Przegląd piśmiennictwa • Journal Club Ostra białaczka

diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics
Diagn Lab 2015; 51(4): 331-336
Przegląd piśmiennictwa • Journal Club
Ostra białaczka limfoblastyczna u dzieci
i młodzieży: czynniki prognostyczne
i analiza przeżycia
Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL; Acute Lymphoblastic Leukemia) jest najczęściej występującym nowotworem krwi u dzieci, stanowi 75-80% ostrych białaczek w tej grupie wiekowej. Częstość
występowania ALL szacowana jest na 3-4 przypadki na 100 000
dzieci poniżej 15 roku życia, najczęściej między 2 a 5 rokiem życia. ALL to heterogenna grupa, której podtypy różnią się pod
względem cech morfologicznych i genetycznych, odpowiedzią
na terapię oraz ryzykiem nawrotów choroby. W ostatnich latach,
dzięki szybkiemu rozwojowi farmakologii, znacząco zwiększył się
wskaźnik przeżycia pacjentów pediatrycznych i wynosi w przybliżeniu 90%. Stratyfikacja pacjentów do grup ryzyka uwzględnia
szereg cech klinicznych, biologicznych i genetycznych, takich jak
wiek i płeć, leukocytoza (WBC), immunofenotyp oraz charakterystykę cytogenetyczną i molekularną. Wczesna odpowiedź na
leczenie oparta jest na pomiarze poziomu minimalnej choroby
resztkowej (MRD; Minimal Residual Disease), obecnie ocena jej
występowania jest uznawana za najbardziej istotny czynnik prognostyczny u pacjentów z ALL.
Celem niniejszej pracy była charakterystyka cech klinicznych i laboratoryjnych dzieci i młodzieży z ALL leczonych w trzech ośrodkach referencyjnych, a także analiza ich wartości prognostycznej:
wiek, płeć, WBC, immunofenotyp, indeks DNA (DI) oraz wczesnej
odpowiedzi na leczenie. Badanie przeprowadzono w grupie 76
pacjentów poniżej 19 roku życia z nowo zdiagnozowaną ALL.
Pacjentów zakwalifikowano do dwóch grup niskiego i wysokiego ryzyka nawrotu choroby, w grupie niskiego ryzyka znalazło
się 41 pacjentów (54%), natomiast w grupie wysokiego ryzyka
35 (46%). Najbardziej rozpowszechnioną grupą pod względem
wieku (75%) byli pacjenci w przedziale od 1 do 8 roku życia, średni
wiek w trakcie diagnozy to 6,3 lat. Większość pacjentów (65,8%)
stanowili chłopcy.
Wykazano, że wiek poniżej 1 roku życia był niekorzystnym czynnikiem prognostycznym, tak samo jak wysoki poziom leukocytozy
w dniu rozpoznania choroby, immunofenotyp pro-B oraz brak
ekspresji antygenu CD10. Wiek pomiędzy 1 a 8 rokiem życia był
związany z lepszym rokowaniem, tak samo jak leukocytoza poniżej
50x109 komórek/L, ekspresja CD10 na komórkach białaczkowych
oraz indeks DNA (DI) wyższy od 1,16. Analiza immunofenotypu
pozwoliła zidentyfikować 89,5% pacjentów z białaczką ALL z linii
B (B-ALL), natomiast zaledwie 10,5% z białaczką typu ALL z linii T
(T-ALL). Wykazano, że fenotyp T-ALL wiąże się z gorszą prognozą,
szczególnie w powiązaniu z płcią męską, wiekiem powyżej 8 lat,
leukocytozą, CD10(-), guzem śródpiersia oraz zaburzeniami centralnego układu nerwowego.
Indeks DNA został wyznaczony przy pomocy cytometru przepływowego u 58 pacjentów, u 76% z nich stwierdzono charakter di-
ploidalny (DI=1), a u pozostałych (24%) – hiperdiploidalny (DI>1).
Zaobserwowano, że u 19% pacjentów DI>1,16 było związane
z niższym ryzykiem nawrotu choroby oraz korzystnymi czynnikami, takimi jak wiek pomiędzy 1 a 8 rokiem, WBC poniżej 20x109/L
(p=0,028), immunofenotyp linii limfocyta B oraz 100% ekspresją
CD10. Pacjenci w tej grupie dobrze odpowiedzieli na terapię, nie
obserwowano u nich również nawrotu choroby. Pacjenci z DI>1,16
cechowali się istotnie lepszym rokowaniem (odsetek przeżyć 5-letnich: 100%) aniżeli z DI<1,16 (odsetek przeżyć 5-letnich: 66%;
p=0,03). W momencie zakończenia leczenia u tych pacjentów
nastąpiła całkowita remisja, bez wczesnego nawrotu choroby.
