Numer 04/2014 do pobrania
Transkrypt
Numer 04/2014 do pobrania
© Aluna Wiadomości Lekarskie Wiadomości Lekarskie 2014, tom LXVII, nr 4 Pamięci dra Władysława Biegańskiego Czasopismo Polskiego Towarzystwa Lekarskiego Redaktor naczelny Redaktor naczelny Prof. Pierzchała Prof.dr drhab. hab.med. med.Władysław Władysław Pierzchała (SUM Katowice) (SUM Katowice) DrPediatria hab. med. Tomasz Szczepański (SUM Katowice) Zastępca redaktora naczelnego Zastępca redaktora naczelnego Prof. zw. dr hab. med. Aleksander Sieroń Prof. zw. dr hab. n. med. Aleksander Sieroń (SUM Katowice) (SUM Katowice) Prof. dr hab. med. Jan Kotarski Dr hab. med. Tomasz Szczepański (UM Lublin) (SUM Katowice) Redaktor statystyczny Sekretarz redakcji Mgr Ewa Guterman Joanna Grocholska Rada naukowa Redaktor statystyczny Redaktorzy tematyczni: Ewa Guterman Chirurgia Prof. hab. med. Krzysztof Bielecki Radadr naukowa (CMKP Warszawa) Redaktorzy tematyczni: Prof. dr hab. med. Stanislav Czudek Chirurgia (Onkologickié Centrum J.G. Mendla Czechy) Prof. dr hab. med. Krzysztof Bielecki Prof. dr hab. med. Marek Rudnicki (CMKP Warszawa) (University of Illinois USA) Prof. dr hab. med. Stanislav Czudek Choroby wewnętrzne (Onkologickié Centrum J.G. Mendla Czechy) Prof. dr hab. med. Ryszarda Chazan, pneumonologia i alergologia Prof. dr hab. med. Marek Rudnicki (UM Warszawa) (University of Illinois USA) Prof. dr hab. med. Jacek Dubiel, kardiologia Choroby wewnętrzne (CM UJ Kraków) Prof. dr hab. med. Marek Hartleb, gastroenterologia Prof. dr hab. med. Zbigniew Gąsior, kardiologia (SUM Katowice) (SUM Katowice) Prof. dr hab. med. Jacek Dubiel, kardiologia Prof. dr hab. med. Marek Hartleb, gastroenterologia (CM UJ Kraków) (SUM Katowice) Prof. dr hab. med. Zbigniew Gąsior, kardiologia Prof. hab. med. Jerzy Korewicki, kardiologia (SUMdr Katowice) (Instytut Kardiologii Warszawa) Prof. dr hab. med. Jerzy Korewicki, kardiologia Dr hab. med. Krzysztof Łabuzek, farmakologia kliniczna, diabetologia (Instytut Kardiologii Warszawa) (SUM Katowice) Dr hab. med. Antoni Wystrychowski, nefrologia Prof. hab. med. Tadeusz Płusa, pneumonologia i alergologia (SUMdr Katowice) (WIM Warszawa) Prof. dr hab. med. Ryszarda Chazan, pneumonologia Dr hab. med. Antoni Wystrychowski, nefrologia (UM Warszawa) i alergologia (SUM Katowice) Prof. dr hab. med. Tadeusz Płusa, pneumonologia Choroby zakaźne i alergologia (WIM Warszawa) Prof. dr hab. med. Andrzej Gładysz Choroby zakaźne (UM Wrocław) Prof. dr hab. med. Andrzej Gładysz Epidemiologia (UM Wrocław) Prof. dr hab. med. Jan Zejda Epidemiologia (SUM Katowice) Prof. dr hab. med. Ewa Małecka-Tendera Położnictwo (SUM Katowice) i ginekologia Prof. dr hab. med. Andrzej Witek Położnictwo i ginekologia (SUM Katowice) Prof. dr hab. med. Jan Kotarski Stomatologia (UM Lublin) Prof. dr hab. Maria Kleinrok Prof. dr hab. med. Andrzej Witek (UM Lublin) (SUM Katowice) Stomatologia Polskie Towarzystwo Lekarskie Prof. dr hab. Maria Kleinrok Prof. dr hab. med. Jerzy Woy-Wojciechowski (UM Lublin) (Prezes PTL) Polskie Towarzystwo Lekarskie Prof. emerytowany dr hab. med. Tadeusz Petelenz (O. Katowicki Prof. dr hab. PTL) med. Jerzy Woy-Wojciechowski (Prezes PTL) Prof. emerytowany hab. med. Tadeusz Petelenz Kontakt z redakcją idr wydawnictwem: (O. Katowicki PTL) Anna Łuczyńska [email protected] Kontakt z redakcją i wydawnictwem www.wiadomoscilekarskie.pl Joanna Grocholska Wydawca: e-mail: [email protected] Wydawnictwo Aluna Wydawca ul. Przesmyckiego 29 Blue Sparks Publishing Group Sp. z o.o. 05-510 Konstancin-Jeziorna ul. Obornicka 15/4, 02-948 Warszawa www.aluna.waw.pl tel. (22) 858-92-53 Zarząd: dr Anna Łuczyńska − prezes Koordynator projektu: Reklama i marketing: Agnieszka Rosa Agnieszka Rosa tel. 662-116-020 tel. 694 778 068 e-mail: [email protected] [email protected] Zamówienia na prenumeratę: Prenumerata: e-mail: [email protected] [email protected] lub tel. (22) 858-92-53 www.wiadomoscilekarskie.pl/prenumerata Projekt okładki: Dorota Cybulska Opracowanie graficzne: Opracowanie graficzne: Tomasz Białkowski Piotr Dobrzyński (www.poligrafia.nets.pl) Nakład: do 6000 egz. Nakład do 6 tys. egz © Copyright by Blue-Sparks Publishing Group Prof. dr hab. med. Jan Zejda © Copyright by Aluna Publishing Prof.dr drhab. hab.med. med.Krystyna Krystyna Pierzchała, neurologia Prof. Pierzchała, neurologia (SUM Katowice) (SUM Katowice) Wydanie czasopisma Wiadomości Lekarskie w formie papierowej jest wersją Wydanie czasopisma Wiadomości Lekarskie w formie papierowej jest wersją pierwotną (referencyjną). Redakcja wdraża procedurę zabezpieczającą orypierwotną (referencyjną). Redakcja wdraża procedurę zabezpieczającą ginalność publikacji naukowych oraz przestrzega zasad recenzowania prac oryginalność prac naukowych oraz przestrzega zasad recenzowania zgodnie zgodnie z wytycznymi Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego. z wytycznymi Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego. Pediatria Prof. dr hab. med. Ewa Małecka-Tendera (SUM Katowice) PubMed/Medline, EBSCO, MNISW (6 pkt), Index Copernicus, PBL Neurologia i neurochirurgia (SUM Katowice) Prof. dr hab. med. Henryk Majchrzak, neurochirurgia Neurologia i neurochirurgia (SUM Katowice) Prof. dr hab. med. Henryk Majchrzak, neurochirurgia (SUM Katowice) Czasopismo indeksowane w: Medline, EBSCO, MNiSW (6indeksowane pkt), Index w: Copernicus, PBL. Czasopismo 441 SPIS TREŚCI/ contents Prace oryginalne Оksana Kopchak Diabetes mellitus and cognition in patients with metabolic syndrome Cukrzyca i funkcje poznawcze u pacjentów z zespołem metabolicznym 443 Norbert Stachowicz, Sylwia Stachowicz, Dorota Morawska, Agata Smoleń, Jan Kotarski Ocena kąta między mięśniami łonowo-odbytniczymi u kobiet z nietrzymaniem moczu i bez niego z zastosowaniem trójwymiarowej ultrasonografii Assessment of the angle between puborectal muscles in women with and without stress urinary incontinence in three-dimensional sonography 447 Jolanta Krukowska, Iwona Dudkiewicz, Ewa Balcerzak, Przemysław Linek, Dariusz Kulma, Elżbieta Miller Ocena skuteczności terapii skojarzonej ultradźwięków i prądów tens u czynnych zawodowo pacjentów z bólem części lędźwiowej kręgosłupa Evaluate the efficacy of combination therapy of ultrasound and currents of TENS professionally active in patients with pain of the lumbar spine 453 Mieszko Zagrajek, Jacek Haas Ostre idiopatyczne podłużne zapalenie rdzenia kręgowego z towarzyszącą aksonalną neuropatią ruchową Acute idiopathic longitudinally extensive transverse myelitis with peripheral 495 axonal motor neuropathy PRACE POGLĄDOWE Andrzej Berszakiewicz, Agata Stanek, Aleksander Sieroń Współczesne metody oceny jakości życia u chorych z przewlekłą chorobą żylną Recent methods of evaluation of quality of life in patients with chronic 499 venous disease Anna Krupińska-Dulemba, Bogusław Paradowski, Justyna Chojdak-Łukasiewicz, Joanna Bladowska Zaburzenia funkcji poznawczych w stwardnieniu rozsianym Cognitive impairment in multiple sclerosis 505 Małgorzata Tokarska-Rodak, Maria Kozioł-Montewka, Dorota Plewik, Adam Szepeluk, Justyna Paszkiewicz Znaczenie krążących kompleksów immunologicznych (cic) w diagnostyce zakażeń borrelia burgdorferi Significance of circulating immune complexes (CIC) in the diagnosis 460 of infections with Borrelia burgdorferi Agnieszka Owczarczyk-Saczonek, Roman Nowicki Łuszczyca i schorzenia współistniejące – przegląd piśmiennictwa Psoriasis and comorbidity – literature review 512 Julia Bierć, Karolina Borzym, Danuta Waszkiel, Irena Daniszewska, Anna Zalewska Patogeneza zespołu sjögrena Pathogenesis of Sjögren’s Syndrome 520 Przemysław Guła, Arkadiusz Wejnarski, Remigiusz Moryto, Robert Gałązkowski, Krzysztof Karwan, Stanisław Świeżewski Analiza działań zespołów ratownictwa medycznego w polskim systemie Państwowego Ratownictwa Medycznego. Czy model podziału na zespoły specjalistyczne i podstawowe znajduje uzasadnienie? Analysis of actions taken by medical rescue teams in the Polish Emergency Medical Services system. Is the model of division into specialist and basic 468 teams reasonable? Robert Krysiak, Bogusław Okopień Polekowe dysfunkcje tarczycy Drug-induced thyroid dysfunctions 528 Marcin Życzkowski, Rafał Bogacki, Andrzej Paradysz Wpływ palenia tytoniu na choroby układu moczowo-płciowego The impact of smoking on diseases of the genitourinary system 540 Rafał Zwiech Wpływ wyboru podtrzymującego schematu immunosupresji na wydalanie z moczem składnika dopełniacza c4d u chorych po przeszczepie nerki The influence of maintenance immunosuppression scheme on C4d urinary excretion in kidney graft recipients 476 Monika Łabęcka, Mariusz Pingot, Julia Pingot, Marta Woldańska-Okońska Ocena postępów rehabilitacji u pacjentów po alloplastyce stawu biodrowego. Doniesienie wstępne Progress assessment of rehabilitation in patients after hip replacement. 481 Preliminary report opisy przypadków Jarosław Pasek, Tomasz Pasek, Aleksander Sieroń Magnetoledoterapia w leczeniu bólu po operacji szczeliny odbytu – opis przypadku Magnetledtherapy in the treatment of postoperative pain caused anal fissure – a case report 487 Robert Krysiak, Bogusław Okopień Nadczynność przytarczyc spowodowana przez węglan litu u chorego po usunięciu gruczolaka przytarczyc Lithium carbonate-induced hyperparathyroidism in a patient after removal 491 of a parathyroid adenoma 442 Tomasz Nitoń, Aleksandra Górecka-Nitoń Miejsce badań obrazowych w przedoperacyjnej diagnostyce ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego (ozwr) Usefulness of imaging examinations in preoperative diagnosis of acute 548 appendicitis Katarzyna Jelito-Barglik, Krystyna Pierzchała, Lidia Postek-Stefańska, Bogna Pierzchała, Beata Łabuz-Roszak Związek pomiędzy chorobami jamy ustnej a udarem mózgu The association between oral diseases and stroke 554 Anatol Święcicki Współczesne spojrzenie na relacje lekarz-pacjent Contemporary view on physician-patient relationship 558 Justyna Chronowska, Krzysztof Łabuzek, Urszula Kukla, Paweł Madej, Bogusław Okopień Bezpieczeństwo operacji bariatrycznych u kobiet w okresie rozrodczym oraz ich późniejszy wpływ na potomstwo Safety of bariatric surgery in women of childbearing age and its future 563 impact on their offspring Varia Michał M. Skoczylas Konferencja pt. „Choroby rzadkie nie tylko w programie nauczania” w szczecinie The conference ‘Rare diseases not only in the curriculum’ in Szczecin 569 Wiadomości Lekarskie 2014, tom LXVII, nr 4 © Aluna PRACE oryginalne original ARTICLES Diabetes mellitus and cognition in patients with metabolic syndrome Cukrzyca i funkcje poznawcze u pacjentów z zespołem metabolicznym Оksana Kopchak SI “D.F. Chebotarev Institute of Gerontology, National Academy of Medical Sciences of Ukraine”, Kiev ABSTRACT Objective: to assess the influence of diabetes mellitus (DM) on cognitive functions of metabolic syndrome (MS) patients. 305 patients aged 45–89 years with chronic cerebrovascular disease and MS were enrolled into the study. All patients were divided into two groups: without DM (n=148) and with DM (n=157), comparable for age and level of education. Metabolic syndrome and its individual components were assessed. All patients underwent neurological examinations and the application of neuropsychological tests to assess cognitive functions as well as laboratory tests and MRI. Their blood pressure was measured and the body mass index (BMI) was calculated. The carotid intima-media thickness (IMT), plaque and degree of stenosis were measured by a high resolution B-mode ultrasound examination. Patients with metabolic syndrome and DM had more pronounced cognitive impairment (CI) according to MMSE, compared with the patients without DM. According to the neuropsychological test results, metabolic syndrome and hyperglycaemia were more strongly associated with information processing speed and mental flexibility (both including perceptual speed) rather than with memory (immediate and delayed recall). Therefore, prompt and adequate treatment of the existing metabolic syndrome and its individual components, in particular diabetes mellitus, will reduce the risk of both moderate CI and vascular dementia and improve the patients’ quality of life. KEY WORDS: cognitive impairment, metabolic syndrome, diabetes mellitus STRESZCZENIE Cel: Ocena wpływu cukrzycy na funkcje poznawcze u pacjentów z ZM. Badaniem objęto 305 pacjentów w wieku 45–89 lat z przewlekłą chorobą naczyń mózgowych oraz zespołem metabolicznym (ZM). Pacjentów podzielono na dwie grupy – bez cukrzycy (n=148) oraz z cukrzycą (n=157) – porównywalne pod względem wieku i poziomu wykształcenia. Oceniono zespół metaboliczny i jego poszczególne składowe. Wszyscy pacjenci zostali poddani badaniu neurologicznemu i testom neuropsychologicznym w celu oceny funkcji poznawczych, zmierzono u nich ciśnienie tętnicze krwi, obliczono BMI, przeprowadzono badania laboratoryjne oraz MRI. Grubość błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej (IMT), blaszkę miażdżycową oraz stopień zwężenia zmierzono w badaniu USG wysokiej rozdzielczości w prezentacji B. Pacjenci z zespołem metabolicznym i cukrzycą wykazali większe zaburzenia poznawcze w skali MMSE w porównaniu z pacjentami bez cukrzycy. Wyniki testów neuropsychologicznych pokazały, że zespół metaboliczny i hiperglikemia były znacznie bardziej związane z szybkością przetwarzania informacji i elastycznością myślenia, w tym z prędkością spostrzegania, niż z pamięcią (przypominanie natychmiastowe i opóźnione). W związku z tym szybkie i właściwe leczenie istniejącego zespołu metabolicznego i jego poszczególnych składowych, szczególnie cukrzycy, pozwoli zmniejszyć ryzyko zarówno umiarkowanych zaburzeń poznawczych, jak i otępienia naczyniowego oraz poprawić jakość życia pacjentów. SŁOWA KLUCZOWE: zaburzenia poznawcze, zespół metaboliczny, cukrzyca Wiad Lek 2014, 67 (4), 443-446 During the next 50 years, the incidence and prevalence of Alzheimer’s disease (AD) and vascular dementia are expected to double in people aged 75 to 85 years and quadruple in those older than 85 years, which highlights the importance of prevention [6, 18]. Cardiovascular disease risk modification is a promising avenue for preventive strategies. It is widely accepted that cardiovascular risk factors play a role in the development of AD and vascular dementia. Metabolic syndrome includes a collection of cardiovascular disease risk factors. Early identification of people with metabolic syndrome and subsequent treatment of their symptoms could modify or prevent the development of cognitive impairment [7, 12]. Recent evidence suggests that diabetes mellitus has been shown to be related to a cognitive decline and risk of dementia, mainly associated with insulin resistance [4, 5, 6, 10, 18]. Both cognitive decline and diabetes mellitus are chronic and take an important place among the leading causes of morbidity and mortality [6]. In some prospective trials the association between diabetes 443 Оksana Kopchak mellitus and an increasing risk of dementia was found in patients older than 65 years [3, 11]. The aim of the study was to assess the influence of DM on cognitive functions of patients with MS. METHODS The study enrolled 305 patients aged 45–89 years with chronic cerebrovascular disease and MS. Metabolic syndrome was defined as the presence of three or more of the following criteria: abdominal obesity (we used BMI ≥30 as waist circumference was not measured in our study), hypertriglyceridemia (triglyceride level ≥1.7 mmol/l; HDL cholesterol <1.0 mmol/l for men and <1.3 mmol/l for women; hypertension: systolic blood pressure ≥130 mmHg and diastolic blood pressure ≥85 mmHg or current use of antihypertensives), and a high fasting glucose level (fasting glucose level ≥5.6 mmol/l or use of antidiabetics) [1]. All patients were divided into two groups: without DM (n=148) and with DM (n=157), comparable for age and level of education. At study onset, information was collected on the age, ethnicity, education level, smoking, and health conditions (based on a self-report or medication use). We also measured the height and weight and calculated the body mass index (BMI; calculated as weight in kilograms divided by height in meters squared). The systolic and diastolic blood pressure was measured with standard procedures at baseline. A fasting blood draw was obtained for study participants; the measurements included blood glucose and lipid levels. The evaluation consisted of a standard clinical evaluation by a physician specialized in dementia and included interviews with the participant and his or her caregiver, a physical and neurological examination, and the application of neuropsychological tests. Participants with evidence of cognitive impairment based on this evaluation were referred for brain computed tomography or magnetic resonance imaging and laboratory tests to diagnose dementia (thyroidstimulating hormone). The carotid intima-media thickness (IMT), plaque and degree of stenosis were measured by a high resolution B-mode ultrasound examination. The overall cognitive function was measured with the MiniMental State Examination/MMSE [8], a 23-item global cognitive function test which includes questions on orientation in time and place, attention, language, memory, and visual construction. Actual scores ranged from 16 to 30, with a higher score indicating a better performance. Memory was measured with the Auditory Verbal Learning Test and the Paired Associates Learning Test – PALT (immidiate and delayed recall) [13]. The Schulte tables were used to assess mental flexibility and psychomotor rapidity. Information processing speed was measured with the Stroop Color-Word Interference Test/SСWT [15]. To diagnose dementia we also used the Clock Drawing Test and Frontal Assessment Battery/FAB. The characteristics of the study sample were compared using χ2 tests for dichotomous variables. In addition, we used the likelihood ratio test. RESULTS AND DISCUSSION The main complaints of the patients were as follows: headache, dizziness, ringing in the head and ears, unsteady gait, loss of memory of events, impaired concentration and sleep at night, and numbness in the extremities. The neurological examination of the 444 patients revealed decreased convergence of eyeballs, expressed subcortical reflexes, signs of pyramidal insufficiency, extrapyramidal disease, impaired coordination, and sensory disorders. The ultrasound examination results showed a local stenosis of the carotid arteries (less than 30%) without significant haemodynamic changes in 46% of the MS patients, signs of hypertensive angiopathy in 100% of the MS patients, and an increased carotid IMT >1 mm in 62% of the MS patients. According to the results of the brain MRI, the majority of the patients had multifocal lesions in the white matter, basal ganglia of the brain, numerous areas of periventricular and subcortical leukoaraiosis, leukoaraiosis in the prefrontal cortex, and ischemic lesions in the medial parts of the temporal lobes and thalamus. We found numerous and/or isolated lacunar lesions located in the deep parts of the white matter in the frontal and temporal lobe in the MS patients with diabetes mellitus. In the patients with metabolic syndrome and DM the incidence of dementia was significantly higher (χ2 = 5.5, p<0.05) compared with the MS patients without DM. No significant difference regarding the presence of mild to moderate cognitive impairment in the MS patients with and without diabetes was found (p>0.05). Thus, the patients with metabolic syndrome and DM had more pronounced cognitive impairment according to MMSE, compared with those without DM (Fig. 1). Our findings are in line with the studies showing that the presence of diabetes was significantly associated with an increased risk of all-cause and vascular dementia [3, 11, 14]. A comparative analysis of the prevalence of the individual metabolic syndrome components among the patients with DM and without it showed that high triglycerides (OR=0.51; p=0.018; CI95%=0.29–0.89), low HDL cholesterol (OR=0.34; p=0.0017; CI95%=0.17–0.68) and hyperglycaemia (OR=0.21; p<0.0001; CI95%=0.01–0.041) were more frequent among the patients with DM while no significant differences were noted in relation to abdominal obesity and hypertension. Subjects with DM were more often men (OR=0.46; p=0.0008; CI95%=0.29–0.72) who were current smokers (OR=0.67; p=0.089; CI95%=0.42–1.07) and had a higher prevalence of myocardial infarction (OR=0.35; p=0.0019; CI95%=0.18–0.69) (Tab. 1.). We also assessed the possible impact of diabetes on the status of selected cognitive functions in the patients according to the results of the neuropsychological tests (Table 2.). A comparison of the MS patients with and without DM showed no significant differences in the total MMSE score, the Auditory Verbal Learning Test results describing the short-term verbal and semantic memory and attention (p>0.05), and the results of immediate and delayed recall testing for verbal stimuli according to PALT (p>0.05). In addition, no significant difference was observed in the performance of the Clock Drawing Test in the MS patients with DM (8.3+0.18) and without it (8.6+0.16, p>0.05). However, in the MS patients with DM the performance rate of mental flexibility and psychomotor rapidity according to the Schulte tables (356.9+12.91) was significantly worse compared with the patients without DM (320.0+11.90, р<0.05). In the group of MS patients with DM the performance on SСWT characterizing the information processing speed (65.8+1.85) was significantly worse compared with the patients without DM (71.8+1.69, p<0.05). In addition, the patients with MS and Diabetes mellitus and cognition in patients with metabolic syndrome Fig.1. Incidence of cognitive impairment of varying severity according to MMSE in patients with metabolic syndrome depending on the presence of diabetes mellitus. Table 1. Characteristics of the study sample by diabetes mellitus status. Characteristics No DM DM p value Age (years) Men (%) Abdominal obesity (%) High triglycerides (%) Low HDL cholesterol (%) Hyperglycaemia (%) Hypertension (%) Current smokers (%) Stroke (%) Myocardial infarction (%) 62.9+9.5 41.9 100 73.6 79.1 12.8 100 59.5 44.6 8.8 63.6+8.9 61.2 100 84.1 91.7 86.6 100 68.8 53.5 21.7 NS 0.0008 NS 0.0180 0.0017 <0.0001 NS 0.089 NS 0.0019 NS –non-significant Table 2. Results of the neuropsychological tests in patients with MS depending on the presence of DM (M+SD). Test No DM With DM p value MMSE (score) 24.6+0.16 24.2+0.19 NS Auditory Verbal Learning Test (words) PALT (immediate recall) (words) PALT (delayed recall) (words) SСWT (points) Schulte tables (seconds) Clock Drawing Test (points) Frontal Assessment Battery (score) 30.2+0.89 22.3+0.49 42.1+1.29 71.8+1.69 320.0+11.90 8.6+0.16 16.6+0.82 27.7+0.94 21.3+0.54 38.5+1.37 65.8+1.85 356.9+12.91 8.3+0.18 15.5+0.17 NS NS NS р<0.05 р<0.05 NS р<0.001 NS – non-significant 445 Оksana Kopchak DM had also a significantly lower Frontal Assessment Battery score (15.5+0.17) compared with the MS patients without DM (16.6+0.82, p<0.001) (Table 2). Thus, metabolic syndrome and hyperglycaemia were more strongly associated with the information processing speed and mental flexibility (both including perceptual speed) rather than with memory (immediate and delayed recall). This finding is consistent with the studies on diabetes showing that diabetes may affect perceptual speed more than other cognitive domains [7, 16, 17]. According to the results of a longitudinal trial by E. van den Berg et al., the presence of diabetes mellitus was associated with a moderate cognitive decline, especially in verbal memory, information processing speed and executive functions [17]. J. Tournoy et al. found a significant association between the presence of DM and a worse performance on the tests assessing memory, information processing speed and executive functions [16]. These functions are mainly performed in fronto-subcortical brain structures which have also been shown to be predominantly associated with diabetes and glucose intolerance [9]. Moreover, hyperglycaemia may affect cognition through cerebrovascular disease and atherosclerosis. This hypothesis is supported by the cognitive profile of the perceptual speed impairment that we found, suggesting involvement of the fronto-subcortical circuit, which is mainly associated with vascular components. Evidence from experimental studies suggests that the effects of hyperglycaemia and diabetes may occur via toxic advanced glycosylated end products formed in the brain or via hypofunction of the insulin-degrading enzyme which may lower amyloid degradation [2]. Consequently, prompt and adequate treatment of the existing metabolic syndrome and its individual components, in particular diabetes mellitus, will reduce the risk of both moderate CI and vascular dementia and improve the patients’ quality of life. REFERENCES 1. Alberti K.G.M., Eckel R.H., Grundy S.M. et al.: Harmonizing the Metabolic Syndrome A Joint Interim Statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009, 120, 1640-1645. 2. Biessels G.J., Kappelle L.J.: Increased risk of Alzheimer’s disease in type II diabetes: insulin resistance of the brain or insulininduced amyloid pathology? Biochem Soc Trans 2005, 33, 1041–1044. 3. Biessels G.J., Staekenborg S., Brunner E. et al.: Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review. Lancet Neurol. 2006, 5, 64–74. 4. Cheng G., Huang C., Deng H., Wang H.: Diabetes as a risk factor for dementia and mild cognitive impairment: a meta-analysis of longitudinal studies. Internal Medicine Journal 2012, 42 (5), 484-91. 5. Ciobica A., Padurariu M., Bild W., Stefanescu C.: Cardiovascular risk factors as potential markers for mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. Psychiatria Danubina 2011, 23(4), 340-346. 6. Dash S.K.: Cognitive impairment and diabetes. Recent. Pat. Endocr. Metab. Immune Drug. Discov. 2013, 7(2), 155-65. 7. Dik M.G., Jonker C., Comijs H.C. et al.: Contribution of metabolic syndrome components to cognition in older persons. Diabetes Care 2007, 30(10), 2655–2660. 8. Folstein M., Folstein S., McHugh P.R.: Mini-mental state: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinical. J. Psychiatr. Res. 1975, 12, 189-198. 9. Geroldi C., Frisoni G.B., Paolisso G. et al.: Insulin resistance in cognitive impairment: the InCHIANTI study. Arch Neurol 2005, 62, 1067–1072. 10. Luchsinger J.A.: Type 2 diabetes and cognitive impairment: linking mechanisms. J. Alzheimers Dis. 2012, 30(2), 185-98. 11. Muller M., Tang M.X., Schupf N. et al.: Metabolic syndrome and dementia risk in a multiethnice elderly cohort. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 200, 24, 185–192. 12. Panza F., Frisardi V., Capurso C. et al.: Metabolic syndrome and cognitive impairment: current epidemiology and possible underlying mechanisms J. Alzheimers. Dis. 2010, 21(3), 691-724. 13. Parmenter B.A., Denney D.R., Lynch S.G.: The cognitive perfomance of patients with multiple sclerosis during periods of high and low fatigue. Multiple Sclerosis. 2003, 9, 111-118. 14. Raffaitin C., Gin H., Empana J.F. et al.: Metabolic syndrome and risk for incident Alzheimer’s disease or vascular dementia. Diabetes Care 2009, 32, 169-174. 15. Stroop J.R.: Studies of interference in serial verbal reactions. J. Exp. Psychol.1975, 18, 643-662. 16. Tournoy J., Lee D.M., Pendleton N. et al.: Association of cognitive performance with the metabolic syndrome and with glycaemia in middle-aged and older European men: the European Male Ageing Study. Diabetes. Metab. Res. Rev. 2010, 26(8), 668-676. 17. van den Berg E., Reijmer Y.D., de Bresser J. et al.: A four year follow-up study of cognitive functioning in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2010, 53, 58–65. 18. Yaffe K., Weston A.L., Blackwell Т., Krueger K.A.: The metabolic syndrome and development of cognitive impairment among older women. Arch. Neurol. 2009, 66(3), 324-328. ADDRESS FOR CORRESPONDENCE: Оksana Kopchak SI “D.F. Chebotarev Institute of Gerontology. National Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kiev Wyszhorodska 67 [email protected] Pracę nadesłano: 15.07.2014 Przyjęto do druku: 21.12.2014 446 Wiadomości Lekarskie 2014, tom LXVII, nr 4 © Aluna Ocena kąta między mięśniami łonowo-odbytniczymi u kobiet z nietrzymaniem moczu i bez niego z zastosowaniem trójwymiarowej ultrasonografii Assessment of the angle between puborectal muscles in women with and without stress urinary incontinence in three-dimensional sonography Norbert Stachowicz1, Sylwia Stachowicz2, Dorota Morawska1, Agata Smoleń3, Jan Kotarski1 I Katedra i Klinika Ginekologii Onkologicznej i Ginekologii UM, Lublin Katedra i Zakład Neurologii UM, Lublin 3 Zakład Matematyki i Biostatystyki Medycznej UM, Lublin 1 2 STRESZCZENIE Cel pracy: Ocena kąta między ramionami mięśnia dźwigacza odbytu (MDO – mięśniami łonowo-odbytniczymi) przy zastosowaniu trójwymiarowej ultrasonografii (3D USG) u kobiet z wysiłkowym nietrzymaniem moczu (WNM) bez współistniejącego obniżenia narządu płciowego. Materiał i metody: Badania 3D USG wykonano sondą przezwargową aparatu GE Kretz Voluson 730 u 50 kobiet ze zdiagnozowanym WNM i 50 zdrowych kobiet. Oceniono statykę narządu płciowego w skali POPQ. W płaszczyźnie czołowej oceniano kąt między ramionami MDO. Wyniki: Stwierdzono istotne statystycznie różnice średnich wartości kata między grupą z WNM, a grupą kontrolną (p<0,0015), odpowiednio: 65,48±9,22ο i 58,64±9,17o. Wnioski: Przezwargowe badanie 3D USG oceniające zależności między strukturami anatomicznymi w obrębie miednicy mniejszej i przepony miednicy, a zwłaszcza MDO, może być wykorzystywane we wstępnej diagnostyce przyczyn NM u kobiet jako jeden z jej składowych elementów. Przeprowadzone w niniejszej pracy obserwacje wskazują na zasadność zakładania szwów na ramiona mięśnia dźwigacza odbytu przy operacjach leczenia WNM u pacjentek z szerokim kątem między ramionami. SŁOWA KLUCZOWE: dno miednicy, nietrzymanie moczu, trójwymiarowa ultrasonografia, mięsień dźwigacz odbytu, mięsień łonowo-odbytniczy ABSTRACT Contemporary care of the woman, especially in the postmenopausal period is based not only on gynaecological periodic inspections, but also on the routine evaluation of the pelvis minor with the ultrasound examination. Based on this examination we can many times initially diversify causes of wrong manifestations, so like e.g. urinary incontinence, of social pathologies coming into existence in the result rolling within the pelvis minor. Urinary incontinence is a complaint which is changing the quality of life. Three-dimensional sonography (3D USG) supplies us more information than traditional two-dimensional sonography. It let us to make dynamic representation of examining structures and let us to observe them in any angle we need. The best way for sonographic examination of lower pelvis minor is translabial sonography, because it doesn’t change mutual relationship of any parts in lower pelvic area, just like transrectal or transvaginal probes can make. For good treatment of symptoms of urinary incontinence we have to perform not only functional examination of lower urinary tract, but also make very accurate rate of the static of female genital organs and pelvic floor. Background: The aim of study was to rate the angle between both puborectal muscles measurements using translabial three-dimensional sonography in women with stress urinary incontinence without descension of the female genital tract. Material and methods: Studied group included 100 patients who were examined with GE Kretz Voluson 730 (GE, Austria) scaner equipped 6-9 MHz translabial probe. First group with stress urinary incontinence comprised 50 women in the mean age 56.22 (± 10.43) years old and the second without symptoms – 50 women in the mean age 49.0 (± 13.22) years old. All cases of urinary stress incontinence in first group was confirm with urodynamic examination. Women in both groups were in similar body mass index, means (±SD): 26.88 (± 2.02) and 26.20 (± 4.14), respectively. Menopausal status in both groups was not statistically significant and aggregate 7.21 (±8.71) in group of women with stress urinary incontinence and 4.70 (±6.32) in group of women without symptoms. Means (±SD) quantity of deliveries was significantly higher in group of women with stress urinary incontinence than in control group and amount to 2.40 (±1.03) and 1.56 (±1.34), respectively. In all cases 3D USG coronal view of pelvic diaphragm was obtained and the angle between both puborectal muscles were measured. All women had about 200 ml urine in the bladder. Results: Means (±SD) of this angle in these groups were 65.48±9,22o and 58.64±9,17ο, respectively. The differences between both groups in all measurements were statistically significant (p<0.0015). 