u M.K. zachował się w pewnym stopniu rytm dobowy. W przeprowadzonym
teście z ACTH1-24 zastosowano najpierw łagodną i
krótkotrwała stymulację kory nadnerczy pojedynczą iniekcją 1 µg Synacthenu, którą oceniano po
30 minutach, a bezpośrednio po tym podawano stały wlew 50 µg Synacthenu w czasie do 120 minuty.
W żadnym z badanych przypadków, również u chorych mających względnie zachowany podstawowy
poziom kortyzolu, nie stwierdzono wzrostu sekrecji
tego steroidu w obserwacji prowadzonej do 150 minuty. Test ten, mimo że posługuje się bardzo niskimi
dawkami ACTH1-24, został sprawdzony z dobrym
skutkiem u pacjentów z innymi chorobami nadnerczy, zaburzeniami metabolicznymi oraz w stanie
zdrowia [16]. Zatem powodem braku odpowiedzi
u obserwowanych chorych na pewno nie były zbyt
niskie dawki Synacthenu. Przeprowadzone badania
wskazują na celowość wykonywania testów stymulacyjnych, gdyż poziomy podstawowego wydzielania kortyzolu niekiedy mieszczą się jeszcze w granicach normy. Ma to znaczenie zwłaszcza wtedy,
gdy ograniczony jest dostęp do oznaczeń ACTH,
jak również kiedy chcemy ocenić rezerwę nadnerczową w odpowiedzi na stres.
Wyniki badań laboratoryjnych szóstki chłopców
wskazują, że upośledzenie czynności kory nadnerwskazują
czy nie dotyczy tylko jednej ścieżki steroidogenezy,
ale jest zaburzeniem szerszym – niskim stężeniom
kortyzolu towarzyszą proporcjonalnie obniżone poziomy 17OHprogesteronu i DHEA-S w surowicy krwi. Dyskusyjny pozostaje problem uszkodzenia warstwy kłębkowatej kory nadnerczy i ewen77
Praca kazuistyczna
tualnego niedoboru mineralokortykosteroidów u
chorych z adrenoleukodystrofią. Większość opisanych w literaturze przypadków X-ALD nie wymagała substytucji tych hormonów i dobrze utrzymywała homeostazę wodno-elektrolitową. Nie wiadomo, jaka jest przyczyna tego stanu. Badania wykazały, że strefy pasmowata i siatkowata są wcześniej
i rozleglej dotknięte patologią w obrazach morfologicznych niż komórki strefy kłębkowatej [13], co
tłumaczyłoby, dlaczego wydzielanie kortyzolu jest
częściej i w większym stopniu upośledzone niż produkcja aldosteronu. Gdyby natomiast przyjąć, za
Whitcombem, że główną przyczyną niewydolności kory nadnerczy w przebiegu X-ALD jest spadek dostępności receptorów dla ACTH [15], byłoby to naturalnym wyjaśnieniem, dlaczego choroba
ma mniejszy wpływ na syntezę mineralokortykosteroidów niż glikokortykosteroidów. Można również
rozważać, czy rzadsza prezentacja kliniczna niedoboru mineralokortykosteroidów nie wiąże się z uzupełnieniem ich działania przez terapię substytucyjną hydrokortyzonem, który ma też powinowactwo
do receptorów mineralokortykosteroidowych. Spośród sześciu zbadanych pacjentów tylko u jednego (Ad.K.) okresowo pojawiają się zaburzenia stężeń sodu i potasu w surowicy krwi. Chłopiec już
dwukrotnie trafiał do Oddziału Chorób Dziecięcych
Wojewódzkiego Szpitala Matki i Dziecka w Kaliszu
(ordynator dr P. Suda) z ostrymi stanami zapalnymi dróg oddechowych, związanymi z ciężką niedomogą nadnerczy i zaburzonymi stężeniami Na oraz
K, które wymagały czasowego włączenia do terapii Cortineffu. Dlatego mimo iż w całej populacji
chorych z adrenoleukodystrofią zaburzenia funkcji
kory nadnerczy wyraźnie w mniejszym stopniu odbijają się na czynności warstwy kłębkowatej, należy zawsze zwracać uwagę czy w sytuacjach kryzysowych nie dołączają się objawy niedoboru mineralokortykosteroidów. Przemawia to także za prowadzeniem podstawowej terapii substytucyjnej z użyciem hydrokortyzonu, a nie preparatów syntetycznych, pozbawionych efektu mineralo-kortykosteroidowego. Wszyscy opisani tutaj chorzy z X-ALD są
leczeni za pomocą hydrokortyzonu w indywidualnie dobranych dawkach.