Uzyskane wyniki wskazują na silny związek pomiędzy hiperdiploidią (DI>1,16) a korzystnymi czynnikami prognostycznymi, takimi
jak: wiek między 1 a 5 rokiem, WBC >20x109/L w dniu diagnozy.
Badania potwierdzają również obserwacje wcześniejszych grup
badawczych, że pacjenci u których występuje hiperdiploidia (5866 chromosomów) są bardziej podatni na leczenie, natomiast
pacjenci z hipodiploidią, u których obserwuje się mniej niż 45
chromosomów w komórkach nowotworowych gorzej rokują
(mniej niż 2% wszystkich ALL).
Podsumowując, w grupie 76 chorych nie wykazano występowania
różnic w zależności od cech klinicznych. Stosując wieloczynnikową analizę wykazano, że wiek, liczba leukocytów w dniu rozpoznania i wczesna odpowiedź na leczenie należą do niezależnych
czynników prognostycznych. Nie wykazano natomiast istotności
statystycznej dla pozostałych czynników jak również zależności
między oceną ploidii a czasem przeżycia, co sugeruje że DI ma
ograniczone znaczenie prognostyczne. Odsetek przeżyć 5-letnich
był niższy niż spotykany w literaturze, jednakże zakwalifikowanie pacjentów do grupy niskiego ryzyka było związane z lepszą
prognozą.
Według: Lustosa de Sousa D.W., de Almeida Ferreira F.V., Cavalcante Félix F.H., de Oliveira
Lopes M.V. Acute lymphoblastic leukemia in children and adolescents: prognostic factors
and analysis of survival. Rev Bras Hematol Hemoter. 2015 37(4): 223-9.
Magdalena Pierzyna
Laboratorium Centralne
SP Szpital Kliniczny nr 1 Zabrze, Śląski Uniwersytet Medyczny
Rezystyna, wisfatyna, adiponektyna
i leptyna a ryzyko rozwoju raka piersi
u pre- i postmenopauzalnych kobiet
Mechanizmy powstawania raka piersi indukowanego otyłością
nie zostały w pełni poznane. Jedna z hipotez zakłada, że wysokie
poziomy adipokin mogą pobudzać rozwój raka piersi.
Badania wykazały, że otyłość wyrażająca się podwyższonym
wskaźnikiem masy ciała (BMI; body mass index) jest związana ze
331
www.diagnostykalaboratoryjna.eu
zwiększonym ryzykiem bardziej agresywnego przebiegu raka
piersi. Otyłe kobiety, w chwili stawiana diagnozy, z większym
prawdopodobieństwem mają raka piersi w stadium rozsiewu,
a ponadto wykazują gorsze rokowanie niezależnie od ich statusu menopauzalnego. Zgromadzone wyniki sugerują, że tkanka tłuszczowa, jako wewnątrzwydzielniczy narząd produkujący
i wydzielający m.in. różne adipokiny, które odgrywają istotną
rolę w rozwoju chorób o podłożu zapalnym i w otyłości, może
także wpływać na rozwój nowotworu. Adipokiny, jak leptyna,
adiponektyna, wisfatyna i rezystyna mogą być ogniwem łączącym
otyłość, progresję raka piersi i przerzutowanie.
Celem pracy było zbadanie związku rezystyny, wisfatyny, adiponektyny i leptyny z ryzykiem rozwoju/wystąpienia raka piersi
u pre– i postmenopauzalnych kobiet. Badaniem objęto 82 pacjentki z noworozpoznanym i histologicznie potwierdzonym rakiem
piersi oraz grupę kontrolną 68. zdrowych kobiet o podobnym
wieku i BMI. W obrębie obydwu badanych grup wyodrębniono
podgrupy pacjentek pre– i postmenopauzalnych. Rezystynę, wisfatynę, adiponektynę i leptynę oznaczano metodą ELISA.
U postmenopauzalnych pacjentek z rakiem piersi stwierdzono
istotnie wyższe (p=0,000) stężenia leptyny, wisfatyny i rezystyny oraz istotnie niższy (p=0,000) poziom adiponektyny aniżeli
w postmenopauzalnej podgrupie osób zdrowych. Tylko w postmenopauzalnej grupie chorych, poziomy leptyny, wisfatyny
i rezystyny wykazywały dodatnią korelację ze stadium zaawansowania klinicznego, wielkością guza, obecnością przerzutów
w regionalnych węzłach chłonnych i stopniem złośliwości histologicznej. Analiza wieloczynnikowa wykazała, że u postmenopauzalnych kobiet adiponektyna (OR = 0,423 (95% CI: 0,132 – 0,692;
p = 0,005), leptyna (OR = 0,244 (95% CI: 1,381 – 3,587; p = 0,001),
wisfatyna (OR = 1,089 (95% CI: 1,062 – 1,116; p = 0,001) i rezystyna
(OR = 0,513 (95% CI: 3,051 – 22,790; p = 0,000) były niezależnymi
czynnikami ryzyka dla raka piersi.