447 Norbert Stachowicz i wsp. Conclusion: Stated during translabial three-dimensional ultrasound examination considerably different values of the angle between puborectal muscles at women with and without the urinary incontinence can be more helpful in a accurate diagnosing of the type of the urinary incontinence. KEY WORDS: pelvic floor, urinary incontinence, three-dimensional ultrasound, muscle of the levator of the anus, puborectal muscle Wiad Lek 2014, 67 (4), 447-452 Współczesna opieka nad kobietą, zwłaszcza w okresie okołomenopauzalnym, oparta jest nie tylko na okresowych kontrolach ginekologicznych, ale również na rutynowej ocenie miednicy mniejszej za pomocą badania ultrasonograficznego. Objaw bezwiednej ucieczki moczu wszystkich rodzajów nietrzymania moczu (NM) jest podobny, jednak patomechanizm jego powstawania jest różny. Najczęstszymi postaciami są wysiłkowe (WNM) i naglące nietrzymanie moczu (NNM). Aby mogło być wdrożone skuteczne postępowanie terapeutyczne, konieczna jest dokładna ocena anatomiczna struktur dna i narządów miednicy mniejszej oraz ich wzajemnych stosunków anatomicznych [1, 2]. Nieprawidłowe funkcjonowanie mięśnia dźwigacza odbytu (MDO) i poszczególnych jego części składowych (mięśni łonowo-guzicznych, łonowo-odbytniczych i biodrowo-guzicznych) odgrywa znaczącą rolę w patogenezie powstawania nietrzymania moczu, zwłaszcza postaci wysiłkowej [3, 4]. Mięsień ten w przedniej swojej części dzieli się na dwa ramiona, które dzięki wprowadzeniu nowych technik nieinwazyjnej diagnostyki obrazowej mogą być oceniane w znacznie prostszy, tańszy i szybszy sposób niż dotychczas. Przedni przyśrodkowy odcinek tego mięśnia stanowi mięsień łonowo-odbytniczy (m. puborectalis). Jego włókna biegną ku tyłowi oraz do dołu w kierunku odbytu i wytwarzają ramiona dźwigacza, które ograniczają tzw. wrota dźwigacza [22]. Dotychczasowa dwuwymiarowa ultrasonografia pozwalała na ocenę jedynie zależności między poszczególnymi elementami miednicy mniejszej, natomiast trójwymiarowe skanowanie przestrzenne pozwoliło na uzyskanie trzeciej czołowej płaszczyzny (axial plane) [1, 5, 6, 23, 25, 26]. Dzięki tej technologii możemy dodatkowo ocenić strukturę, taką jak wymiary wrót dźwigacza, grubość mięśni oraz funkcję dna miednicy, a zwłaszcza mięśnia dźwigacza odbytu zarówno w czasie spoczynku, jak i parcia[3, 23, 26]. W dotychczasowych swoich pracach dotyczących oceny w trójwymiarowej ultrasonografii (3D USG) ramion mięśnia dźwigacza odbytu (m. łonowo-odbytniczych) autorzy przedstawili istotną statystycznie różnicę w parametrach morfologicznych ramion mięśnia dźwigacza oraz wrót dźwigacza między grupami kobiet z objawami nietrzymania moczy i bez objawów [1, 4, 7]. W związku z powyższym celem pracy była ocena anatomiczna kąta zawartego między mięśniami łonowo-odbytniczymi u pacjentek z nietrzymaniem moczu w porównaniu do kobiet bez tych dolegliwości jako dodatkowego parametru w diagnostyce dna miednicy mniejszej. MATERIAŁ I METODY Badaniami objęto 100 kobiet z regionu lubelskiego, u których wykonano badanie ultrasonograficzne sondą przezwargową [4]. Wszystkie badania ultrasonograficzne były wykonywane jednokrotnie przez tego samego badacza (NS). Do grupy kobiet 448 z WNM zakwalifikowano 50 pacjentek skierowanych do I Katedry i Kliniki Ginekologii Onkologicznej i Ginekologii UM w Lublinie z WNM potwierdzonym badaniem urodynamicznym. Do grupy kontrolnej zakwalifikowano 50 losowo wybranych, zdrowych kobiet zgłaszających się do Poradni Przyklinicznej Kliniki celem badań profilaktycznych. Charakterystykę analizowanych grup z uwzględnieniem wieku, BMI, liczby porodów (zarówno porodów drogami natury, jak i cięć cesarskich) oraz czasu, który upłynął od ostatniej miesiączki przedstawiono w tabeli I. U wszystkich badanych kobiet nie stwierdzono obniżenia narządu płciowego i obecności cystocoele (wg skali POPQ – stopień O). Wszystkie badane pacjentki rodziły i miały wykonywaną w czasie porodu episiotomię prawostronną. Wykonano 3D USG przezwargowe sondą 6–9 MHz aparatu GE Kretz Voluson 730 [1, 8], mierząc w płaszczyźnie czołowej kąt między ramionami mięśnia dźwigacza odbytu (ryc.1). Podczas badania pacjentki miały wypełniony pęcherz moczowy średnio około 200 ml moczu. Wartości analizowanych statystycznie parametrów scharakteryzowano przy pomocy średniej arytmetycznej i odchylenia standardowego. Do porównania obu grup użyto test U Manna-Whitney’a ze względu na skośny rozkład i niejednorodne wariancje oceniane przy pomocy testu W Shapiro Wilka i F Fischera. Przyjęto 5% błąd wnioskowania. WYNIKI Analizie poddano wyniki pomiarów kąta między ramionami mięśnia dźwigacza odbytu (mięśniami łonowo-odbytniczymi) u kobiet w grupie kontrolnej i z WNM. Wartości te mierzono w czasie spoczynku na przekroju czołowym uzyskanym w 3D USG. Uzyskane wyniki przedstawia tabela II. Na podstawie przeprowadzonej analizy statystycznej stwierdzono istotne różnice między grupą kontrolną i z WNM w wartościach średnich kątów między ramionami mięśni dźwigaczy odbytu (p<0,05). Wyższe wartości tych parametrów dotyczyły grupy kobiet z grupy kontrolnej w porównaniu do grupy z WNM w wartościach kąta między ramionami mięśnia dźwigacza odbytu. Graficzną prezentację uzyskanych wyników przedstawia rycina 2. DYSKUSJA W pracy zastosowano trójwymiarową ultrasonografię jako metodę dla oceny kąta pomiędzy ramionami mięśnia dźwigacza (mięśniami łonowo-odbytniczymi). Okazało się, że pacjentki z wysiłkowym nietrzymaniem moczu mają większy kąt między mięśniami łonowo-odbytniczymi niż kobiety bez NM, a średnie wartości tych kątów różnią się między sobą istotnie statystycznie. Stwierdzono również, tak jak Pretorius i wsp., że trójwymiarowa ultrasonografia jest użyteczna w ocenie anatomii dna miednicy, a pomiary ramion MDO pozwalają Ocena kąta między mięśniami łonowo-odbytniczymi u kobiet z nietrzymaniem moczu i bez niego z zastosowaniem trójwymiarowej ultrasonografii Tabela I. Dane demograficzne grup kontrolnej (n=50) i z wysiłkowym nietrzymania moczu (n=50). Parametr Grupa Średnia (x) Odch. stand. (Sd) wiek (lata) Kontrolna 49,40 WNM Kontrolna 56,22 26,20 WNM Kontrolna WNM Kontrolna WNM BMI Liczba porodów OM Mediana (Me) 25 percentyl – 75 percentyl Zakres Analiza statystyczna 13,22 50,0 40,0 – 59,0 20,0 – 71,0 10,43 4,14 53,50 25,99 49,0 – 63,0 23,79 -28,63 31,0 – 80,0 18,73 – 35,05 Z=-2,19 p=0,028* 26,88 2,02 27,18 25,51 – 28,65 22,30 – 30,83 1,56 2,40 4,70 7,21 1,34 1,03 6,32 8,71 1,50 2,00 0,60 3,00 1,0 - 2,0 2,0 – 3,0 0,1 – 8,0 0,1 – 11,0 1,0 – 7,0 1,0 – 7,0 0,10 – 21,0 0,1 – 30,0 Z=-1,38 p=0,17 Z=-3,64 p=0,0003* Z=-1,54 p=0,12 * różnica istotna statystycznie Ryc. 1. Przykład pomiaru kąta między ramionami mięśnia dźwigacza odbytu. zrozumieć ich funkcję i sposób działania [9]. Dietz doszedł do podobnych wniosków i tłumaczył je wpływem porodów oraz wielkością dzieci rodzonych drogą naturalną[10]. W niniejszej pracy stwierdzono istotną statystycznie różnicę między grupami w liczbie porodów i wzajemnym położeniem ramion MDO. W grupie z WNM stwierdzono średnio więcej odbytych porodów niż w grupie bez NM, co również może w pośredni sposób tłumaczyć większe wartości kątów między ramionami tego mięśnia. Przeprowadzone w tej pracy badania ponownie, podobnie jak badania innych autorów, dostarczają dowodów potwierdzających tezę, że mięśnie dźwigacze odbytu odgrywają znaczącą rolę w ustaleniu prawidłowego podparcia narządów miednicy mniejszej oraz mają wpływ na funkcje organizmu, takie jak trzymanie moczu [4,11,12]. Ocena zależności tzw. „lejkowania” ujścia wewnętrznego cewki moczowej (urethral funneling) wykazała brak zależności tego parametru od uszkodzeń mięśnia dźwigaczy odbytu [13], a to kryterium defektu dźwigaczy odbytu nie dostarcza wyjaśnienia patogenezy WNM. Sądzić należy, że na wystąpienie tych objawów wpływają raczej zmiany stosunków anatomicznych niż morfologiczne anomalie, wynikające ze zmian mięśni dna miednicy [13, 14]. Dlatego w niniejszej pracy postanowiono również ocenić, czy wartości kąta między ramionami dźwigacza odbytu będą pomocne w diagnostyce nietrzymania moczu. W wyniku przeprowadzonych analiz wyników badań trójwymiarowej ultrasonografii stwierdzono, że wartości kąta między ramionami dźwigacza odbytu są istotnie statystycznie większe u kobiet z nietrzymaniem moczu niż u pacjentek bez tej dolegliwości. Niestety w dostępnym piśmiennictwie nie udało się znaleźć doniesień porównujących ten parametr w grupach kobiet z i bez NM. Przeprowadzenie porównania naszych wyników badań tego parametru jest więc niemożliwe, ale wstępne badania pozwalają sądzić, że jest to kolejny element mogący poprawić nieinwazyjną diagnostykę nietrzymania moczu. Sądzimy jednak, że dalsze badania na większej grupie pacjentek pozwolą na potwierdzenie użyteczności badania tego parametru. Mimo sceptycznego podejścia innych autorów do zastosowania ultrasonografii w diagnostyce nietrzymania moczu [15], w naszych pracach dowiedziono, że zastosowanie zarówno dwuwymiarowej, jak i trójwymiarowej sonografii może być przydatne we wstępnej diagnostyce i różnicowaniu postaci nietrzymania moczu [1, 4, 6, 7]. Natomiast stosowanie ultrasonografii przezwargowej jest prostą, bezpieczną, tanią, nieinwazyjną oraz komfortową techniką obrazowania zarówno dla pacjentki, jak i badającego. Może ono być stosowane u małych dziewczynek, dziewic i kobiet z patologią pochwy, kiedy wprowadzenie głowicy do pochwy jest utrudnione lub niemożliwe. Ponadto badanie przezwargowe umożliwia badanie dynamiczne – korzystne zwłaszcza w ocenie struktur dna miednicy i dolnego odcinka dróg moczowych – i w przeciwieństwie do np. MRI lub CT – może być łatwo powtarzalne, dając w efekcie 449 Norbert Stachowicz i wsp. Tabela II. Porównanie wartości kątów między ramionami mięśni dźwigaczy odbytu u kobiet w grupie kontrolnej i z WNM. Grupa Średnia (x) Odch. stand. (Sd) Mediana (Me) 25 percentyl – 75 percentyl Zakres Analiza statystyczna Kontrolna 58,64 9,17 61,26 53,25 – 64,32 36,55 – 76,12 WNM 65,48 9,22 65,91 59,02 – 73,56 43,15 – 79,78 Z=-3,17 p=0,0015* Parametr kąt między ramionami m. dźwigacza odbytu * różnica istotna statystycznie Ryc. 2. Porównanie wartości kątów między ramionami mięśni dźwigaczy odbytu w grupach kontrolnej i z WNM. porównywalne z innymi badaniami obrazowymi wyniki [16, 17]. Różne doniesienia przedstawiają, że badania obrazowe są wspaniałym narzędziem w ocenie mechanizmu wysiłkowego nietrzymania moczu (ocena cewki, mięśni dźwigaczy i całego dna miednicy), zwłaszcza u kobiet z tą dolegliwością [13, 18, 19]. Ultrasonografia jako część diagnostyki wysiłkowego nietrzymania moczu i zaburzeń statyki pozwala więc na ocenę anatomiczną i dynamiczną struktur miednicy mniejszej, stając się badaniem z wyboru we wstępnej diagnostyce, wyprzedzając badania radiologiczne tomografii komputerowej i rezonansu 450 magnetycznego [20]. Dlatego wszelkie konsultacje związane z tą dolegliwością powinny uwzględniać ocenę ultrasonograficzną, jako część podstawowego badania w połączeniu z wywiadem, badaniem ginekologicznym, urodynamicznym oraz badaniami laboratoryjnymi oceniającymi występowanie infekcji w układzie moczowym. Przedoperacyjna sonografia dostarcza informacji o zaburzonych stosunkach anatomicznych struktur odpowiedzialnych za trzymanie moczu, które powinny być brane pod uwagę przy planowaniu postępowania operacyjnego. Jak wiemy dno miednicy i narządy położone pod pęcherzem moczowym Ocena kąta między mięśniami łonowo-odbytniczymi u kobiet z nietrzymaniem moczu i bez niego z zastosowaniem trójwymiarowej ultrasonografii dźwigają go, przyczyniając się do jego umocowania. Dodatkowo funkcja pęcherza moczowego zależna jest od funkcjonowania kolejnych elementów stanowiących umocowanie pęcherza moczowego, takich jak tkanka łączna miednicy, więzadła biegnące do pęcherza i cewki moczowej. Tym się tłumaczy, że pęcherz moczowy nawet w maksymalnym wypełnieniu nie ma możliwości silniejszego rozciągania ani zmiany położenia niezależnego od dna miednicy, chyba że struktura dna jest uszkodzona. Zmiany te mogą doprowadzić do wystąpienia np. objawów nietrzymania moczu. Sonomorfologiczne wyniki badania (zarówno ocena dna miednicy, jak i patologii narządów wewnętrznych) wraz ze skargami pacjentki i wynikiem badania urodynamicznego przynoszą ważne informacje diagnostyczne w celu wyboru odpowiedniej techniki operacyjnej, np. z dostępu przezpochwowego lub przezbrzusznego, lub obu jednocześnie (np. połączenie hysterektomii, lub zaburzeń statyki z operacją podwieszenia cewki moczowej) [20, 21]. Przedoperacyjna diagnostyka i możliwość połączenia różnych operacji w obrębie miednicy mniejszej pozwala zmniejszyć ryzyko narażania pacjentki nie tylko na ewentualny dodatkowy stres związany z jeszcze jedną operacją, ale również pozwala zmniejszyć ryzyko wystąpienia powikłań okołooperacyjnych i anestezjologicznych mogących wystąpić przy kolejnych operacjach. A zrozumienie patofizjologii nietrzymania moczu na poziomie anatomii pomoże lepiej identyfikować określone nieprawidłowości i tym samym pozwoli lepiej zindywidualizować leczenie dla pacjentki z dolegliwościami WNM [24]. Natomiast pooperacyjna sonografia pozwala na ocenę wyników operacji oraz ewentualnych powikłań pooperacyjnych dotyczących problemów z mikcją, nawrotowego nietrzymania moczu lub ujawnionego pooperacyjnie ukrytego nietrzymania moczu [20]. Dodatkowo przezwargowe badanie USG w opcji trójwymiarowej oceniające prawidłowości anatomii oraz zależności między strukturami anatomicznymi w obrębie miednicy mniejszej i przepony miednicy, a zwłaszcza MDO, może być również wykorzystywane we wstępnej diagnostyce przyczyn NM u kobiet jako jeden z jej składowych elementów. Natomiast przeprowadzone w niniejszej pracy obserwacje wskazują na koniecznością zastanowienia się nad możliwością zakładania szwów na ramiona mięśnia dźwigacza odbytu przy operacjach leczenia WNM u pacjentek z szerokim kątem między ramionami. WNIOSKI Stwierdzone podczas przezwargowego trójwymiarowego badania ultrasonograficznego znacząco różne wartości kąta między ramionami mięśnia dźwigacza odbytu (mięśniami łonowo-odbytniczymi) u kobiet z nietrzymaniem moczu i bez niego, mogą być pomocne w dokładniejszej diagnostyce rodzaju nietrzymania moczu. Przezwargowe badanie 3D USG oceniające zależności między strukturami anatomicznymi w obrębie miednicy mniejszej i przepony miednicy, a zwłaszcza MDO, może być wykorzystywane we wstępnej diagnostyce przyczyn NM u kobiet, jako jeden z jej składowych elementów. Przeprowadzone w niniejszej pracy obserwacje wskazują na zasadność zakładania szwów na ramiona mięśnia dźwigacza odbytu przy operacjach leczenia WNM u pacjentek z szerokim kątem między ramionami. PIŚMIENNICTWO 1. Stachowicz N., Czekierdowski A., Smoleń S. i wsp.: Zastosowanie trójwymiarowej ultrasonografii w pomiarach wrót dźwigacza u kobiet z nietrzymaniem moczu. Ultrason Gin Pol 2005,1, 55-57. 2. Radziszewski P., Baranowski W., Nowak-Markwitz W. i wsp.: Expert panel recommendations ontherapeutic and diagnostic management of utinary incontinence and overactive bladder in women. Ginekol Pol 2010, 81,789-793. 3. Dietz H, Steensma A.: The prevalence of major abnormalities of the levator ani in urogynaecological patients. BJOG 2006,113, 225-230. 4. Stachowicz N., Stachowicz S., Smoleń A. i wsp.: Ultrasonograficzna ocena mięśnia dźwigacza odbytu u kobiet z wysiłkowym nietrzymaniem moczu. Ginekol Pol 2012 vol. 83 nr 9, 669-673. 5. Dietz H., Lanzarone V.: Levator trauma after vaginal delivery. Obstet Gynecol 2005,106, 707-712. 6. Stachowicz N., Daniłoś J., Czekierdowski A. i wsp.: Trójwymiarowa ultrasonografia - możliwości jej zastosowania w ocenie tylnego kąta cewkowo-pęcherzowego u kobiet z nietrzymaniem moczu. Urol Pol 2003,56,59-61. 7. Stachowicz N., Stachowicz S., Maciejczyk-Pencuła M. i wsp.: Ocena powierzchni wrót dźwigacza u kobiet z nietrzymaniem moczu przy zastosowaniu trójwymiarowej ultrasonografii (3D USG) – doniesienie wstępne. Family Medicine & Primary Care Review 2006,8,4,1256-1258. 8. Shek K., Dietz H.: Biometry of the puborectalis muscle and hiatus by 3D pelvic floor ultrasound. Neurourology Urodynamics 2004; 23, 577-578 9. Pretorius D., Guaderrama N.M., Liu J. i wsp.: Measurement of muscles of anal canal using 3D ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol 2005, 26, 370. 10. Dietz H.P., Steensma A.B.: Dimensions of the levator hiatus in symptomatic women. Ultrasound Obstet Gynecol 2005, 26, 369-370. 11. DeLancey J.: Anatomy. W: Textbook of female urology and urogynaecology. Cordozo L, Staskin D. (red.) Isis Medical Media London, UK. 2001,112-120 12. Dietz H., Shek K., Clarke B.: Biometry of the pubovisceral muscle and levator hiatus by three-dimensional pelvic floor ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol 2005, 25, 580-585. 13. Tunn R., Goldammer K., Gauruder-Burmester A. i wsp.: Pathogenesis of urethral funneling in women with stress urinary incontinence assessed by introital ultrasound. Ultrosound Obstet Gynecol 2005, 26, 287-292. 14. Tunn R., DeLancey J.O.L., Howard D. i wsp.: Anatomic variations in the levator ani muscle, endopelvic fascia, and urethra in nulliparas evaluated by magnetic resonance imaging. AM J Obstet Gynecol 2003,188, 1-21. 15. Dębski R.: Diagnostyka ultrasonograficzna nietrzymania moczu. W: Nietrzymanie moczu u kobiet. Rechberger T., Jakowicki J.A.(red.) wyd. II. Biofolium, Lublin 2005:171-178 16. Martensson O., Duchek M.: Translabial sonography in evaluation for the lower female urogenital tract. AJR 1996,166, 1327-1331. 17. Wedemeyer J., Kirchoff T., Sellge G. i wsp.: Transcutaneous perianal sonography: A sensitive metod for the detection of perianal inflammatory lesions in Crohn’s disease. World J gastroenterol 2004, 10, 2859-2863. 18. Tunn R., Paris S., Fischer W. i wsp.: Static magnetic resonance imaging of the pelvic floor muscle morphology in women with stress urinary incontinence and pelvic prolapse. Neurourol Urodyn 1998,17,579-589. 19. Klutke C.G., Golomb J., Barbaric Z. i wsp.: The anatomy of stress incontinence: Magnetic resonance imaging of the female bladder neck and urethra. J Urol 1990, 143, 563-566. 20. Tunn R., Petri E.: Introital and transvaginal ultrasound as the main tool in the assessment of urogenital and pelvic floor dysfunction: an imaging panel and practical approach. Ultrasound Obstet Gynecol 2003;22:205-213 21. Petri E, Kolbl H, Schaer G.: What is the place of ultrasound in urogynecology? A written panel. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 1999,10, 262-273. 22. Ashton-Miller J.A., DeLancey J.O.: Functional anatomy of the female pelvic floor. Ann N Y Aacd Sci 2007, 1101,266-96. 451 Norbert Stachowicz i wsp. 23. Ying T., Li Q., Xu L. i wsp. Three-dimensional ultrasound appearance of pelvic floor in nulliparous women and pelvic organe prolapse women. Int J Med Sciences, 2012, 9(10), 894-900. 24. Ashton-Miller J.A., Howard D., DeLancey J.O.: The functional anatomy of the female pelvic floor and stress continence control system. Scand J Urol Nephrol Suppl, 2001, 207, 1-7. 25. Stachowicz N., Morawska D., Stachowicz S., Kotarski J.: Ultrasonografia w diagnostyce przyczyn nietrzymania moczu u kobiet po menopauzie. Część I – ultrasonografia dwuwymiarowa. Wiad Lek 2012, 65(4)\, 216-219. 26. Stachowicz N., Morawska D., Stachowicz S., Kotarski J.: Ultrasonografia w diagnostyce przyczyn nietrzymania moczu u kobiet po menopauzie. Część II – ultrasonografia trójwymiarowa. Wiad Lek 2013,66(1), 35-34 Adres do korespondencji: Norbert Stachowicz I Katedra i Klinika Ginekologii Onkologicznej i Ginekologii UM ul. Staszica 16, 20-081 Lublin tel. (81) 5327847 e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 16.10.2014 r. Przyjęto do druku: 21.12.2014 r. Zasady prenumeraty Zamówienia na prenumeratę przyjmuje Wydawnictwo Aluna: – e-mailem: [email protected] – listownie na adres: Wydawnictwo Aluna ul. Z.M. Przesmyckiego 29, 05-510 Konstancin-Jeziorna Prosimy o dokonywanie wpłat na numer rachunku Wydawnictwa: Credit Agricole Bank Polska S. A.: 82 1940 1076 3010 7407 0000 0000 Cena prenumeraty czterech kolejnych numerów: 100 zł/rok (w tym 5% vat) Cena prenumeraty zagranicznej: 60 euro/rok. Cena pojedynczego numeru – 25 zł (w tym 5% vat) + koszt przesyłki. Przed dokonaniem wpłaty prosimy o złożenie zamówienia. 452 Wiadomości Lekarskie 2014, tom LXVII, nr 4 © Aluna Ocena skuteczności terapii skojarzonej ultradźwięków i prądów tens u czynnych zawodowo pacjentów z bólem części lędźwiowej kręgosłupa Evaluate the efficacy of combination therapy of ultrasound and currents of TENS professionally active in patients with pain of the lumbar spine Jolanta Krukowska1, Iwona Dudkiewicz1, Ewa Balcerzak3, Przemysław Linek2, Dariusz Kulma2, Elżbieta Miller1 Zakład Medycyny Fizykalnej I Katedry Rehabilitacji Uniwersytetu Medycznego, Łódź Zakład Rehabilitacji Leczniczej i Medycyny Fizykalnej „Medfi”, Piotrków Trybunalski 3 Centrum Profilaktyki i Leczenia Udaru Mózgu; Oddział Urazowy z Wczesną Rehabilitacją Neurologiczną Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego im. M. Kopernika, Łódź 1 2 STRESZCZENIE Wstęp: Ból kręgosłupa najczęściej dotyczy osób, których praca związana jest z obciążeniem podczas wykonywania czynności związanych z dźwiganiem oraz dodatkowo ze sposobem i rodzajem wykonywanej pracy, a także pracowników biurowych. Celem pracy jest ocena skuteczności terapii skojarzonej ultradźwięków i prądów TENS w działaniu przeciwbólowym u pacjentów ze schorzeniami części lędźwiowej kręgosłupa. Materiał i metody: Grupę badaną stanowiło 115 pacjentów w wieku od 24 do 65 lat (średnia 45,22±10,38 roku) z dolegliwościami bólowymi części lędźwiowej kręgosłupa na tle przeciążeniowym i zwyrodnieniowym, w wyniku długotrwałej pracy związanej z przyjmowaniem wymuszonej pozycji statycznej lub siedzącej. Dwukrotnie (przed zakończeniem terapii i po jej zakończeniu) oceniano natężenie bólu za pomocą zmodyfikowanego kwestionariusza wskaźników bólu według Laitinena i w skali VAS oraz sprawność ruchową wg kwestionariusza Oswestry (ODI – Oswestry Disability Index). Wyniki: Wykazano większą skuteczność przeciwbólową terapii skojarzonej niż monoterapii, co miało wpływ na znamienną poprawę sprawności ruchowej pacjentów według kwestionariusza Oswestry. Po zakończeniu terapii skojarzonej zaobserwowano wysoce statystyczne, większe niż w grupach z monoterapią, zmniejszenie intensywności i częstotliwości występowania bólu, zwiększenie aktywności fizycznej oraz obniżenie ilości przyjmowanych leków. Wnioski: Skojarzone działanie ultradźwięków i prądów TENS wykazuje skuteczniejsze działanie przeciwbólowe i poprawę sprawności chorych z bólami części lędźwiowej kręgosłupa niż monoterapia ultradźwiękami lub prądami TENS. Umożliwia szybszy powrót aktywności zawodowej i społecznej oraz zmniejszenie absencji chorobowej w pracy. SŁOWA KLUCZOWE: lędźwiowy zespół bólowy kręgosłupa, terapia skojarzona ABSTRACT Introduction: Back pain most often affects people whose work is related to the load while performing activities related to lifting and in addition to the method and type of work performed, as well as office workers. The aim of the study is to evaluate the efficacy of combination therapy of ultrasound and TENS in the analgesic effect in patients with disorders of the lumbar spine. Material and methods: The study group consisted of 115 patients aged from 24 to 65 years (mean 45.22±10.38 years) with pain complaints in the lumbar degenerative against overload and, as a result of long-term work involved in taking a forced static position or sitting. Twice (before and after treatment) pain intensity was assessed using of the modified questionnaire of indicators according to Laitinen and scale VAS and physical fitness by the Oswestry questionnaire (ODI – Oswestry Disability Index). Results: It has been demonstrated greater analgesic efficacy of combination therapy than the monotherapy, which had a characterizing effect on the improvement of mobility of patients according to the Oswestry questionnaire. After the completion of the combination therapy was observed the highly statistical higher than in the monotherapy groups, reducing the intensity and frequency of pain, increase physical activity and reduce quantities medications you are taking. Conclusions: Combination antiretroviral the action of ultrasound and currents TENS has a more effective analgesic effect and improve the efficiency of patients with pain in the lumbar spine than monotherapy with ultrasound or TENS currents. Enables faster recovery professional and social activity and a reduction in sickness absence at work. KEYWORDS: lumbar spine pain syndrome, combined therapy Wiad Lek 2014, 67 (4), 453-459 453 Jolanta Krukowska i wsp. WSTĘP Wraz z zachodzącymi przemianami cywilizacyjnymi oraz poprawą standardu życia niepokojąco wzrasta liczba osób cierpiących na bóle kręgosłupa, które w istotny sposób wpływają na sprawność zawodową, zarówno w perspektywie jednostkowej, jak i zbiorowej, zmniejszając produktywność i udział w rynku pracy tysięcy polskich pracowników [1]. Skala tego zjawiska pociąga za sobą poważne skutki ekonomiczne i socjalne. Każdego roku miliony ludzi czynnych zawodowo przebywają na zwolnieniach lekarskich z powodu bólów kręgosłupa, co generuje koszty sięgające setek milionów euro [2–4]. Zespoły bólowe kręgosłupa są najczęstszą przyczyną ograniczenia aktywności zawodowej osób poniżej 45. roku życia. W wieku 30 lat na bóle kręgosłupa części lędźwiowej cierpi (sporadycznie lub często) około 60–80% ludności europejskiej, natomiast powyżej 55. roku życia dysfunkcją tą dotkniętych jest już 98% populacji [5–8]. Oznacza to, że coraz częściej młodzi ludzie w wieku produkcyjnym wymagają leczenia [2, 3, 8]. Częstość występowania chorób parazawodowych wynosi nawet 80% [2, 3]. Najczęściej dotyczy osób, których praca związana jest z obciążaniem układu ruchu podczas wykonywania czynności związanych z transportem ręcznym oraz dodatkowo ze sposobem i rodzajem wykonywanej pracy, a także pracowników biurowych. Wśród nich są także pracownicy służby zdrowia, u których obserwuje się narażenie na liczne czynniki obciążające narząd ruchu [2, 8]. „Bóle krzyża” są wyrazem zmian chorobowych struktur zlokalizowanych w części lędźwiowo-krzyżowej kręgosłupa, które mogą występować niezależnie od czynników zawodowych lub cech indywidualnych pacjenta. W odróżnieniu od chorób ośrodkowego układu nerwowego zespoły bólowe kręgosłupa nie powodują tak dużych deficytów neurologicznych, ale ze względu na nawrotowy charakter i dolegliwości bólowe, które są dominującym objawem, należą do chorób wpływających na pogorszenie jakości życia [9–12]. Wiąże się to zwłaszcza z obniżeniem pozycji społecznej i poczucia własnej wartości, z koniecznością przerwania pracy, utratą zdolności zarobkowania i pogorszeniem warunków materialnych rodziny [4]. Występujący ból może być jedynym objawem lub częścią zespołu klinicznego, a dla wielu ludzi jest chorobą trwającą całe życie. Terapia osób z „bólami krzyża” stwarza wiele trudności ze względu na nawrotowy charakter schorzenia i postępujący proces zmian zwyrodnieniowych. Współcześnie wiele uwagi poświęca się ocenie skuteczności przeciwbólowej każdej z metod fizykalnych oddzielnie. Natomiast skuteczność terapii skojarzonej (jednoczesne działanie co najmniej dwóch bodźców fizykalnych) jest jeszcze mało udokumentowana [13–16]. Celem pracy jest ocena skuteczności terapii skojarzonej ultradźwięków i prądów TENS w działaniu przeciwbólowym u pacjentów ze schorzeniami części lędźwiowej kręgosłupa. MATERIAŁ I METODY Badania przeprowadzono u 115 pacjentów obojga płci w wieku od 24 do 65 lat (średnia 45,22±10,38 roku) z dolegliwościami bólowymi części lędźwiowej kręgosłupa na tle zmian przeciążeniowych i zwyrodnieniowych, leczonych w Zakładzie Rehabilitacji Leczniczej i Medycyny Fizykalnej „Medfi” w Piotrkowie Trybunalskim oraz w Klinice Rehabilitacji i Medycyny Fizykalnej 454 Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego im. WAM – Centralnego Szpitala Weteranów w Łodzi. Najczęściej dolegliwości bólowe kręgosłupa występowały u osób, których praca związana była z przyjmowaniem wymuszonej pozycji (stojącej lub siedzącej). Z badań wyłączono chorych, po przebytych urazach i zabiegach chirurgicznych części lędźwiowo-krzyżowej kręgosłupa i kończyn dolnych, niestabilnością lędźwiową kręgosłupa, współistniejącymi schorzeniami w obrębie kończyn dolnych, z zaburzeniami struktury kostnej w postaci osteoporozy, osteomalacji oraz chorych, u których stwierdzono przeciwwskazania do terapii ultradźwiękami i prądami TENS. Ze względu na rodzaj terapii fizykalnej, chorych podzielono na trzy grupy: • grupa 1 – 37 chorych (21 kobiet; 16 mężczyzn), średnia wieku 44,30±11,17 roku, u których stosowano terapię skojarzoną (ultradźwięki i prądy TENS), • grupa 2 – 35 chorych (19 kobiet; 16 mężczyzn), średnia wieku 46,20±9,59 roku, stosowano ultradźwięki, • grupa 3 – 43 chorych (24 kobiety; 19 mężczyzn), średnia wieku 45,81±9,72 roku, stosowano prądy TENS. W zależności od wskazań u wszystkich chorych stosowano także kinezyterapię: ćwiczenia izometryczne mięśni brzucha i pośladków, ćwiczenia wzmacniające mięśnie posturalne oraz ćwiczenia korygujące postawę ciała i nawyki w życiu codziennym. Chorzy poddani zostali serii 10 zabiegów wykonywanych od poniedziałku do piątku w ciągu 2 tygodni. Do zabiegów fizykalnych wykorzystano aparat SONICATOR® PLUS 992. Pacjent przyjmował pozycję leżącą przodem. W terapii skojarzonej w okolicy międzyłopatkowej układano bierną elektrodę płaską (większy rozmiar elektrody płaskiej niż powierzchnia głowicy ultradźwiękowej) podłączoną do katody. Głowicą ultradźwiękową podłączoną do anody nadźwiękawiano okolicę mięśni przykręgosłupowych części lędźwiowo-krzyżowej według neuroterapeutycznego schematu odogonowego. Stosowano prąd TENS o kształcie asymetrycznym (f =100 Hz, t imp.