Na uwagę endokrynologa zasługuje szczególnie fakt, że u wszystkich pięciu żyjących pacjentów
przedstawionych w tym badaniu pierwotna niewydolność kory nadnerczy jest właściwie jedynym objawem klinicznym adrenoleukodystrofii. A więc jak
dotąd mamy tu do czynienia z postacią choroby nazywaną „izolowaną niedoczynnością kory nadner78
Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):69-81
czy”. Możliwe również, że występujące w rodzinie
poronienia mają także związek z defektem steroidogenezy (zaburzenia w zakresie czynności nadnerczy
płodu, niewydolna funkcja steroidogenna łożyska?).
Spotykane w piśmiennictwie dane dotyczące hipogonadyzmu u chorych z X-ALD ograniczają się
zazwyczaj do pacjentów dorosłych, choć uznaje się,
że problem ten dotyka niemal wszystkich chorych,
a komórki Leydiga są właściwie zawsze uszkodzone [13]. Wśród objawów klinicznych upośledzonej
czynności gonad wymieniane są głównie żeński typ
owłosienia oraz ginekomastia. W badaniach dodatkowych spotkać można podwyższone stężenia LH i
FSH w surowicy, stężenia podstawowe testosteronu
w normie lub poniżej normy, osłabiony wyrzut testosteronu w odpowiedzi na iniekcje hCG [8, 17].
Analizując stan endokrynologiczny pacjentów nie
rozwijano oceny funkcji osi podwzgórze–przysadka–gonady u rodzeństwa Ad.K. i Ar.K., ze względu na wiek chłopców i brak odchyleń w badaniu
przedmiotowym (rozwój narządów płciowych odpowiedni do wieku metrykalnego). Pozostali pacjenci prezentują zróżnicowany obraz w zakresie
poziomu gonadotropin i testosteronu. U D.W. i Ł.C.
stwierdzono niskie wartości LH i patologicznie niskie stężenia testosteronu względem wieku metrykalnego – stan świadczący co najmniej o braku gotowości hormonalnej do dojrzewania. Wygląd zewnętrznych narządów płciowych odpowiadał stadium I według Tannera. Dalsza obserwacja pozwoli
ocenić, czy mamy tu do czynienia z upośledzeniem
czynności podwzgórza. Chłopcy H.W. i M.K. mieli
wręcz wysokie poziomy testosteronu i prawidłowe
wartości stężeń gonadotropin. W obu przypadkach
następował normalny rozwój, oceniany według wyglądu zewnętrznych narządów płciowych. Przedstawieni pacjenci wskazują na możliwość znacznego zróżnicowania czynności hormonalnej osi podwzgórze–przysadka–jądra u chorych z adrenoleukodystrofią, co zgodne jest z opisami w tym zakresie u dorosłych. Z drugiej strony, chłopcy zazwyczaj charakteryzują się znacznymi różnicami indywidualnymi w zakresie dojrzewania.
Żaden ze zbadanej szóstki pacjentów nie miał objawów hiperprolaktynemii, jednak biorąc pod uwagę złożony i pozostający w ścisłym związku z różnymi strukturami OUN, sposób regulacji wydzielania prolaktyny, ocena jej stężenia we krwi wydała się jak najbardziej celowa. U części chorych
poziom tego hormonu nie budził zastrzeżeń, natomiast u niektórych okazał się nieco podwyższony.
Nie stwierdzono, aby wyższe stężenia PRL były w
Fichna P. i inni – Endokrynologiczna charakterystyka adrenoleukodystrofii...
sposób stały skorelowane z podwyższonymi poziomami TSH, co można by przypisać efektowi nasilonego działania TRH. Powtórne oznaczenia, wykonane w odstępie rocznym, wykazały zmienność stężenia prolaktyny u tych samych pacjentów. U pacjentów z X-ALD nie można więc mówić o jednoznacznej hiperprolaktynemii, a jedynie o wahaniach
stężeń, które przejściowo przekraczają wartości referencyjne.
U badanych chłopców nie stwierdzono objawów zaburzeń ze strony gruczołu tarczowego. Ocena funkcji tarczycy przez pryzmat uzyskanych wyników laboratoryjnych sugeruje, co najwyżej, możliwość ewolucji w kierunku subklinicznej niedoczynności tarczycy u niektórych z nich. Oznaczenia stężeń tyreotropiny oraz wolnej tyroksyny wykazały wartości w zakresie prawidłowym, choć w
wynikach czwórki pacjentów wydaje się zaznaczać
pewna tendencja do wyższego poziomu TSH, przy
wartościach fT4 oscylujących blisko dolnej granicy
normy. Problem wymaga zatem okresowych badań
kontrolnych.