Uzyskane wyniki sugerują, że poziomy rezystyny, leptyny, adiponektyny i wisfatyny w surowicy, jako czynniki ryzyka raka piersi
w grupie postmenopauzalnych kobiet, wykazują potencjalny
związek z cechami kliniczno – patologicznymi nowotworu i wydają się obiecującymi nowymi biomarkerami raka piersi w tej
grupie osób.
Według: Assiri AMA, Kamel HFM, Hassanien MFR: Resistin, Visfatin, Adiponectin, and Leptin: Risk of Breast Cancer in Pre– and Postmenopausal Saudi Females and Their Possible
Diagnostic and Predictive Implications as Novel Biomarkers. Hindawi Publishing Corporation, Disease Markers, Volume 2015, Article ID 253519, doi.org/10.1155/2015/253519.
Jadwiga Tarapacz
Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie
Oddział w Krakowie
332
Użyteczność kliniczna oznaczeń stężeń
S100A9 i S100A12 u chorych na raka piersi
W populacji kobiet jednym z najczęściej występujących nowotworów złośliwych jest rak piersi. Fakt ten determinuje intensywność
badań dotyczących czynników predysponujących, rozwoju metod
wczesnej diagnostyki, poszukiwania różnych biomarkerów jak
i skutecznych metod leczenia. Oceniano kliniczną użyteczność
licznych biomarkerów, zarówno w tkankach jak i w surowicy krwi
chorych na raka piersi.
S100 to grupa białek wiążących jony wapnia. Prezentowane w pracy wyniki wskazują, że zaliczane do tej grupy, białka S100A12
i S100A9 odgrywają istotną rolę w biologii nowotworów złośliwych.
Ekspresję S100A12 wykazano w granulocytach obojętnochłonnych, limfocytach i monocytach. Aktywność tego białka w procesach zapalnych oraz inwazji naczyń przez komórki nowotworowe
wskazywało na jego powiązanie z nawrotem choroby i powstawaniem przerzutów. S100A9 zidentyfikowano w komórkach nabłonka i cytozolu fagocytów. Białko to reguluje przemieszczanie
się fagocytów oraz aktywność białek docelowych przez interakcję
z cząsteczkami sygnałowymi. Wyniki badań wskazują na udział
S100A9 w regulacji wzrostu komórek jak również powstawaniu
przerzutów. W badaniach wykazywano nadekspresję jak i podwyższone stężenia w surowicy krwi białka S100 u chorych na nowotwory złośliwe o różnej lokalizacji. W literaturze nie ma zasadniczo
publikacji dotyczących klinicznej użyteczności S100A9 i S100A12
u chorych na raka piersi. Autorzy pracy oceniali możliwość wykorzystania oznaczeń stężeń białek S100A9 i S100A12 w szeroko
pojmowanej diagnostyce chorych na raka piersi. Do prospektywnego badania zakwalifikowano 45 chore na raka piersi, u których
określono szereg parametrów kliniczno-patologicznych takich jak:
stopień zaawansowania klinicznego, stopień złośliwości histologicznej, stan receptorów estrogenowych, progesteronowych
oraz nadekspresję HER2. Grupę kontrolną stanowiło 16 zdrowych
kobiet o podobnym wieku i wartościach BMI jak grupa badanych
chorych. U badanych kobiet wykonano także takie badania jak:
morfologia krwi oraz markery nowotworowe: CA 125, CA 19.9 i CA
15.3. Metodami statystycznymi wykazano istotnie wyższe stężenia
S100A9 u chorych na raka piersi w porównaniu do grupy kontrolnej, zdrowych kobiet. Nie wykazano natomiast, znamiennych
różnic w analizowanych grupach w stężeniach S100A12. Badane
nowe biomarkery nie różnicowały także chorych z wartościami
BMI poniżej lub powyżej 30, a także chorych przed i po menopauzie. Autorzy prezentowanej pracy nie obserwowali żadnych
zależności pomiędzy stężeniami S100A9 i S100A12 a szeregiem
parametrów kliniczno-patologicznych. Z parametrów morfologii
krwi, wykazano tylko istotnie wyższe stężenia S100A9 u chorych
z hemoglobiną <12 g/dL w odniesieniu do grupy z hemoglobiną powyżej tej wartości. Oceniane biomarkery nie różnicowały
także grup chorych, które utworzono przyjmując jako kryterium
podziału najwyższe wartości stężeń markerów nowotworowych.