=200µs, tryb stałego napięcia) oraz ultradźwięki (f =1 MHz, tryb ciągły, moc 0,5 W/cm²). Czas trwania zabiegu wynosił 12 minut (6 minut każda strona). Natężenie prądu TENS ustawiano powyżej progu czucia oraz na progu motorycznym celem uzyskania efektu rozluźnienia. W monoterapii ultradźwiękowej stosowano takie same parametry dla ultradźwięków, jak w terapii skojarzonej i nadźwiękawiano według w/w schematu. Czas zabiegu wynosił 6 minut (3 minuty każda strona). Natomiast w monoterapii prądami TENS do określenia parametrów posłużono się oceną bólu w skali VAS [17]: – ból w skali VAS 1–3 cm – ciągły, t imp 100–300 μs, f 1–45 Hz, natężenie najwyższe tolerowane przez pacjenta; – ból w skali VAS 4–7 cm – „burst”, t imp 100–200 μs, f 100 Hz, f – uderzeń 2 Hz, czas zabiegu 45 minut, natężenie najwyższe tolerowane przez pacjenta; – ból w skali VAS 8-10 cm – ciągły, t imp 10–100 μs, 100 Hz, natężenie najwyższe tolerowane przez pacjenta. Czas zabiegu – pierwsze trzy zabiegi po 30 minut, kolejne 45 minut. Elektrody układano przykręgosłupowo i w obszarze występowania bólu. Dwukrotnie (przed rozpoczęciem i po zakończeniu terapii) przeprowadzono: Ocena skuteczności terapii skojarzonej ultradźwięków i prądów tens u czynnych zawodowo pacjentów z bólem części lędźwiowej kręgosłupa – ocenę bólu w zmodyfikowanym kwestionariuszu wskaźników bólu według Laitinena i w skali VAS, – ocenę sprawności ruchowej wg kwestionariusza Oswestry (ODI – Oswestry Disability Index) [18,19] Kwestionariusz Oswestry umożliwia ocenę bólu dolnej części kręgosłupa i jego wpływu na funkcjonowanie chorego w środowisku. Maksymalnie można uzyskać 50 punktów (100%). Chory odpowiadał na 10 pytań dotyczących codziennych czynności punktowanych od 0 do 5, wybierając tylko jedną odpowiedź[18]. Wyniki przeliczano także na procenty: I – 0–20% brak niepełnosprawności (pacjent nie wymaga leczenia, ale informacji dotyczącej technik dźwigania, siedzenia, aktywności fizycznej, diety; u osób pracujących w tej pozycji mogą występować problemy z siedzeniem) II – 21–40% niewielka niesprawność (pacjent ma problemy z dźwiganiem, staniem, siedzeniem, może być utrudnione podróżowanie; pacjent jest okresowo niezdolny do pracy zawodowej, wymaga leczenia usprawniającego) III – 41–60% mierna niesprawność (ból wpływa na ograniczenie w podróżach, życie towarzyskie, seksualne oraz czynności codzienne; pacjent wymaga szczegółowej diagnostyki) IV – 61–80% poważna niesprawność (ból zaburza wszystkie aspekty życia, konieczne jest wdrożenie właściwego leczenia) V – 81–100% całkowita niesprawność (pacjent leżący, niesamodzielny). Zebrane dane poddano analizie statystycznej, wyliczając podstawowe parametry statystyki: średnią arytmetyczną i odchylenie standardowe. Przed szczegółową analizą wyników badań dokonano oceny normalności rozkładu testem Shapiro-Wilka. Określono istotność statystyczną różnic, wykorzystując wzór t-Studenta dla prób zależnych i niezależnych. Określono współczynnik korelacji Pearsona (r) między bólem a sprawnością ruchową badanych osób. Za poziom istotności przyjęto p ≤0,05. Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetyki Uniwersytetu Medycznego w Łodzi nr RNN/114/13/KB z dnia 19.02.2013 r. WYNIKI Uzyskane wyniki zostały przedstawione w tabelach I-VI. Wśród badanych 56% (n=64) stanowiły kobiety i 44% (n=51) mężczyźni. U większości chorych dolegliwości bólowe występowały na tle zmian zwyrodnieniowo-zniekształcających kręgosłupa części lędźwiowo-krzyżowej (L-S), powstałych w następstwie przeciążeń związanych z charakterem wykonywanej pracy, potwierdzone badaniami radiologicznymi. Dyskopatię kręgosłupa L-S, na podstawie badania rezonansu magnetycznego, stwierdzono u 12 chorych, a u 4 nie potrafiono określić przyczyny bólu. Wśród czynników nasilających dolegliwości bólowe kręgosłupa pacjenci najczęściej wymieniali długotrwałe przyjmowanie pozycji wymuszonej na stanowisku pracy (zwłaszcza siedzącej). Przed leczeniem u badanych ból kształtował się na poziomie umiarkowanym (brak istotności statystycznej między grupami). Po terapii, w zmodyfikowanym kwestionariuszu Laitinena, większe zmniejszenie bólu zaobserwowano w grupie 1 (różnica 3,30 pkt), natomiast w grupie 2 ból zmniejszył się o 2 pkt, a w grupie 3 – o 2,31 pkt. Wyniki w skali VAS również potwierdzają zmniejszenie natężenia bólu (w grupie 1 różnica wyników wynosiła 2,74 pkt, w grupie 2 – 2,44 pkt, w grupie 3 – 2,52 pkt). Wyniki były istotne statystycznie (tab. I). Intensywność bólu zmniejszyła się we wszystkich grupach. Z silnego przed terapią po terapii ból zmniejszył się do łagodnego. Większą poprawę stwierdzono w grupie 1 (różnica 0,96 pkt), w grupie 2 różnica wynosiła 0,71 pkt, a w grupie 3 – 0,86 pkt. Wyniki były istotne statystycznie. Przed terapią i po niej nie zaobserwowano między grupami znamienności statystycznej (tab. II). Przed terapią w badanych grupach ból występował często, a po terapii w grupie 1 i 3 tylko okresowo, natomiast w grupie 2, pomimo zmniejszenia wartości punktowej, nadal ból występował często. Największą zmianę częstotliwości występowania bólu obserwowano w grupie 1 (różnica 0,88 pkt), następnie w grupie 3 (różnica 0,68 pkt), a w grupie 2 różnica wyników wynosiła 0,46 pkt. Różnica wyników była istotna statystycznie jedynie w grupie 1. Przed terapią wyniki między grupami nie były znamienne statystycznie, a po terapii odnotowano różnicę znamienną statystycznie jedynie miedzy 1 i 2 grupą (tab. II). Pacjenci przyjmowali leki przeciwbólowe doraźnie. Ilość stosowanych leków przeciwbólowych po terapii uległa zmniejszeniu: w grupie 1 o 0,81 pkt., w grupie 2 o 0,54 pkt., a w grupie 3 o 0,59 pkt. Wyniki były istotne statystycznie w grupie 1. Między Tabela I. Ocena bólu części lędźwiowo-krzyżowej kręgosłupa u badanych chorych. Kwestionariusz Laitinena Przed terapią Po terapii Grupa 1 Grupa 2 Grupa 3 6,38 ± 3,10 7,66 ± 1,90 6,84 ± 2,14 3,08 ± 2,11 5,66 ± 2,06 4,53 ± 1,73 p * > 0,05 ** > 0,05 *** > 0,05 * < 0,05 ** < 0,05 *** > 0,05 Skala VAS p < 0,05 Przed terapią Po terapii 5,05 ± 2,00 5,72 ± 1,15 5,44 ± 1,24 2,31 ± 0,62 3,28 ± 1,14 2,92 ± 0,93 * > 0,05 ** > 0,05 *** > 0,05 * > 0,05 ** > 0,05 *** > 0,05 p < 0,05 * istotność statystyczna wyników między grupami 1 i 2 ** istotność statystyczna wyników między grupami 1 i 3 *** istotność statystyczna wyników między grupami 2 i 3 455 Jolanta Krukowska i wsp. Tabela II. Wskaźniki bólu wg zmodyfikowanego kwestionariusza Laitinena. Grupa 1 X ± SD Grupa 2 X ± SD Grupa 3 X ± SD p Przed terapią 1,96 ± 0,77 2,25 ± 0,60 2,13 ± 0,58 * > 0,05 ** > 0,05 *** > 0,05 Po terapii 1,00 ± 0,46 1,54 ± 0,58 1,27 ± 0,46 * > 0,05 ** > 0,05 *** > 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 Przed terapią 1,88 ± 0,71 2,25 ± 0,60 2,04 ± 0,68 * > 0,05 ** > 0,05 *** > 0,05 Po terapii 1,00 ± 0,33 1,79 ± 0,50 1,36 ± 0,53 * < 0,05 ** > 0,05 *** > 0,05 < 0,05 > 0,05 > 0,05 1,19 ± 0,46 1,54 ± 0,72 1,31 ± 0,63 Intensywność bólu p Częstotliwość występowania bólu p Przed terapią Stosowanie leków przeciwbólowych Po terapii 1,00 ± 0,43 0,72 ± 0,32 < 0,05 > 0,05 > 0,05 Przed terapią 1,34 ± 0,59 1,62 ± 0,64 1,36 ± 0,56 * > 0,05 ** > 0,05 *** > 0,05 Po terapii 0,61 ± 0,22 1,33 ± 0,56 1,21 ± 0,41 * > 0,05 ** > 0,05 *** > 0,05 < 0,05 > 0,05 > 0,05 Ograniczenie aktywności ruchowej grupami wyniki nie były istotne statystycznie, zarówno przed terapią jak i po niej (tab. II). Przed terapią u chorych z grupy 1 i 3 wykazano częściowe ograniczenie aktywności ruchowej, a w grupie 2 ból ograniczał aktywność chorych w stopniu uniemożliwiającym pracę. Po terapii odnotowano poprawę aktywności (w grupie 1 o 0,69 pkt, w grupie 2 o 0,29 pkt, w grupie 3 o 0,12 pkt). Pomimo poprawy, nadal występowało częściowe ograniczenie aktywności. Wyniki były istotne statystycznie w grupie 1, natomiast wyniki między grupami przed terapią i po niej nie wykazywały znamienności statystycznej (tab. II). Największą poprawę sprawności ruchowej stwierdzono w grupie 1 (różnica wyników – 7,73 pkt), natomiast w grupie 2 i 3 odnotowano odpowiednio 6,46 pkt i 6,86 pkt Po terapii wyniki wskazywały na poprawę sprawności: – w grupie 1 z ograniczenia w stopniu umiarkowanym przed terapią na niewielkie ograniczenie sprawności po terapii; 456 * > 0,05 ** > 0,05 *** > 0,05 0,38 ± 0,13 p p * > 0,05 ** > 0,05 *** > 0,05 – w grupie 2 i 3 sprawność (pomimo znaczącej poprawy) zarówno przed terapią i po niej pozostawała ograniczona w stopniu umiarkowanym. Wyniki przed terapią i po niej w badanych grupach były istotne statystycznie, natomiast między grupami nie zaobserwowano znamienności statystycznej (tab. III). Analiza korelacji badanych parametrów wskazuje na ich wysoką zależność w badanych grupach. Potwierdza to, że poprawa sprawności chorych z bólami kręgosłupa zależy od stopnia natężenia dolegliwości bólowych (tab. IV–VI). DYSKUSJA Od wielu lat zdrowie polskich pracowników stanowi powód do niepokoju. Według członków Unii Europejskiej w Polsce wskaźnik ten jest najwyższy wśród krajów członkowskich i w 2005 roku wynosił 16% [3, 5]. Stan ten nasila się w kontekście zarówno kryzysu gospodarczego, jak i faktu starzenia się siły roboczej w Polsce (wg Banku Światowego, 2011). Prognozuje się, że bóle Ocena skuteczności terapii skojarzonej ultradźwięków i prądów tens u czynnych zawodowo pacjentów z bólem części lędźwiowej kręgosłupa Tabela III. Ocena sprawności chorych wg kwestionariusza Oswestry (ODI). Grupa 1 X ± SD; (%) Grupa 2 X ± SD; (%) Grupa 3 X ± SD; (%) p Przed terapią 16,65 ± 8,84; (33 %) 19,00 ± 6,93; (38 %) 17,93 ± 6,95; (36%) * > 0,05 ** > 0,05 *** > 0,05 Po terapii 8,92 ± 5,21; (18 %) 12,54 ± 6,25; (25 %) 11,07 ± 6,13; (22%) * > 0,05 ** > 0,05 *** > 0,05 p < 0,05 < 0,05 < 0,05 Tabela IV. Wskaźnik korelacji Pearsona między bólem i aktywnością ruchową w grupie 1. Ocena bólu przed terapią (r) Ocena bólu po terapii (r) Aktywność ruchowa przed terapią (r) Aktywność ruchowa po terapii (r) Ocena bólu przed terapią - 0,739703 0,841112 0,670769 Ocena bólu po terapii Aktywność ruchowa przed terapią Aktywność ruchowa po terapii 0,739703 0,841112 0,670769 0,762626 0,899979 0,762626 0,811118 0,899979 0,811118 - Ocena bólu przed terapią (r) Ocena bólu po terapii (r) Aktywność ruchowa przed terapią (r) Aktywność ruchowa po terapii (r) 0,858671 0,879477 0,829299 0,858671 0,765077 0,837279 0,879477 0,765077 0,847156 0,829299 0,837279 0,847156 - Ocena bólu po terapii (r) 0,717665 0,7343581 0,844472 Aktywność ruchowa przed terapią (r) 0,821167 0,7343581 0,836712 Aktywność ruchowa po terapii (r) 0,797534 0,844472 0,836712 - Tabela V. Wskaźnik korelacji Pearsona między bólem i aktywnością ruchową w grupie 2 Ocena bólu przed terapią Ocena bólu po terapii Aktywność ruchowa przed terapią Aktywność ruchowa po terapii Tabela VI. Wskaźnik korelacji Pearsona między bólem i aktywnością ruchową w grupie 3. Ocena bólu przed terapią Ocena bólu po terapii Aktywność ruchowa przed terapią Aktywność ruchowa po terapii Ocena bólu przed terapią (r) 0,717665 0,821167 0,797534 krzyża będą dotyczyły około 50% osób w wieku największej wydajności zawodowej (35–55 lat) [3, 8, 20]. Wśród czynników zawodowych sprzyjającym tym dolegliwościom najczęściej wymienia się ciężką pracę fizyczną, podnoszenie i przenoszenie ciężarów, wymuszone statyczne pozycje ciała (których przykładem jest praca siedząca, np. przy obsłudze komputera), praca w pozycjach ze skręcaniem tułowia, w pochyleniu oraz praca w narażeniu na wibrację. Źle przygotowane stanowisko pracy jest także źródłem obciążeń, zwłaszcza dla układu kostno-stawowego. Powtarzające się przeciążenia kręgosłupa prowadzą do mikrourazów, przyspieszają pojawienie się zmian zwyrodnieniowych i degeneracyjnych [8, 20]. Charakter i natężenie tych zmian, czas ich ujawniania się, determinowane są stopniowym zmniejszaniem się kondycji fizycznej populacji (z jej wszystkimi ujemnymi skutkami) oraz stylem życia [11, 21]. 457 Jolanta Krukowska i wsp. Ponadto rozwój cywilizacji spowodował, że organizm człowieka został pozbawiony naturalnej potrzeby aktywności ruchowej. Przeniesienie środka ciężkości ciała w procesie ewolucji umożliwiło przyjęcie pionowej pozycji, ale okazało się, że część lędźwiowo-krzyżowa kręgosłupa nie została właściwie przygotowana do pełnienia tych funkcji. Współczesny człowiek najwięcej czasu spędza w pozycji siedzącej, mało fizjologicznej i mocno obciążającej kręgosłup. Także aktualny styl życia (pośpiech, stres, ograniczenie aktywności fizycznej) powoduje, że obecnie częściej i wcześniej pojawiają się zmiany zwyrodnieniowe i dolegliwości bólowe (początkowo epizodycznie). Następstwem są osłabienie aparatu mięśniowego i więzadłowego, gorsza stabilizacja kręgosłupa oraz zmniejszenie zdolności do długotrwałego wysiłku statycznego i dynamicznego [12, 21, 22]. Skuteczne leczenie następstw bólów kręgosłupa ograniczających sprawność, to poważne wyzwanie dla społeczeństw państw uprzemysłowionych [10]. Jest ono wielozadaniowe i winno uwzględniać oczekiwania pacjenta. Istotnym jest zmniejszenie bólu i poprawa sprawności ruchowej celem powrotu chorego do aktywności zawodowej i społecznej [8,10, 21, 23]. Zasadniczą metodą terapii jest nadal leczenie zachowawcze, w tym ciągle dominującą jest farmakoterapia. W fizjoterapii, aby uzyskać intensyfikację efektu terapeutycznego, coraz częściej wykorzystuje się jednoczesną aplikację co najmniej dwóch rodzajów energii [14–16]. Najpowszechniejsze jest połączenie ultradźwięków i elektroterapii [15, 16]. W badaniach własnych wykorzystano działania biologiczne ultradźwięków i prądów TENS (umożliwiających selektywne pobudzenie włókien nerwowych), których działanie tłumaczy teoria bramki kontrolnej (Mellzacka i Walla), teoria wydzielania endogennych opioidów oraz teoria ograniczenia szybkości przewodzenia w małych włóknach (pobudzenie włókien A – szybko przewodzących hamuje presynaptycznie impulsy przewodzone z receptorów bólowych włóknami C – wolno przewodzącymi) [16, 24]. Na podstawie badań własnych, analizując uzyskane efekty terapeutyczne stosowanych zabiegów fizykalnych, zaobserwowano znacznie większą skuteczność przeciwbólową terapii skojarzonej niż monoterapii. Wykazano także statystycznie istotną poprawę w ocenie sprawności ruchowej pacjentów według kwestionariusza Oswestry. Stosując terapię łączoną ultradźwięków i prądów TENS, po zakończeniu terapii zaobserwowano wysoce istotne statystycznie, większe niż w grupach z monoterapią, zmniejszenie intensywności i częstotliwości występowania bólu, zwiększenie aktywności fizycznej oraz obniżenie ilości przyjmowanych leków. Podobne obserwacje przedstawili Niegel i Schlepper [25] wykazując, że przez stosowanie terapii łączonej zmniejszenie dolegliwości bólowych jest znacznie większe i trwalsze niż przy stosowaniu monoterapii. W elektroterapii w zwalczaniu bólu najczęściej wykorzystywane są prądy interferencyjne i prądy TENS [26, 27]. Demczyszak i wsp. [24] uzyskali większą poprawę w leczeniu osób z bólem przewlekłym w przebiegu zmian zwyrodnieniowo-zniekształcających, stosując przezskórną elektrostymulację prądami TENS. Tę metodę za wysoce skuteczną w walce z bólem uznają również Gałuszka i wsp. [22] oraz Bańburski i wsp. [29]. Przezskórna elektryczna stymulacja nerwów według Zaniewskiej i wsp. [11] jest skuteczną metodą zmniejszania bólu kręgosłupa, może stanowić uzupełnienie innych metod leczenia, a jakość życia chorych po terapii ulega poprawie. 458 Wielu autorów podkreśla także pozytywne działanie terapeutyczne ultradźwięków. Pyszczek i wsp. [27] wykazali, że UD aktywują acetylocholinoesterazę, powodują zmiany w strukturze błon komórkowych oraz hemolizę erytrocytów. Skorelowane działanie bodźcowe skutkuje rozszerzeniem naczyń krwionośnych, zwiększeniem ukrwienia z jednoczesną poprawą utlenowania i trofiki tkanek. Zmiany te wpływają na zmniejszenie bólu, napięcia mięśniowego i poprawę regeneracji [15]. W zakresie leczenia zachowawczego proponowanych jest wiele sposobów, jednak potwierdzenie ich skuteczności nadal wymaga wysokiej jakości badań naukowych. Wydaje się zatem konieczne kontynuowanie badań podejmujących tą tematykę. WNIOSKI Na podstawie analizy wyników sformułowano następujące wnioski: 1.Skojarzone działanie ultradźwięków i prądów TENS wykazuje skuteczniejsze działanie przeciwbólowe i poprawę sprawności chorych z bólami części lędźwiowej kręgosłupa niż monoterapia ultradźwiękami lub prądami TENS. 2.Największy wpływ na zwiększenie sprawności ruchowej i zmniejszenie dolegliwości bólowych u chorych z bólami kręgosłupa ma zmniejszenie intensywności bólu. 3.Zmniejszenie natężenia bólu wpływa na zwiększenie sprawności ruchowej chorych z bólami części lędźwiowo-krzyżowej kręgosłupa i tym samym może wpływać na szybszy powrót do aktywności zawodowej i społecznej oraz zmniejszenie absencji chorobowej w pracy. PIŚMIENNICTWO 1. McGuirk B., King W., Govind J.: The safety, efficacy, and costeffectiveness of evidencebased quidelines for the management of acute low back pain in primary care. Spine 2001, 26, 2615-2622. 2. Kwolek A., Szydełko M., Kołodziej K.: Wytyczne postępowania w zespole bólowym kręgosłupa szyjnego. Postępy Rehabilitacji 2004, 18, 3, 23-26. 3. Zheltoukhova K., Bevan S., Reich A.: Zdolni do pracy? Choroby układu mięśniowo – szkieletowego a rynek pracy w Polsce. Raport – The Work Foundation, 2011. 4. Klimaszewska K., Krajewska-Kułak E., Kondzior D., Kowalczuk K., Jankowiak B.: Jakość życia pacjentów z zespołami bólowymi odcinka lędźwiowego kręgosłupa. Problemy Pielęgniarstwa 2011, 19, 1, 47-54. 5. Świerkot J.: Bóle krzyża – etiologia, diagnostyka i leczenie. Przewodnik Lekarza 2006, 9, 2, 86-98. 6. Śliwiński Z., Kasperek-Konopka K.: Analiza dolegliwości bólowych u pacjentów z przewlekłym zespołem kręgopochodnym leczonych w warunkach sanatoryjnych. Fizjoterapia Polska 2003, 3, 1,38-47. 7. Morton M.: Zespoły bólowe kręgosłupa. Przewodnik Lekarza 2008, 11, 5, 45-52. 8. Depa A., Drużbicki M.: Ocena częstości występowania zespołów bólowych lędźwiowego odcinka kręgosłupa w zależności od charakteru wykonywanej pracy. Przegląd Medyczny Uniwersytetu Rzeszowskiego 2008, 1, 34-41. 9. Czaja E., Kózka M., Burda A.: Jakość życia pacjentów z dyskopatią odcinka lędźwiowo-krzyżowego kręgosłupa. Pielęgniarstwo Neurologiczne i Neurochirurgiczne 2012, 1, 92-96. 10. Radziszewski K.R.: Porównawcza retrospektywna analiza dolegliwości bólowych u chorych na dyskopatię lędźwiową leczonych zachowawczo bądź operacyjnie. Pol. Merkuriusz Lek., 2006, 21, 124, 335-340. 11. Zaniewska R., Okurowska-Zawada B., Kułak W., Domian K.: Analiza jakości życia pacjentów z zespołem bólowym dolnego odcinka kręgosłupa po zastosowaniu przezskórnej elektrycznej stymulacji nerwów –TENS. Med. Pr., 2012, 63, 3, 295-302. Ocena skuteczności terapii skojarzonej ultradźwięków i prądów tens u czynnych zawodowo pacjentów z bólem części lędźwiowej kręgosłupa 12. Domżał T.: Przewlekłe nieswoiste bóle krzyża – stara dolegliwość czy nowa choroba neurologiczna? Polski Przegląd Neurologiczny 2007, 3, 4, 146-161. 13. Korabiewska I., Sipko H., Lewandowska M., Białoszewski D.: Ocena skuteczności leczenia falą uderzeniową i terapią skojarzoną pacjentów z tzw. łokciem tenisisty. Acta Balneologica 2010, 52, 2, 76-83. 14. Pisula-Lewandowska A.: Terapia skojarzona – „dwa w jednym” w fizykoterapii. Praktyczna Fizjoterapia i Rehabilitacja 2010, 10, 12-14. 15. Szulkowska K., Fronczek M., Szrajber B., Kujawa J.: Porównawcza ocena skuteczności przeciwbólowej prądów interferencyjnych, ultradźwięków i terapii łączonej obu metod u chorych z przewlekłym zespołem bólowym kręgosłupa lędźwiowo-krzyżowego w przebiegu choroby zwyrodnieniowej. Prz. Med. URiNIL., 2010, 4, 419-426. 16. Taradaj J., Feliksik M., Franek A., Błaszczak E.: Terapia skojarzona (TENS + ultradźwięki) w leczeniu bólów krzyża. Rehabilitacja w praktyce 2008, 4, 38-39. 17. Dudek J., Głąb G.: Elektroterapia w leczeniu bólu. Materiały szkoleniowe„Nowoczesne tendencje w terapii fizykalnej i ich rola we współczesnej medycynie”Wyd. EkoMedica, Michałowice”Uroczysko” 2005. 18. Fairbank J.C., Davies J.B., Couper J., O’Brien J.P.: The Oswestry low back pain disability questionnaire. Physiotherapy 1980, 66, 271-273. 19. Czernicki J., Dałek B., Krukowska J.: Skale klinimetryczne w ocenie sprawności funkcjonalnej pacjentów w wieku podeszłym. Przeg. Wojsk.-Med. 2002,44,1-6. 20. Bartosińska M., Ejsmond J., Tukalska-Parszuto M.: Chorobowość pracowników zatrudnionych na stanowiskach pracy wyposażonych w komputery. Med. Pr. 2001,52,3,185–195. 21. Puolakka K., Ylinen J., Neva M.H., Kautiainen H., Häkkinen A.: Risk factors back pain-related loss of work time after surgery for lumbar disc herniation: a 5-year follow-up study. Eur. Spine J., 2008,17,3,386–392. 22. Banbury P., Feenan K., Allcock N.: Experiences of analgesic use in patients with low back pain. Br. J. Nursing 2008,17,19,1215–1218. 23. Jarmużek P., Owoc A., Wdowiak L.: Choroba zwyrodnieniowa kręgosłupa jako problem społeczny. II. Charakter wykonywanej pracy a przebieg choroby. Zdrowie Publiczne 2004, 114, 3, 307–311. 24. Demczyszak I., Wrzosek Z.: Współczesne metody elektroterapii bólu ze szczególnym uwzględnieniem przezskórnej elektroneurostymulacji TENS. Fizjoterapia 2001,9,48-54. 25. Niegel J., Schlepper P.: Kombinationstherapie, Ultraschall, Reizstrom. Dtsch. Badebetr., 1967, 196-202. 26. Demczyszak I., Wrzosek Z., Hagner W.: Badania nad przydatnością elektroterapii w leczeniu osób z objawami bólu przewlekłego w przebiegu zmian zwyrodnieniowozniekszałcających kręgosłupa. Fizjoterapia Polska 2005, 5, 1, 25-30. 27. Pyszczek I., Talar J., Kujawa J., Zavodnik L.B., Kilańczyk E.: Ultrasonic waleinduced damage to human red blood cells. Fizjoterapia Polska 2002, 2, 2,134-138. 28. Gałuszka G., Gałuszka R., Ochwanowski P., Ochwanowska A.: Elektroterapia w zespołach bólowych kręgosłupa lędźwiowo-krzyżowego. Kwart. Ortop. 2005, 58, 2, 102-104. 29. Bańburski S., Pyszora A., Krajnik M., Budzyński J.: Działanie przeciwbólowe przezskórnej elektrycznej stymulacji nerwów o wysokiej częstotliwości (H-F TENS). Badania pilotażowe chorych z przewlekłymi zespołami bólowymi narządu ruchu. Polska Medycyna Paliatywna 2006, 5, 30, 12-125. Adres do korespondencji: Jolanta Krukowska Zakład Medycyny Fizykalnej I Katedry Rehabilitacji Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Pl. Hallera 1, 90-647 Łódź tel. kom. 600-423-666 e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 21.04.2013 Przyjęto do druku: 21.12.2014 459 Wiadomości Lekarskie 2014, tom LXVII, nr 4 © Aluna Znaczenie krążących kompleksów immunologicznych (cic) w diagnostyce zakażeń borrelia burgdorferi Significance of circulating immune complexes (CIC) in the diagnosis of infections with Borrelia burgdorferi Małgorzata Tokarska-Rodak1 Maria Kozioł-Montewka1,2 Dorota Plewik3 Adam Szepeluk3 Justyna Paszkiewicz1 Katedra Zdrowia, Państwowa Szkoła Wyższa im. Papieża Jana Pawła II, Biała Podlaska Katedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej, Uniwersytet Medyczny, Lublin 3 Centrum Badań nad Innowacjami, Państwowa Szkoła Wyższa im. Papieża Jana Pawła II, Biała Podlaska 1 2 STRESZCZENIE Wstęp: Zakażenie powodowane przez Borrelia burgdorferi wyzwala szereg reakcji ze strony układu immunologicznego człowieka, jak i specyficznych zachowań ze strony czynnika infekcyjnego. Celem pracy była ocena poziomu krążących kompleksów immunologicznych w aspekcie zakażenia Borrelia burgdorferi u osób zawodowo narażonych na pokłucia przez kleszcze. Materiał i metody: Grupa badana liczyła 275 osób zawodowo narażonych na pokłucia przez kleszcze, w tym 171 pracowników leśnych oraz 104 rolników. Grupę kontrolną stanowiło 45 osób mieszkających stale lub czasowo w Białej Podlaskiej, mieście na terenie Niziny Południowopodlaskiej, nienarażonych zawodowo na pokłucia przez kleszcze. U wszystkich osób grupy badanej wykonano testy przesiewowe Elisa (Euroimmun) w kierunku obecności przeciwciał IgM/IgG anty-Borrelia. U osób, u których w badaniu przesiewowym Elisa uzyskano wyniki pozytywne lub graniczne wykonano test potwierdzenia Western blot (Wb, Euroimmun, Virotech GmbH). U osób grupy zawodowo narażonej na zakażenie B. burgdorferi i u osób z grupy kontrolnej wykonano w surowicy oznaczenia poziomów krążących kompleksów immunologicznych CIC C1q (Elisa, DRG), Wyniki i wnioski: Do wzmożonego generowania krążących kompleksów immunologicznych (CIC) dochodzi u osób z obecnymi IgM i/lub IgG anty-Borrelia, lecz przy silnie wyrażonej odpowiedzi humoralnej, istnienie CIC nie wpływa na skuteczność diagnostyczną zakażeń B. burgdorferi. SŁOWA KLUCZOWE: Borrelia burgdorferi, borelioza, krążące kompleksy immunologiczne ABSTRACT Introduction: The infection caused by Borrelia burgdorferi initiates a number of reactions in the human immunological system and particular behaviors of the infectious factor. The aim of work was to analyze the level of circulating immune complexes (CIC) due to infection with Borrelia burgdorferi in persons professionally exposed to tick bites. Material and methods: The group of tested consisted of 275 persons, who are professionally exposed to tick bites, including 171 foresters and 104 agriculturists. The controlled group consisted of 45 people, living permanently or temporarily in Biała Podlaska, city in the South Podlasie Lowland, who have not been exposed professionally on tick bites. The screening test ELISA (Euroimmun) has been carried among all persons from the tested group towards the presence of antibodies IgM/IgG anty-Borrelia. Among those who met positive or delimited results from screening test Elisa, another test of Western blot (Wb, Euroimmun, Virotech GmbH) has been carried in order to confirm the infection. The serum which has been taken from a group of persons being professionally exposed to infection of B. burgdorferi and persons from a controlled group, has been tested in terms of estimating levels of circulating immune complexes CIC C1q (Elisa, DRG). Results and conclusion: The circulating immune complexes (CIC) are increasingly generated at persons with present IgM and/or IgG anty-Borrelia but their existence accompanied by the presence of strongly expressed humoral response does not affect the diagnostic effectiveness of infections with B. burgdorferi. KEY WORDS: Borrelia burgdorferi, borreliosis, circulating immune complexes Wiad Lek 2014, 67 (4), 460-467 460 Znaczenie krążących kompleksów immunologicznych (cic) w diagnostyce zakażeń borrelia burgdorferi WSTĘP Duża złożoność antygenowa Borrelia burgdorferi i wysoka immunogenność białek powierzchniowych krętków sprawia, że kontakt z patogenem indukuje w organizmie gospodarza produkcję specyficznych przeciwciał. Przeciwciała te uczestniczą w mechanizmach związanych z eliminacją patogenu i równocześnie są ważnym wskaźnikiem zakażeń Borrelia w postępowaniu diagnostycznym [1–4]. W warunkach, kiedy przeciwciała anty-Borrelia łączą się z antygenami krętków, może dojść do powstania krążących kompleksów immunologicznych (CIC – circulating immune complexes), które w zależności od wielkości i związanych w nich składowych dopełniacza mogą w organizmie zachowywać się w różny sposób – pozostawać w krążeniu, zatrzymywać się w tkankach. Jak wynika z badań, problem kompleksów immunologicznych może dotyczyć również osób zakażonych Borrelia burgdorferi [5–10]. U około 40% pacjentów z podejrzeniem boreliozy w toku badań diagnostycznych uzyskiwane są wyniki ujemne. Jednak nie we wszystkich tych przypadkach można mówić o braku zakażenia krętkami Borrelia, bowiem u niektórych osób może dochodzić do powstawania krążących kompleksów immunologicznych, kiedy wolne przeciwciała anty-Borrelia zostają związane przez antygeny bakteryjne. W takiej sytuacji u pacjentów z obrazem klinicznym wskazującym na obecność zakażenia Borrelia testy diagnostyczne w kierunku boreliozy pozostają ujemne, lecz zakażenie rozwija się, pozostając niezidentyfikowanym i dając pogłębiające się objawy chorobowe [11]. Celem pracy była ocena poziomu krążących kompleksów immunologicznych w aspekcie zakażenia Borrelia burgdorferi u osób zawodowo narażonych na pokłucia przez kleszcze. MATERIAŁ I METODY Grupę badaną stanowiło 275 osób zawodowo narażonych na pokłucia przez kleszcze w tym: – 171 osób to pracownicy leśni Nadleśnictw Biała Podlaska, Chotyłów, Międzyrzec Podlaski, Parczew, Radzyń Podlaski; – 104 osoby, to rolnicy mieszkający na terenie w/w nadleśnictw. Grupa obejmowała 190 mężczyzn (69,09%) i 85 kobiet (30,91%) w wieku od 19 do 86 lat. Grupę kontrolną stanowiło 45 osób mieszkających w Białej Podlaskiej, mieście na terenie Niziny Południowopodlaskiej, nienarażonych zawodowo na pokłucia przez kleszcze. Grupa obejmowała 20 mężczyzn (44,5%) i 25 kobiet (55,5%) w wieku od 20 do 58 lat. W grupie badanej i kontrolnej nie było osób z chorobami autoimmunologicznymi, jak toczeń, RZS lub inne. U wszystkich wykonano badania przesiewowe w kierunku obecności w surowicy przeciwciał IgM/IgG anty-Borrelia z użyciem testów firmy Euroimmun: Elisa Anty-Borrelia IgM o specyficzności 96,4% i czułości 100% oraz Elisa Anty-Borrelia plus VlsE IgG o swoistości 90,3% i czułości 100%. Studzienki reakcyjne mikropłytki opłaszczone były ekstraktem antygenów B. burgdorferi s.s., B. afzelii, B. garinii i białkiem rekombinowanym VlsE B. burgdorferi. Test wykonywano zgodnie z rekomendacjami producenta, odczytu dokonano przy użyciu czytnika Labsystems Multiscan RC i programu Genesis. U osób, u których w badaniu przesiewowym Elisa uzyskano wyniki pozytywne lub graniczne wykonano testy potwierdzenia Western blot (Wb). Użyto zestawów firmy Euroimmun do jakościowego oznaczenia ludzkich przeciwciał IgM i IgG przeciwko antygenom Borrelia: Anty-Borrelia Euroline-WB (IgM) i AntyBorrelia Euroline-WB (IgG). W testach źródłem antygenów był szczep Borrelia afzelii zaś białka z ekstraktu Borrelia rozdzielone elektroforetycznie na żelu poliakrylamidowym według ciężarów molekularnych i przeniesione na membranę celulozową. Paski testowe zawierały białka antygenowe: p83, p41, p39 (BmpA), p31 (OspA), p30, p25 (OspC), p21, p19, DbpA (p17). Dodatkowo każdy z pasków zawierał chip membrany z rekombinowanym antygenem VlsE. Interpretacji testu dokonywano przy użyciu programu EuroLinescan (Euroimmun). U osób ze stwierdzonymi w teście Wb (Euroimmun) przeciwciałami IgG anty-Borrelia przeprowadzono rozszerzoną diagnostykę. Określano obecność IgG dla białek antygenowych Borrelia ulegających ekspresji w warunkach in vivo wykorzystując test Wb Borrelia LINE IgG firmy Virotech GmbH. Test zawierał antygeny rekombinowane BBA36, BBO323, CRASP3, pG Borrelia burgdorferi. Test wykonywano i interpretowano zgodnie z zaleceniami producenta. Do oznaczenia krążących kompleksów immunologicznych w surowicy wykorzystano test CIC C1q Elisa firmy DRG. Test bazuje na związaniu immunokompleksów zawierających C1q do C1q zaabsorbowanego do powierzchni dołków mikropłytki. Ilość kompleksów CIC IgG jako agregatów gamma immunoglobulin określana jest w jednostkach μgEq/ml. Specyficzność testu wynosi 96%, zaś czułość 92% Test wykonywano w surowicy i interpretowano zgodnie z zaleceniami producenta, zaś odczytu dokonano przy użyciu czytnika Labsystems Multiscan RC i programu Genesis. Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę komisji bioetycznej. WYNIKI Wyniki testu przesiewowego Elisa i testów Western blot w kierunku obecności IgM/IgG anty-Borrelia burgdorferi Szczegółowe dane dotyczące wyników uzyskanych dla grupy osób zawodowo narażonych na zakażenie B. burgdorferi i osób z grupy kontrolnej zamieszczono w tabeli I. U wszystkich osób, u których w teście przesiewowym Elisa otrzymano wyniki pozytywne lub graniczne wykonano test potwierdzenia metodą Western blot (Euroimmun). Zgodnie ze standardami diagnostycznymi boreliozy, u badanych, u których w teście przesiewowym nie stwierdza się przeciwciał anty-Borrelia, nie zaleca się wykonywania testu potwierdzenia Western blot [12-14]. Wśród 275 (100%) osób – leśników i rolników – u 123 (45%) uzyskano dodatnie wyniki testu Wb, co świadczy o zakażeniu B. burgdorferi. Obecność przeciwciał IgM i IgG dla specyficznych białek antygenowych krętka wyrażona była w różny sposób, co pozwoliło wyodrębnić trzy podgrupy: – 25 osób (9%) – wyniki testu Wb dodatnie tylko w klasie IgM, – 14 osób (5%) – wyniki testu Wb dodatnie w klasach IgM i IgG, – 84 osoby (31%) – wyniki testu Wb dodatnie w klasie IgG. 461 Małgorzata Tokarska-Rodak i wsp. Tabela I. Wyniki testu przesiewowego Elisa i testu potwierdzenia Western blot (Wb) w grupie osób zawodowo narażonych na pokłucie przez kleszcze (leśnicy i rolnicy) Tabela I. i grupie kontrolnej. Grupa badana 275 osób (100%) zawodowo narażonych na zakażenie B. burgdorferi (leśnicy i rolnicy) Test przesiewowy Elisa Wynik pozytywny/graniczny 173 osoby (63%) Wynik negatywny 102 osoby (37%) 45 osób (100%) grupa kontrolna Wynik pozytywny/graniczny 13 osób (29%) Wynik negatywny 32 osoby (71%) U 152 osób (55%) na podstawie wyników testu Elisa i Wb nie stwierdzono obecności przeciwciał dla specyficznych białek antygenowych B. burgdorferi, co interpretowano jako brak zakażenia krętkami Borrelia. Wśród 45 (100%) osób grupy kontrolnej, u 2 (5%) uzyskano dodatnie wyniki testu Wb, w tym u jednej osoby w klasie IgM i u jednej osoby w klasie IgG. Wczesna i zaawansowana odpowiedź na zakażenie Borrelia burgdorferi W badanej grupie osób zawodowo narażonych na pokłucia przez kleszcze u 25 osób, co stanowi 20% zakażonych B. burgdorferi, stwierdzono przeciwciała klasy IgM anty-OspC B. burgdorferi, co interpretowano jako wczesną odpowiedź immunologiczną na zakażenie. U 14 osób (11% zakażonych B. burgdorferi) identyfikowano zarówno przeciwciała IgM, jak i IgG dla specyficznych białek antygenowych krętka, co interpretowano jako zaawansowaną odpowiedź immunologiczną na zakażenie. U wszystkich osób tej grupy stwierdzono IgM anty-OspC, natomiast przeciwciała IgG dla specyficznych białek antygenowych Borrelia występowały z różną częstością (ryc. 1). Dominujące znaczenie mają białka antygenowe ulegające ekspresji tylko w warunkach in vivo, czyli tylko w organizmie człowieka. Antygeny te nie ulegają ekspresji w czasie przebywania krętków w kleszczach ani w warunkach hodowli. Do białek z grupy in vivo obecnych w testach Wb rutynowo stosowanych w diagnostyce boreliozy zalicza się białko VlsE i DbpA. U osób z zaawansowaną odpowiedzią na zakażenie Borrelia przeciw- 462 Test potwierdzenia Western blot (Wb) Klasa przeciwciał anty-Borrelia w teście Wb IgM – 25 osób (9%) Wynik pozytywny 123 osoby (45%) IgM i IgG – 14 osób (5%) Wynik negatywny 50 osób (18%) - Nie wykonywano - Wynik pozytywny 2 osoby (5%) IgG – 84 osoby (31%) IgM – 1 osoba (2,5%) IgG – 1 osoba (2,5%) Wynik negatywny 11osób (24%) - Nie wykonywano - ciała IgG anty-VlsE obecne były u 7 osób (50%), zaś u 9 osób IgG anty-DbpA (64,29%). Przeciwciała IgG dla innych białek in vivo stwierdzano: anty-CRASP3 – u 50,0% (7 badanych), anty-BBA36 u 35,51% (5 osób), anty-BB0323 u 28,57% (4 badanych). Najrzadziej stwierdzano obecność IgG anty-pG – u 21,43% osób tej grupy (3 badanych) (ryc. 1). Przeciwciała IgG anty-OspC wykryto u 8 osób (57,14%), a nieco rzadziej, bo u 35,71% osób stwierdzono obecność IgG anty-p83 i anty-p58. Przeciwciała IgG anty-p30, anty-p39 i antyp100 obecne były u badanych z taką samą częstością odpowiednio u 28,57% badanych. Najrzadziej stwierdzano IgG anty-p19 – u 3 osób (21,43%), anty-p31 – u 2 osób (14,23%) i IgG anty-p21 – u 1 osoby (7,14%) (ryc. 1). Znaczenie diagnostyczne poszczególnych białek antygenowych Borrelia burgdorferi w różnych etapach zakażenia zawarto w tabeli II. Późna odpowiedź na zakażenie Borrelia burgdorferi U 84 osób (68% zakażonych B. burgdorferi) identyfikowano tylko przeciwciała IgG dla specyficznych białek antygenowych krętka, co interpretowano jako późną odpowiedź immunologiczną na zakażenie. Dominowała obecność IgG dla białek z grupy in vivo – VlsE i DbpA. Przeciwciała IgG anty-VlsE stwierdzono u 56 osób (66,67%), a IgG anty-DbpA u 52 (61,90%) badanych. U osób tej grupy stosunkowo często stwierdzano obecność IgG dla innych białek in vivo. Przeciwciała IgG anty-CRASP3 obecne były u 32,14% badanych (27 osób), a IgG anty-BB0323 u 27,38% badanych (23 osoby). IgG anty-BBA36 stwierdzano u 20,24% badanych (17 osób), natomiast IgG anty-pG u 15,48% badanych (13 osób) (ryc. 2). Znaczenie krążących kompleksów immunologicznych (cic) w diagnostyce zakażeń borrelia burgdorferi Ryc. 1. Rozkład wyników uzyskanych w testach Wb w grupie osób z zaawansowaną odpowiedzią na zakażenie B. burgdorferi. Tabela II. Wybrane białka antygenowe Borrelia burgdorferi mające znaczenie dla przetrwania krętków w organizmie człowieka i diagnostyce boreliozy [1, 7, 30]. Antygen Borrelia Lokalizacja/specyficzność Znaczenie BBO323 (42 kDa) Specyficzne Niezbędne dla przetrwania bakterii w wektorze i transferu patogenu z kleszcza do organizmu gospodarza. Diagnostyczne: IgG borelioza rozsiana, późna VlsE (34-35 kDa) Variable major protein-like sequence Expressed Lipoproteina błony zewnętrznej Specyficzne Strategie obronne podczas infekcji. Diagnostyczne: IgM wczesna rozsiana borelioza IgG niezależnie od fazy (zaawansowana, późna) p83/p100 Białko błony zewnętrznej Specyficzne Diagnostyczne: IgG późna borelioza p41 flagelina Białko wici niespecyficzne Diagnostycznie małe znaczenie ze względu na krzyżowe reakcje w stosunku do innych krętków i bakterii posiadających flagelle (Bacillus subtilis, Salmonella typhimurium) IgM wczesny okres zakażenia BmpA (p39) Proteina błonowa A Specyficzne Diagnostyczne: IgG borelioza rozsiana Osp A (p31) Outer surface protein A Białko błony zewnętrznej Specyficzne Umożliwia lokalizację i przetrwanie krętków w jelitach kleszcza Diagnostyczne: IgG późna borelioza Osp C (p25) Outer surface protein C Białko błony zewnętrznej Specyficzne Odgrywa rolę w przemieszczeniu krętków z kleszcza do ssaka Diagnostyczne: IgM wczesna borelioza, IgG rozsiana borelioza p30 Specyficzne Diagnostyczne: IgG borelioza rozsiana, późna p21 Specyficzne Diagnostyczne: IgG borelioza rozsiana, późna p19 DbpA (p18, p17) Decorin binding protein CRASP-3 (21 kDa) Complement Regulator Acquiring Surface Protein-3 BBA36 (22kDa) pG Niespecyficzne Diagnostyczne: IgG borelioza rozsiana, późna Umożliwia proces rozprzestrzeniania bakterii w tkankach Diagnostyczne: IgG borelioza rozsiana, późna Białko błony zewnętrznej Białko błony zewnętrznej Umożliwia wiązanie regulatorów komplementu w organizmie gospodarza Diagnostyczne: IgG borelioza rozsiana, późna Specyficzne Specyficzne Diagnostyczne: IgG borelioza rozsiana, późna Diagnostyczne: IgG borelioza rozsiana, późna 463 Małgorzata Tokarska-Rodak i wsp. Ryc. 2. Rozkład wyników uzyskanych w testach Wb w grupie osób z późną odpowiedzią na zakażenie B. burgdorferi. U 44 osób (52,38%) identyfikowano IgG anty-p30, co wskazuje na diagnostyczne znaczenie tego antygenu. Rzadziej identyfikowano IgG anty-p19 – u 37 osób (44,05%), anty-p39 u 31 osób (36,90%), anty-p58 – u 27 osób (32,14%), anty-p83 – u 26 osób (30,95%), anty-p100 – u 24 osób (28,57%) i IgG anty-p31 – u 22 osób (26,19%). Przeciwciała IgG anty-OspC wykrywa się również w okresie późnej odpowiedzi na zakażenie Borrelia. Stwierdzono je u 24 osób (28,57%) tej grupy. Jedynie u 7 osób (8,33%) stwierdzono IgG anty-p21 (ryc. 2). Poziom krążących kompleksów immunologicznych (CIC) Statystycznie istotnie wyższy poziom krążących kompleksów immunologicznych w porównaniu z grupą kontrolną stwierdzono u osób wykazujących obecność przeciwciał anty-Borrelia, a więc osób z wczesną (p≤0,00005), zaawansowaną (p≤0,01) i późną (p≤0,0003) odpowiedzią na zakażenie (tab. III). U leśników i rolników, u których nie stwierdzono przeciwciał anty-Borrelia uzyskano statystycznie istotnie niższe wartości CIC w porównaniu z grupą osób z wczesną (IgM anty-Borrelia, p≤0,0000001), zaawansowaną (IgM i IgG anty-Borrelia, p≤0,002) i późną (IgG anty-Borrelia, p≤0,000003) odpowiedzią na zakażenie Borrelia. DYSKUSJA Przeciwciała IgM skierowane przeciwko specyficznym białkom antygenowym Borrelia pojawiają się po około 2 do 4 tygodni od wniknięcia krętków do organizmu człowieka. Najwyższy poziom osiągają po 6–8 tygodniach, po czym zanikają stopniowo 464 w czasie trwania zakażenia,przyjmując najniższe wartości po okresie od 4 do 6 miesiący [15]. Przeciwciała IgM anty-OspC mają uznaną pozycję w diagnostyce boreliozy i ich obecność przy braku przeciwciał klasy IgG świadczy zwykle o wczesnym etapie odpowiedzi na zakażenie. U niektórych pacjentów jednak przeciwciała IgM utrzymują się długo, choć obraz kliniczny i wywiad epidemiologiczny wskazują na zakażenie długotrwałe [2, 16, 17, 18]. Przeciwciała IgM anty-OspC uznano za marker wczesnej fazy zakażenia, lecz białko krętkowe OspC w szeroki sposób oddziałuje na elementy układu immunologicznego. Już podczas początkowego etapu żerowania kleszcza w skórze człowieka lipoproteina powierzchniowa OspC łączy się z występującym w ślinie kleszcza białkiem Salp15, co w rezultacie prowadzi do opłaszczenia krętków przez to białko [19]. Związanie OspC z Salp15 ułatwia transmisję krętka do organizmu ssaka, działając immunosupresyjnie. Obserwuje się hamowanie zabijania bakterii za pośrednictwem przeciwciał oraz zdolność komórek dendrytycznych do prezentacji antygenów limfocytom CD4 [8]. U krętków przebywających w jelicie kleszczy obserwuje się silną ekspresję OspA, zaś podczas żerowania obserwowane jest zatrzymanie ekspresji OspA i aktywacja OspC. Czynnikiem wyzwalającym zmianę ekspresji z OspA na OspC jest temperatura. OspC aktywne jest w 32°C–37°C, ale nie w 24°C [20, 21]. Słaba ekspresja antygenu OspC w jelitach kleszcza oraz w hodowli, zaś bardzo intensywna dopiero po transmisji krętka do organizmu ssaka dowodzi jego znaczenia w procesie zakażenia. Wysoko pasażowane in vitro kultury B. burgdorferi s.l. nie wykazują ekspresji OspC, co dowodzi jego aktywności Znaczenie krążących kompleksów immunologicznych (cic) w diagnostyce zakażeń borrelia burgdorferi Tabela III. Poziom krążących kompleksów immunologicznych CIC (µgEq/ml) w surowicy badanych osób zawodowo narażonych na wystąpienie boreliozy i osób Tabela III. z grupy kontrolnej. Faza zakażenia N Wczesna odpowiedź na zakażenie Obecne IgM anty-Borrelia CIC (µgEq/ml) Średnia Minimum Maksimum Odch. Std 25 44,64 *** °°° 0,0 86,54 33,00 Zaawansowana odpowiedź na zakażenie Obecne IgM i IgG anty-Borrelia 14 37,11 * ° 0,0 85,16 36,37 Późna odpowiedź na zakażenie Obecne IgG anty-Borrelia 84 35,96 ** °° 0,0 93,77 33,89 Brak zakażenia B. burgdorferi 152 18,80 0,0 82,22 18,36 Grupa kontrolna 45 15,23 0,0 93,77 27,75 *** p≤0,00005 w porównaniu do grupy kontrolnej ** p≤0,0003 w porównaniu do grupy kontrolnej * p≤0,01 w porównaniu do grupy kontrolnej °°° p≤0,0000001– osoby z wczesną odpowiedzią na zakażenie Borrelia (IgM) w porównaniu do grupy osób z brakiem zakażenia Borrelia °° p≤0,000003 - osoby z późną odpowiedzią na zakażenie Borrelia (IgG) w porównaniu do grupy osób z brakiem zakażenia Borrelia ° p≤0,0026 - osoby z zaawansowaną odpowiedzią na zakażenie Borrelia (IgM i IgG) w porównaniu do grupy osób z brakiem zakażenia Borrelia tylko w określonym mikrośrodowisku [22]. Z badań wynika, że OspC jest niezwykle ważnym czynnikiem wirulencji, zarówno w zakresie zakaźności, jak i inwazyjności gatunków kompleksu B. burgdorferi sensu lato [2, 22]. Zmienność antygenowa OspC może zapewniać dłuższe utrzymanie się patogenu we krwi oraz odpowiadać za zróżnicowaną lokalizację narządową [23]. W badanej grupie osób zawodowo narażonych na wystąpienie boreliozy wczesną odpowiedź IgM skierowaną tylko dla antygenu OspC stwierdzano u 20% leśników i rolników. Jak wynika z danych literaturowych generowanie przeciwciał IgM anty-OspC stwierdza się również w późnych okresach zakażenia o udokumentowanym długotrwałym przebiegu. U pacjentów z kostno-stawowymi objawami boreliozy w wiele lat po pokłuciu przez kleszcze stwierdzano przeciwciała IgM skierowane przeciwko OspC, p39 i VlsE [18]. Diagnostyczne znaczenie białka OspC zmniejsza się w okresie późnej odpowiedzi na zakażenie Borrelia, kiedy to immunodominującą rolę przejmują VlsE, p30, DbpA, które stwierdzane są u około 50–60% zakażonych z grupy ryzyka wystąpienia boreliozy w wyniku częstych pokłuć przez kleszcze. Przeciwciała IgG dla białek z grupy in vivo poza VlsE i DbpA, jak BBA36, BB0323 stwierdza się u około 20–30% osób z zaawansowaną i późną odpowiedzią IgG na zakażenie Borrelia. Białka iv vivo, poza VlsE i DbpA, nie są rutynowo stosowane w serologicznej diagnostyce, choć wielu badaczy dostrzega w nich duży potencjał diagnostyczny [1, 16, 18, 22]. Również w przeprowadzonych badaniach własnych, których wyniki opublikowano, u pacjentów wielokrotnie kłutych przez kleszcze, u których wystąpiła kliniczna manifestacja boreliozy stawowej, obok przeciwciał dla rutynowo stosowanych antygenów z grupy in vivo,jak VlsE, stwierdzano również przeciwciała dla BBA36, BBO323, CRASP3 i pG [24, 25]. Odsetek pozytywnych wyników dla przeciwciał IgG anty-BBK323 wzrasta w infekcjach przetrwałych, jak neuroborelioza i arthritis [2, 24]. Wysoka immunogenność białek krętków sprawia, że kontakt z patogenem indukuje w organizmie gospodarza produkcję specyficznych przeciwciał, które w określonych warunkach mogą być wiązane w postać kompleksów immunologicznych (CIC). Jak wykazały przeprowadzone badania, do wzmożonego generowania CIC dochodzi u osób z obecnymi IgM i/lub IgG anty-Borrelia, a ich ilość jest istotnie wyższa w porównaniu z poziomem CIC u osób, u których nie stwierdza się przeciwciał anty-Borrelia. Obecność CIC przy silnie wyrażonej odpowiedzi humoralnej anty-Borrelia nie wpływa na skuteczność procesu diagnostyki boreliozy, co potwierdzają również dane literaturowe [26]. Zważywszy na fakt, że test wykorzystany w badaniach służył do stwierdzenia agregatów białek antygenowych ze związanymi przeciwciałami IgG, zastanawiający jest wysoki poziom CIC u osób, u których stwierdza się tylko IgM anty-Borrelia. Można dwojako interpretować uzyskane wyniki. Mogą istnieć mechanizmy generujące tworzenie CIC, lecz nie są to struktury, które zawierają IgG anty-Borrelia lub IgG anty-Borrelia są obecne, ale przy nadmiarze antygenu zachodzi ich wiązanie w postać krążących kompleksów immunologicznych. W takiej sytuacji test przesiewowy Elisa w kierunku boreliozy nie jest w stanie wykryć IgG anty-Borrelia, jeśli są związane w postać kompleksów. Fakt generowania CIC może mieć znaczenie w początkowych okresach zakażenia, kiedy istnieje znaczna przewaga antygenu w stosunku do przeciwciał, co sprzyja tworzeniu kompleksów lub w długotrwałym zakażeniu o niewielkim nasileniu, ze słabą 465 Małgorzata Tokarska-Rodak i wsp. odpowiedzią humoralną. Z badań Lencákovej i współpracowników wynika, że CIC mogą być generowane we wczesnej fazie zakażenia B. burgdorferi i mogą wiązać przeciwciała IgM [27], natomiast w badaniach Shoemakera nie stwierdzano istotnej różnicy w poziomie CIC u osób z boreliozą w porównaniu do grupy kontrolnej [28]. Również późna odpowiedź w wyniku przetrwałego zakażenia, kiedy istnieją IgG anty-Borrelia, może sprzyjać generowaniu krążących kompleksów immunologicznych i wiązać się z ich osadzaniem w tkankach. Warunki korzystne do tworzenia kompleksów to długotrwałe zakażenie o niewielkim nasileniu, ze słabą odpowiedzią humoralną, a takie występują nierzadko u pacjentów z boreliozą. Kompleksy odłożone w drobnych naczyniach krwionośnych skóry, stawów, mogą aktywować układ dopełniacza i podostre stany zapalne [11]. Aspekt ten należy rozważać w kontekście post treatment Lyme disease syndrom (PTLDS) i istnieniem uporczywych dolegliwości związanych z przebytym zakażeniem B. burgdorferi. Przyczyna występowania PTLDS nie jest wyjaśniona. Przypuszcza się, że objawy takie mogą wynikać z faktu uszkodzeń elementów tkankowych czy dysfunkcji układu immunologicznego w trakcie infekcji [12]. By jednoznacznie stwierdzić, czy przeciwciała związane w krążących kompleksach immunologicznych są skierowane dla antygenów B. burgdorferi, należałoby je strącić, rozbić i powtórnie wykonać testy diagnostyczne określające ich klasę. Takie próby zostały podjęte, na co wskazują dane literaturowe. Z badań przeprowadzonych przez Miąskiewicz wynika, iż znaczny odsetek surowic seronegatywnych (82%) wykazuje obecność przeciwciał anty-Borrelia związanych w kompleksy immunologiczne. Rozbicie tych kompleksów i oznaczenie przeciwciał IgM/IgG dla specyficznych białek Borrelia pozwala na ostateczne zakwalifikowanie ich jako dodatnich, granicznych lub ujemnych. W rozbitych kompleksach stwierdzono dominację przeciwciał w klasie IgG (62%), przeciwciała w klasie IgM występowały w 20%, zaś przeciwciała dla obu klas IgG i IgM stwierdzano w 18% [11]. Poziom wykrywanych krążących kompleksów immunologicznych u osób zakażonych Borrelia burgdorferi zależy od zastosowanego testu zdolnego do identyfikacji poszczególnych składowych dopełniacza związanych w CIC. Badania Miąskiewicz wskazują, że oznaczenia CIC przeprowadzone testem z wykorzystaniem C1q metodą Elisa dają mniej wyników pozytywnych wskazujących na obecność kompleksów niż oznaczenia wykonane metodą wytrącania CIC glikolem polietylenowym [29]. Obecnie nie ma wystandaryzowanych testów diagnostycznych, dzięki którym możliwe byłoby rozbicie krążących kompleksów immunologicznych i powtórne oznaczenie przeciwciał anty-Borrelia, co dałoby szansę na weryfikację postępowania diagnostycznego, a dla chorych stanowiłoby możliwość podjęcia stosownego leczenia i w efekcie eliminację lub znaczne zmniejszenie objawów choroby. Uzasadnione jest zatem podjęcie działań w celu standaryzacji testów określających poziom CIC i umożliwiających ich rozbicie w celu precyzyjnego określenia specyfiki przeciwciał w nich wiązanych. Wykorzystanie tej wiedzy ułatwiłoby interpretację wyników w diagnostycznie trudnych przypadkach zakażenia B. burgdorferi. 466 Wnioski 1.Białka antygenowe OspC B. burgdorferi wykazują silną immunogenność w początkowym okresie zakażenia u ludzi, co potwierdza ich szczególne znaczenie w procesie transmisji krętków do organizmu człowieka. Wraz z progresją zakażenia immunodominującą rolę przejmują białka antygenowe B. burgdorferi eksprymowane in vivo jak VlsE, DbpA, CRASP3, które uczestniczą w procesach ekspansji patogenów w tkankach gospodarza. 2.Obecność IgM i/lub IgG anty-Borrelia sprzyja wzmożonemu generowaniu krążących kompleksów immunologicznych (CIC), lecz przy silnie wyrażonej odpowiedzi humoralnej anty-Borrelia nie wpływają one na skuteczność procesu diagnostyki boreliozy. 3.Nie wykluczone, że fakt generowania CIC może mieć znaczenie w początkowych okresach zakażenia, kiedy może wpływać na trafność diagnostyczną oraz modulować objawy kliniczne w zakażeniu przewlekłym. Aspekt ten należy rozważać również w kontekście post treatment Lyme disease syndrom (PTLDS). PIŚMIENNICTWO 1. Bykowski T., Woodman M.E., Cooley A.E.: Borrelia burgdorferi complement regulator- acquiring surface proteins (BbCRASPs): Expression patterns during the mammal-tick infection cycle. I.J.M.M. 2008, 298, Supl 1, 249-256. 2. Aberer E.: Lyme borreliosis-an update. Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschsft, 2007, 5, 5, 406-413. 3. Live I., O’Rourke M., Traweger A. i wsp.: A new approach to a Lyme Disease Vaccine. Clin. Infect. Dis. 2011, 52, suppl 3, 266-270. 4. Wodecka B.: Fenotypowe metody identyfikacji genogatunków Borrelia burgdorferi s.l. W; Biologia molekularna patogenów przenoszonych przez kleszcze. Red. Stokarczyk B. Warszawa, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2006, 127-131. 5. Rochowiak A., Niemir Z.I.: Budowa i rola receptora CR1 układu dopełniacza w fizjologii. Pol. Merk. Lek. 2010, XXVIII, 163, 79. 6. Gazda A. Ząbek J., Romicka A.M., Wojciechowska B., Pyka J.: Występowanie przeciwciał antykardiolipinowych w krążących kompleksach immunologicznych u dzieci z młodzieńczym toczniem rumieniowatym układowym i młodzieńczym idiomatycznym zapaleniem stawów. Pol. Arch. Med.Wew. 2008, 118, (Suppl) 14-19. 7. Mękał A., Tokarz-Deptuła B., Deptuła W.: Complement-known and unknown facts. Centr. Eur. J. Immunol. 2011, 36, 2, 108-112. [dostęp 24. 07. 2013]. Dostępne w: <http://www.termedia. pl/-Review-paper-Complement-known-and-unknown-facts,10,16864,1,1.html>. 8. Berende A., Oosting M., Kullberg B.J. i wsp.: Activation of innate host defense mechanisms by Borrelia. Eur. Cytokine Netw. 2010, 21, 1, 7-18. [dostęp 24. 07. 2013]. Dostępny: <http://www.jle.com/e-docs/00/04/53/A1/vers_alt/VersionPDF.pdf>. 9. Rochowiak A., Niemir Z.I.: Rola receptora CR1 układu dopełniacza w patologii. Pol. Merk. Lek. 2010, XXVIII, 163, 84. 10. Gąsiorowski J., Witecka-Knysz E., Knysz B., Gerber H., Gładysz A.: Diagnostyka boreliozy. Med. Pr. 2007, 58, 5, 439-447. 11. Miąskiewicz K., Walczak E., Rogulska K., Ząbek J.: Fałszywie ujemne wyniki testów serologicznych w kierunku Borrelia burgdorferi jako efekt kompleksemii w przebiegu choroby z Lyme. Forum. Med. Rodz. 2011, 5, 3, 201–209. 12. Centers for Disease Control and Prevention. [dostęp 14.09.2013]. Dostępny w: http:// www.cdc.gov/lyme. 13. European Concerted Action on Lyme Borreliosis (2008). [dostęp: 01.10. 2013]. Dostępny w: http://www.eucalb.com 14. Flisiak S., Pancewicz S.: Diagnostyka i leczenie boreliozy z Lyme. [dostęp: 19. 07. 2013]. Dostępny w: Zalecenia Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych: http://www.pteilchz.org.pl/standardy.htm. Znaczenie krążących kompleksów immunologicznych (cic) w diagnostyce zakażeń borrelia burgdorferi 15. Witecka-Knysz E., Klimczok M., Lawka K. i wsp.: Borelioza: dlaczego diagnostyka 24. Tokarska-Rodak M., Fota-Markowska H., Śmiechowicz F. i wsp.: Antibodies jest taka trudna? Diagnosta Lab, 2007, 1(13), 11-13. 16. Zajkowska J., Kondrusik M., Pancewicz S. i wsp.: Test Western blot z białkiem VlsE oraz antygenami „in vivo” w diagnostyce boreliozy z Lyme. Przegl. Epidemiol. 2006, 60, 177-185. 17. Chmielewska-Badora J., Cisak E., Wójcik-Fatla A., Zwoliński J., Buczek A., Dutkiewicz J.: Correlation of tests detection of Borrelia burgdorferi sensu lato infection in patients with diagnosed borreliosis. Ann. Agric. Environ. Med. 2006, 13, 307-311. 18. Hofmann H., Wallach R., Lorenz I., Bechtel, M.: Comparison of a New line assay using purified and recombinant antigens with a European lysate blot for serodiagnosis of Lyme borreliosis. I.J.M.M. 2006, 296, 288-290. 19. Lewandowski D., Urbanowicz A., Figlerowicz M.: Molekularne podłoże oddziaływań pomiędzy Borrelia burgdorferi, kleszczem i kręgowcem. Post. Mikrobiol. 2013, 52, 1, 9-16. 20. Bárcena-Uribarri I., Tein M., Bonde M.: Porins in the Genus Borrelia. W: Lyme disease. Red A. Karami, INTECH, 2012, 139-160. 21. Kumaran D., Eswaramoorthy S., Luft B.J. i wsp.: Crystal structure of outer surface protein C (OspC) from the Lyme disease spirochete, Borrelia burgdorferi. EMBO J. 2001, 20, 971 - 978 [dostęp 06. 07. 2013]. Dostępny w: <http://www.nature.com/emboj/ journal/v20/n5/full/7593602a.html>. 22. guero-Rosenfeld M.E.,Wang G., Schwarz I., Womser G.P.: Diagnosis of Lyme borreliosis. Clin.Microbiol. Rev.2005, 18, 3, 484-509. 23. Zajkowska J., Hermanowska-Szpakowicz T.: Nowe aspekty patogenetyczne boreliozy z Lyme. Przegl. Epidemiol. 2002, 56, 57-67. against in vivo B. burgdorferi antigens evaluated in patients with Lyme arthritis with reference to treatment. Adv. Clin. Exp. Med. 2010, 19, 4, 489-496. 25. Tokarska-Rodak M., Kozioł-Montewka M., Fota-Markowska H., Bielec D., Modrzewska R., Pańczuk A.: Frequency and specificity of the antibodies against Borrelia burgdorferi tested by Western blot method in patients with symptoms of arthritis. Cent. Eur. J. Immunol. 2008, 33, 4, 220-223. 26. Marques A.R., Hornung R.L., Dally L. i wsp.: Detection of immune complexes is not independent of detection of antibodies in Lyme disease patients and does not confirm active infection with Borrelia burgdorferi. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2005, 12, 9, 1036-40. 27. Lencáková D., Stefancíková A., Ivanová R.: Immune complexes in early Lyme disease. 2007, 53(12):1375-7. [dostęp 25. 07. 2013]. Dostępny w: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/18059570. 28. Shoemaker R.C., Giclas P.C., Crowder C. i wsp.: Complement split products C3a and C4a are early markers of acute Lyme Disease in tick bite patients in United States. Int. Arch. Allergy. Immunol. 2008, 146, 255-261. 29. Miąskiewicz K., Walczak E., Rogulska K. i wsp.: Propozycja nowego podejścia metodycznego i interpretacji wyników oznaczeń przeciwciał przeciwko Borrelia burgdorferi – analiza składu przeciwciałowego krążących kompleksów immunologicznych. Reumatologia 2011, 49, 5, 328-334. 30. von Lackum K., Miller J.C., Bykowski T. i wsp.: Borrelia burgdorferi regulates expression of Complement Regulator-Acquiring Surface Protein 1 during the mammal-tick infection cycle. Infect. Immun. 2005, 73, 11, 7398-7405. Adres do korespondencji: Małgorzata Tokarska-Rodak Katedra Zdrowia Państwowa Szkoła Wyższa im. Papieża Jana Pawła II w Białej Podlaskiej e-mail: [email protected] Pracę nadesłano; 15.10.2013 Przyjęto do druku: 21.12.2014 467 Wiadomości Lekarskie 2014, tom LXVII, nr 4 © Aluna Analiza działań zespołów ratownictwa medycznego w polskim systemie Państwowego Ratownictwa Medycznego. Czy model podziału na zespoły specjalistyczne i podstawowe znajduje uzasadnienie? Analysis of actions taken by medical rescue teams in the Polish Emergency Medical Services system. Is the model of division into specialist and basic teams reasonable? Przemysław Guła1, Arkadiusz Wejnarski2, Remigiusz Moryto3, Robert Gałązkowski4, Krzysztof Karwan1, Stanisław Świeżewski4 Wojskowy Instytut Medyczny, Warszawa/Military Institute of Medicine, Warszawa, Poland SP ZOZ Lotnicze Pogotowie Ratunkowe, Warszawa/Polish Medical Air Rescue, Warszawa, Poland 3 Zakład Medycyny Ratunkowej/Warszawski Uniwersytet Medyczny/Department of Emergency Medicine/Medical University of Warsaw, Poland 4 Zakład Ratownictwa Medycznego/Warszawski Uniwersytet Medyczny/Department of Emergency Medical Services/Medical University of Warsaw, Poland 1 2 STRESZCZENIE Wstęp: System Państwowego Ratownictwa Medycznego (PRM) w Polsce opiera się na dwóch rodzajach zespołów ratownictwa medycznego (ZRM): specjalistyczny (S) – z lekarzem systemu i podstawowy (P) z ratownikiem medycznym bądź pielęgniarzem/pielęgniarką systemu. Cel pracy: Ocena zasadności podziału zespołów ratownictwa medycznego funkcjonujących w systemie PRM na specjalistyczne i podstawowe. Materiał i metody: Retrospektywna analiza kart medycznych czynności ratunkowych 21 896 interwencji zespołów ratownictwa medycznego, spośród których 15 877 zrealizowanych przez podstawowy zespół ratownictwa medycznego (P ZRM), a 6 019 przez specjalistyczny zespół ratownictwa medycznego (S ZRM). Porównano procedury wykonane przez oba rodzaje zespołów. Wyniki: W analizowanej grupie wyjazdów 56,4% nie było związane ze stanami nagłego zagrożenia zdrowotnego. Równocześnie 52,7% interwencji w kodzie 1 i 59,2% w kodzie 2 nie skutkowało transportem pacjenta do szpitala. Kwalifikacja wyjazdów dla zespołów S cechuje się większą liczbą nadanych kodów 1 (53,2% vs. 15,9%). Należy podkreślić, iż procedury możliwe do wykonywania wyłącznie przez lekarzy systemu nie przekraczają 1% interwencji. Ponadto liczba realizowanych działań w stanach nagłego zagrożenia zdrowotnego w zabezpieczanym rejonie przez zespoły S, jako pierwszy zadysponowany, jest porównywalna do realizowanych przez zespoły P. Wskazano również na niewielką potrzebę wykorzystania pomocy zespołów S dla zespołów P (0,92% interwencji). Wnioski: Praca ukazuje konieczność dyskusji nad wdrożeniem jednoznacznych zasad kwalifikacji zgłoszeń oraz optymalizacji roli lekarzy systemu w działaniach przedszpitalnych. SŁOWA KLUCZOWE: system ratownictwa medycznego, dysponowanie, kody realizacji zgłoszeń, zespół S i P, lekarz systemu, medyczne czynności ratunkowe ABSTRACT Background: The Polish Emergency Medical Services (EMS) system is based on two types of medical rescue teams (MRT): specialist (S) - with system doctors and basic (B) - only paramedics. Aim of the study: The aim of this study is to assess the reasonability of dividing medical rescue teams into specialist and basic. Material and methods: The retrospective analysis of medical cards of rescue activities performed during 21,896 interventions by medical rescue teams, 15,877 of which - by basic medical rescue teams (B MRT) and 6,019 - by specialist medical rescue teams (S MRT). The procedures executed by both types of teams were compared. Results: In the analysed group of dispatches, 56.4% were unrelated to medical emergencies. Simultaneously, 52.7% of code 1 interventions and 59.2% of code 2 interventions did not result in transporting the patient to the hospital. The qualification of S teams’ dispatches is characterised by a higher number of assigned codes 1 (53.2% vs. 15.9%). It is worth emphasising that the procedures that can be applied exclusively by system doctors do not exceed 1% of interventions. Moreover, the number of the actions performed in medical emergencies in the secured region by the S team that is dispatched as the first one is comparable to that performed by B teams. The low need for using S teams’ aid by B teams (0.92% of the interventions) was also indicated. 