Ocena procesu wzrastania oraz badania wydzielania hormonu wzrostu umożliwiły stwierdzenie u
przedstawionych chorych dość zróżnicowanych zaburzeń. W badaniu przedmiotowym wzrost dwóch
(H.W. i M.K.) spośród sześciu chłopców nie budził
zastrzeżeń. Podobnie ich wiek kostny odpowiadał
wiekowi metrykalnemu, a zbadane u M.K. stężenie
IGF-1 w surowicy było zgodne z normą. Oba przypadki są jednak dość nietypowe na tle pozostałych.
U pacjenta H.W. już w momencie rozpoznania adrenoleukodystrofii występowały objawy neurologiczne, których szybki postęp doprowadził w krótkim
czasie do głębokiego kalectwa, a następnie śmierci
chorego. Przeprowadzony u niego test stymulacyjny z insuliną wykazał niski wyrzut hGH – max. 6,3
mU/l. Nie wykonano natomiast kolejnego testu – z
klonidyną, uznając, że wobec ciężkiego stanu neurologicznego chłopca, dodatkowe zaburzanie poważnie zachwianej już równowagi w OUN, mogłoby jeszcze pogorszyć jego stan. Również u chorego M.K. test stymulacyjny z insuliną, wykonany tuż
po diagnozie X-ALD, dał niskie wyniki wydzielania hGH – max. 3,4 mU/l. U pacjenta nie stwierdzono zaburzeń neurologicznych ani zmian demielinizacyjnych w OUN. Jednocześnie wywiad rodzinny
wskazywał, iż mutacja, którą jest obciążony, skutkowała trzema przypadkami zgonów, a jeden spośród żyjących chorych kuzynów ma wstępne cechy
demielinizacji. Zatem ryzyko przejścia w postać
mózgową wydawało się bardzo duże. Z tych powo-
dów zdecydowano o przeszczepie szpiku kostnego, tym bardziej, że spośród dwójki zdrowych braci
M.K. jeden „idealnie” nadawał się na dawcę szpiku.
Przeszczep wykonano bez większych powikłań w
Klinice Hematologii i Onkologii Instytutu Pediatrii
w Poznaniu. Testy stymulacyjne wydzielania hGH
przeprowadzone ponad rok po transplantacji wykazały lepszą odpowiedź hormonu wzrostu na insulinę, a także na klonidynę – odpowiednio max. 17,9
i 45,5 mU/l. Dane z piśmiennictwa wskazują, że u
pacjentów z X-ALD, u których dostatecznie wcześnie przeszczepiono szpik kostny, objawy demielinizacji stabilizowały się, a nawet cofały [18]. Dlatego istnieje szansa, że u chorego M.K. uda się zatrzymać postęp choroby. Od przeszczepu minęły niemal
dwa lata, stan ogólny chłopca jest dobry, choć jego
nadnercza nadal są niewydolne i pacjent wymaga
suplementacji glikokortykosteroidów.
U pozostałej czwórki pacjentów wzrost jest albo
niski (Ł.C., Ar.K.), albo w kolejnych badaniach
stwierdzić można tendencję do przechodzenia do niższych przedziałów centylowych: wzrost D.W. w momencie diagnozy mieścił się w przedziale 10←25c,
dwa lata później odpowiadał już 3c. Z kolei Ad.K.
miał w chwili rozpoznania wysokość ciała w zakresie
10 - 25c, a 1,5 roku potem już tylko 3→10c.
U całej czwórki stwierdzono opóźnienie wieku
kostnego względem metrykalnego o 1,5 do 4 lat
(średnio o 2,375 roku).Szczegółowa ocena zdjęć
radiologicznych ręki, przeprowadzona na podstawie Radiographic Atlas of Skeletal Development of
Hand and Wrist W. W. Greulich i S. I. Pyle, wykazała, że u dwójki chorych (D.W. i Ł.C. – wyniki oznaczone gwiazdką w tabeli VII) zaznacza się wyraźna
dysharmonia kostnienia. U pacjenta D.W. różnice w
wieku kostnym poszczególnych elementów szkieletu ręki wynoszą 2 lata (8-10 lat), u chorego Ł.C. – aż
3 lata (9,5–12,5 lat). W ich przypadku wartości podane w tabeli VII są swego rodzaju wypośrodkowaniem.