Omawiając wyniki pracy, autorzy wskazują na ograniczenia
prowadzonych badań do których zaliczana jest niewielka liczba
chorych, brak pomiarów stężeń S100A9 i S100A12 po zakończe-
Diagn Lab 2015; 51(4): 331-336
niu leczenia oraz niemożność ocenienia ich roli jako czynników
prognostycznych, ze względu na przewagę chorych w niskim
stopniu zaawansowania. Reasumując, dane literaturowe jak i prezentowane wyniki badań sugerują konieczność kontynuowania
prac dotyczących klinicznej użyteczności biomarkera S100A9.
Dodatkowym argumentem przemawiającym za podjęciem tych
badań jest jego rola w procesach zapalnych, która może sugerować potencjalne możliwości wykorzystania jego oznaczeń także
w monitorowaniu terapii.
Według: Gunaldi M, Okuturlar Y, Gedikbasi A, Akarsu C, Karabulut M, Kural A. Diagnostic
importance of S100A9 and S100A12 in breast cancer. Biomed Pharmacother. 2015
Dec;76:52-6. doi: 10.1016/j.biopha.2015.10.029. Epub 2015 Nov 10.
Maria Kowalska
Pracownia Markerów Nowotworowych
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie
Oddział w Warszawie
a obecnością receptorów estrogenowych i progesteronowych.
Stężenia HER-2/neu ECD nie korelowały z takimi parametrami
jak: wielkość guza i wiek chorych. Nie obserwowano zależności
pomiędzy stężeniami HER-2/neu ECD i nadekspresją HER-2. Wykazano istotnie wyższe stężenia HER-2/neu ECD w surowicy chorych z brakiem receptorów estrogenowych, progesteronowych
i HER-2/neu w porównaniu do grupy chorych z potwierdzonymi
receptorami estrogenowymi i progesteronowymi oraz z brakiem
nadekspresji HER-2.
Obserwowane przez autorów pracy różnice w przeżyciu chorych
w zależności od stężeń HER-2/neu ECD w surowicy krwi nie zostały
potwierdzone w analizach przeżycia.
W podsumowaniu pracy, autorzy badań podkreślają, że podwyższone stężenia HER-2/neu ECD u chorych na raka piersi wskazują
na agresywny fenotyp komórek raka, wiążący się z gorszym rokowaniem chorych. Wyniki badań wymagają jednak potwierdzenia
na większej liczbie chorych.
Według: Barić M, Kulić A, Sirotković-Skerlev M, Dedić Plavetić N, Vidović M, Horvatić-
Stężenia Her2/Neu zewnątrzkomórkowej
domeny u chorych na raka piersi; wartość
prognostyczna, korelacja z parametrami
kliniczno-patologicznymi, w tym
z współistniejącą ekspresją receptorów
steroidowych
Potwierdzenie w licznych pracach wartości prognostycznej i predykcyjnej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika
wzrostu (HER-2/neu) u chorych na raka piersi, przyczyniło się do
podejmowania prób wprowadzenia oznaczeń stężenia zewnątrzkomórkowej jego domeny w surowicy do rutynowej diagnostyki. Nadekspresję HER-2/neu stwierdza się u około 15 – 20%
chorych z tą lokalizacją nowotworu. Komórki z nadekspresją tego
receptora charakteryzuje szybsza proliferacja, czego efektem jest
większa dynamika wzrostu masy guza jak i tworzenie odległych
przerzutów.
Autorzy pracy oceniali zależność pomiędzy stężeniami Her-2/neu
ECD a uznanymi parametrami kliniczno-patologicznymi, ze szczególnym uwzględnieniem chorych ze współistniejącą ekspresją
receptorów hormonów steroidowych.
Do badań zakwalifikowano 79 chore z potwierdzonym rakiem
piersi i 20 kobiet zdrowych jako grupę kontrolną. Krew do badań
pobierano przed operacją, po odwirowaniu przechowywano
w −20°C do momentu wykonania oznaczeń. Stężenia HER-2/neu
ECD oznaczona zestawami ELISA (Human neu Quantitative ELISA Cat#QIA10 Oncogene research product, Cambridge, MA). Na
podstawie krzywej ROC wyznaczono optymalny punkt odcięcia
– 15,86 μg/L. Do obliczeń statystycznych wykorzystano program
MedCalc.
Analiza statystyczna wykazała istotnie wyższe stężenia HER-2/
neu ECD u chorych na raka piersi aniżeli w grupie kontrolnej.
Wyższe stężenia obserwowano u chorych ze stopniem złośliwości
G3 oraz z większą liczbą zajętych węzłów chłonnych. Natomiast
ujemną korelację wykazano pomiędzy stężeniami HER-2/neu ECD
-Herceg G, Vrbanec D. Circulating Her-2/Neu Extracellular Domain in Breast Cancer
Patients-Correlation with Prognosis and Clinicopathological Parameters Including
Steroid Receptor, Her-2/Neu Receptor Coexpression. Pathol Oncol Res. 2015;21:589-95.