468 Analiza działań zespołów ratownictwa medycznego w polskim systemie Państwowego Ratownictwa Medycznego. Conclusions: This study points to the necessity to discuss the implementation of straightforward principles of call qualification and the optimisation of the system doctors’ role in prehospital activities. KEYWORDS: medical rescue system, dispatching, call processing codes, S and B teams, system doctor, medical rescue activities Wiad Lek 2014, 67 (4), 468-475 WSTĘP Organizacja systemów ratownictwa medycznego w ostatnich latach stała się przedmiotem licznych opracowań, których celem jest próba optymalizacji modelu ich funkcjonowania. Przyjmowane w poszczególnych krajach rozwiązania różnią się często w sposób bardzo istotny. Sprawia to, że próby porównania napotykają na szereg trudności związanych z: różnicami w terminologii, różnicami w kwalifikacjach i uprawnieniach personelu (w szczególności w odniesieniu do czynności wykonywanych przez ratowników medycznych), a także różnymi sposobami zbierania danych. Funkcjonujący w Polsce model organizacji systemu Państwowego Ratownictwa Medycznego jak dotąd nie doczekał się rzetelnej analizy, w szczególności w aspekcie roli zespołów specjalistycznych oraz podstawowych, a także poziomu wykorzystania kwalifikacji lekarzy systemu w zespołach [1]. Znaczna część systemów (w szczególności w Ameryce Północnej) oparta jest na działaniach ratowników medycznych o zróżnicowanym poziomie kompetencji. Jednak wiele systemów europejskich uwzględnia działania lekarzy w ratownictwie przedszpitalnym [1, 2]. Nawet w tradycyjnie opartym na ratownikach medycznych modelu brytyjskim zaczynają oni odgrywać coraz większą rolę. Pomimo tego nadal trudno jest porównywać rozwiązanie przyjęte w Polsce ze stosowaną w Niemczech lub Wielkiej Brytanii zasadą rendez-vous. (Model rendez-vous stosowany jest w Niemczech, Holandii oraz krajach skandynawskich, jednak oparty jest o zasadę równoczesnego wsparcia zespołów ambulansów podstawowych przez dodatkowy mobilny zespół z lekarzem lub pielęgniarką, w zależności od systemu w danym kraju) lub też francuskim SAMU. (w systemie ratownictwa medycznego we Francji SAMU – Service d’Aide Medicale Urgente – stosowany jest model dwóch poziomów odpowiedzi. Pierwszym są zespoły podstawowe, zapewniane przez służby cywilne lub straż pożarną, drugim zaś zespoły z lekarzem SMUR – Service Mobile d’Urgence et Reanimation. Bazują one w szpitalach i są wysyłane bezpośrednio do zdarzenia lub na pomoc zespołom SAMU. Model zbliżony do systemu stosowanego w Polsce, jednak jego ideą jest zasada rendez-vous – dysponowania w zależności od kwalifikacji pojedynczego lub równocześnie dwóch. Najwięcej analogii można odnaleźć do rozwiązaniań izraelskich, w których przez wiele lat, obok ratowników medycznych o szerokich uprawnieniach (podobnie jak w Polsce), funkcjonowali lekarze. Jednak po przeprowadzeniu szeregu badań i analiz Magen David Adom (Pogotowie Ratunkowe w Izraelu) zrezygnowało z uczestnictwa lekarzy w zespołach wyjazdowych (nie dotyczy to transportu medycznego w tak zwanych Mobile Intensive Care Units) [3]. Istotą rozwiązań systemowych jest oparcie ich na rzetelnej analizie działań jego jednostek, z uwzględnieniem różnic wy- nikających z ewentualnej sezonowości zjawisk, uwarunkowań topograficznych i innych różnic regionalnych (np. gęstości sieci szpitali, dostępności ośrodków specjalistycznych). Analiza działań zespołów ratownictwa medycznego, nie może być prowadzona w oderwaniu od kwestii powiadamiania i kwalifikacji wezwań, poziomu sprawności opieki podstawowej, jak i funkcjonowania sieci szpitalnych oddziałów ratunkowych (SOR). CEL PRACY Pierwszym celem pracy jest porównanie dwóch rodzajów ZRM funkcjonujących w systemie PRM poprzez szczegółowe przeanalizowanie podejmowanych medycznych czynności ratunkowych (MCR), w kontekście zasadności podziału na S i P. Drugim założeniem niniejszej publikacji jest rozważenie zmian systemowych w zakresie optymalnego wykorzystania poszczególnych rodzajów zespołów przez dyspozytorów w zależności od kwalifikacji wezwania, a także oparcie ich na modelu rendez-vous. MATERIAŁ I METODY Do badań włączono dokumentację medyczną dotyczącą okresu od 1.07.2013 r. do 31.12.2013 r. W tym czasie do Centrum Dyspozytorskiego (CD) analizowanego rejonu wpłynęło 35 291 zgłoszeń, z czego zrealizowano i objęto analizą 21 896 interwencji ZRM. Spośród wszystkich 15 877 stanowiły wyjazdy P ZRM, zaś 6 019 – S ZRM. Interwencje były realizowane przez zespoły stacjonujące w 5 powiatach (o zróżnicowanym charakterze aglomeracyjnym i urbanizacyjnym) o łącznej populacji 574 996 (stan na 31.12.2012 wg rocznika statystycznego). W rejonie tym stacjonuje 5 zespołów typu S oraz 11,5 zespołów P (jeden z zespół dyżuruje w godz. 10-22) w 13 miejscach wyczekiwania. Analizy dokonano na podstawie następujących danych: 1.Kodów pilności wyjazdów ZRM 2.Postępowania ZRM z pacjentem 3.Udzielanych medycznych czynności ratunkowych 4.Wezwaniach realizowanych przez S ZRM „na pomoc” P ZRM 5.Dysponowania ZRM do ostrych zespołów wieńcowych (OZW) i wypadków komunikacyjnych. WYNIKI W przeprowadzonej analizie na 21 896 interwencji 6 019 zostało zrealizowanych przez S ZRM, zaś 15 877 przez P ZRM (tab. I). Specjalistyczny zespół ratownictwa medycznego najczęściej był dysponowany w trybie alarmowym (K1). W drugiej kolejności w trybie pilnym (K2) i następnie zwykłym (K3). Podstawowy zespół ratownictwa medycznego w zdecydowanej większości dysponowano w trybie pilnym (K2), następnie alarmowym 469 Przemysław Guła i wsp. Ryc. 1. Liczba interwencji P i S ZRM w podziale na kody pilności wyjazdów. Źródło: opracowanie własne Fig. 1. Number of B and S MRT interventions by dispatch urgency codes. Ryc. 2. Odsetek interwencji P i S ZRM w podziale na kody pilności wyjazdów. Źródło: opracowanie własne. Fig. 2. Percentage value of B and S MRT interventions by dispatch urgency codes. 470 Analiza działań zespołów ratownictwa medycznego w polskim systemie Państwowego Ratownictwa Medycznego. Tabela I. Liczba interwencji ZRM. Źródło: opracowanie własne. Table I. Number of MRT interventions. ZRM MRT Liczba Number (n) Odsetek Percentage (%) Specjalistyczny/Specialist 6019 27,5 Podstawowy/Basic 15877 72,5 Ogółem/Total 21896 100,0 (K1) i zwykłym (K3) (ryc. 1, 2). Spośród 6 019 interwencji S ZRM w miejscu zdarzenia udzielił pomocy 1377 pacjentom, nie transportując ich do szpitala. Wraz z interwencjami, podczas których pacjentów przekazano innym służbom (policja, Straż Miejska) stanowiło to 25,7% wszystkich wyjazdów do pacjentów zrealizowanych przez S ZRM. Celem hospitalizacji szpitalnej przetransportowano 3853 pacjentów. Pozostałe interwencje w liczbie 621 stanowili pacjenci, którzy nie wyrazili zgody na hospitalizację szpitalną, wezwania fałszywe bądź odwołane, a także zgon (tab. II, ryc. 3). Na podstawie analizy poszczególnych kodów pilności wyjazdów w trybie alarmowym stwierdzono, że 22,9% pacjentów pozostało w miejscu wezwania, w trybie pilnym – 29,0%, zaś zwykłym – 23,3% (tab. II). P ZRM zrealizował 15 877 interwencji, zaś pomocy medycznej w miejscu zdarzenia (bez konieczności transportu do szpitala) udzielił 4468 chorym. Wraz z interwencjami, podczas których pacjentów przekazano innym służbom (policja, Straż Miejska) stanowiło to 30,7% wszystkich interwencji w tej grupie. Pozostałe interwencje w liczbie 598 stanowili pacjenci, którzy nie wyrazili zgody na hospitalizację, wezwania fałszywe bądź odwołane, a także zgony . W kodzie K1 w miejscu zdarzenia pozostało 29,8%, K2 – 30,1%, zaś w K3 – 35,9% (tab. III). Najczęstszą procedurą wdrażaną przez ZRM była kaniulacja żył obwodowych w liczbie 1139 w przypadku S ZRM i 5000 w przypadku P ZRM. Wynik procentowy w stosunku do pozostałych procedur wynosił kolejno – 39,7 i 60,4. W drugiej kolejności wśród procedur przeważała farmakoterapia dożylna (leki, płyny) – 32,7% (S ZRM) i 22,4% (P ZRM). Analizując zależność zastosowanej farmakoterapii dożylnej do częstości zakładanych wkłuć pacjentom otrzymano wyniki: 82,4% S ZRM i 37,2% P ZRM. U 11,4% pacjentów S ZRM wdrożył tlenoterapię, zaś P ZRM u 5,8% pacjentów. Podczas interwencji u pacjentów urazowych unieruchomienie zastosowano przez S ZRM u 3 % pacjentów, zaś przez P ZRM 4,6% pacjentów. Przeprowadzenie badania EKG przez S ZRM skutkowało wykonaniem 121 (4,2% MCR) teletransmisji EKG do oddziału kardiologii inwazyjnej i bezpośredniego przekazania pacjenta do tegoż oddziału w 43 przypadkach. P ZRM wykonał 247 (3% MCR) teletransmisji EKG i przetransportował do oddziału kardiologii interwencyjnej w trybie nagłym 78 pacjentów. W tym wypadku korelacja wykonanych teletransmisji do bezpośredniego przekazania pacjenta na oddział hemodynamiki wynosi: 35,5 % S ZRM i 31,6 % P ZRM (tab. IV). W grupie 6019 pacjentów S ZRM przeprowadził 105 resuscytacji krążeniowo-oddechowych (RKO), podczas których wykonano 65 intubacji, zaś P ZRM – 118 RKO przeprowadzając intubację u 112 pacjentów. Oprócz nagłego zatrzymania krążenia (NZK) S ZRM przeprowadził procedurę intubacji o charakterze Rapid Sequence Intubation (RSI) – wymagającej sedacji i zwiotczenia – u 45 pacjentów. Wykonał kardiowersję u 2 pacjentów, 2 stymulacje przezskórne, 7-krotnie płukanie żołądka oraz 1 drenaż klatki piersiowej . Zespoły S w przypadku 146 pacjentów wspomagały zespoły P. W liczbie tej 74 interwencje dotyczyły stwierdzenia zgonu i pozostawienia w miejscu. W 72 przypadkach podjęto inne działania medyczne. Dotyczyły one następujących rozpoznań: Tabela II. Liczba interwencji zrealizowanych przez S ZRM w podziale na kody pilności wyjazdów, hospitalizacje szpitalne i pacjentów bez nagłego zagrożenia zdrowotnego Tabela II. (BZZ) pozostawionych w miejscu zdarzenia. Źródło: opracowanie własne. Table II. Number of S MRT interventions by dispatch urgency codes, hospitalisation in hospital and of patients with no medical emergency (NME) left in the place Table II. of occurrence. Specjalistyczny ZRM Specialist MRT Kod Code Liczba interwencje Interventions (n) Liczba hospitalizacja Hospitalisation (n) Liczba BZZ (miejsce zdarzenia) Number of NMEs (place of occurrence) (n) Liczba zgonów Death (n) Brak zgody na udzielenie pomocy Lack of consent for rendering aid (n) Odwołane/ fałszywe Cancelled/ False (n) Inne służby Cancelled/ False (n) Odsetek BZZ Percentage of NMEs (%) K1 3202 2000 638 347 52 69 96 22,9 K2 2697 1831 712 13 42 28 71 29,0 K3 120 22 27 70 0 0 1 23,3 Ogółem/Total 6019 3853 1377 430 94 97 168 25,7 471 Przemysław Guła i wsp. Ryc. 3. Liczba interwencji BZZ P i S ZRM. Źródło: opracowanie własne. Fig. 3. Number of B and S MRT NME interventions. Tabela III. Liczba interwencji zrealizowanych przez P ZRM w podziale na kody pilności wyjazdów, hospitalizacje szpitalne i pacjentów bez nagłego zagrożenia zdrowotnego Tabela III. (BZZ) pozostawionych w miejscu zdarzenia. Źródło: opracowanie własne. Table III. Number of B MRT interventions by dispatch urgency codes, hospitalisation in hospital and of patients with no medical emergency (NME) left in the place Table III. of occurrence. Podstawowy ZRM Basic MRT Kod Code Liczba interwencje Interventions (n) Liczba hospitalizacja Hospitalisation (n) Liczba BZZ (miejsce zdarzenia) Number of NMEs (place of occurrence) (n) Liczba zgonów Death (n) Brak zgody na udzielenie pomocy Lack of consent for rendering aid (n) Odwołane/ fałszywe Cancelled/ False (n) Inne służby Cancelled/ False (n) Odsetek BZZ Percentage of NMEs (%) K1 2521 1560 564 69 72 69 187 29,8 K2 11588 7749 3288 15 169 164 203 30,1 K3 1768 1093 616 5 13 22 19 35,9 Ogółem/ Total 15877 10402 4468 89 254 255 409 30,7 przejęcie pacjenta po NZK – 31, pacjentów z OZW – 11, z ciężkimi obrażeniami ciała – 8, niewydolnością oddechową – 10, zaburzeniami psychicznymi – 4, stanem padaczkowym – 3 oraz udarem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) – 2, chorobami nowotworowymi – 3 (ryc. 4). 472 Analizując wszystkie zdarzenia realizowane w K1, ZRM były najczęściej dysponowane do OZW i wypadków komunikacyjnych. Przewagę interwencji ZRM stanowiły wypadki komunikacyjne. W stosunku do OZW S ZRM udzielał MCR w 52,6%, zaś P ZRM aż w 73,6% (Tab. V). Analiza działań zespołów ratownictwa medycznego w polskim systemie Państwowego Ratownictwa Medycznego. Tabela IV. Medyczne czynności ratunkowe (MCR) realizowane przez S i P ZRM. Źródło: opracowanie własne. Table IV. Medical rescue activities (MRA) performed by S and B MRT. Medyczne Czynności Ratunkowe Medical rescue activities S ZRM S MRT (n) P ZRM B MRT (n) Odsetek S Percentage S (%) Odsetek P Percentage P (%) Kaniulacja żył obwodowych/Peripheral vein cannulation 1139 5000 39,7 60,4 Dostęp doszpikowy/Intraosseous infusion 3 5 0,1 0,1 Farmakoterapia dożylna/Intravenous pharmacotherapy 938 1858 32,7 22,4 Unieruchomienie pacjenta/Immobilisation of the patient 85 379 3,0 4,6 Tlenoterapia/Oxygen therapy 326 481 11,4 5,8 Wykonanie teletransmisji EKG/ECG teletransmission 121 247 4,2 3,0 Przekazanie pacjenta na oddział hemodynamiki/ Handing over the patient in the hemodynamics ward 43 78 1,5 0,9 Resuscytacja krążeniowo – oddechowa (RKO)/Cardiopulmonary resuscitation (CPR) 105 118 3,7 1,4 Intubacja dotchawicza/Endotracheal intubation 110 112 3,8 1,4 MCR ogółem/Total MRAs 2870 8278 100,0 100,0 Ryc. 4. Liczba wyjazdów S ZRM „na pomoc” P ZRM. Źródło: opracowanie własne Fig. 4. Number of S MRT dispatches to aid B MRT. 473 Przemysław Guła i wsp. Tabela V. Liczba i odsetek interwencji S i P ZRM, realizowanych w trybie pilnym, do stanów nagłego zagrożenia zdrowotnego (ZZ). Źródło: opracowanie własne. Table V. Number and percentage value of S and B MRT interventions performed urgently in the case of medical emergencies (MEs). DYSKUSJA Zagrożenie zdrowotne (ZZ) Medical emergency (ME) S ZRM S MRT (n) P ZRM B MRT (n) Odsetek S Percentage S (%) Odsetek P Percentage P (%) OZW/Acute coronary syndrome 92 102 47,4 26,4 Wypadek komunikacyjny/Traffic accident 102 285 52,6 73,6 Ogółem/Total 194 387 100,0 100,0 W omawianym okresie dyspozytorzy medyczni przyjęli do realizacji 62% spośród wpływających zgłoszeń. Wobec braku jednoznacznych wytycznych, dotyczących zasad kwalifikacji zgłoszeń przez dyspozytorów medycznych, trudno interpretować tę wartość. Prawdopodobnie, sądząc po znacznym odsetku wyjazdów bez nagłego zagrożenia zdrowotnego, które stanowiły 56,4% wszystkich interwencji, liczba zgłoszeń zakwalifikowanych i przyjętych mogłaby być istotnie niższa. W niektórych systemach zgłoszenia przekierowane lub też kończące się udzieleniem porady medycznej (bez zadysponowania zespołu) sięgają 80% wszystkich rozmów wpływających, przy znikomym odsetku błędów [4, 5]. W zakresie decyzji dyspozytorskich i kwalifikacji wyjazdów zespoły S były dysponowane w kodzie 1 w 53,2% wyjazdów, zaś zespoły typu P odpowiednio 15,9%. Dyspozytorzy medyczni nie mają możliwości dysponowania w sposób elastyczny, wybierając pomiędzy zespołami S oraz P. Zasadą jest wykorzystanie najbliższego wolnego zespołu. Charakterystyczne w badanej grupie było mniejsze obciążenie zespołów S, co nie przekładało się wprost na ciężkość zdarzeń, do których zespoły dysponowane są w kodzie 1 w porównaniu z zespołami P. Związane jest to przede wszystkim ze znacznie większą liczbą zespołów podstawowych operujących w danym rejonie. Niezależnie od nadanych kodów, odsetek pacjentów, którym udzielono pomocy i pozostawiono na miejscu był bardzo wysoki zarówno dla zespołów S i P . W przypadku K1 wyniósł on 22,9%, K2 – 29,8%. Odsetki te były zbieżne w obu kategoriach zespołów, co świadczy o podobnym profilu interwencji oraz o dość wysokim odsetku overtriage w kwalifikacjach podejmowanych przez dyspozytorów. Należy jednak zwrócić uwagę, iż zjawisko to występuje w wielu krajach. Rozpiętość interwencji „z pozostawieniem pacjenta”, według źródeł, sięga od 1,4 do 40%. Jednak w kategoriach wyjazdów priorytetowych (K1) nie przekracza ona 5% [6, 7]. Odrębną kwestią wymagającą wyjaśnienia jest stosowanie kodu 3. Nie jest on zgodny z regulacjami ustawowymi. Wyjazdy w kodzie 3 nie są wliczane do mediany czasu dotarcia, kategorii zdarzeń przyjętych, a zarazem niebędących w ocenie dyspozytora stanami nagłego zagrożenia życia i zdrowia. Kod ten został zastosowany jednak w zaledwie 13,1% wszystkich przyjętych do realizacji zgłoszeń. Należy podkreślić, iż jest on powszechnie stosowany w większości systemów, podobnie jak i zróżnicowane standardy czasów dotarcia [5, 7]. 474 W zakresie medycznych czynności ratunkowych w zespołach S wykonano między innymi intubacje z wykorzystaniem sedacji i środków zwiotczających – 45, dokonano płukania żołądka (w sytuacjach zatrucia lekami) – 7, kardiowersję – 2) i stymulację przezskórną – 2. Różnice dotyczyły także standardów farmakoterapii (wynikających z ujętych w rozporządzeniu czynności leżących w zakresie kompetencji ratownika medycznego). Przedstawione dane wykazują zbieżność z częstotliwością intubacji wykonywanych w Stanach Zjednoczonych, w tym także proporcje pomiędzy intubacjami w NZK a pozostałymi RSI. Różnica występuje w częstości wykorzystania alternatywnych metod udrażniania dróg oddechowych (LMA, LT, Combitube), które w Stanach Zjednoczonytch stanowiły 21,7% wszystkich przypadków udrożnień dróg oddechowych [8]. W przypadku innych działań (w tym także RKO) czynności wykonywane przez zespoły S i P były bardzo zbliżone. W 39,7% zespoły S założyły dostępy żylne (z tego w 32,7% zastosowano farmakoterapię dożylną). W przypadku zespołów P u 60,4% pacjentów założono dostępy żylne (22,4% farmakoterapii). Dane dotyczące częstości zakładania dostępu żylnego znajdują swoje odzwierciedlenie w literaturze. Celem założenia dostępu jest terapia płynami infuzyjnymi i inne formy farmakoterapii [9]. Brak jej stosowania wynikać może z braku wskazań oraz zakładania dostępu wszystkim pacjentom kierowanym do SOR, niezależnie od potrzeb. Struktura wezwań na pomoc wskazuje, iż w 50,7% były one związane z podjęciem decyzji o zaprzestaniu RKO przez zespół podstawowy, w pozostałej grupie (21,2%) najczęstsze było przejęcie pacjenta po skutecznej resuscytacji krążeniowo-oddechowej. Pojedyncze przypadki dotyczyły wsparcia w przypadku OZW, niewydolności oddechowej oraz postępowania z pacjentami ze schorzeniami nowotworowymi. Z zebranych danych wynika, że S ZRM nie wpływają znacząco na postępowanie na miejscu zdarzenia, nie podnoszą przeżywalności pacjentów. Wynika to z: po pierwsze – realnej możliwości ich dysponowania jako zespołu pierwszego rzutu do wezwania, w którym jest to uzasadnione (wypadek czy OZW), po drugie – możliwości angażowania ich jako kolejnego zespołu do pojedynczego zdarzenia (stanowiło to 0,92% ogółu interwencji zespołów P). Równocześnie dane w dostępnej literaturze podkreślają znaczenie możliwości interwencji lekarzy systemu w działaniach przedszpitalnych i optymalizacji ich operacyjnego wykorzystania (np. zasady rendez-vous) [1, 2, 10, 11]. Liczba Analiza działań zespołów ratownictwa medycznego w polskim systemie Państwowego Ratownictwa Medycznego. procedur wykonywanych przez załogi zespołów S, które są możliwe do wykonywania jedynie przez lekarza, nie przekracza 1% wszystkich ich interwencji. Znaczna część wykonanych procedur (w przypadku transportu do szpitala) dotyczy jedynie założenia dostępu żylnego i ewentualnej farmakoterapii dożylnej. Istotnym pytaniem pozostaje kwestia związana z organizacją systemu powiadamiania ratunkowego oraz zasadami kwalifikacji zgłoszeń. Uzyskane dane wskazują na znaczną liczbę interwencji, które nie są związane ze stanami nagłego zagrożenia zdrowotnego oraz dużą liczbą interwencji kończących się pozostawieniem chorego w miejscu zdarzenia. Wskazuje to na dysproporcję pomiędzy Nocną i Świąteczną Opieką Zdrowotną oraz Podstawową Opieką Zdrowotną a systemem Państwowego Ratownictwa Medycznego. Należy zaznaczyć, iż praca powyższa powstała w oparciu o materiał ponad 21 tysięcy interwencji w terenie o znacznym stopniu zróżnicowania zabezpieczanych rejonów oraz z uwzględnieniem wahań sezonowych. Jednak uzyskane wyniki wymagają dalszych analiz opartych na większym materiale (większej liczbie wyjazdów oraz w odniesieniu do większej liczby rejonów operacyjnych), a w szczególności uwzględnienia w badaniu obszarów nisko zurbanizowanych i o dużych odległościach do szpitalnych oddziałów ratunkowych i ośrodków specjalistycznych. WNIOSKI Istnieje pilna potrzeba wprowadzenia jasnych i czytelnych procedur kwalifikacji i dysponowania ZRM. Mogą one nie tylko ograniczyć liczbę niezasadnych wezwań, ale także w bardziej precyzyjny sposób nadawać kody realizacji. Procedury powinny odpowiedzieć na pytanie o liczbę kodów pilności oraz standardy czasowe ich realizacji. W obecnym systemie podziału zespołów, kwalifikacje lekarzy systemu nie są wykorzystywane w sposób optymalny. Należy rozważyć przeprowadzenie analizy zasadności wykorzystania w Polsce modelu opartego na zasadzie rendez-vous w formie dodatkowego mobilnego zespołu z lekarzem wykorzystywanego przez dyspozytorów medycznych równocześnie z zespołem P na podstawie kwalifikacji zgłoszenia lub też na jego prośbę. PIŚMIENNICTWO 1. Von Vopelius-Feldt J., Benger J.: Who does what in prehospital critical care? An analysis of competencies of paramedics, critical care paramedics and prehospital physicians. Emerg Med J 2013, 21 (Epub ahead of print). 2. Lawner B. J., Noble J. V., Brody W.J.: The Emergency Medical Services in literature in review. Am J Emerg Med 2012, 30(6), 966-971. 3. Ellis D. Y., Sorence E.: Magen David Adom - the EMS in Israel. Resuscitation 2008,76(1),510. 4. Ek B., Edström P., Toutin A.: Reliability of a Swedish pre-hospital dispatch system in prioritizing patients. Int Emerg Nurs 2013, 21(2),143-149. 5. Andersen M. S., Johnsen S. P., Sørensen J. N., Jepsen A. S. B., Hansen J. B., Christensen E. F.: Implementing a nationwide criteria-based emergency medical dispatch system: A register based follow up study. Scand J Trauma Resusc Emerg Med 2013, 21(Suppl 2), A3. 6. Scott J., Strictland A. P., Warner K., Dawson P.: Frequent callers to emergency medical systems: a systematic review. Emerg Med J 2013 (Epub ahead of print) 7. Hodell E. M., Sporen K. A., Brown J. F.: Which emergency medical codes predict high prehospital nontransport rates in a urban comunity? Prehosp Emerg Care 2014,18(1), 28-34. 8. Wang H. E., Mann N. C., Mears G.: Out of hospital airway management in the United States. Resuscitation 2011, 82(4), 378-385. 9. Seymour C. V., Cooke C. R., Hebert P. L.: Intravenous access during out of hospital care of noninjured patients: a population based study. Ann Emerg Med 2012, 59(4), 296-303. 10. Wesley K., Wesley K.: STEMI patients. Do prehospital events have effect on outcome? JEMS 2013, 38(10), 30-31. 11. Leopardi M., Sommacampegna M.: Emergency nursing staff dispatch: sensivity and specyfity in detecting need for physician interventions in Rovingo EMS. Prehosp Disaster Med 2013, 28(5), 523-528. Adres do korespondencji Arkadiusz Wejnarski SP ZOZ Lotnicze Pogotowie Ratunkowe, Polish Medical Air Rescue Warszawa, Poland e-mail: [email protected], tel.: 792 259 559. Pacę nadesłano 17.11.2014 r. Przyjęto do druku: 21.12.2014 r. 475 Wiadomości Lekarskie 2014, tom LXVII, nr 4 © Aluna Wpływ wyboru podtrzymującego schematu immunosupresji na wydalanie z moczem składnika dopełniacza c4d u chorych po przeszczepie nerki The influence of maintenance immunosuppression scheme on C4d urinary excretion in kidney graft recipients Rafał Zwiech Zakład Transplantologii Nerek Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Łódź STRESZCZENIE Wstęp: Wydalanie z moczem składnika dopełniacza C4d zmienia się w zależności od zwiększającego się ryzyka odrzucania przeszczepu nerki lub postępującej przewlekłej nefropatii nerki przeszczepionej. Obecnie stosowane schematy podtrzymującego leczenia immunosupresyjnego (IS) najczęściej obejmują, poza podażą sterydów, leczenie cyklosporyną (Cys) lub takrolimusem (Tac) z dodatkiem azatiopryny (Aza) lub mykofenolanu mofetylu (MMF). Wybór schematu immunosupresji może wpływać na wyniki leczenia przeszczepieniem nerki i prawdopodobnie modyfikować wydalanie z moczem wydalanie C4d. Celem pracy była ocena wpływu wybranego schematu IS na wydalanie z moczem składnika dopełniacza C4d u chorych po przeszczepie nerki. Materiał i metoda: Badanie przeprowadzono u 185 chorych po allogenicznym przeszczepie nerki. Próbkę moczu do badania pobieraną z porannej porcji moczu poddano ocenie standaryzowanym testem ELISA w celu oznaczenia wydalania C4d. Wartości wydalania obiektywizowano, dzieląc wynik przez stężenie kreatyniny w moczu (ng/mg Ucr). W celu realizacji założeń badania, chorych podzielono na trzy grupy w zależności od zastosowanej immunosupresji: Cys + Aza, Cys + MMF, Tac + MMF. Wyniki: Najwyższe wydalanie z moczem składnika dopełniacza C4d odnotowano w grupie chorych leczonych cyklosporyną i azatiopryną - 210±229 ng/ml (5,1±7,9 ng/mg Ucr), najniższe zaś w grupie chorych, u których zastosowano schemat leczenia takrolimus – mykofenolan mofetylu - 198±188 ng/ml (4,4±7,1 ng/mg Ucr). Różnica w wydalaniu tego składnika dopełniacza była istotna statystycznie - ANOVA p<0,05 (p<0,01 dla wydalania przeliczonego na Ucr). W grupie chorych leczonych cyklosporyną i mykofenolanem mofetylu wydalanie C4d wyniosło 207±256 ng/ml (4,7±7,7 ng/mg Ucr). Wnioski: Wydalanie z moczem składnika C4d dopełniacza u chorych po przeszczepie nerki zależy od zastosowanej immunosupresji i jest najniższe u chorych leczonych takrolimusem i mykofenolanem mofetylu. SŁOWA KLUCZOWE: przeszczep nerki, wydalanie z moczem C4d, schemat immunosupresji ABSTRACT Introduction: The C4d urinary excretion varies according to the risk of graft rejection or progression of chronic allograft nephropathy. The most common maintenance immunosuppression (IS) schemes includes cyclosporine (CSA) or tacrolimus (TAC) with azathiopryne (AZA) or mycophenolane mophetil (MMF). The chosen IS may influence on the kidney transplant outcomes and possibly modify C4d urinary secretion. The aim of the study was to assess whether IS scheme may influence on C4d urinary excretion. Material and methods: The study involved 185 patients who underwent kidney allograft transplantation (KTx). The urinary specimens taken from the morning urine portion was assessed by ELISA test for C4d excretion. To increase the objectivity of the assessment all measurements were divided by urinary creatinine excretion (ng/mg Ucr). The study population was grouped according the IS scheme i.e. CSA+AZA, CSA+MMF and TAC+MMF. Results: The highest C4d urinary excretion was noticed in patients treated with CSA+AZA – 210±229 ng/ml (5.1±7.9 ng/mg Ucr) and the lowest in those in whom tacrolimus and mycophenolane mophetil was administered – 198±188 ng/ml (4.4±7.1 ng/mg Ucr). In CSA+MMF group C4d excretion was 207±256 ng/ml (4.7±7.7 ng/mg Ucr). The statistically significant differences were seen only between CSA+AZA and TAC+MMF groups - ANOVA p<0.05 (p<0.01 for excretion calculated per Ucr). Conclusions: C4d urinary excretion in kidney graft recipients depends on immunosuppression scheme and is the lowest in patients treated with tacrolimus and mycophenolane mophetil. KEY WORDS: kidney transplantation, C4d urinary excretion, immunosuppuression scheme Wiad Lek 2014, 67 (4), 476-480 476 Wpływ wyboru podtrzymującego schematu immunosupresji na wydalanie z moczem składnika dopełniacza c4d u chorych po przeszczepie nerki WSTĘP Średnie przeżycie przeszczepu nerki pobranej od dawcy zmarłego wynosi około 10 lat, a przewlekła nefropatia jest jedną z głównych przyczyn jego utraty [1].W doniesieniach z piśmiennictwa od kilku lat ponownie poruszany jest problem udział różnych składników dopełniacza w odrzucaniu humoralnym przeszczepu nerki, a aktywację układu dopełniacza w obrębie przeszczepu wskazuje się jako jedną z przyczyn zależnego od przeciwciał jego uszkodzenia, co ma bezpośrednie przełożenie na odległe przeżycie przeszczepu [2–4]. Wiele wskazuje, że to właśnie odkładające się depozyty składnika dopełniacza C4d w naczyniach okołocewkowych nerek, będące ważnym markerem aktywności dopełniacza, odpowiedzialne są za odrzucanie przeszczepu w mechanizmie humoralnym [3–5]. Zmiany te mogą być również współodpowiedzialnym za przewlekłe odrzucania przeszczepu [5]. Obecność depozytów C4d w biopsji nerki przeszczepionej uznawana jest za bardziej specyficzny wskaźnik gorszego rokowania, nawet niż standardowo wykonywane badania biochemiczne i ultrasonograficzne [6, 7]. Doniesienia z piśmiennictwa wskazują także na przydatność pomiarów wydalania z moczem składnika dopełniacza C4d wśród tych chorych [8]. Wprowadzenie współcześnie używanych leków immunosupresyjnych (IS) wykazało ich wyższość we wczesnym okresie po przeszczepieniu nerki w porównaniu z lekami poprzednich generacji [9–12]. Jednak dopiero badania Goldfarb-Rumyantzev i wsp. porównały skuteczność schematów immunosupresji w długoterminowym utrzymaniu przeszczepu, wykazując przewagę terapii skojarzonej inhibitorów kalcyneuryny z mykofenolanem mofetylu [13]. Należy jednak pamiętać, iż chorzy poddani transplantacji nerki otrzymują często różne schematy leczenia immunosupresyjnego w zależności od ośrodka transplantacyjnego oraz czasu wykonania przeszczepu, co może wpływać na wydalanie z moczem składnika dopełniacza C4d. Celem pracy była ocena wpływu wyboru schematu leczenia immunosupresyjnego na wydalanie z moczem składnika dopełniacza C4d u chorych po przeszczepie nerki. MATERIAŁ I METODA Do badania zakwalifikowano 185 chorych po allogenicznym przeszczepie nerki leczonych w Poradni Chorych Po Przeszczepie Nerki Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego Nr 1 w Łodzi. Spośród 185 chorych 2/3 stanowili mężczyźni. Najczęstszą przyczyną schyłkowej niewydolności nerek były pierwotne glomerulopatie oraz cukrzycowa choroba nerek. Większość z chorych przed transplantacją leczonych było hemodializami – 87%. Dla ponad 90% chorych był to pierwszy przeszczep nerki. Najczęściej włączanym schematem leczenia immunosupresyjnego było połączenie kortykosteroidów z cyklosporyną i azatiopryną. U większości chorych stwierdzono nieznacznego stopnia białkomocz, a u niemalże 1/3 rozwinęła się cukrzyca w przebiegu leczenia. Ponad 66% chorych wymagało leczenia hipotensyjnego. Szczegółową charakterystykę grupy badanej przedstawia tabela I. Próbkę moczu do badania pobierano z porannej porcji moczu (oddanej po nocnym spoczynku). Do probówek przystosowanych do przechowywania w warunkach -700C, oddzielano 10 ml, wirowano i umieszczano w zamrażarce, pozostałą część poddawano analizie biochemicznej bezpo- średnio po pobraniu, oceniając między innymi stężenie kreatyniny i białkomocz. Po zebraniu materiału od wszystkich badanych próbki rozmrażano i poddawano ocenie standaryzowanym testem ELISA w celu oznaczenia wydalania C4d, bez uprzedniego ich rozcieńczania. Do oznaczeń użyto komercyjnych zestawów firmy Quidel® SanDiego, USA, przeprowadzając oznaczenia zgodnie z zaleceniami producenta. Czułość testu wynosił 0,007 µg /ml. Odczyt po wykonaniu testu wykonano za pomocą komputerowego czytnika dla testów ELISA (Multiscan Plus MKII). W celu obiektywizacji rzeczywistego wydalania z moczem C4d, jak i oceny proteinurii, zostały zastosowane wskaźniki uniezależniające wyniki od stopnia wydolności przeszczepu. Dokonano tego, dzieląc uzyskane wartości wydalania C4d przez stężenie kreatyniny w moczu (Ucr) analogicznie do oznaczeń wydalania z moczem cytokin oraz białka [14]. Wszystkie oznaczenia przeprowadzono w lokalnym laboratorium posiadającym należne certyfikaty polskie i międzynarodowe. W celu realizacji założeń badania, chorych podzielono na grupy w zależności od wyboru podtrzymującego schematu immunosupresji. Wszyscy pacjenci otrzymywali początkowo kortykosteroidy (dożylnie – pierwsze 3 doby – w schemacie 500–250–125 mg prednizolonu, a następnie doustnie prednizon w dawce 0,5 mg/kg masy ciała). Poza kortykosteroidami chorzy otrzymywali 3 zestawy leków immunosupresyjnych Cys–Aza, Cys–MMF, Tac–MMF (Cys–cyklosporyna A, Aza–azatiopryna, MMF–mykofenolan mofetylu, Tac–takrolimus) (tab. I). Analiza statystyczna Uzyskane wyniki badań poddano analizie statystycznej z wyliczeniem średniej arytmetycznej (X) oraz odchylenia standardowego od średniej (SD). Porównania częstości występowania poszczególnych kategorii w grupach dokonano przy pomocy testów: niezależności χ2 z poprawką Yatesa. Dla porównania wartości przeciętnych w grupach zastosowano test ANOVA Kruskala-Wallisa. Za granicę znamienności statystycznej przyjęto wartość p<0,05. WYNIKI Dawki inhibitorów kalcyneuryny monitorowane były zgodnie z zaleceniami, a ich stężenia utrzymywane w zakresie referencyjnym [15]. Pomimo tego, nieprawidłowe stężenia inhibitorów kalcyneuryny stwierdzano średnio ponad dwa razy w roku w każdej z grup. Opóźniona funkcja przeszczepu miała miejsce u 13% ogółu badanych i średnio trwała około 11 dni. W badanej populacji wydalanie składnika dopełniacza C4d wyniosło średnio 4,8 ±7,6 ng/mg Ucr oraz 208±238 ng/ ml (wydalanie bezwzględne). Najwyższe wydalanie z moczem składnika dopełniacza C4d odnotowano w grupie chorych leczonych cyklosporyną i azatiopryną (210±229 ng/ml), najniższe zaś w grupie chorych, u których zastosowano schemat leczenia takrolimus–mykofenolan mofetylu (198±188 ng/ml). W grupie chorych leczonych cyklosporyną i mykofenolanem mofetylu wydalanie C4d wyniosło 207±256 ng/ml. Jednakże tylko pomiędzy grupami Cys-Aza i Tac-MMF różnica w wydalaniu tego składnika dopełniacza była istotna statystycznie (ANOVA p<0,05). Także wydalanie C4d przeliczane na Ucr 477 Rafał Zwiech Tabela I. Charakterystyka grupy badanej – podział w zależności od zastosowanej początkowej immunosupresji: grupa Cys-Aza (cyklosporyna + azatiopryna), grupa Tabela I. Cys-MMF (cyklosporyna + mykofenolan mofetylu), grupa Tac-MMF (takrolimus + mykofenolan mofetylu). Parametry Cys-Aza Cys-MMF Tac-MMF Liczba ogółem (n) Mężczyźni (n) Wiek w chwili przeszczepu (lata ± SD) BMI (średnia ± SD) Przyczyny ESRD (n) Cukrzyca Kłębuszkowe zapalenie nerek Zwyrodnienie wielotorbielowate nerek Nadciśnienie Przewlekłe cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Układowe zapalenia naczyń Inne Metoda dializoterapii Hemodializy (n) Dializy otrzewnowe (n) Staż dializacyjny (miesiące± SD) Przeszczep Pierwszy Drugi bądź kolejny Czas zimnego niedokrwienia (godziny ± SD) 93 61 26 18 66 42 