Przeprowadzone u chorych testy stymulacyjne
z insuliną oraz z klonidyną dały wyniki zróżnicowane, często patologiczne. Należy jednak pamiętać, iż odzwierciedlają one sytuację zmodyfikowaną farmakologicznie, co oznacza, że za ich pomocą
oceniamy co najwyżej rezerwę przysadkową w zakresie zdolności do wydzielania hormonu wzrostu,
a nie jest to jednoznaczne z rzeczywistą sekrecją
hGH u danego pacjenta. Dlatego właściwsze wydają się być nocne profile wyrzutu somatotropiny,
ewentualnie próby wysiłkowe. W przypadku opisywanych pacjentów badań tych nie wykonano, ma79
Praca kazuistyczna
jąc na względzie, że są to dzieci obciążone poważną chorobą, u których możliwość zaburzeń wydzielania hGH nie była dotą
dotąd rozeznana, wobec czego nie chciano obciążać ich w krótkim przedziale
czasowym nadmierną ilością badań. Na podstawie
uzyskanych dotąd wyników można jednak uznać,
że zaburzenie wydzielania hGH jest u nich bardzo
prawdopodobne, co potwierdzają również dane auksologiczne. Niektórzy spośród pacjentów nie prezentowali objawów pogorszenia wzrastania ani niskorosłości, co można tłumaczyć tym, że ewentualne zaburzenie wydzielania hGH nastąpiło u nich
stosunkowo późno. Wykonane oznaczenia stężeń
IGF-1 w surowicy krwi wskazują na dobre, ewentualnie sytuujące się w dolnych granicach normy (pacjent D.W.), stężenia czynnika wzrostowego. Stąd
nie można wykluczyć czynnościowego zaburzenia
odpowiedzi komórek docelowych na IGF-1.
U dwójki pacjentów (M.K. i Ar.K.), z najlepiej
zachowaną czynnością kory nadnerczy, wyniki testów stymulacyjnych wykazały wyraźną rozbieżność odpowiedzi na insulinę i klonidynę. Wiemy, że
optymalny poziom glikokortykosteroidów jest ważny również dla sekrecji hGH. Wymienieni chorzy
byli pod tym względem w najlepszej sytuacji. Powstaje pytanie o przyczyny rozbieżności w wynikach przeprowadzonych testów. Prawdopodobnie u
tej dwójki chorych mamy do czynienia z odmienną
reakcją podwzgórza na stymulację hipoglikemiczną
i na klonidynę.
W obrazie endokrynologicznym pacjentów z XALD znane były dotąd zaburzenia dotyczące kory
nadnerczy i gonad nie opisywano zaburzeń wydzielania hGH. Jedyne znane doniesienie na ten temat
dotyczy pochodzącego z 1982 roku przypadku pacjenta z adrenomieloneuropatią, u którego stwierdzono złożoną wielohormonalną dysfunkcję układu podwzgórzowo-przysadkowego [19]. Nie jest
Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):69-81
ono jednak przekonujące, ponieważ diagnostyka X-ALD opierała się wówczas głównie na objawach klinicznych, a dodatkowo autorzy opisują
całkowitą remisję zaburzeń neurologicznych (spastyczna parapareza, obwodowa polineuropatia) po
włączeniu terapii glikokortykosteroidami. Tymczasem powszechnie uznaje się, że takie leczenie jest u
chorych konieczne ze wskazań życiowych, ale nie
wpływa na ich stan neurologiczny.
Wnioski
1. W wieku dziecięcym i młodzieńczym w obrazie
zaburzeń endokrynologicznych u chorych z adrenoleukodystrofią dominuje niewydolność kory
nadnerczy o różnej ciężkości przebiegu. Jej dokładne określenie, także za pomocą czynnościowych testów stymulacyjnych, jest ważne dla odpowiedniej ochrony pacjentów przed stresem w
przebiegu dodatkowych chorób.
2. Pacjenci z X-ALD w wieku rozwojowym powinni być szczególnie obserwowani w zakresie
wzrastania oraz poddani diagnostyce zmierzającej do określenia wydolności przysadki względem wydzielania hGH. Zaburzenia wydzielania
somatotropiny wydają się bardzo częste.