Maria Kowalska
Pracownia Markerów Nowotworowych
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie
Oddział w Warszawie
Czynniki prognostyczne u chorych
operowanych z powodu przerzutów do płuc
raka jelita grubego
Postęp, jaki dokonał się w ostatnich latach w leczeniu systemowym chorych na raka jelita grubego z przerzutami znacznie
przyczynił się do wydłużenia czasu życia tych chorych. Skojarzenie Oxaliplatyny, Fluoropirimidyny lub CPT-11 z nowymi lekami
ukierunkowanymi molekularnie tj. Bevacizumab, Cetuximab/
Panitumumab lub Regorafenib sprawia, że mediana przeżycia
całkowitego chorych osiąga wartości około 2,5 roku.
U prawie połowy chorych na raka jelita grubego stwierdza się
przerzuty odległe, głównie w wątrobie i płucach. W szeregu badań
retrospektywnych wykazano korzystny wpływ resekcji pojedynczych przerzutów nowotworowych w płucach na wydłużenie życia
chorych. Według wcześniejszych danych (1993 r.), cytowanych
również w omawianej pracy odsetek przeżyć 5-letnich po metastazektomii wynosił 30,5% – 61,4%.
Celem podjętych przez autorów badań była ocena przeżycia całkowitego oraz oszacowanie czynników prognostycznych u chorych
operowanych z powodu przerzutów raka jelita grubego do płuc.
Badaniami objęto grupę 87 chorych na raka jelita grubego w tym
42 mężczyzn i 45 kobiet w wieku od 27-81 lat, którzy w okresie od
lutego 1986 do czerwca 2007 byli operowani z powodu przerzutów
do płuc. U 67% chorych guz pierwotny zlokalizowany był w okrężnicy, a u 33% w odbytnicy. Zaawansowane stadium choroby (III/IV)
333
www.diagnostykalaboratoryjna.eu
wg klasyfikacji UICC-TNM obserwowano u 82% badanych. U 62%
chorych wykonano resekcję ograniczoną do zmiany przerzutowej,
u 33% lobektomię, a u 5% pneumonektomię. Średnia ilość zmian
przerzutowych stwierdzanych podczas pierwszej torakotomii
wynosiła 2,3 (1-10), średnia ilość torakotomii 1,4 (1-5). Mediana
przedziału czasu wolnego od choroby (DFI; disease-free interval)
(czas pomiędzy resekcją guza pierwotnego, a pierwszą metastazektomią) wynosiła 23,1 miesiąca (0-189), a mediana poziomu
CEA przed torakotomią 3,8 ng/ml (0-234). Przerzuty do wątroby
obserwowano u 37% chorych (7 przerzutów synchronicznych, 23
metachronicznych). Okres obserwacji po zabiegu chirurgicznym
wynosił od 0,5 do 305 miesięcy (mediana 28,8 miesiąca).
Prawdopodobieństwo przeżycia oceniano metodą Kaplana-Meiera, a istotność różnic pomiędzy grupami testem log-rank. W oszacowaniu czynników prognostycznych posłużono się wieloczynnikową analizą Coxa, w której uwzględniono wiek, płeć, poziom
CEA (≤ 5 ng/ml vs. >5 ng/ml) przed torakotomią, ilość przerzutów
w płucach (1 vs. >1) oraz DFI (≤ 12 miesięcy vs. >12 miesięcy). Na
podstawie analizy jednoczynnikowej autorzy wykazali, że poziom
CEA przed torakotomią oraz liczba zmian przerzutowych w płucach są czynnikami istotnie wpływającymi na przeżycie chorych.
Mediana przeżycia całkowitego chorych z poziomem CEA niższym
od 5 ng/ml wynosiła 95 miesięcy, podczas gdy u tych z wyższymi
od tej wartości stężeniami markera tylko 28,1 miesiąca (p=0,043).
Z kolei mediany przeżycia chorych z pojedynczym ogniskiem
przerzutowym w płucu, w porównaniu z chorymi z przerzutami
wieloogniskowymi wynosiły odpowiednio 66,3 oraz 27,7 miesiąca (p=0,047). Nie wykazano istotnego wpływu na całkowity
czas przeżycia chorych pozostałych analizowanych parametrów.
Na podstawie analizy wieloczynnikowej Coxa stwierdzono, że
podwyższony poziom CEA przed torakotomią jest niezależnym
czynnikiem prognostycznym, współczynnik ryzyka względnego
wynosił RR = 2,01 (95% CI: 1,04 – 3,89; p=0,037).