44,6 ± 12,9 45,8 ± 9,9 45,6 ± 10,3 24,6 ± 4,5 25,0 ± 5,1 23,6 ± 5,5 18 35 6 6 10 7 11 5 12 2 2 1 1 3 11 24 2 4 7 4 14 81 12 17,2 ± 24,2 22 4 17,8 ± 21,6 58 8 17,7 ± 22,1 84 9 16,9 ± 8,3 23 3 15,9 ± 7,0 60 6 16,2 ± 6,9 16,8 ± 3,7 6,0 ± 16,1 1,91 ± 1,8 57,8 ± 22,3 10 13 27 29 31 4 66 22 26 55 14 17,2 ± 3,4 6,3 ± 14,7 1,79 ± 1,59 58,4 ± 20,7 3 2 9 5 8 1 21 9 7 18 6 17,1 ± 3,6 6,0 ± 15,1 1,8 ± 1,7 58,5 ± 21,2 5 6 16 13 15 1 36 17 20 35 9 Zgodność HLA (punkty ± SD) Odsetek PRA (% ± SD) Proteinuria (mg / mg kreatyninuri) GFR (ml/min) Nikotynizm (n) Choroba niedokrwienna serca (n) Cukrzyca (n) Dyslipidemia (n) Statyny (n) Fibraty (n) Nadciśnienie tętnicze (n) Beta-blokery (n) Blokery wapnia (n) Inhibitory konwertazy (n) Alfa-blokery (n) ESRD – schyłkowa niewydolność nerek, HLA – antygeny zgodności tkankowej, PRA – panel przeciwciał reaktywnych (odczynowych), GFR – filtracja kłębuszkowa różniło się znamiennie tylko pomiędzy grupami Cys-Aza i TacMMF (ANOVA p<0,01) (ryc. 1). DYSKUSJA Pomimo coraz to nowszych leków i bardziej efektywnych schematów immunosupresji nadal notuje się znaczny odsetek występowania schyłkowej niewydolności przeszczepu [16–18]. Już w 2005 roku takrolimus był najczęściej stosowanym lekiem immunosupresyjnym u chorych po przeszczepieniu nerki – ponad 67% chorych w rejestrach amerykańskich. Podobnie mykofenolan mofetylu – najczęściej wybierany lek antyproliferacyjny, który to otrzymuje ponad 80% chorych po KTx [19]. W związku z coraz częstszym wyborem drugiego z inhibitorów kalcyneuryny (takro- 478 limus) coraz częściej porównywano skuteczność obu leków. Część wyników wskazywała na wyższość takrolimusu nad cyklosporyną [20], zaś inne – na brak przewagi któregokolwiek z nich [21, 22]. W badaniach Ashana i wsp. stwierdzano poprawę wydolności przeszczepu nerki graftu po zastosowaniu takrolimusu, jednakże nie udało się dowieść pozytywnego wpływu na jego przeżycie czy też zmniejszenia śmiertelności pacjentów [23]. Natomiast 3-letnie obserwacje Bunnapradist i wsp. wykazały lepsze efekty leczenia przeszczepieniem nerki po zastosowaniu cyklosporyny z mykofenolanem mofetylu niż takrolimusu z MMF. Podobnie korzystnie wpływało podawanie mykofenolanu mofetylu w miejsce azatiopryny [24, 25]. Niestety zastosowanie tych schematów leczenia immunosupresyjnego nie zwiększało odległego prze- Wpływ wyboru podtrzymującego schematu immunosupresji na wydalanie z moczem składnika dopełniacza c4d u chorych po przeszczepie nerki Ryc. 1. Wydalanie z moczem składnika C4d dopełniacza u chorych po przeszczepie nerki – podział w zależności od zastosowanej początkowej immunosupresji (grupa CA – cyklosporyna + azatiopryna, grupa CM – cyklosporyna + mykofenolan mofetylu, grupa TM – takrolimus + mykofenolan mofetylu). życia przeszczepu [26, 27]. W badaniach Goldfarb-Rumyantzev i wsp. 6-letnia obserwacja wykazała najwyższy odsetek przeżycia przeszczepu u chorych leczonych Cys-MMF. Nie dowiedziono zaś wypływu wyboru schematu leczenia immunosupresyjnego na przeżycie biorcy [13]. W rutynowo wykonywanych biopsjach protokolarnych nerki przeszczepionej odkładanie się depozytów C4d w ścianach kapilar okołocewkowych wydaje się niekorzystnie wpływać na odległe przeżycie przeszczepu nerki [4, 28]. Obecność C4d w materiale biopsyjnym przez część autorów uznawana jest za bardziej specyficzną dla ostrego i przewlekłego odrzucania przeszczepu niż inne z dotychczas stosowanych wskaźników [5, 6, 29]. Obecnie zwraca się uwagę na możliwości zastosowania oceny wydalania z moczem składnika C4d dopełniacza jako nieinwazyjnej metody oceny ryzyka wystąpienia odrzucania przeszczepu [8]. Zwiększone wydalanie z moczem C4d jest czynnikiem pogarszającym rokowanie i wzrastającym znacząco zarówno w przypadkach ostrego odrzucania przeszczepu nerki, jak i jego przewlekłej nefropatii [8]. Z powyższych powodów przeprowadzenie badania mającego na celu określenie wpływu zastosowanego schematu immunosupresji na wydalanie C4d z moczem – markera o udowodnionej przydatności w ocenie ryzyka przewlekłej nefropatii przeszczepu lub jego ostrego odrzucania [8] wydaje się być interesujące. Fakt, że w przeprowadzonym badaniu wartości wydalania z moczem C4d, z uwzględnieniem przeliczenia na Ucr, u chorych po przeszczepie nerki, u których zastosowano Cys-Aza było najwyższe, zaś najniższe wydalanie zaobserwowano u chorych leczonych Tac-MMF może pośrednio wskazywać na odmienne ryzyko wystąpienia powikłań poprzeszczepowych w poszczególnych grupach pacjentów leczonych tymi schematami immunosupresji. Goldfarb-Rumyantzev i wsp. również zaobserwowali gorsze rokowanie leczenia przeszczepem nerki u chorych leczonych cyklosporyną z azatiopryną [13]. Dane z piśmiennictwa wskazują na celowość monitorowania wydalania z moczem składnika dopełniacza C4d. W badaniu Lederera i wsp. wydalanie C4d z moczem u chorych z podejrzeniem ostrego odrzucania przeszczepu (średnio od 31,3 ng/ml do 72,72 ng/ml) różniło się znamiennie od wydalania C4d u chorych z przewlekłą nefropatią przeszczepu (54,2 ng/ml) i u chorych ze stabilną jego czynnością (9,48 ng/ml) [8]. Należy jednak uwzględnić fakt, że metodyka badania Lederera i wsp. uwzględniała rozcieńczenie moczu 1:10 przed wykonaniem oznaczeń [8]. Jednakże nawet po uwzględnieniu przelicznika, w przeprowadzonym badaniu, wartości bezwzględne wydalania C4d były niemal dwukrotnie wyższe, niezależnie od zastosowanego schematu immunosupresji. Rozbieżność wyników może być podyktowana niższymi wartościami filtracji kłębuszkowej i brakiem ich obiektywizacji – niestosowania przeliczników uwzględniających Ucr. Wykazane zmienności wydalania składnika dopełniacza C4d zależne od zastosowanej immunosupresji, jak i udowodniona przydatność monitorowania jego wydalania z moczem w ocenie ryzyka powikłań poprzeszczepowych, skłaniają do zwrócenia uwagi na wynikające z tego implikacje kliniczne. Należy wziąć 479 Rafał Zwiech pod uwagę fakt, iż schemat immunosupresji może wpłynąć na ustalanie bazowego wydalania tego składnika z moczem. Zakresy te, po ich wyznaczeniu, uwiarygodniają pomiary C4d jako nieinwazyjnego markera monitorowania skuteczności leczenia IS i mogą skłonić do włączenia oceny wydalania C4d w zakres rutynowych badań po transplantacji. WNIOSKI Wydalanie z moczem składnika C4d dopełniacza u chorych po przeszczepie nerki zależy od zastosowanej immunosupresji i jest najniższe u chorych leczonych takrolimusem i mykofenolanem mofetylu. PIŚMIENNICTWO 1. Halloran P.F., Melk A., Barth C.: Rethinking chronic allograft nephropathy: The concept of accelerated senescence. J Am Soc Nephrol, 10,167–181, 1999. 2. Tomasdottir H., Henriksson B.A., Bengtson J.P. i wsp.: Complement activation during liver transplantation. Transplantation 1993, 55, 799–802. 3. Feucht H.E. Schneeberger H. Hillebrand G. i wsp.: Capillary deposition of C4d complement fragment and early renal graft loss. Kidney Int 1993, 43, 1333–1338. 4. Regele H., Exner M., Watschinger B. i wsp.: Endothelial C4d deposition is associated with inferior kidney allograft outcome independently of cellular rejection. Nephrol Dial Transplant 2001, 16, 2058–2066. 5. Mauiyyedi S., Pelle P.D., Saidman S., i wsp.: Chronic humoral rejection: Identification of antibody-mediated chronic renal allograft rejection by C4d deposits in peritubular capillaries. J Am Soc Nephrol 2001, 12, 574–582. 6. Collins A.B. Schneeberger E.E., Pascual M.A. i wsp.: Complement activation in acute humoral renal allograft rejection: Diagnostic significance of C4d deposits in peritubular capillaries. J Am Soc Nephrol 1999, 10, 2208–2214. 7. Regele H, Böhmig GA, Habicht A i wsp.: Capillary deposition of complement split product C4d in renal allografts is associated with basement membrane injury in peritubular and glomerular capillaries: a contribution of humoral immunity to chronic allograft rejection. J Am Soc Nephrol 2001, 2, 2371-80. 8. Lederer S.R., Friedrich N., Regenbogen C. i wsp.: Non-invasive monitoring of renal transplant recipients: urinary excretion of soluble adhesion molecules and of the complement-split product C4d.Nephron Clin Pract 2003, 94, c19–c26. 9. Pirsch JD, Miller J, Deierhoi MH, i wsp.: A comparison of tacrolimus (FK506) and cyclosporine for immunosuppression after cadaveric renal transplantation. FK506 Kidney Transplant Study Group. Transplantation 1997, 63, 977–983. 10. Sollinger H.W.: Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients. US Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group. Transplantation 1995, 60, 225–232. 11. Shapiro R., Jordan M.L., Scantlebury V.P. i wsp.: A prospective, randomized trial of tacrolimus/prednisone versus tacrolimus/ prednisone/mycophenolate mofetil in renal transplant recipients. Transplantation 1999, 67, 411–415. 12. Hariharan S., Johnson C.P., Bresnahan B.A. i wsp.: Improved graft survival after renal transplantation in the United States, 1988 to 1996. N Engl J Med 2000, 342, 605–612. 13. Goldfarb-Rumyantzev A.S., Smith L., Shihab F.S. i wsp.: Role of maintenance immunosuppressive regimen in kidney transplant outcome. Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1: 563-574. 14. Zwiech R.: Absence of C4d urinary excretion in the early post-transplant period is associated with improved long-term kidney graft survival. Transplant. Immunol. 2013 DOI:10.1016/t.trim.2013.11.005 480 15. Durlik M., Klinger M., Lao M. i wsp.: Leczenie immunosupresyjne po przeszczepie nerki. W: Durlik M, Rowiński W.: Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych. Fundacja Zjednoczeni dla Transplantacji, Warszawa 2012 16. Matas A.J., Humar A., Gillingham K.J. i wsp.: Five preventable causes of kidney graft loss in the 1990s:a single-center analysis. Kidney Int 2002, 62: 704–714. 17. Meier-Kriesche HU, Schold JD, Srinivas TR i wsp.: Lack of improvement in renal allograft survival despite a marked decrease in acute rejection rates over the most recent era. Am J Transplant 2004, 4, 378–381. 18. Kasiske B.L., Gaston R.S., Gourishankar S. i wsp.: Long-term deterioration of kidney allograft function. Am J Transplant 2005, 5, 1405–1414. 19. Scientific Registry of Transplant Recipients, 2004 OPTN/SRTR Annual Report. Available: http://www.ustransplant.org. Accessed May 20, 2005 20. Gjertson D.W., Cecka J.M., Terasaki P.I.: The relative effects of FK506 and cyclosporine on short- and long-term kidney graft survival. Transplantation 1995, 60, 1384–1388. 21. Wachs M, van Veldhuisen P, Salm K, i wsp.: Randomized trial of tacrolimus (Prograf) in combination with azathioprine or mycophenolate mofetil versus cyclosporine (Neoral) with mycophenolate mofetil after cadaveric kidney transplantation. Transplantation 2000, 69, 834–841. 22. Pirsch J.D., Miller J., Deierhoi M.H., Vincenti F., Filo R.S.: A comparison of tacrolimus (FK506) and cyclosporine for immunosuppression after cadaveric renal transplantation. FK506 Kidney Transplant Study Group. Transplantation 1997; 63: 977–983. 23. Ahsan N., Johnson C., Gonwa T. i wsp.: Randomized trial of tacrolimus plus mycophenolate mofetil or azathioprine versus cyclosporine oral solution (modified) plus mycophenolate mofetil after cadaveric kidney transplantation: Results at 2 years. Transplantation 2001, 72, 245–250. 24. Bunnapradist S., Takemoto S.K.: Controlling treatment allocation bias in a registry analysis when comparing calcineurin inhibitors. Transplant Proc 2003, 35, 2407–2408. 25. Ojo A.O., Meier-Kriesche H.U., Hanson J.A. i wsp.: �������������������������������������� Mycophenolate mofetil reduces late renal allograft loss independent of acute rejection. Transplantation 2000, 69, 2405–2409. 26. Mycophenolate mofetil in cadaveric renal transplantation. US Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group. Am J Kidney Dis 1999; 34: 296–303. 27. Mathew T.H.: A blinded, long-term, randomized multicenter study of mycophenolate mofetil in cadaveric renal transplantation: Results at three years. Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group. Transplantation 1998, 65, 1450–1454. 28. Lederer S.R., Kluth-Pepper B. i wsp.: Impact of humoral alloreactivity early after transplantation on the long-term survival of renal allografts. Kidney Int 2001, 59, 334–341. 29. Crespo M. Pascual M., Tolkoff-Rubin N. i wsp.: Acute humoral rejection in renal allograft recipients. Incidence, serology and clinical characteristics. Transplantation 2001, 71, 652–658. ADRES DO KORESPONDENCJI Rafał Zwiech Zakład Transplantologii Nerek Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Stacja Dializ Uniwersytecki Szpital Kliniczny Nr1. im. N. Barlickiego 90-153 Łódź, Kopcińskiego 22 tel. (42 ) 677 66 29 e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 09.01.2014 r. Przyjęto do druku: 21.12.2014 Wiadomości Lekarskie 2014, tom LXVII, nr 4 © Aluna Ocena postępów rehabilitacji u pacjentów po alloplastyce stawu biodrowego. Doniesienie wstępne Progress assessment of rehabilitation in patients after hip replacement. Preliminary report Monika Łabęcka¹,³, Mariusz Pingot¹,³, Julia Pingot1,3, Marta Woldańska-Okońska2,3 ¹Ośrodek Rehabilitacji, Piotrków Trybunalski ²Klinika Rehabilitacji i Medycyny Fizykalnej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Kierunku Fizjoterapii, Wydziału Wojskowo-Lekarskiego Uniwersytetu Medycznego, Łódź ³Zakład Pedagogiki Terapeutycznej Uniwersytetu Jana Kochanowskiego w Kielcach, filia w Piotrkowie Trybunalskim STRESZCZENIE Wstęp: Choroba zwyrodnieniowa stawów biodrowych jest jedną z najczęściej występujących chorób narządu ruchu. Wyróżniamy koksartrozy pierwotne oraz wtórne. Do całkowitej alloplastyki tego stawu skłaniają ból, zniszczenia powierzchni stawowych głowy i panewki stawu biodrowego, względnie skrócenie długości kończyny, zanik mięśni pośladka, uda, łydki, a także zaburzenia funkcji chodu. Celem pracy jest ukazanie wpływu rehabilitacji na poprawę sprawności fizycznej ze szczególnym uwzględnieniem jakości chodu oraz skuteczności przeciwbólowej prowadzonej terapii u pacjentów po alloplastyce stawu biodrowego. Materiał i metody: Badania wykonano u 37 pacjentów w wieku od 35–72 lat (średnia wieku 53,78±9,92 roku) w tym 21 kobiet i 16 mężczyzn. Wszyscy pacjenci, po zabiegu operacyjnym całkowitej alloplastki stawu biodrowego, zostali poddani fizjoterapii, polegającej na stosowaniu promieniowania laserowego na bliznę pooperacyjną, masażu wirowego i klasycznego na kończynę operowaną, ćwiczeń w odciążeniu i oporowych kończyn dolnych, reedukacji chodu. W badaniu wykorzystano Zmodyfikowany Kwestionariusz Wskaźników bólu Laitinena, skalą wzrokowo-analogową VAS oraz test standaryzowanej mobilności Timed-Up-And-Go test. Analizę statystyczną przeprowadzono wykorzystując program komputerowy STATYSTIKA 5 PL. Wyniki: Otrzymane wyniki wskazują na skuteczność przeciwbólową prowadzonej fizjoterapii oraz poprawę jakości chodu. Wnioski: Wieloczynnikowa fizjoterapia po alloplastyce stawu biodrowego wykazuje działanie przeciwbólowe. Właściwie dobrane ćwiczenia i zabiegi fizykalne wpływają korzystnie na reedukację chodu u pacjentów po alloplastyce stawu biodrowego. Test Timed Up and Go może służyć do funkcjonalnej oceny chodu u pacjentów ze schorzeniami narządu ruchu. SŁOWA KLUCZOWE: koksartroza, alloplastyka stawu biodrowego, skala natężenia bólu, Timed Up and Go test ABSTRACT Introduction: Coxarthrosis is one of the most common diseases of the motor system. We distinguish primary and secondary coxarthrosis. The premises for total hip replacement include pain, damage to the surface of the acetabulum and the head of the hip, relative shortening of the limb, gluteal, femur and crus muscle atrophy and gait dysfunctions. The aim of this paper is to present the influence of rehabilitation on the improvement of physical ability, especially in respect to quality of gait and antianalgesic efficacy of the physical therapy in patients after total hip replacement. Materials and methods: The study was carried out in 37 patients aged 35-72 (mean of age – 53.78±9.92). The group consisted of 21 women and 16 men. After the total hip replacement, all the patients underwent physical therapy which involved application of laser radiation on the postoperative scar, whirpool and classic massage of the operated limb, exercises in non-weight bearing and weight-bearing exercises and gait reeducation. Modified Laitinen Pain Indicator Questionnaire, Visual Analogue Scale – VAS and the standardized mobility test – Timed-Up-And-Go test were used in the study. The statistical analysis was carried out with the use of the STATYSTIKA 5 PL computer program. Results: The results reached point to the analgesic efficacy of the physical therapy and a better gait quality. Conclusions: Multifactor physical therapy after total hip replacement shows analgesic action. Appropriate selection of exercises and physical treatment have positive influence on gait reeducation in patients after total hip replacement. The Timed Up and Go test may be used in functional assessment of gait in patients with musculoskeletal disorders. KEY WORDS: coxarthrosis, total hip replacement, pain intensity scale, Timed Up and Go test Wiad Lek 2014, 67 (2), 481-486 481 Monika Łabęcka i wsp. WSTĘP Zmiany zwyrodnieniowo-zniekształcające stawów biodrowych (arthrosis deformans coxae) stanowią obok zmian zwyrodnieniowych kręgosłupa, jedną z najczęściej spotykanych chorób narządu ruchu, szczególnie u osób po 40. roku życia. w Polsce na chorobę zwyrodnieniową stawów cierpi około 2 milionów osób, choć niektóre dane mówią o 17% społeczeństwa, jest też najczęstszą przyczyną orzekania o inwalidztwie [1, 2]. Choroba zwyrodnieniowa stawów nie zawsze związana jest z procesem starzenia się człowieka. Podłożem zmian zniekształcająco-zwyrodnieniowych stawów biodrowych są rozmaite wady wrodzone lub nabyte, przebyte urazy, choroby metaboliczne, nadwaga, nadmierne przeciążenie stawów, brak aktywności ruchowej, przyjmowanie niewłaściwej postawy ciała i wiele innych [1]. Uwzględniając czynniki przyczynowe choroby wyróżnia się dwie podstawowe grupy zmian zwyrodnieniowo-zniekształcających stawy biodrowe, a mianowicie: koksartrozy pierwotne (coxarthrosis primaria) oraz koksartrozy wtórne (coxarthrosis secundaria) [3]. Koksartrozy pierwotne (idiopatyczne) to te, których przyczyny nie są znane, zaś wtórne to zmiany zwyrodnieniowe powstałe w następstwie urazów, stanów zapalnych, dysplazji stawu biodrowego przebytej w wieku dziecięcym lub innych chorób stawów [2]. Dotychczas nie wyjaśniono przyczyn pierwotnych choroby, jednak przypuszcza się, że duże znaczenie mogą mieć tutaj czynniki genetyczne [4, 5]. Ponadto wielu autorów doszukuje się przyczyn tych zmian w strukturze chrząstki oraz w zaburzeniach biomechanicznych stawu lub zmianie składu mazi stawowej, czy zmianach w warstwie podchrzęstnej kości [4]. Postać wtórna coxartrosis jest natomiast najczęściej wywołana wrodzonymi zmianami w budowie stawu biodrowego (dysplazja, niedorozwój panewek, wrodzone zwichnięcie stawu) lub zaburzeniami w okresie wzrostowo-rozwojowym (choroba Perthesa, młodzieńcze złuszczenie głowy kości udowej), a także urazami i zmianami zapalnymi swoistymi i nieswoistymi w obrębie stawu biodrowego [6]. Niezależnie od przyczyny, najczęstszą zgłaszaną przez chorych dolegliwością jest ból, a stopień jego nasilenia, charakter i lokalizacja, określane są różnie. Ze względu na pochodzenie dolegliwości bólowych, można je podzielić następująco: 1. Przyczyny śródstawowe: a. choroba zwyrodnieniowa, b. aseptyczna martwica głowy kości udowej. 2. Przyczyny okołostawowe: a. zapalenie kaletek okołokrętarzowych, b. zapalenie ścięgna przywodziciela, c. ucisk na nerw (neuralgia paresthetica), d. złamanie szyjki kości udowej, e. choroba Pageta kości – przewlekłe, zniekształcające zapalenie kości z zaburzeniami neurologicznymi) [7]. 3. Przyczyny bólu rzutowanego: a. choroby odcinka piersiowo-lędźwiowego kręgosłupa, b. choroby narządów jamy brzusznej. Charakterystyczne dla procesów zwyrodnieniowych jest to, że postępują powoli w ciągu wielu lat i mogą ulec stabilizacji, a nawet niewielkiej poprawie oraz złagodzeniu objawów klinicznych. Choroba zwyrodnieniowa stawu biodrowego, atakuje wszystkie tkanki tworzące ten staw, tak więc zmiany dotyczą 482 chrząstki stawowej, warstwy podchrzęstnej kości, przynasady kości, błony maziowej, więzadeł, torebki stawowej i mięśni działających na ten staw. Za wskazania do całkowitej alloplastyki stawu biodrowego przyjmuje się zniszczenia powierzchni stawowych głowy i panewki, ból, upośledzenie ruchomości stawu oraz udzielone względnie skrócenie długości kończyny, zanik mięśni pośladka, uda, łydki. Zmiany w stawie biodrowym ze skróceniem kończyny, zanikami mięśni, zaburzeniami mechaniki chodu, wpływają bezpośrednio na: funkcje odcinka lędźwiowo-krzyżowego kręgosłupa, stawy krzyżowo-biodrowe i drugi, zdrowy staw biodrowy. Odciążenie chorego biodra skutkuje przeciążeniem biodra zdrowego. Należy podkreślić, iż zmiany zwyrodnieniowe w części lędźwiowej kręgosłupa oraz uszkodzenie tarczy międzykręgowej, mają niekorzystny wpływ na postępy rehabilitacji zarówno w okresie wczesno pooperacyjnym, jak i późnym [8]. Celem tej pracy jest wykazanie wpływu rehabilitacji na poprawę ogólnej sprawności fizycznej ze szczególnym uwzględnieniem jakości chodu oraz skuteczności terapii przeciwbólowej prowadzonej u pacjentów po alloplastyce stawu biodrowego. MATERIAŁ I METODY Badania wykonano u 37 pacjentów w wieku od 35–72 lat w tym 21 kobiet i 16 mężczyzn. Średnia wieku pacjentów wynosiła 53,78±9,92 roku, średnia wzrostu 158,78±6,84 cm, natomiast średnia masy ciała wynosiła 84,76±11,75 kg, wskaźnik masy ciała BMI wyniósł średnio 26,8, stanowiąc o nadwadze pacjentów. Podkreślić należy, że kobiety stanowiły znaczną część grupy badanych, tj. 21 osób, 56,8%. Wszyscy pacjenci byli po zabiegu operacyjnym alloplastyki stawu biodrowego i zostali skierowani na rehabilitację, którą przeprowadzono w okresie od listopada 2006 r. do kwietnia 2007 r. w Ośrodku Rehabilitacji w Piotrkowie Trybunalskim. U wszystkich rozpoczęto stosowanie zabiegów fizykalnych od 6. do 8. tygodnia po zabiegu operacyjnym. U każdego pacjenta w czasie badania przedmiotowego stwierdzono zaburzenia lokomocji, osłabienie siły mięśni kończyny dolnej oraz ból po stronie operowanej. Do oceny siły mięśni kończyny operowanej wykorzystano subiektywny test Lovetta, określając siłę mięśni prostowników i odwodzicieli kończyny dolnej operowanej na poziomie 2+, 3- wg Lovetta. U wszystkich pacjentów przez okres od 3 do 6 tygodni prowadzono zabiegi z zakresu kinezyterapii, fizykoterapii i hydroterapii przez sześć dni w tygodniu. Zabiegi kinezyterapii indywidualnej u większości pacjentów prowadzono dwa razy dziennie, jednorazowo w czasie 30–40 minut ze zwróceniem szczególnej uwagi na ćwiczenia poprawiające lokomocję. Prowadzono także ćwiczenia w odciążeniu oraz ćwiczenia oporowe dla mięśni prostowników i odwodzicieli stawu biodrowego. Zaproponowane ćwiczenia pacjenci wykonywali w seriach po 2–3 serie codziennie dla każdego mięśnia w liczbie18–20 powtórzeń w każdej serii. Przerwa pomiędzy ćwiczeniami średnio wynosiła 1–1,5 minuty. Z zabiegów fizykoterapii stosowano naświetlanie laserowe skierowane na bliznę pooperacyjną z wykorzystaniem skanera w dawce 7–10 J/cm² dla promieniowania podczerwonego, w czasie 5,4 do 7,4 minuty, każdego dnia zabiegowego. Natomiast po całkowitym zagojeniu się miejsca operowanego wykonywano masaż klasyczny po stronie kończyny operowanej w czasie 15–20 minut oraz masaż wirowy wodny kończyn dolnych w temperaturze 29–32ºC w czasie Ocena postępów rehabilitacji u pacjentów po alloplastyce stawu biodrowego. Doniesienie wstępne 12–15 minut. Zabieg masażu stosowano każdego dnia wymiennie, czyli trzy razy w tygodniu każdy rodzaj masażu. U wszystkich pacjentów przeprowadzono ocenę bólu, wykorzystując skalę Laitinena – Zmodyfikowany Kwestionariusz Wskaźników Bólu, oparty na interpretacji poszczególnych czynników bezpośrednio związanych z bólem [9]. W metodzie tej pojęcia pogrupowane są w czterech głównych kategoriach, takich jak: intensywność bólu i częstotliwość jego występowania oraz stosowanie leków przeciwbólowych, a przede wszystkim ograniczenie aktywności ruchowej. Ocena kwestionariusza dostarcza informacji zarówno o jakości bólu, jak i o jego skali, jak również o pozostałych czynnikach, które są charakterystyczne dla obecnego stanu zdrowia pacjenta. Skala Laitinena, jest skalą punktową, gdzie można uzyskać najwięcej 16 punktów. Pod względem natężenia bólu, to bardzo niekorzystny wynik, natomiast niższa punktacja uzyskana w ocenie bólu z wykorzystaniem kwestionariusza Laitinena, tym wyższa poprawa odnotowana w postępowaniu usprawniającym. Ponadto, w określeniu natężenia bólu u wszystkich użyto skali VAS (skala wzrokowo-analogowa), która jest graficzną skalą opisową. Chory określa stopień natężenia bólu na linii o długości 10 cm, gdzie 0 oznacza brak bólu, a 10 cm – najsilniejszy ból, jaki może sobie wyobrazić [10, 11]. Wartości w zakresie VAS 0-3 wskazują na prawidłowo prowadzone leczenie. VAS powyżej 7 oznacza bardzo silne bóle, wskazujące na konieczność natychmiastowej interwencji [11]. Dodatkowo u wszystkich badanych pacjentów, zarówno przed rozpoczęciem rehabilitacji, jak i bezpośrednio po jej zakończeniu, przeprowadzono test standaryzowanej mobilności Timed-UpAnd-Go (TUG) test [12, 13]. Test ten pomaga stwierdzić, czy pacjent wymaga pomocy innych osób lub pomocy ortopedycznych w trakcie chodzenia. Pośrednio może informować o stanie narządu równowagi i ryzyku upadków. Test zawiera pomiar czasu od momentu wstania z krzesła (wysokość ok. 46 cm), przejścia dystansu 3 m, powrót do krzesła i powtórny siad na krześle. Ocena chodu pacjentów z wykorzystaniem Timed-UpAnd-Go test, określa czas <10 s jako norma, <20 s – niezależna mobilność w prostych transferach, >30 s pacjent wymaga pomocy w każdej aktywności życia codziennego [13]. Otrzymane wyniki poddano analizie statystycznej z wykorzystaniem testu t Studenta dla prób powiązanych i niepowiązanych. Analizę statystyczną przeprowadzono wykorzystując program komputerowy STATYSTIKA 5 PL. Wszyscy pacjenci dobrze tolerowali zabiegi, a w czasie prowadzenia rehabilitacji nie odnotowano żadnego incydentu, który wstrzymałby realizacje założonego programu usprawniania leczniczego. WYNIKI Poniżej przedstawiono wyniki oceny natężenia bólu w skali Laitinena, zarówno przed, jak i po zakończeniu prowadzonej rehabilitacji u badanych pacjentów po alloplastyce stawu biodrowego. Ocena natężenia bólu u badanych pacjentów przedstawiona w skali Laitinena wykazuje istotne statystycznie różnice. Wartość minimalna przed zabiegami wynosiła 8, po zabiegach 3, natomiast maksymalna przed – 15, a po zabiegach 8. Różnica w odczuciu bólu przed zabiegami wykazała wartość minimalną 4, maksymalną 9. Mediana w skali Laitinena przed zabiegami miała wartość 12, po zabiegach 5. Średnia w tym badaniu, przed leczeniem dała wartość 11,81 z odchyleniem standardowym ±2,25, natomiast średnia po leczeniu była o wartości 5,16, z odchyleniem standardowym ±1,36. Różnica średniej wyniosła 6,56 przy odchyleniu standardowym wartości ±1,49. Natężenie bólu przed rehabilitacją i po jej zakończeniu ocenione w skali Laitinena wykazuje istotność statystyczną na poziomie p<0,05 (tab. I). Tabela I. Wyniki oceny natężenia bólu u badanych pacjentów w skali Laitinena. Minimum Maksimum Mediana Średnia Odch. std Przed zabiegiem 8 15 12 11,81 ±2,25 Po zabiegu 3 8 5 5,16 ±1,36 Różnica (przed-po) 4 9 4 6,65 ±1,49 Istotność różnic p<0,05 Ryc. 1. Wyniki oceny natężenia bólu u badanych pacjentów w skali Laitinena. 483 Monika Łabęcka i wsp. Tabela II. Wyniki oceny natężenia bólu u badanych pacjentów w skali VAS. Minimum Maksimum Mediana Średnia Odch. std Istotność różnic Przed zabiegiem 6,3 9,2 8,3 8,17 0,78 Po zabiegu 2,7 5,1 4,0 3,93 0,74 Różnica (przed-po 2,2 6,2 4,1 4,24 0,93 - Istotność różnic p<0,05 Ryc. 2. Wyniki oceny natężenia bólu u badanych pacjentów w skali VAS. Tabela III. Wyniki ogólne testu chodu – Timed-Up-And-Go [13, 14]. Minimum Maksimum Mediana Średnia Odch. std Przed zabiegami 17,3 23,8 20,3 20,65 ±1,83 Po zabiegach 13,2 20,2 16,5 16,36 ±2,06 Różnica (przed-po) 2,3 8,3 4,3 4,29 ±1,25 p<0,05 - Ryc. 3. Średnie wartości testu Timed-Up-And-Go. W prowadzonych badaniach oceny bólu wykorzystano także wizualno-analogową skalę VAS. Oceniając natężenie bólu u badanych pacjentów z wykorzystaniem subiektywnej skali VAS można stwierdzić, iż przed rozpoczęciem rehabilitacji średnia wynosiła 8,17 przy odchyleniu standardowym 0,78, natomiast po zabiegach średnia bólu w tej skali wynosiła 3,93, a odchylenie standardowe 0,74. Tak więc uzyskana różnica przed zabiegami 484 i po nich wyniosła 4,24, zaś odchylenie standardowe było na poziomie 0,93. Uzyskane wyniki wskazują także na różnice statystycznie istotne – p<0,05. U wszystkich 37 pacjentów przeprowadzono Timed-UpAnd-Go (TUG) test. Przed rehabilitacją średni wynik wynosił 20,65 s po rehabilitacji 16,36 s. Różnica ta wyniosła 4,29 i wykazuje istotność statystyczną na poziomie p<0,05 (tab. III) i (ryc. 3). Ocena postępów rehabilitacji u pacjentów po alloplastyce stawu biodrowego. Doniesienie wstępne DYSKUSJA Ćwiczenia usprawniające są niezastąpionym sposobem leczenia i mają decydujące znaczenie w powrocie do zdrowia pacjentów po alloplastyce stawu biodrowego. Zmiany patologiczne w obrębie stawów biodrowych oraz schorzenia kończyn dolnych upośledzają sprawność i wydolność chodu, a w skrajnych przypadkach mogą także doprowadzić do całkowitych zaburzeń lokomocji. Współczesna rehabilitacja ortopedyczna wychodzi z założenia, że osoba czasowo lub trwale niepełnosprawna powinna stać się niezależna od otoczenia. Dlatego tak wielką wagę w programach leczenia, pielęgnowaniu i rehabilitacji pacjentów po alloplastyce stawu biodrowego przywiązuje się do nauki wykonywania czynności życia codziennego, szczególnie w zakresie jego samoobsługi, przywrócenia prawidłowej funkcji chodu i zniesienia lub co najmniej zmniejszenia natężenia odczuwanego bólu. Alloplastyka jest obecnie szeroko stosowanym zabiegiem szczególnie u pacjentów z dużą niewydolnością funkcji stawu. W przypadku stawu biodrowego, niewydolność ta może doprowadzić do wzrostu natężenia bólu uniemożliwiającego normalne funkcjonowanie, a nawet sen. Wielu autorów uważa, że bezpośrednia ocena bólu dokonana przez samych pacjentów, spełnia warunki rzetelnej oceny poziomu bólu, szczególnie, gdy jest dokonana w dwóch niezależnych skalach. Wykorzystując więc metody subiektywnych odczuć pacjenta, możemy ocenić skuteczność usprawniania leczniczego [10, 14]. Wyniki badań własnych natężenia bólu u 37 pacjentów po alloplastyce stawu biodrowego przeprowadzono z wykorzystaniem zmodyfikowanego kwestionariusza wskaźników bólu wg Laitinena i skali wzrokowo-analogowej VAS. Taka subiektywna samoocena bólu jest prostą i jasną metodą pozwalającą ocenić postępy prowadzonej rehabilitacji. Należy jednak pamiętać, iż punktowa ocena bólu wg skali Laitinena obejmuje także stosowanie leków przeciwbólowych. Leki te u większości pacjentów mają skuteczne działanie przeciwbólowe, co z kolei ma duży wpływ na poprawę aktywności ruchowej badanych pacjentów. Zmniejszenie ilości zażywanych leków świadczy pośrednio o poprawie funkcjonalnej rehabilitowanych pacjentów. Chód pacjentów po zabiegu alloplastyki stawu biodrowego charakteryzuje się obniżoną prędkością na skutek zarówno obniżenia częstości kroków, jak i ich długości [15]. Obniżenie długości kroków jest spowodowane przede wszystkim znacznym zmniejszeniem zakresu ruchu stawów biodrowych w płaszczyźnie strzałkowej, przy czym, co ciekawe, zmniejszenie to dotyczy zarówno operowanej, jak i nie operowanej kończyny [16, 17]. U wszystkich pacjentów ponadto, odnotowano niekorzystny i nieestetyczny objaw pochylania tułowia oraz opisywany często w literaturze chód utykający. Te niekorzystne objawy występowały u wszystkich badanych pacjentów zwłaszcza na początku ćwiczeń związanych z poprawą jakości chodu. Prowadzono liczne laboratoryjne badania chodu i pomimo znacznego postępu w tym zakresie, nadal są one niezbyt często wykorzystywane do celów diagnostyki klinicznej. Pełna diagnostyka biomechaniczna ruchu wymaga drogiej aparatury oraz umiejętności interpretacji uzyskanych wyników. Najczęściej jednak przeszkody natury ekonomicznej powodują ograniczenia w przeprowadzaniu drogich badań, tak więc niezmiernie rzadko zarówno w praktyce, jak i doniesieniach naukowych spotyka się bardzo precyzyjne wyniki oceny chodu pacjentów po alloplastyce stawu biodrowego. Toteż możliwość zastosowania prostego testu, jakim jest Timed Up and Go, ułatwia ocenę postępów reedukacji chodu na poziomie klinicznym [13]. Badania dotyczące uszkodzeń kończyn dolnych, jak również ingerencji operacyjnej oraz mechanizmów zastępczych w przypadku utraconego stawu biodrowego, doprowadziły do zmiany poglądu na rolę czegoś obcego w ciele, co należy przede wszystkim traktować jak nowy narząd, a nie jako szczątkową część wymienionego stawu. Rehabilitację z kolei należy traktować jako ostatni i wręcz niezbędny akt kończący leczenie [15, 18]. Odtwarzanie funkcji narządów ruchu wymaga dokładnego opracowania i specjalnych metod, co mobilizuje do szukania ulepszeń oraz niekiedy zastosowania nowoczesnych technologii. Celem rehabilitacji jest więc takie postępowanie z pacjentem, aby jak najmniejszym nakładem kosztów i wysiłków, zarówno ze strony zespołu rehabilitacyjnego, jak i osoby objętej procesem rehabilitacji, osiągnąć wszystkie możliwe funkcje lub utrzymać jak najwięcej z nich. Dąży się zatem do uzyskania jak największej sprawności fizycznej i oczywiście psychicznej, możliwości powrotu do pracy zawodowej [4, 8, 19]. Możliwość obiektywnej oceny, jak również porównana uzyskanych wyników jest niezmiernie istotna dla sukcesywnej poprawy form skutecznej fizjoterapii. Odroczenie rehabilitacji po alloplastyce biodra, jak również rehabilitacja nieskuteczna powoduje wytworzenie wtórnej niepełnosprawności u operowanych, szczególnie u osób otyłych [16, 21]. Test TUG spełnia wymagania dotyczące oceny funkcjonalnej, gdyż jest wiarygodny [13], koreluje w ocenie codziennego funkcjonowania ze skalą Barthel, spełnia również warunki dotyczące oceny równowagi w porównaniu z testem Berga. Pozytywne wyniki zabiegów fizykalnych u badanych pacjentów są porównywalne z obserwowanymi przez innych autorów [21]. Jest to ważne ze względu na zdolność sprawnej lokomocji, gdyż pacjenci nie objęci rehabilitacją wykazywali zaburzenia chodu jeszcze po sześciu miesiącach po operacji [22]. Wybrane metody lecznicze, wraz z określonymi, nowoczesnymi metodami rehabilitacji leczniczej, korzystnie wpływają na poprawę funkcjonowania i poprawę jakości życia u pacjentów po alloplastyce stawów biodrowych [20–23]. Wymienione efekty udaje się uzyskać dzięki poprawie w zakresie lokomocji i zmniejszeniu dolegliwości bólowych. WNIOSKI 1.Wieloczynnikowa fizjoterapia po alloplastyce stawu biodrowego wykazuje działanie przeciwbólowe, co ułatwia funkcjonowanie ruchowe. 