3. U chłopców z X-ALD nie stwierdza się wyraźnych i powtarzalnych zaburzeń w zakresie wydzielania TSH i PRL, jednakże zaznacza się tendencja do podwyższonych stężeń obu hormonów.
4. Mimo że adrenoleukodystrofia jest chorobą niewyleczalną, zagrażającą życiu, rozszerzona diagnostyka endokrynologiczna ma uzasadnienie:
umożliwia rozeznanie pełnego zakresu koniecznej terapii substytucyjnej. W przypadku substytucji hydrokortyzonem ma podstawowe znaczenie życiowe.
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
80
Van Geel B.M., Assies J., Wanders R.J.A., Barth P.G.: X-linked aderenoleukodystrophy: clinical presentation, diagnosis and
therapy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1997:63, 4-14.
Singh I., Moser A.E., Moser H.W., Kishmoto Y.: Aderenoleukodystrophy: impaired oxidation of very long chain fatty acids in
white blood cells, cultured skin fibroblasts and amniocytes. Pediatr. Res., 1984:18, 286-290.
Moser H.W., Moser A.B., Frayer K.K. et al.: Aderenoleukodystrophy: increased plasma content of saturated very long chain
fatty acids. Neurology, 1981:31, 1241-1246.
Migeon B.R., Moser H.W., Moser A.B. et al.: Aderenoleukodystrophy: evidence for X-linkage, inactivation and selection favoring the mutant allele in heterozygous cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1981:78, 5066-5070.
Mosser J., Lutz Y., Stoeckel M.E. et al.: The gene responsible for aderenoleukodystrophy encodes for a peroxisomal membrane protein. Hum. Mol. Genet., 1994:3, 265-271.
www.x-ald.nl
Fichna P. i inni – Endokrynologiczna charakterystyka adrenoleukodystrofii...
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
Kemp S., Ligtenberg M.J., van Geel B.M. et al.: Identification of two base pair deletion in five unrelated families with
aderenoleukodystrophy: a possible hot spot for mutations. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994:202, 647-653.
Assies J., van Geel B.M., Gooren L.J.G, Barth PG.: Signs of testicular insufficiency in adrenomyeloneuropathy and
neurologically asymptomatic X-linked adrenoleukodystrophy: a retrospective study. Int. J. Andrology, 1997:20, 315-321.
Moser H.W.: Aderenoleukodystrophy: phenotype, genetics, pathogenesis and therapy. Brain, 1997:120, 1485-1508.
Kumar A.J., Köhler W., Kruse B. et al.: MR findings in adult-onset adrenoleukodystrophy. Am. J. Neuroradiol., 1995:16, 12271237.
Sadeghi-Nejad A., Senior B.: Adrenomyeloneuropathy presenting as Addison’s disease in childhood. N. Eng. J. Med., 1990:
322, 13-16.
Kok F., Neumann S., Sarde C. et al.: Mutational analysis of patients with X-linked adrenoleukodystrophy. Hum. Mutat., 1995:
6, 104-115.
Powers J.M., Schaumburg H.H., Adrenoleukodystrophy (sex-linked Schilder disease): a pathogenetic hypothesis based on
ultrastructural lesions in adrenal cortex, peripherial nerve and testis. Am. J. Pathol., 1974:78, 481-500.
Igarashi M., Schaumburg H.H., Powers J. et al.: Fatty acid abnormality in aderenoleukodystrophy. J. Neurochem., 1976:26,
851-860.
Whitcomb R.W., Linehan W.M., Knazek R.A.: Effects of long-chain, saturated fatty acids on membrane microviscosity and
adrenocorticotropin responsiveness of human adrenocortical cells in vitro. J. Clin. Invest., 1988:81, 185-188.
Fichna P. Małe dawki Synacthenu w krótkich testach stymulacyjnych u dzieci. Endokrynol. Pol., 2002:53 (supl. 1 do z. 2),
469-470.
Libber S.M., Migeon C.J., Brown III F.R. et al.: Adrenal and testicular function in 14 patients with adrenoleukodystrophy or
adrenomyeloneuropathy. Hormone Res., 1986:24, 1-8.
Shapiro E., Krivit W., Lockman L. et al.: Long-term of bone-morrow transplantation for childhood-onset cerebral X-linked
adrenoleukodystrophy. The Lancet, 2000:356, 713-718.
Peckham R.S., Marshall M.C., Rosman P.M. et al.: A variant of adrenomyeloneuropathy with hypothalamic-pituitary
dysfunction and neurologic remission after glucocorticoid replacement therapy. Am. J. Med., 1982:72, 173-176.