W celu wyodrębnienia chorych, którzy pomimo podwyższonego
przed torakotomią stężenia CEA, mogą odnieść korzyść z metastazektomii, oceniano czas całkowitego przeżycia uwzględniając
pooperacyjne stężenie CEA. Mediana przeżycia u chorych, u których po resekcji stwierdzano stężenie CEA ≤ 5 ng/ml wynosiła
41,7 miesiąca, podczas gdy u tych, u których poziom CEA nie uległ
normalizacji 28,1 miesiąca, natomiast u osób, u których stężenie
CEA po zabiegu wzrosło, w porównaniu do poziomu wyjściowego,
mediana przeżycia wynosiła tylko 15,7 miesiąca (p=0,02).
Według autorów, poziom CEA może być użytecznym czynnikiem
predykcyjnym i rokowniczym u chorych na raka jelita grubego
operowanych z powodu przerzutów do płuc.
Kliniczne zastosowanie biomarkerów
w nabłonkowych nowotworach jajnika.
Uaktualnienie rekomendacji Europejskiej
Grupy do Badań Markerów Nowotworowych
Osoegawa A, Kometani T, Fukuyama S, Hirai F, Seto T, Sugio K, Ichinose Y. Prognostic
CA 125 w diagnostyce różnicowej
Przeważają opinie, że u kobiet po menopauzie, wyższe od 35
KU/L stężenie CA 125 powinno być wskazaniem zarówno do wykonania badania ultrasonograficznego jak i tomografii komputerowej. Przy stężeniu markera wyższym od 95 kU/L, dodatnia
wartość predykcyjna dla różnicowania zmian nowotworowych od
nienowotworowych w obrębie miednicy mniejszej w tej grupie
kobiet wynosi 95%. U kobiet przed menopauzą, w opinii ACOG
(American College of Obstetrics and Gynecologists), stężenie CA
factors for survival after resection of pulmonary metastases from colorectal carcinoma.
Ann Thorac Cardiovasc Surg 2015. doi:10.5761/atcs.oa.14-00345.
Zofia Stasik
Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie
Oddział w Krakowie
334
CA 125 uznawany jest za marker z wyboru dla nowotworów pochodzenia nabłonkowego jajników/jajowodów oraz pierwotnego surowiczego nowotworu otrzewnej. Wartości referencyjne
mieszczą się w przedziale od 0 do 35 KU/L. Podwyższone stężenia
markera obserwowano u szeregu zdrowych kobiet przed menopauzą, podczas menstruacji lub ciąży, oraz w nienowotworowych schorzeniach ginekologicznych takich jak cysty jajnika,
endometroidoza, gruczolakomięśniaki lub mięśniaki gładkie macicy, a także w stanach zapalnych w obrębie miednicy mniejszej,
otrzewnej, opłucnej, mięśni szkieletowych, wątroby, nerek, czy
w schorzeniach kardiologicznych. Przyczyną wzrostu stężenia CA
125 mogą być ponadto gruczolakoraki m.in. piersi, jelita grubego,
trzustki, płuc, endometrium czy szyjki macicy, zazwyczaj w zaawansowanych stadiach. U kobiet z rakiem jajnika typu surowiczego aż 80% ma stężenia CA 125 wyższe od 35 KU/L; w I stadium
zaawansowania odsetek podwyższonych wyników waha się od 50
do 60%, w II st. – 80 do 90%, a w III i IV jest wyższy od 90%. Rzadziej podwyższone stężenia markera spotyka się w nowotworach
endometroidalnych i jasnokomórkowych.
CA 125 w badaniach przesiewowych
Na podstawie wieloośrodkowych badań klinicznych dokumentujących relatywnie niską czułość, a zwłaszcza swoistość diagnostyczną oznaczeń CA 125, towarzystwa międzynarodowe: ACP
(American College of Physicians) i NACB (National Academy of
Clinical Biochemistry) nie zalecają wykorzystywania wyników
oznaczeń tego markera u kobiet bezobjawowych w celu wykrywania raka jajnika. Jednakże w połączeniu z przezpochwowym USG
(USG-TV), oznaczenia CA 125 mogą okazać się pomocne w rozpoznawaniu raka jajnika we wczesnym stadium zaawansowania,
zwłaszcza u kobiet z dziedzicznym rakiem jajnika z obecnymi
mutacjami w obrębie genu BRCA1 i BRCA2. Podobne rekomendacje opracowane zostały również przez EGTM (European Group
on Tumor Markers).
EGTM: nie zaleca wykonywania oznaczeń CA 125 w badaniach przesiewowych u kobiet bezobjawowych z powodu
relatywnie niskiej czułości diagnostycznej markera zarówno
w I stadium choroby jak i w śluzowych nowotworach nabłonkowych jajnika oraz z powodu niskiej swoistości diagnostycznej zwłaszcza u kobiet przed menopauzą.