2.Właściwie dobrane ćwiczenia i zabiegi fizykalne wpływają korzystnie na reedukację chodu u pacjentów po alloplastyce stawu biodrowego. 3.Test Timed Up and Go może służyć do funkcjonalnej oceny chodu u pacjentów z endoprotezą stawu biodrowego. Za ogólne – jak widać u chorych z koksartrozą a nie wszystkimi schorzeniami narządu ruchu PIŚMIENNICTWO 1. Stanisławska-Biernat E., Filipowicz-Sosnowska A.: Leczenie choroby zwyrodnieniowej stawów. Przew. Lek. 2004, 11, 62-70. 485 Monika Łabęcka i wsp. 2. Szczepański L, Wisłowska M.: V Światowy Kongres Choroby Zwyrodnieniowej. Reumatologia, 2000, 38, 468. 3. Rosławski A.: Propedeutyka rehabilitacji i łacińsko-polskie nazewnictwo medyczne. Wydawnictwo Rubikon, Wrocław 1993, 79-80. 4. Gaździk T.: Podstawy ortopedii i traumatologii narządu ruchu. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2001. 5. Neumann R.: Ocena chorego biodra. W: Dziak A.(red.): Sekrety Ortopedii. Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2004, 277. 6. Hurmann W.: Choroby stawu biodrowego u dzieci. W: Dziak A. (red.): Sekrety Ortopedii. Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2004, 288. 7. Wieusz-Kozłowska M., Markuszewski J.: Choroba zwyrodnieniowa stawów. W: Marciniak W., Szulc A.: Wiktora Degi ortopedia i rehabilitacja. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2003, 274-289. 8. Kokosz M., Gnat R., Wojdyła L., Mańka J.: S-E-T: Możliwości i wykorzystanie w przypadku zmian zwyrodnieniowo-wytwórczych stawu biodrowego. Fizjoterapia Polska 2004, 4 411-418. 9. Laitinen J.: Acupuncture in the treatment of chronic sacrolumbalgia and ischialgia. Am. J. Chinese ed.. 1978, 4(2), 169. 10. Dobrogowski J.: Patomechanizm bólu przewlekłego. Wykłady z kursu doskonalącego nr 5. FEEA – Ośrodek Regionalny w Poznaniu, Poznań 1998, 195-204. 11. Gumułka W., Rewerski S.: Terapia bólu. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1989, 24, 35, 56. 12. Kumorek A., Milert A., Borowy P., Czerwiński E.: Ocena przydatności testu “Tandem Walk” oraz “Timed Up and Go” w ocenie ryzyka upadków u pacjentów z osteoporozą. Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2011, 13, supl. 1, 42. 13. Podsiadlo D., Richardson S.: The Time “Up & Go”: A Test of Basic Functional Mobility for Frail Elderly Persons. J. Am. Geriatr. Soc. 1991, 39 (2), 142-148. 14. Brauer S., Woollacott M.: Predicting the Probability for Falls in Community Dwelling Older Adults Using the Timed Up & Go Test. Physical Therapy 2000, 80 (9), 896-903. 15. Pietaszek-Kusik H.: Ocena chodu i ogólnej sprawności chorych po totalnej endoprotezoplastyce stawu biodrowego. Praca doktorska. Akademia Medyczna, Poznań 2001, 45-53. 16. Skalski K., Haraburda M., Golnik R., Syczewska M.: Endoprotezoplastyka stawu biodrowego. Wydawnictwo Politechniki Łódzkiej, 2005, 238-256. 17. Kiwerski J.: Rehabilitacja medyczna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2005, 592-650. 18. Kwolek A. (red.): Rehabilitacja Medyczna. Tom I. Urban & Partner, Wrocław 2003, 466, 494-505. 19. Zawadzki J., Bober T.: Biomechanika układu ruchu człowieka. Wydawnictwo BK, Wrocław 2006, 110-185. 20. Chwieśko Z., Sierakowski S., Kita K., Lewandowski B.: Fizjoterapia i balneoterapia w leczeniu rehabilitacyjnym osteoporozy. Nowa Medycyna 2004, 3. 21. Pasek J., Koczy B., Stołtny T., Pająk J., Pyda M., Pasek T., Kloza Z., Sieroń A.: Fizjoterapia w alloplastyce przynasadowej stawu biodrowego z użyciem trzpienia J&J Proxima TM Chirurgia Narządów Ruchu i Ortopedia Polska, 2011, 76(1), 5-8. 22. Madsen M., Mirrill A., Morris H., Meding J., Berend E., Faris M., Vardaxis V.G.: The effect of total hip arthroplasty surgical approach on gait. J. Orthop. Res. 2004, 22,1, 45-50. 23. Mahoney C.R., Buchert P.K.: Całkowita aloplastyka stawu biodrowego. W: Dziak A.(red.): Sekrety Ortopedii. Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2004, 297. Adres do korespondencji: Monika Łabęcka Ośrodek Rehabilitacji w Piotrkowie Trybunalskim e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 31.05.2013 r. Przyjęto do druku: 4.01.2014 r. 486 Wiadomości Lekarskie 2014, tom LXVII, nr 4 © Aluna opisy przypadków case REports Magnetoledoterapia w leczeniu bólu po operacji szczeliny odbytu – opis przypadku Magnetledtherapy in the treatment of postoperative pain caused anal fissure – a case report Jarosław Pasek1,2, Tomasz Pasek3, Aleksander Sieroń1 Wydział Lekarski z Oddziałem Lekarsko Dentystycznym w Zabrzu Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych Angiologii i Medycyny Fizykalnej oraz Ośrodek Diagnostyki i Terapii Laserowej w Bytomiu 2 Akademia im Jana Długosza w Częstochowie Instytut Wychowania Fizycznego Turystyki i Fizjoterapii 3 Oddział Rehabilitacji Neurologicznej Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego im. św. Barbary, Sosnowiec 1 STRESZCZENIE Szczeliny odbytu powstają najczęściej w wyniku mechanicznych uszkodzeń, znacznego wysiłku fizycznego czy pęknięć struktur wyściełających końcowy odcinek kanału odbytu. Mogą być również wynikiem częstych zaparć oraz stosunków analnych. Następstwem tych zmian są tworzące się pęknięcia, owrzodzenia oraz bolesne skurcze odbytu, które powodują bardzo intensywne i uciążliwe dolegliwości bólowe. Początkowo wprowadza się leczenie zachowawcze. Przy braku zadowalających efektów jedynym skutecznym sposobem leczenia jest zabieg operacyjny. W pracy przedstawiono wyniki leczenia 63-letniej pacjentki po operacji szczeliny odbytu, u której włączono do leczenia zabiegi magnetoledoterapii. Od kilkunastu lat pacjentka odczuwała uporczywe i ciągle utrzymujące się bardzo silne dolegliwości bólowe. Po zakończeniu leczenia uzyskano znaczne ustąpienie występujących dolegliwości bólowych oraz znaczącą poprawę jakości życia chorej. Uzyskane wyniki leczenia wskazują, że w kompleksowym procesie leczenia nieodzowne powinno być uwzględnianie zabiegów z zakresu medycyny fizykalnej. SŁOWA KLUCZOWE: ból, szczelina odbytu, leczenie fizykalne, magnetoledoterapia ABSTRACT Anal fissures occur most often as a result of mechanical damage or strenuous activity or cracks in structures lining the final stretch of the anal canal. They can also be the result of frequent constipation and anal intercourse. The consequence of these changes are creating cracks, sores and painful rectal spasms that cause very intense and uncomfortable pain. Initially conservative treatment is introduced. In the absence of satisfactory results, the only effective treatment is surgery. In this paper he results of treatment of a 63-year-old patient after surgery of anal fissures is introduced. The treatment included magnetledtherapy procedures. For several years, the patient felt a persistent and very strong pain. After treatment, there is significant pain relief occurring and significant improvement in quality of life of the patient. The results of treatment show that in the complex process of treatment it is also essential to take into account the procedures of physical medicine. KEY WORDS: pain, anal fissure, physical treatment, magnetledtherapy Wiad Lek 2014, 67 (4), 487-490 WSTĘP Szczelina odbytu (Anal fissure) to linijne pęknięcie w kanale odbytu, bądź owrzodzenie anodermy wyścielającej końcowy odcinek odbytu. Schorzenie to może pojawić się w każdym wieku bez względu na płeć. Towarzyszy temu silny ból związany z oddawaniem stolca, pieczenie, a często także krwawienie i świąd. Bardzo często schorzenie to ma związek z chorobą hemoroidalną. Nieleczona szczelina odbytu może powodować dolegliwości bólowe o bardzo dużym nasileniu, zatrzymanie stolca z powodu skurczu odbytu. Dość charakterystyczną cechą jest pewna cykliczność objawów, które pojawiają się w sytuacjach nagłych i niekiedy samoistnie ustępują. W miarę upływu czasu częstotliwość nawrotów zwiększa się, nasila się uczucie dyskomfortu, pewnego niespełnienia po oddawaniu stolca. W przypadkach zaniedbanych może dojść do objawów zwężenia odbytu. Oddawanie stolca staje się aktem trudnym i bolesnym [1, 2]. 487 Jarosław Pasek i wsp. Leczenie szczeliny odbytu początkowo powinno uwzględniać działania profilaktyczne (dbanie o codzienne wypróżnienie, przestrzeganie higieny), następnie stosuje się leczenie zachowawcze (leki przeciwzapalne, hydroterapia, nasiadówki, masaże odbytu, itp.), a przy braku zadowalających efektów leczenia jedynym rozwiązaniem jest zazwyczaj zabieg operacyjny [3–5]. Wśród innych metod leczniczych wymienić należy również laserowe usuwanie szczelin odbytu, sfinkerotomie, krioterapię, wstrzyknięcie miejscowe botuliny [6–8]. Rozwój medycyny powoduje, iż w przypadku wielu schorzeń coraz częściej uzyskuje się poprawę i możliwe wyleczenie dzięki stosowaniu nowoczesnych metod z zakresu medycyny fizykalnej. Dominującym efektem stosowania tych metod jest ich działanie przeciwbólowe [6, 9]. Jedną z takich możliwości jest urządzenie służące do prowadzenia zabiegów magnetoledoterapii, a więc skojarzonego oddziaływania zmiennych pól magnetycznych i światła o niskich wartościach energii. Zabieg ten polega na jednoczesnej aplikacji promieniowania optycznego (nielaserowego, generowanego przez diody LED) – ledoterapii – wraz ze zmiennym polem magnetycznym niskiej częstotliwości (ELF-MF) (ryc. 1) [10]. Energia świetlna wytwarzana jest przez 48 diod LED emitujących impulsowe promieniowanie niekoherentne (nielaserowe) czerwone, podczerwone lub mieszane oraz prostokątne cewki wytwarzające pulsujące pole magnetyczne ze stałą częstotliwością 181,8 Hz. Efekty biologiczne tych zabiegów obserwuje się zarówno na poziomie komórkowym, jak i tkankowym. Podstawą terapii jest oddziaływanie poprzez zjawiska elektrodynamiczne, magnetomechaniczne oraz jonowego rezonansu cyklotronowego na szeroko pojęty metabolizm komórki. Poszerza to w znamienny sposób terapeutyczne możliwości leczenia [10,11]. Celem pracy była ocena efektu przeciwbólowego zabiegów magnetoledoterapii u 63-letniej pacjentki po przeprowadzonej operacji spowodowanej szczeliną odbytu. OPIS PRZYPADKU Przedmiotem niniejszej pracy jest przypadek kobiety (63letniej) cierpiącej przewlekle od kilkunastu lat z powodu bardzo silnych, uciążliwych i ciągle utrzymujących się dolegliwości bólowych szczeliny odbytu. Z relacji pacjentki i dokumentacji medycznej wynikało, iż z tego powodu 30 lat temu wykonano zabieg operacyjny. Od tego czasu pacjentka poddawana była wielokrotnie kuracjom antybiotykowym (w tym blokady), leczeniu w poradniach bólu oraz poradniach proktologicznych. dotychczasowe leczenie nie przyniosło oczekiwanego efektu terapeutycznego, dlatego rozpoczęto terapię w tutejszej Klinice. Przed wdrożeniem serii zabiegów u pacjentki zebrano wywiad, wykonano badania diagnostyczne celem wykluczenia innej przyczyny utrzymywania się tak silnych dolegliwości bólowych oraz badanie fizykalne, badanie per rectum, w którym stwierdzono bardzo wzmożone napięcie spoczynkowe zwieraczy oraz tylną żywo brodząca krew szczeliny. Podczas badań okazało się, że pacjentka ma ogromne trudności z siedzeniem (po defekacji), towarzyszą temu bardzo silne dolegliwości bólowe. Dodatkowo stwierdzono silne dolegliwości bólowe okolicy kości ogonowej promieniujące do lewego pośladka. Przed rozpoczęciem terapii oraz ponownie w pierwszym dniu po zakończeniu całego cyklu terapeutycznego pacjentka wypełniła zmodyfikowany, subiektywny kwestionariusz oceny nasilenia bólu w skali Laitinena celem oceny występujących dolegliwości bólowych [12]. Ocena ta dotyczyła intensywności bólu, częstotliwości bólu, stosowania leków przeciwbólowych oraz ograniczenia aktywności ruchowej w ciągu ostatnich dwunastu miesięcy. LECZENIE FIZYKALNE Pacjentkę poddano 60 zabiegom magnetoledoterapii. Program terapeutyczny dostosowano indywidualnie do stanu podmiotowego i przedmiotowego pacjentki. Zabiegi wykonywano w dwóch sesjach terapeutycznych (30 zabiegów w jednej serii) z przerwą 6-tygodniową pomiędzy jedną a drugą sesją. Stosowano aplikator eliptyczny IR (830 nm, średnia moc promieniowania – 66,8, powierzchniowa gęstość mocy w impulsie – 73,5 µJ/cm²) oraz następujące parametry zmiennego pola magnetycznego: M1P2, intensywność pola magnetycznego 7 – (62,3 µT). Przerwa pomiędzy jednym a drugim zabiegiem wynosiła 30 min. Zabiegi wykonywano 2 razy dziennie z wyłączeniem sobót i niedziel. Podczas terapii pacjentka zażywała dotychczasowe doustne leki przeciwbólowe. Zabiegi wykonywano w pozycji leżenia na boku. M1 – aplikacja ze stałą intensywnością przez cały czas zabiegu w czasie 10 min, P2 – system JPS z dwoma rodzajami impulsów o częstotliwości 180 – 195Hz. WYNIKI Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli I. Po zakończeniu pierwszej sesji terapeutycznej pacjentka zgłosiła znaczne zmniejszenie przyjmowanych środków przeciwbólowych. Po 12 tygodniach zakończono terapię. Otrzymane wyniki dowiodły znaczne wycofanie się i ustąpienie odczuwanych dolegliwości bólowych. OMÓWIENIE WYNIKÓW Ryc. 1. Eliptyczny aplikator magnetyczno-świetlny do prowadzenia zabiegów magnetoledoterapii. 488 Z punktu widzenia planowania leczenia, prawidłowe postępowanie lecznicze powinno uwzględniać nie tylko leczenie farmakologiczne, operacyjne, ale również zabiegi z zakresu Magnetoledoterapia w leczeniu bólu po operacji szczeliny odbytu – opis przypadku Tabela I. Ocena dolegliwości bólowych według zmodyfikowanego kwestionariusza oceny bólu wg Laitinena przed terapią i po niej. Parametry Skala oceny Przed terapią Po terapii 1. Intensywność bólu 0 - brak bólu, 1 – łagodny, 2 – silny, 3 – bardzo silny, 4 – nie do wytrzymania 4 1 2. Częstotliwość bólu 0 – nigdy, 1 – okresowo, 2 – często, 3 – bardzo często, 4 – ciągle 3 1 3. Stosowanie leków przeciwbólowych 0 – brak leków, 1 – czasami, 2 – małe dawki, 3 – duże dawki, 4 – ciągłe zażywanie leków 4 2 4. Ograniczenie aktywności ruchowej 0 – żadne, 1 – częściowe, 2 – uniemożliwiające pracę, 3 – potrzebna częściowa pomoc, 4 – potrzebna maksymalna pomoc 2 1 medycyny fizykalnej (fizykoterapii), zarówno w aspekcie doraźnym, jak i przewlekłym [13,14]. Nawet najbardziej prawidłowo przeprowadzony zabieg chirurgiczny potrafi przysporzyć pacjentowi wiele problemów, których źródłem może być przewlekle utrzymujący się ból [1]. W prezentowanym przypadku zabiegi magnetoledoterapii okazały się niezwykle przydatną metodą leczenia, powodując znaczne zmniejszenie odczuwanych dolegliwości bólowych. Podyktowane jest to aktywacją i wzrostem wydzielania endogennych opiatów z grupy β-endorfin, co potwierdzają prace dostępne w literaturze. Te pochodne proopiomelanokortyny wykazują 20-krotnie silniejsze działanie przeciwbólowe od morfiny (w stosunku molowym) i jako substancje endogenne są mniej toksyczne niż leki przeciwbólowe. Miejscowy wzrost poziomu serotoniny uwalnianej z płytek krwi powoduje obkurczenie naczyń krwionośnych, a zmiana stężenia histaminy i heparyny umożliwia poprawę mikrokrążenia, co zmniejsza obrzęki pourazowe [10, 15–17]. Należy dodać, że uzyskany korzystny efekt leczniczy pól magnetycznych oraz promieniowania świetlnego w leczeniu bólu po operacji szczeliny odbytu, oprócz istotnego działania analgetycznego, związany jest także z efektem przeciwzapalnym, przeciwobrzękowym i regeneracyjnym, co spowodowane jest działaniem synergistycznym tych dwóch zastosowanych metod fizykalnych. Nie bez znaczenia jest również fakt, że zabiegi te wpływają korzystnie na poprawę miejscowego przepływu krwi oraz wykazują działanie bakteriobójcze. Wykazano to w pracach Sieronia i wsp. [18, 19]. Istotne zmniejszenie liczby punktów po zakończeniu terapii, zarówno w odniesieniu do całkowitego wyniku, jak i poszczególnych składowych: intensywności, częstotliwości, zażywania leków uśmierzających ból oraz ograniczenia aktywności ruchowej, świadczy o pozytywnym wpływie zastosowanego leczenia. Korzystny wynik leczenia powinien być powodem do podejmowania dalszych prób stosowania nowych metod terapeutycznych w kompleksowym planowaniu leczenia w okresie pooperacyjnym. Ważne jest, aby pacjenci otrzymywali pełną informację od lekarzy pierwszego kontaktu dotyczącą możliwości terapeutycznych. Metody fizykalne w większości przypadków pozwalają znacznie szybciej uniknąć cierpienia i przewlekłego bólu. Ma to na celu stworzenie pacjentowi jak najbardziej komfortowych warunków leczenia oraz zaoferowanie metod bezpiecznych, a nade wszystko skutecznych. PODSUMOWANIE Niewątpliwie wciąż rozwijająca się medycyna fizykalna oferuje coraz szerszy wachlarz zabiegów i coraz liczniejsze zastosowania, które dołączają do kompleksowej rehabilitacji w różnych obszarach jej zastosowania. Z całą pewnością z biegiem czasu fakt ten zostanie potwierdzony przez innych badaczy i może lub nawet powinien stać się impulsem do wdrażania tych zabiegów u pacjentów przewlekle cierpiących z powodu silnych dolegliwości bólowych. WNIOSKI Zabiegi magnetoledoterapii wykazały istotne działanie przeciwbólowe u pacjentki cierpiącej z powodu silnych dolegliwości bólowych jako następstwa szczeliny odbytu. Potwierdzenie otrzymanych wyników wymaga przeprowadzenia szerszych badań klinicznych w celu szczegółowego opracowania zasad stosowania magnetoledoterapii u chorych ze szczelinami odbytu. PIŚMIENNICTWO 1. Toberer F., Hadaschik E., Enk A.H., Mlitz H., Hartschuh W.: Atypical painful anal fissure. J Dtsch Dermatol. 2013, 12, 1-7. 2. Zaghiyan K.N., Fleshner P.: Anal fissure. Clin Colon Rectal Surg. 2011, 24(1), 22-30. 3. de Rosa M., Cestaro G., Vitiello C., Massa S., Gentile M.: Conservative versus surgical treatment for chronic anal idiopathic fissure: a prospective randomized trial. Plast. Surg. 2013, 1, 13-17. 4. Nelson R.L., Thomas K., Morgan J., Jones A.: Non surgical therapy for anal fissure. Cochrane Database Syst Rev. 2012, 15, 2-9. 5. Knight P.R.: Problems and prevention in proctology. Can Fam Physician. 1982, 28, 1139-1143. 6. Kamenetskaia T.M.: Treatment of proctological patients by physical methods. Med Sestra. 1981, 40(6), 36-38. 7. Haq Z., Rahman M., Chowdhury R., Baten M., Khatun M.: Chemical sphincterotomyfirst line of treatment for chronic anal fissure. Mymensingh Med J. 2005, 1(14), 88-90. 8. Jost W., Schimrigk K.: Use of botulinum toxin in anal fissure. Dis Colon Rectum. 1993, 10(36), 974-980. 9. Herold A.: Treatment of anorectal diseases. Praxis. 2007, 96(7), 249-255. 10. Sieroń A., Pasek J., Mucha R.: Pole magnetyczne i energia światła w medycynie i rehabilitacji – magnetoledoterapia. Balneologia Polska. 2007, 1(107), 1-7. 11. Sieroń A., Pasek J., Mucha R.: Światło w rehabilitacji. Rehabilitacja w Praktyce, 2006, 3, 20-24. 489 Jarosław Pasek i wsp. 12. Laitinen J.: Acupuncture in the treatment of chronic sacrolumbalgia and ischialgia. Am J Chinese Med.1978, 4(2), 169. 13. Lund J.N., Nyström P.O., Coremans G. i wsp.: An evidence-based treatment algorithm for anal fissure.. Techniques in coloproctology. 2006, 3(10), 177-180. 14. Gott M.D., Peter H.: New therapy coming for anal fissures. Section Life. 1998, 5, 2-9. 15. Sieroń A., Cieślar G., Krawczyk-Krupka A., Biniszkiewicz T., Bilska A., Adamek M.: Zastosowanie pól magnetycznych w medycynie. Wydanie II α – medica press BielskoBiała 2002. 16. Sieroń A., Pasek J., Mucha R.: Światło niskoenergetyczne w medycynie i rehabilitacji. Rehabilitacja w Praktyce. 2007, 1, 25-27. 17. Pasek J., Mucha R., Sieroń A.: Magnetoledoterapia w leczeniu bólu zmian zwyrodnieniowych stawów kolanowych. Acta Bio – Optica et Informatica Medica 2006, 12(3), 93-96. 18. Sieroń A., Cieślar G., Stanek A.: Pola magnetyczne i światło w medycynie i fizjoterapii. Alpha medica press, Bielsko-Biała. 2013, 305-307. 19. Sieroń A., Stanek A., Cieślar G., Kawczyk-Krupka A., Pasek J., Mucha R.: Zastosowanie zmiennych pól magnetycznych i światła w leczeniu guzków krwawniczych odbytu. Przegl. Flebol. 2008, 16, 5-9. Adres do korespondencji: Jarosław Pasek Wydział Lekarski z Oddziałem Lekarsko Dentystycznym w Zabrzu Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych Angiologii i Medycyny Fizykalnej oraz Ośrodek Diagnostyki i Terapii Laserowej w Bytomiu ul. Stefana Batorego 15, 41-902 Bytom, tel.: (32)-786-16-30 e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 29.07.2013 Przyjęto do druku: 21.12.2014 FUNDACJA KOMUNIKAT POLSKIEGO TOWARZYSTWA im. Jakuba hr. LEKARSKIEGO Potockiego Polskie Towarzystwo Lekarskie przyznaje razROK w roku nagrody za najlepsze Z A Ł OŻ E N I Aoryginalne prace naukowe w dziedzinie: onkologii, pneumonologii i onkohematologii zamieszczone w Polskim Merkuriuszu Lekarskim, Wiadomościach Lekarskich i Przeglądzie Lekarskim – czasopismach PTL. Fundatorem nagród jest Fundacja im. Jakuba hr. Potockiego. Nagrodę otrzymują pierwsi autorzy prac; muszą być oni członkami Polskiego Towarzystwa Lekarskiego. FUNDACJA Regulamin przyznawania nagród znajduje się na stronie internetowej im. Jakuba hr. Potockiego Towarzystwa: www.ptl.org.pl ROK Z A ŁOŻ E N I A FUNDACJA im. Jakuba hr. Potockiego ROK Z A Ł OŻ E N I A 490 Wiadomości Lekarskie 2014, tom LXVII, nr 4 © Aluna Nadczynność przytarczyc spowodowana przez węglan litu u chorego po usunięciu gruczolaka przytarczyc Lithium carbonate-induced hyperparathyroidism in a patient after removal of a parathyroid adenoma Robert Krysiak, Bogusław Okopień Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego, Katowice STRESZCZENIE Związki litu są powszechnie stosowanymi i skutecznymi lekami w leczeniu choroby afektywnej. Jednakże pomimo swojej skuteczności, zastosowanie soli litu ogranicza ich wąskie okno terapeutyczne. Leczenie solami litu może być związane z ryzykiem rozwoju wielu działań niepożądanych. Powikłania ze strony gruczołów wydzielania wewnętrznego obejmują: dysfunkcję tarczycy, moczówkę nerkopochodną oraz nadczynność przytarczyc. Ponieważ objawy nadczynności przytarczyc indukowanej leczeniem solami litu mogą niekiedy przypominać objawy choroby wyjściowej, może ona pozostać niewykryta. Patomechanizm dysfunkcji przytarczyc u osób otrzymujących sole litu pozostaje wciąż niejasny. W naszej pracy przedstawiamy przypadek mężczyzny w przeszłości poddanego leczeniu operacyjnemu z powodu gruczolaka przytarczyc, u którego później wskutek stosowania węglanu litu doszło do rozwoju nadczynności przytarczyc. Przerwanie podawania węglanu litu spowodowało normalizację gospodarki wapniowej. Opisany przypadek pacjenta sugeruje, iż chorzy z wcześniej występującymi schorzeniami przytarczyc mogą być szczególnie podatni na rozwój nadczynności przytarczyc indukowanej stosowaniem soli litu. SŁOWA KLUCZOWE: węglan litu, gruczoły wydzielania wewnętrznego, nadczynność przytarczyc, rodzinna hiperkalcemia hipokalciuryczna ABSTRACT Lithium compounds are widely used and effective drugs in the treatment of mood disorders. However, despite their efficacy, the use of lithium salts is limited by their narrow therapeutic window. Treatment with lithium salts may be associated with the risk of development of numerous adverse effects. Endocrine complications include: thyroid dysfunction, nephrogenic diabetes insipidus and hyperparathyroidism. Because symptoms of lithium-induced hyperparathyroidism may resemble those of the underlying disorder, hyperparathyroidism sometimes remains undetected. The pathogenic mechanism for parathyroid dysfunction in lithium-treated patients is still unclear. We report a patient who had undergone removal of a parathyroid adenoma and later developed lithium-induced hyperparathyroidism. Cessation of lithium treatment normalised parathyroid function. The described case suggests that patients with pre-existing parathyroid disorders may be particularly susceptible to the development of lithium-induced hyperparathyroidism. KEY WORDS: lithium carbonate, endocrine organs, hyperparathyroidism, familial hypocalciuric hypercalcaemia Wiad Lek 2014, 67 (4), 491-494 WSTĘP Sole litu należą do podstawowych leków stosowanych w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej [1, 2]. W trakcie ich stosowania dochodzi jednakże niejednokrotnie do wystąpienia objawów niepożądanych, z których najczęstsze dotyczą przewodu pokarmowego, ośrodkowego układu nerwowego oraz gruczołów wydzielania wewnętrznego [3, 4]. Ryzyko wystąpienia tych powikłań wykazuje związek ze stężeniem litu w osoczu, które w celu wykazania efektu terapeutycznego oraz minimalizacji objawów ubocznych, powinno mieścić się w przedziale od 0,6 do 1,5 mEq/l, przy czym jest wyższe we wstępnej fazie terapii niż w leczeniu podtrzymującym [1, 2]. Do charakterystycznych powikłań endokrynologicznych leczenia solami litu należą: wole i dysfunkcja hormonalna gruczołu tarczowego, moczówka prosta, jak również pierwotna nadczynność przytarczyc [3, 4]. To ostatnie powikłanie – za czym przemawiają najnowsze badanie – wydaje się być ważnym schorzeniem gruczołów wydzielania wewnętrznego. Częstość pierwotnej nadczynności przytarczyc jest bowiem szacowania na 1:500 u kobiet oraz 1:2000 u mężczyzn, natomiast roczna zapadalność w samych tylko Stanach Zjednoczonych na 100000 nowych przypadków [5]. Pierwotna nadczynność przytarczyc ujawnia się najczęściej 491 Robert Krysiak, Bogusław Okopień u osób w starszych grupach wiekowych, zaś przebieg tego schorzenia jest zwykle bezobjawowy lub skąpoobjawowy, co utrudnia postawienie prawidłowego rozpoznania [5, 6]. Pomimo rozpowszechnienia tej anomalii, stosunkowo niewiele wiadomo na temat patogenezy najczęstszych postaci pierwotnej nadczynności przytarczyc. Podłoże nadczynności przytarczyc jest najlepiej poznane w rzadkich przypadkach tego schorzenia uwarunkowanych genetycznie, do których należą: zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 i 2, hyperparathyroidism jaw tumour syndrome, rodzinna hiperkalcemia hipokalciuryczna oraz ciężka nadczynność przytarczyc noworodków. W trzech pierwszych jednostkach obserwuje się obecność mutacji odpowiednio: genu meniny, protoonkogenu RET, parafibrominy, natomiast w przypadku dwóch ostatnich - mutacji inaktywującej receptora wapniowego (Car – calciumsensing receptor) [7, 8]. Mutacja CaR może również leżeć u podłoża niektórych przypadków pierwotnej nadczynności przytarczyc, zwłaszcza uwarunkowanych rodzinnie [7, 8]. Za możliwym udziałem mutacji powyższego genu w patogenezie nadczynności przytarczyc przemawiać może pośrednio przedstawiony w naszej pracy przypadek mężczyzny z uprzednio usuniętą gruczolakowato zmienioną przytarczycą, u którego doszło do przejściowego nawrotu nadczynności przytarczyc w okresie stosowania soli litu, spowodowanego współistniejącą chorobą afektywną dwubiegunową. OPIS PRZYPADKU W wieku 47 lat pacjent został hospitalizowany z powodu ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek, charakteryzującego się silnymi bólami w okolicy lędźwiowo-krzyżowej, stanami gorączkowymi, nudnościami oraz obustronnie dodatnim objawem Goldflamma, które ustąpiły w następstwie zastosowanej antybiotykoterapii. Z wywiadu zebranego od chorego wynikało, iż od około 8 lat był on leczony z powodu choroby afektywnej dwubiegunowej, przy czym z uwagi na utrzymującą się od trzech lat remisję stosował wyłącznie monoterapię lamotryginą. Wykonane wówczas badanie ultrasonograficzne układu moczowego wykazało obecność obustronnej kamicy nerkowej, jak również niewielkich zwapnień miąższu nerek (nefrokalcynozy). Jednak już kilka miesięcy wcześniej chory zaobserwował obecność innych objawów podmiotowych, do których należały: osłabienie mięśniowe, zwłaszcza w obrębie proksymalnych części kończyn dolnych, zaburzenia pamięci, jak również stany depresyjne. W przeprowadzonych w warunkach szpitalnych badaniach dodatkowych wykazano: podwyższone stężenie wapnia całkowitego (2,91 mmol/l, wartości referencyjne: 2,15–2,60 mmol/l), obniżone stężenie fosforanów (0,8 mmol/l, wartości referencyjne: 0,9–1,5 mmol/l), którym towarzyszyło podwyższone stężenie parathormonu intact, odzwierciedlającego pełną cząsteczkę parathormonu, a nieuwzględniającą nieaktywnych C- i N-końcowych jej fragmentów (198 pg/ml, wartości referencyjne: 15–65 pg/ml). Obraz ten przemawiał za nadczynnością przytarczyc, wymagał jednak przeprowadzenia badań obrazowych celem ustalenia podłoża tej nadczynności. W badaniu ultrasonograficznym przytarczyc wykazano obecność zmiany hipoechogenicznej w okolicy dolnego bieguna tarczycy po stronie prawej, która w badaniu scyntygraficznym wykonanym metodą subtrakcyjną z wykorzystaniem 99Tc-sestamibi 492 i 99Tc- nadtechnecjanu, odpowiadała powiększonej przytarczycy. Z uwagi na wiek pacjenta (poniżej 50. roku życia), jak również obecność kamicy nerkowej, choremu zaproponowane