Diagn Lab 2015; 51(4): 331-336
125 wyższe od 200 kU/L oraz obecność zmian w obrębie miednicy są wskazaniem do skierowania chorych do konsultacji przez
ginekologa onkologa.
Europejskie ośrodki specjalizujące się w badaniach ultrasonograficznych potwierdziły, że komplementarna do USG-TV ocena CA
125 ułatwia diagnostykę różnicową guzów jajnika. Pomocnym
kryterium w tej diagnostyce wydają się być opracowane w oparciu
o wyniki badania ultrasonograficznego, statusu menopauzalnego
oraz poziomu CA 125 algorytmy RMI1 i RMI2 (Risk Malignancy
Index); przy czym różnice pomiędzy RMI 1 i 2 wynikają z odmiennej punktacji cech USG. Wartości RMI wyższe od 200 z dużym
prawdopodobieństwem wskazują na złośliwy charakter zmiany.
Czułość diagnostyczną wskaźników ryzyka RMI1 i RMI2 oceniono
odpowiednio na 74% i 80% przy swoistości diagnostycznej 89%
i 92%, oraz dodatniej wartości predykcyjnej około 80%.
EGTM: zaleca wykorzystywanie algorytmu RMI w różnicowaniu zmian nienowotworowych od nowotworowych w miednicy mniejszej u kobiet po menopauzie.
CA 125 w ocenie rokowania
U chorych na raka jajnika zakwalifikowanych do zabiegu operacyjnego istotnym czynnikiem rokowniczym jest stadium zaawansowania, chociaż stwierdza się również niższy odsetek przeżyć
5-letnich w grupie chorych z wyższym od 65 kU/L poziomem CA
125. U chorych we wczesnych stadiach zaawansowania (IA, IB, IC),
większy wpływ na przeżycie wydaje się mieć typ histologiczny
nowotworu (surowiczy vs. niesurowiczy), przy zalecanej równocześnie weryfikacji użyteczności prognostycznej wyjściowego
poziomu markera w podgrupie chorych z surowiczym typem
nowotworu. W opinii niektórych autorów istotną wartość prognostyczną prezentuje nadir stężenia po leczeniu I rzutu, jakkolwiek w opinii innych badaczy pojedynczy wynik ma ograniczoną wartość prognostyczną, ponieważ nie zweryfikowano różnic
w przeżyciach chorych przed chemioterapią po zabiegach cytoredukcyjnych, a tymi przed kontynuacją leczenia chemicznego
po neoadjuwantowej chemioterapii umożliwiającej wykonanie
odroczonej operacji.
Potwierdzono użyteczność zmian stężenia markera w czasie
w ocenie rokowania chorych m.in. korzystniejsze rokowanie
wykazano u chorych z ponad 50% spadkiem stężenia CA 125
po 2 cyklach chemioterapii lub krótszym od 14 dni półokresem
zaniku markera. Wszyscy badacze są zgodni, że wydłużony półokres zaniku stężenia markera w czasie wskazuje na przetrwałą
produkcję antygenu CA 125 i związany jest z gorszą odpowiedzią
na chemioterapię.
EGTM: zaleca ocenę zmian stężenia CA 125 podczas leczenia
pierwotnego jako istotnego prognostycznego wskaźnika odpowiedzi na leczenie.
CA 125 w monitorowaniu leczenia
Europejskie towarzystwa ginekologiczne onkologów proponują
wykorzystywanie oznaczeń CA 125 u chorych a). z całkowitą remisją po pierwotnej terapii, które zostały lub zostaną zakwalifikowane do badań klinicznych, b). które mogą być kwalifikowane do
badań klinicznych II rzutu, c). u których rutynowo nie wykonywana
jest diagnostyka obrazowa, oraz d). które będą kwalifikowane do
powtórnego zabiegu cytoredukcyjnego przy nawrotach choroby.
EGTM: zaleca wykorzystanie oznaczeń stężenia CA 125 w monitorowaniu pierwotnej terapii oraz w nadzorze po leczeniu
chorych na raka jajnika jeśli wyniki okażą się pomocne przy
podejmowaniu decyzji klinicznych.
EGTM proponuje następujące definicje oceny stanu klinicznego
chorych na podstawie zmian stężenia markera:
• dobra reakcja na leczenie (remisja) – istotny spadek stężenia
CA 125:
–– przynajmniej 50% obniżenie się poziomu w stosunku do
stężenia wyjściowego, potwierdzone i utrzymujące się przynajmniej do 28 dnia,
–– 50% obniżenie się poziomu po 4 pomiarach lub 75% po 3
pomiarach.
• progresja – istotny wzrost stężenia CA 125:
–– stężenie 2-krotnie przekraczające wartość odcięcia (>70
KU/L), u chorych z podwyższonym przed leczeniem poziomem markera, ale powracającym do wartości prawidłowych
po leczeniu,
–– podwojenie wartości nadiru u chorych z podwyższonym
przed leczeniem poziomem markera, które nigdy nie powraca
do wartości prawidłowych,
–– alternatywnie, obniżanie się i wzrastanie poziomu markera
może być oparte na statystycznych ocenach zmian adjustowanych zarówno dla zmienności analitycznych jak i biologicznych.
Human Epididymus Protein 4 (HE4)
U zdrowych kobiet opisywano różne wartości górnej granicy zakresu referencyjnego HE4: od 60 pmol/L do 150 pmol/L. Powodem
tak szerokiego zakresu jest zależność poziomu markera od wieku,
stężenia u kobiet powyżej 49 r.ż. są istotnie wyższe aniżeli poniżej
40 roku życia. Wpływ na poziom wykazuje również typ histologiczny nowotworu, wyższe stężenia stwierdzano w nowotworach
jajnika pochodzenia surowiczego a najniższe – śluzowego. Przyczyną wzrostu stężenia markera mogą być również nowotwory
płuc, endometrium, rak piersi, czy mesoteliomia, znacznie rzadziej
nowotwory jelita, nerek czy pęcherza moczowego. Najczęstszym
źródłem wyników fałszywie dodatnich jest niewydolność nerek.
HE4 w diagnostyce różnicowej
W diagnostyce raka jajnika, czułość diagnostyczna oznaczeń
markera oceniano jest na 83% (95% przedział 77-88%), a swoistość diagnostyczna na 90% (95% przedział 69-78%) jeśli grupę
porównawczą stanowią zdrowe kobiety. W odniesieniu do kobiet z nienowotworowymi schorzeniami, czułość diagnostyczna
wynosi 74% (69-78%), a swoistość diagnostyczna 90% (87-92%).
Porównania użyteczności oznaczeń CA 125 i HE4 u chorych na
raka jajnika nie dają jednoznacznych odpowiedzi, wyniki jednej
z metaanaliz wskazywały na większą użyteczność HE4, podczas
335
www.diagnostykalaboratoryjna.eu
gdy innej na CA125. Potwierdzono natomiast brak wpływu na
poziom markera fazy cyklu menstruacyjnego jak i stosowanej
antykoncepcji.
HE4 w ocenie rokowania
Potwierdzono zależność stężenia HE4 od stopnia złośliwości nowotworu, typu histologicznego, obecności nacieku na otrzewną,
zajętych węzłów chłonnych, stadium zaawansowania, obecności
resztkowej guza a nawet czasu operacji. Podwyższony przed leczeniem poziom HE4 jest niezależnym wskaźnikiem gorszego
rokowania chorych na raka jajnika nawet w porównaniu z CA 125.
Risk of Ovarian malignancy Algorithm (ROMA)
HE4 i CA 125 wykorzystano do opracowania algorytmu ROMA
umożliwiającego ocenę ryzyka występowania surowiczego raka
jajnika u kobiet z guzami w miednicy mniejszej. Jednak wyniki
porównań tego algorytmu z RMI nie są jednoznaczne. Jacobs I.
i wsp. wskazywali na brak różnic w użyteczności diagnostycznej
obu algorytmów, podczas gdy Baley J. oraz Molina R. na większą
przydatność ROMA. Czułość i swoistość diagnostyczna ROMA
u kobiet przed menopauzą wynosi 74,1% i 88,9%, a po menopau-
336
zie 95,2% i 83.1% . Badania innych dowodzą, że ani HE4 ani ROMA
nie: wnoszą dodatkowych informacji w diagnostyce różnicowej
raka jajnika od innych guzów w miednicy w porównaniu do CA
125. Ostateczne decyzje weryfikujące użyteczność diagnostyczną HE4 i ROMA mogą być podjęte dopiero po przeprowadzeniu
dobrze zaplanowanych badań prospektywnych, aby można wykorzystywać te parametry w rutynowej praktyce klinicznej
W opinii EGTM: powinno się rozważyć celowość wykonywania
zarówno samych oznaczeń HE4 lub równocześnie z CA 125,
jak i wyliczania algorytmu ROMA w diagnostyce różnicowej
guzów w miednicy mniejszej zwłaszcza u kobiet przed menopauzą.
Według: Solemotros G, Duffy MJ, Hassan SOA, Verheijen RHM, Tholander B, Bast R, Gaarenstromm KN, Sturgeon CM, Bonfrer JM, Petersen H, Troonen H, CarloTorre G, Kulpa
JK, Tuxen MK, Molina R. Clinical use of cancer biomarkers in epithelial ovarian cancer.
Updated guidelines from the European Group on Tumor Markers. Int J Gynec Cancer
2015, 43-51.
Ewa Wójcik
Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie
Oddział w Krakowie