wykonanie lipotrypsji, a następnie poddanie się leczeniu operacyjnemu, polegającemu na usunięciu gruczolakowato zmienionego przytarczyca, połączonemu z obustronną oceną zachowanych przytarczyc. Wynik postępowania zabiegowego przemawiał za ograniczeniem zmian do pojedynczego przytarczyca, zaś badanie histopatologiczne potwierdziło gruczolakowy charakter zmiany. W czasie zabiegu dokonano również oceny pozostałych przytarczyc i z uwagi na prawidłową ich wielkość operujący chirurg nie zdecydował się na ich resekcję. W drugiej dobie po zabiegu u chorego wystąpiło uczucie mrowienia w palcach oraz drętwienia języka, połączone z nieznacznie obniżonym (2,10 mmol/l) stężeniem wapnia całkowitego, które wymagało przejściowego podawania węglanu wapnia oraz kalcitriolu. Po dwóch miesiącach takiej terapii z uwagi na brak odczuwania przez pacjenta objawów nerwowo-mięśniowych oraz przypuszczalny związek obserwowanej uprzedni hipokalcemii z kompensacyjnie zwiększonym wychwytem wapnia (i fosforanów) przez tkankę kostną po zabiegu, prowadzący wówczas pacjenta endokrynolog zdecydował się na powolne zmniejszanie dawek obu tych leków, które pozwoliło na ich całkowite odstawienie. Po około dwóch latach u chorego zaobserwowano pogorszenie stanu psychicznego ze zwiększeniem częstości napadów hipomaniakalnych i depresyjnych, jak również pojawieniem się napadów mieszanych, co skłoniło prowadzącego pacjenta psychiatrę do włączenia węglanu litu. Z uwagi na związek pomiędzy terapią tym lekiem a ryzykiem rozwoju wola i dysfunkcji tarczycy w trakcie terapii dokonywano okresowej oceny stężenia TSH, które jednak mieściło się w granicach normy (1,3–2,6 mIU/l, wartości referencyjne: 0,4–4,5 mU/l). W czasie pierwszych dwóch oznaczeń zbadano dodatkowo stężenia wolnych hormonów tarczycy. Ponieważ jednak uzyskane stężenia wolnej tyroksyny (1,23 i 1,19 ng/dl) oraz wolnej trijodotyroniny (3,5 i 3,1 pg/ml) mieściły się w zakresie wartości referencyjnych, dalszą obserwację ograniczono do kontrolnej oceny stężeń TSH. Pacjent negował również zwiększone oddawanie moczu i polidypsję. Po 14 miesiącach od włączenia soli litu zaczął jednak ponownie odczuwać osłabienie proksymalnych części kończyn dolnych, jak również zwiększoną męczliwość, które to jednak objawy charakteryzowały się niewielkim nasileniem i dlatego dopiero po 4 miesiącach, w trakcie badań poprzedzających planową konsultację endokrynologiczną, potwierdzono hiperkalcemię (stężenie wapnia całkowitego skorygowane o stężenie albumin – 2,79 mmol/l), która w połączeniu z podwyższonym stężeniem wapnia zjonizowanego – 1,6 mmol/l, wartości referencyjne: 0,9–1,3 mmol/l) oraz podwyższonym stężeniem parathormonu intact (101 pg/ml), mniejszym jednak niż przed operacją gruczolaka, przemawiało za ponownym pojawieniem się u chorego nadczynności przytarczyc. Zwracało ponadto uwagę obniżone wydalanie wapnia w dobowej zbiórce moczu (2,8 mmol/dobę, wartości referencyjne: 3,0–7,5 mmol/dobę). Natomiast nie obserwowano zaburzeń w zakresie stężeń w osoczu: magnezu (1,2 mmol/l, wartości referencyjne: 0,8–1,4 mmol/l) fosforanów nieorganicznych (1,1 mmol/l, wartości referencyjne: 0,9–1,6 mmol/l), jak również 25-hydroksycholekalcyferolu (51 ng/ml, wartości referencyjne: 30–75 ng/ml). Powyższy obraz kliniczny, będący Nadczynność przytarczyc spowodowana przez węglan litu u chorego po usunięciu gruczolaka przytarczyc przyczyną konsultacji pacjenta przez jednego z autorów pracy, sugerował albo rozwój nowych zmian (nowej zmiany) w obrębie przytarczyc, bądź też obecność objawów niepożądanych terapii węglanem litu. Za tym ostatnim przemawiać mogło obniżone wydalanie z moczem wapnia, jak również ujemny wynik kontrolnego badania scyntygraficznego. Natomiast poza niewielkim upośledzeniem zdolności do zagęszczania moczu (gęstość moczu w warunkach deprywacji płynów – 1,018 g/cm3, norma powyżej 1,025 g/cm3) nie obserwowano działań niepożądanych węglanu litu ze strony innych gruczołów wydzielania wewnętrznego i ich narządów efektorowych (prawidłowa objętość tarczycy w obrazie ultrasonograficznym, prawidłowe stężenie TSH i wolnych hormonów tarczycy, brak poliurii). Z powodu podejrzewanego związku pomiędzy stosowaniem węglanu litu i nadczynnością przytarczyc, podjęto decyzję o zaprzestaniu dalszego stosowania tego leku i zastąpieniu go łącznym podawaniem walproinianu z karbamazepiną. Już w ciągu tygodnia od modyfikacji leczenia doszło do ustąpienia odczuwanych przez chorego dolegliwości, jak również normalizacji stężenia wapnia całkowitego skorygowanego względem albuminemii (2,53 mmol/l), wapnia zjonizowanego (1,1 mmol/l) oraz parathormonu intact (40 pg/ml). W kolejnych oznaczeniach, przeprowadzanych początkowo w odstępach trzymiesięcznych, a obecnie dwa razy w roku, stężenie wapnia całkowitego oraz parathormonu intact mieści się w granicach normy. Z uwagi na obecność choroby afektywnej z częstą zmianą faz, do walproinianu i karbamazepiny dołączono atypowy neuroleptyk – aripiprazol, przy czym choć z uwagi na okresy zaostrzeń stosowane dawki leków podlegają modyfikacji. DYSKUSJA Stosowanie soli litu może powodować objawy nadczynności przytarczyc w jednym z dwóch mechanizmów. Pierwszy z nich polega na wpływie na CaR, w wyniku którego zmniejszeniu ulega powinowactwo tego receptora do jonów wapnia i w konsekwencji obniżeniu ulega próg dla sekrecji parathormonu [9]. Natomiast drugi mechanizm polega na stymulowaniu wzrostu uprzednio istniejących gruczolaków przytarczyc, konsekwencją którego jest powiększenie guzków do takiej wielkości, przy której pojawiają się objawy nadczynności przytarczyc [9]. Najczęstszą, gdyż stanowiącą około 80–85%, przyczyną pierwotnej nadczynności przytarczyc jest obecność pojedynczego gruczolaka i taka też była przyczyna wyjściowej nadczynności przytarczyc u omawianego w pracy pacjenta [5]. Wynik badania ultrasonograficznego, jak również scyntygrafia przytarczyc przemawiały za obecnością pojedynczego guzka, co znalazło potwierdzenie w czasie zabiegu operacyjnego, w czasie którego dokonano oceny pozostałych przytarczyc. Ponadto usunięcie zmienionego gruczolakowo przytarczyc nie tylko spowodowało normalizację stężenia parathormonu oraz wapnia całkowitego, ale doprowadziło również do wystąpienia łagodnej postaci zespołu „głodnych kości”, rozwijającego się u osób z przewlekle podwyższonym stężeniem parathormonu, u których dochodzi do normalizacji funkcji przytarczyc [10]. Przejściowa normalizacja gospodarki wapniowej przemawia za tym, iż w przypadku opisywanego chorego znacznie bardziej prawdopodobną przyczyną nadczynności przytarczyc związanej ze stosowaniem litu była zmiana progu wydzielania parathormonu. Oczywiście przed- stawiony opis minimalizuje, jednak nie wyklucza całkowicie, możliwości obecności bardzo drobnych gruczolaków przytarczyc nieusuniętych przed rozpoczęciem stosowania węglanu litu, które pod wpływem zastosowanego leczenia lub niezależnie od niego uległy powiększeniu. Istotnym argumentem, który przemawiać może za związkiem nadczynności przytarczyc ze stosowaniem soli litu a nie z pojawieniem się lub wzrostem kolejnego gruczolaka/kolejnych gruczolaków, było niskie wydalanie dobowe wapnia, upodobniające naszego chorego bardziej do przypadków rodzinnej hiperkalcemii hipokalciurycznej, stanowiącej modelowy defekt CaR [11] niż do klasycznej postaci nadczynności przytarczyc, w której wydalanie wapnia najczęściej jest zwiększone [5]. W dokumentacji pacjenta nie znaleźliśmy żadnych informacji na temat wydalania wapnia przed zabiegiem operacyjnym, jednak przeciwko występowaniu u chorego hiperkalcemii hipokalciurycznej przemawiały: ujemny wywiad rodzinny, wykazanie w czasie zabiegu powiększenia tylko jednej przytarczycy, jak również efektywność kliniczna paratyreoidektomii, uważanej za nieskuteczną w tym schorzeniu [11] oraz ustąpienie hiperkalcemii w następstwie zaprzestania stosowania węglanu litu. Jak wspomniano we wstępie nadczynność przytarczyc jest jedną z trzech głównych manifestacji stosowania soli litu ze strony gruczołów wydzielania wewnętrznego, jednak u naszego chorego nie obserwowaliśmy zaburzeń funkcji tarczycy, zaś jedynym wykładnikiem oporności cewek nerkowych na działanie wazopresyny było umiarkowane obniżenie gęstości moczu. Brak anatomicznych i czynnościowych zmian w obrębie gruczołu tarczowego może stanowić pewne zaskoczenie w kontekście wielokierunkowego działania litu na syntezę, uwalnianie i działanie receptorowe hormonów tarczycy. Sole litu hamują bowiem wnikanie jodu do tyreocytów, hamują sprzęganie jodotyrozyn do jodotyronin, zmieniając w ten sposób strukturę tyreoglobuliny, hamują uwalnianie hormonów tarczycy, zwiększają wiązanie trijodotyroniny przez jej receptor, jak również indukują proces autoimmunologiczny w obrębie gruczołu tarczowego [12, 13]. Fakt ten przemawia za osobniczą tendencją do indukowanie przez sole litu zmian w zakresie funkcji gruczołów wydzielania wewnętrznego. Ponieważ u opisywanego chorego wywiad rodzinny w kierunku chorób gruczołu tarczowego był ujemny, nie można wykluczyć, iż przedstawiona predyspozycja w dużym stopniu zależy od podłoża genetycznego. Ponieważ nadczynność przytarczyc jest jedną z najczęstszych schorzeń wydzielania wewnętrznego, zaś sole litu są uznanymi lekami w terapii choroby afektywnej dwubiegunowej, nie można jednoznacznie wykluczyć prawdopodobieństwa przypadkowego nałożenia się terapii węglanem litu na wzrost hormonalnie aktywnego gruczolaka przytarczyc. Jednak bardzo istotnym argumentem przemawiającym przeciwko temu jest normalizacja funkcji przytarczyc po odstawieniu stosowania soli litu. Powyższa obserwacja, stanowiąca dodatkowy dowód na czynnościowy charakter nadczynności przytarczyc w omawianym przypadku, wskazuje również na odwracalność tego schorzenia. Czteroletni okres obserwacji pacjenta od odstawienia terapii solami litu, w czasie którego nie obserwowano pojawienia się nadczynności przytarczyc, również wydaje się stanowić istotny argument potwierdzający słuszność zaproponowanej przez nas hipotezy. 493 Robert Krysiak, Bogusław Okopień W przeciwieństwie do innych badań, które wykazywały uprzednio nadczynność przytarczycy na tle stosowania soli litu, u obserwowanego przez nas chorego objawy nadczynności dotyczyły osoby, u której uprzednio doszło do jej wystąpienia na innym, niezwiązanym z farmakoterapią, podłożu. Może to dowodzić pewnej predyspozycji przytarczyc naszego chorego do zwiększonego wydzielania parathormonu [7, 8]. Zakładając słuszność przyjmowanej przez nas teorii, tłumaczącej patomechanizm nadczynności przytarczyc spowodowanej stosowaniem soli litu, przypadek naszego chorego może przemawiać za udziałem aberracji w zakresie CaR w powstawaniu gruczolaków przytarczyc u części chorych, co sugerują niektórzy autorzy [7, 8]. Biorąc pod uwagę mechanizm nadczynności przytarczyc indukowanej solami litu, wydaje się, iż dla pacjentów, u których nadczynność nie ustępuje w warunkach zaprzestania podawania soli litu lub takich, u których ze względu na chorobę dwubiegunową odstawienie tych leków jest niemożliwe, ciekawą opcję terapeutyczną stanowić może stosowanie kalcimetyków, zwłaszcza cinakalcetu [14]. Leki te, naśladując działanie wapnia, wykazują odwrotny efekt do obserwowanego po podawaniu soli litu. Podsumowując, opisywany przypadek potwierdza możliwość rozwoju nadczynności przytarczyc w wyniku stosowania soli litu, sugerując, iż osoby, u których nadczynność taka była opisywana w przeszłości, stanowić mogą grupę pacjentów szczególnie predysponowaną do rozwoju tego powikłania. Przynajmniej u niektórych pacjentów nadczynność przytarczyc indukowana solami litu ma charakter odwracalny i ustępuje w wyniku zaprzestania dalszego ich podawania. PIŚMIENNICTWO 1. Baldessarini R.J., Vieta E., Calabrese J.R., Tohen M., Bowden C.L.: Bipolar depression: overview and commentary. Harv. Rev. Psychiatry 2010, 18, 143-157. 2. Rapoport S.I., Basselin M., Kim H.W., Rao J.S.: Bipolar disorder and mechanisms of action of mood stabilizers. Brain Res. Rev. 2009, 61, 185-209. 3. Grandjean E.M., Aubry J.M.: Lithium: updated human knowledge using an evidencebased approach: part III: clinical safety. CNS Drugs 2009, 23, 397-418. 4. Dunne F.J.: Lithium toxicity: the importance of clinical signs. Br. J. Hosp. Med. (Lond.) 2010, 71, 206-210. 5. Krysiak R., Okopień B., Herman Z.S.: Pierwotna nadczynność przytarczyc. Pol. Arch. Med. Wewn. 2005, 1114, 1016-1024. 6. Bilezikian J.P.: Primary hyperparathyroidism. Endocr. Pract. 2012, 18, 781-790. 7. Cetani F., Pardi E., Borsari S., Marcocci C.: Molecular pathogenesis of primary hyperparathyroidism. J. Endocrinol. Invest. 2011, 34 (7 Suppl.), 35-39. 8. Hendy G.N., Cole D.E.: Genetic defects associated with familial and sporadic hyperparathyroidism. Front. Horm. Res. 2013, 41, 149-165. 9. Bendz H., Aurell M.: Drug-induced diabetes insipidus: incidence, prevention and management. Drug Saf. 1999, 21, 449-456. 10. Headley C.M.: Hungry bone syndrome following parathyroidectomy. ANNA J. 1998, 25, 283-289. 11. Hendy G.N., Guarnieri V., Canaff L.: Calcium-sensing receptor and associated diseases. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2009, 89, 31-95. 12. Bou Khalil R., Richa S.: Thyroid adverse effects of psychotropic drugs: a review. Clin. Neuropharmacol. 2011, 34, 248-255. 13. Gittoes N.J., Franklyn J.A.: Drug-induced thyroid disorders. Drug Saf. 1995, 13, 46-55. 14. Messa P., Alfieri C., Brezzi B.: Cinacalcet: pharmacological and clinical aspects. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2008, 4, 1551-1560. ADRES DO KORESPONDENCJI: Robert Krysiak Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, ul. Medyków 18, 40-752 Katowice, tel./fax: (32) 252 39 02 e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 22.06.2013 Przyjęto do druku: 21.12.2014 494 Wiadomości Lekarskie 2014, tom LXVII, nr 4 © Aluna Ostre idiopatyczne podłużne zapalenie rdzenia kręgowego z towarzyszącą aksonalną neuropatią ruchową Acute idiopathic longitudinally extensive transverse myelitis with peripheral axonal motor neuropathy Mieszko Zagrajek, Jacek Haas Katedra i Klinika Neurologii Uniwersytetu Medycznego, Wrocław STRESZCZENIE Mianem podłużnego zapalenia rdzenia kręgowego (LETM – longitudinally extensive transverse myelitis) określa się zmiany zapalne obejmujące trzy lub więcej sąsiadujących segmentów rdzenia. Etiologia schorzenia jest niejednorodna, najczęściej jednak jest związana z zapaleniem rdzenia i nerwów wzrokowych (zespół Devica). LETM może rozwinąć się również w przebiegu innych schorzeń demielinizacyjnych, autoimmunologicznych lub infekcyjnych, zarówno bakteryjnych, jak i wirusowych. Przebieg choroby jest postępujący i szybko prowadzi do rozwoju objawów deficytu neurologicznego. Obraz kliniczny typowo obejmuje niedowład czterech kończyn lub kończyn dolnych, zaburzenia czucia powierzchniowego i głębokiego oraz zaburzenia czynności zwieraczy. Dla ustalenia rozpoznania LETM konieczne jest przeprowadzenie licznych badań laboratoryjnych oraz obrazowych. Na etiologię schorzenia może również wskazywać efekt zastosowanego leczenia. W pracy przedstawiono 37-letnią kobietę bez istotnej przeszłości chorobowej, u której w sposób nagły pojawiły się początkowo parestezje kończyn górnych, a następnie szybko narastające wiotkie porażenie czterech kończyn. Obraz kliniczny pacjentki oraz zmiany uwidocznione w badaniach MR kręgosłupa szyjnego i piersiowego odpowiadały rozległemu podłużnemu zapaleniu rdzenia kręgowego. Liczne szczegółowe badania pomocnicze nie pozwoliły ustalić patogenezy schorzenia, wskazując na jego idiopatyczne podłoże. SŁOWA KLUCZOWE: idiopatyczne podłużne zapalenie rdzenia kręgowego, zapalenie rdzenia i nerwów wzrokowych (zespół Devica), aksonalna neuropatia ruchowa ABSTRACT Acute longitudinally extensive transverse myelitis (LETM) is a rare disease of autoimmune, connective tissue or infectious etiology (bacterial or viral) in which spinal cord lesion extends vertically over three or more vertebral segments. The most common cause of LETM is neuromyelitis optica (Devic’s syndrome). It’s typically clinically characterized by a tetraparesis or paraparesis of the lower extremities, superficial and deep sensation disturbances and sphincter dysfunction. Differential diagnosis is complex and based on immunological, serological, biochemical tests. Authors present 37-year old healthy woman with sudden onset of flaccid tetraplegia preceded by upper limbs paresthesia. MRI examination of cervical and thoracic part of the spinal cord revealed extensive, multiple hyperintensive lesions extending from C3 up to Th9. In electroneurography examination coexistent severe peripheral axonal motor neuropathy was diagnosed. Despite performed profound tests the etiology of LETM in our patient remained unknown. KEY WORDS: idiopathic longitudinally extensive transverse myelitis, neuromyelitis optica (Devic’s syndrome), axonal motor neuropathy Wiad Lek 2014, 67 (4), 495-498 WPROWADZENIE Podłużne zapalenie rdzenia kręgowego (LETM – longitudinally extensive transverse myelitis) objawia się zmianami zapalnymi, które zajmują trzy lub więcej sąsiadujących segmentów rdzenia. W obrazach T2-zależnych rezonansu magnetycznego (MR) zmiany te mają hiperintensywny charakter [1]. W typowych przypadkach postępujący proces chorobowy szybko prowadzi do uszkodzenia neuronów oraz dróg nerwowych w obrębie rdzenia kręgowego. Kliniczna manifestacja najczęściej obejmuje gwałtownie narastający niedowład czterech kończyn lub kończyn dolnych, zaburzenia czucia powierzchniowego i głębokiego oraz dysfunkcję układu autonomicznego, zwykle w postaci zaburzeń zwieraczy pęcherza moczowego i odbytnicy [1, 2]. 495 Mieszko Zagrajek, Jacek Haas Patogeneza podłużnego zapalenia rdzenia kręgowego nie jest jednorodna [3]. LETM może wystąpić w przebiegu wielu jednostek chorobowych, jednak najczęściej jest związane z zespołem Devica (NMO – neuromyelitis optica) i zaliczane do tzw. „spektrum NMO” [1, 4]. Pojawia się także w przebiegu innych schorzeń demielinizacyjnych, szczególnie w stwardnieniu rozsianym [5, 6]. Może rozwinąć się w chorobach autoimmunologicznych, w tym w chorobach układowych tkanki łącznej, takich jak toczeń układowy trzewny, zespół Sjögrena, pierwotne zapalenia naczyń ośrodkowego układu nerwowego, choroba Behçeta, sarkoidoza czy alergiczne atopowe zapalenie rdzenia kręgowego [6–12]. LETM może być również następstwem infekcji bakteryjnych (kiła, borelioza, gruźlica), wirusowych (Herpes simplex, Epstein-Barr, HIV, HTLV-1 i -2) lub pasożytniczych (toksoplazmoza, toksokaroza), jak również powikłaniem szczepień ochronnych, zwłaszcza przeciwko ospie wietrznej oraz grypie [13–16]. W przypadkach poszczepiennych przybiera formę ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia kręgowego (ADEM – acute disseminated encephalomyelitis,). Dodatkowo opisywano etiologię naczyniopochodną schorzenia (zawał rdzenia kręgowego, rdzeniowa przetoka tętniczo-żylna), metaboliczną (niedobór miedzi, witaminy B12) oraz przypadki wtórne do guzów wewnątrzrdzeniowych (wyściółczak, gwiaździak, zwojak, chłoniak) [17–20]. LETM może być także formą zespołu paraneoplastycznego lub następstwem napromieniania (mielopatia poradiacyjna) [17]. Ustalenie rozpoznania i etiologii podłużnego zapalenia rdzenia kręgowego może być trudne. Wymaga przeprowadzenia licznych szczegółowych badań laboratoryjnych i immunologicznych krwi oraz płynu mózgowo-rdzeniowego, czułych badań obrazowych obejmujących MR kręgosłupa, angio-TK rdzenia kręgowego, a niekiedy także klatki piersiowej. Pomocny w ustaleniu podłoża LETM może być również efekt zastosowanego leczenia [21]. Rokowanie w podłużnym zapaleniu rdzenia kręgowego jest niepewne i zależy głównie od etiologii schorzenia. W przypadku podłoża autoimmunologicznego podanie kortykosteroidów może dawać szansę na pełen powrót do zdrowia; w innych przypadkach uszkodzenie rdzenia kręgowego często ma charakter nieodwracalny i wiąże się z trwałą niepełnosprawnością chorych, a niekiedy może nawet prowadzić do zgonu [1, 3, 17]. zaburzenia czynności zwieraczy o charakterze nietrzymania moczu oraz stolca. W obrazach MR odcinka szyjnego i piersiowego kręgosłupa stwierdzono rozległe zmiany w obrębie rdzenia kręgowego, najprawdopodobniej o charakterze zapalnym, z towarzyszącym obrzękiem, rozciągające się od poziomu C3 aż do Th9. Zmiany zajmowały przednie i boczne części rdzenia, wymagały różnicowania pomiędzy procesem zapalnym, rozlanym procesem demielinizacyjnym oraz rozrostowym; sznury tylne nie były patologicznie zmienione (ryc. 1, 2). W badaniu MR głowy uwidoczniono obustronne, drobne przebyte zmiany naczyniopochodne mózgowia. W sekwencji DWI MR (diffusion-weighted MR) nie wykazano obecności wczesnych zmian niedokrwiennych. W przezczaszkowym badaniu dopplerowskim (TCD – trans-cranial Doppler) widma przepływów krwi w tętnicach wewnątrzczaszkowych były prawidłowe. Brak cech zapalenia nerwów wzrokowych w badaniu okulistycznym oraz nieobecność przeciwciał przeciwko akwaporynie 4 (NMO-IgG) w surowicy krwi przemawiały przeciwko rozpoznaniu zespołu Devica. Badanie angio-TK odcinka szyjnego oraz piersiowego kręgosłupa pozwoliło wykluczyć malformację naczyniową w obrębie rdzenia kręgowego. Płyn mózgowo-rdzeniowy był wodojasny i klarowny, liczba komórek w płynie – prawidłowa, poziom białka – umiarkowanie podwyższony (75 mg/dl). Nie stwierdzono obecności prążków oligoklonalnych w płynie mózgowo-rdzeniowym, a próba Queckentstedta wykazała OPIS PRZYPADKU Trzydziestosiedmioletnia kobieta bez istotnej przeszłości chorobowej została przyjęta na Oddział Neurologiczny Szpitala w Legnicy z powodu nagłego osłabienia czterech kończyn, które było poprzedzone parestezjami w obrębie kończyn górnych. Pacjentka ze wstępnym rozpoznaniem udaru niedokrwiennego odcinka szyjnego rdzenia kręgowego została przekazana do Kliniki Neurologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu celem dalszej diagnostyki oraz leczenia. Przy przyjęciu do tutejszej Kliniki chora była przytomna, w pełnym logicznym kontakcie słownym. W badaniu neurologicznym stwierdzono porażenie czterech kończyn z obniżonym napięciem mięśniowym, brakiem odruchów głębokich, zniesieniem czucia bólu i temperatury oraz osłabieniem czucia powierzchniowego od poziomu dermatomu Th9 w dół i zaburzeniami czucia głębokiego. Objawy oponowe oraz patologiczne piramidowe były ujemne. Obserwowano 496 Ryc. 1. Badanie MR kręgosłupa szyjnego, obraz T2-zależny, płaszczyzna strzałkowa. Podwyższony sygnał i poszerzone obrysy rdzenia kręgowego w odcinku szyjnym. Zmiana ulega słabemu wzmocnieniu po podaniu kontrastu, sięga do poziomu górnego ograniczenia trzonu C3, nie obejmuje sznurów tylnych rdzenia (Zakład Radiologii Ogólnej, Zabiegowej i Neuroradiologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu, Uniwersytecki Szpital Kliniczny we Wrocławiu). Ostre idiopatyczne podłużne zapalenie rdzenia kręgowego z towarzyszącą aksonalną neuropatią ruchową Ryc. 2. Badanie MR kręgosłupa piersiowego, obraz T2-zależny, płaszczyzna strzałkowa. Rozległy obszar o podwyższonym sygnale obejmuje przednio-boczną część rdzenia w odcinku szyjnym i piersiowym do poziomu Th9. Rdzeń kręgowy w odcinku piersiowym wykazuje pasmowate wzmocnienie (Zakład Radiologii Ogólnej, Zabiegowej i Neuroradiologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu, Uniwersytecki Szpital Kliniczny we Wrocławiu). prawidłową drożność kanału kręgowego. Wyniki podstawowych badań morfologicznych i biochemicznych krwi mieściły się w granicach normy. Poszerzone badania układu krzepnięcia krwi, w tym białko C, białko S, antytrombina III, nie wykazały odchyleń od normy. Testy w kierunku anty-HSV, anty-HIV, EBV, boreliozy, gruźlicy, toksoplazmozy oraz kiły były negatywne. Wykluczono chorobę układową tkanki łącznej (przeciwciała przeciwjądrowe, anty-dsDNA, Lupus antykoagulant), zapalenia naczyń (pANCA, cANCA), zespół paranowotworowy (przeciwciała onkoneuronalne: anty-Yo, anty-Ri, anty-Ro, anty-Hu, anty-amfifizyna, anty-CV2.1, anty-PNMa2/Ta, anty-GAD, anty-MAG, anty-mielina, antyneuroendotelium) oraz atopowe zapalenie rdzenia kręgowego (ujemne testy alergiczne – panel oddechowy EUROLINE). Badanie neurograficzne ujawniło cechy ostrej aksonalnej neuropatii ruchowej, która uległa nasileniu w kontrolnym badaniu wykonanym po upływie 3 tygodni. Zapis elektromiograficzny (EMG) początkowo był prawidłowy, a po 3 miesiącach zarejestrowano cechy odnerwienia mięśni. Na podstawie obrazu klinicznego oraz zmian stwierdzonych w MR kręgosłupa szyjnego i piersiowego u chorej wysunięto podejrzenie podłużnego zapalenia rdzenia kręgowego. W leczeniu zastosowano dożylny wlew immunoglobulin ludzkich (w dawce 0,4 g/kg mc. przez kolejnych 5 dni), lek przeciwwirusowy – acyklowir (10 mg/kg mc. 3x dziennie przez 10 dni dożylnie), glikokortykosteroidy - metylprednizolon (1,0 g dziennie przez 5 dni dożylnie), lek immunosupresyjny – azatiopryna (2,5 mg/kg mc.), lek usprawniający przewodnictwo nerwowo-mięśniowe – galantamina (5 mg dziennie przez 10 dni domięśniowo) oraz rehabilitację ruchową. Pomimo intensywnego leczenia i prowadzonej rehabilitacji, nie uzyskano istotnej poprawy stanu klinicznego chorej. W kolejnych miesiącach chora była wielokrotnie hospitalizowana na Oddziałach Rehabilitacyjnych, gdzie stosowano intensywną kinezyterapię. Podczas kontrolnych hospitalizacji w Klinice Neurologii – odpowiednio po upływie sześciu oraz dziesięciu miesięcy w badaniu neurologicznym utrzymywało się wiotkie porażenie kończyn górnych, zaobserwowano natomiast stopniową ewolucję wiotkiego porażenia kończyn dolnych w kierunku paraparezy spastycznej. W kończynach górnych napięcie mięśniowe było znacznie obniżone, a odruchy głębokie nieobecne; w kończynach dolnych – napięcie było umiarkowanie kurczowo podwyższone, odruchy kolanowe i skokowe żwawe, z przewagą po stronie lewej, obustronnie był obecny objaw Babińskiego i Rossolimo. Pacjentka samodzielnie wykonywała jedynie pojedyncze ruchy zginania palców stóp. W zakresie mięśni osiowych stwierdzono wzrost napięcia mięśniowego, pozwalający na lepszą stabilizację chorej podczas siedzenia. Zaburzenia czucia powierzchniowego obejmowały obszar od wysokości około Th2 w dół. W kontrolnych badaniach obrazowych (MR kręgosłupa szyjnego i piersiowego) uwidoczniono rozległy, wtórny zanik rdzenia kręgowego na całym uprzednio zajętym procesem chorobowym odcinku. W angio-TK kręgosłupa szyjnego i piersiowego wykluczono obecność malformacji naczyniowej, nie wykazano patologicznego unaczynienia rdzenia kręgowego. W kontrolnym badaniu neurograficznym stwierdzono wyraźną poprawę w zakresie szybkości przewodzenia ruchowego w kończynach dolnych, a w kończynach górnych parametry przewodzenia ruchowego mieściły się w granicach normy. W badaniu elektromiograficznym utrzymywały się cechy przewlekłego odnerwienia mięśni. DYSKUSJA Ostre podłużne zapalenie rdzenia kręgowego charakteryzuje obecność zmian zapalnych obejmujących co najmniej trzy, zwykle jednak kilkanaście segmentów rdzenia, a w wyjątkowych przypadkach nawet całą jego długość. Dotychczas w wielu doniesieniach zapalenie rdzenia, niezależnie od jego rozległości, określane było ostrym poprzecznym zapaleniem rdzenia kręgowego (ATM – acute transverse myelitis,). Rozpoznanie takie opierało się głównie na obrazie klinicznym schorzenia. Wprowadzenie czułych metod diagnostycznych, szczególnie rezonansu magnetycznego, pozwoliło wyróżnić tzw. podłużne zapalenie rdzenia kręgowego, w którym zmiany chorobowe obejmują rozleglejsze odcinki rdzenia. W tych przypadkach badania obrazowe wykazały, że zapalenie nie zawsze musi mieć charakter ciągły, ale niekiedy może dotyczyć różnych, oddalonych od siebie obszarów rdzenia kręgowego [8]. W prezentowanym przypadku choroba w sposób ciągły objęła rdzeń w odcinku szyjnym oraz piersiowym, od poziomu górnego ograniczenia trzonu C3 aż do wysokości Th9. LETM może wystąpić w przebiegu wielu schorzeń. Typowym, najbardziej charakterystycznym przykładem podłużnego zapalenia rdzenia jest ciężka idiopatyczna choroba demielinizacyjna ośrodkowego układu nerwowego z zajęciem nerwu wzrokowego 497 Mieszko Zagrajek, Jacek Haas i rdzenia kręgowego (NMO – neuromyelitis optica,), określana jako choroba Devica. Jednostka ta przed długi czas była uznawana jako wariant stwardnienia rozsianego. Wykazano jednak, że charakterystyczną cechą odróżniającą neuromyelitis optica od stwardnienia rozsianego jest obecność w surowicy specyficznych przeciwciał skierowanych przeciwko receptorom białka tworzącego jeden z głównych kanałów wodnych ośrodkowego układu nerwowego – akwaporyny 4 (antyNMO-IgG) [1, 21, 22]. Przeciwciała te powstają w wyniku pobudzenia limfocytów B, co z kolei prowadzi to do aktywacji dopełniacza. W następstwie zainicjowanych reakcji immunologicznych dochodzi do rozwoju zapalnej demielinizacji oraz martwicy o charakterystycznej lokalizacji. Podłużne zapalenie rdzenia i zapalenie nerwu wzrokowego może wystąpić również w przebiegu innych znanych chorób autoimmunologicznych, zaliczanych przez to do tzw. „spektrum NMO”. Przypadki takie najczęściej obserwowano w toczniu układowym, zespole Sjögrena lub chorobie Hashimoto, gdzie oprócz przeciwciał charakterystycznych dla tych jednostek chorobowych stwierdzano także przeciwciała antyNMO-IgG [1]. Nie zawsze jednak udaje się ustalić etiologię LETM i wówczas, jak u prezentowanej młodej kobiety, rozpoznawane jest tzw. idiopatyczne podłużne zapalenie rdzenia kręgowego. Pomimo przeprowadzenia szeregu szczegółowych badań pomocniczych, u chorej nie ustalono podłoża uszkodzenia rdzenia kręgowego. Brak zajęcia nerwów wzrokowych oraz przeciwciał antyNMO-IgG przemawiał przeciwko rozpoznaniu zespołu Devica. Wykluczono tło infekcyjne, autoimmunologiczne, demielinizacyjne, naczyniowe oraz metaboliczne schorzenia. Nie stwierdzono obecności procesu nowotworowego ani przeciwciał neuroonkonalnych. W dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono doniesień opisujących LETM, któremu towarzyszyłaby aksonalna neuropatia ruchowa. Współistnienie obu tych schorzeń mogłoby sugerować ich immunologiczną patogenezę, pomimo ujemnych wyników badań serologicznych. W przypadku pojawienia się typowych objawów klinicznych LETM wskazane jest jak najszybsze wdrożenie odpowiedniego leczenia, które mogłoby zwiększyć szanse na szybkie wycofanie się objawów ogniskowego uszkodzenia układu nerwowego oraz powrót do zdrowia. W prezentowanym przypadku, mimo wielokierunkowego, intensywnego leczenia, nie uzyskano istotnej poprawy stanu klinicznego. Ze względu na głęboki deficyt neurologiczny, brak odpowiedzi na zastosowane leczenie oraz potwierdzone w badaniach neuroobrazowych nieodwracalne zmiany morfologiczne rdzenia kręgowego, rokowanie dotyczące poprawy stanu klinicznego chorej jest niekorzystne. Konieczna jest jej dalsza, długoterminowa rehabilitacja ruchowa oraz wsparcie psychologiczne. PIŚMIENNICTWO 1. Wingerchuk D.M., Lennon V.A., Lucchinetti C.F., Pittock S.J., Weinshenker B.G.: The spectrum of neuromyelitis optica. Lancet Neurol. 2007, 6(9), 805-815. 2. Berman M., Feldman S., Alter M., Zilber N., Kahana E.: Acute transverse myelitis: incidence and etiologic considerations. Neurology 1981, 31(8), 966-971. 3. Trebst C., Raab P., Voss E.V. i wsp.: Longitudinal extensive transverse myelitis-it’s not all neuromyelitis optica. Nat Rev Neurol. 2011, 7(12), 688-698. 4. Nie L.L., Wang X.K., Su G.F.: Longitudinal extensive transverse myelitis and optic neuritis: the elements for the diagnosis of neuromyelitis optica. Neurol Sci. 2013, 34(4), 579-580. 498 5. Bot J.C., Barkhof F., Polman C.H. i wsp.: Spinal cord abnormalities in recently diagnosed MS patients: added value of spinal MRI examination. Neurology 2004, 62, 226-233. 6. Pawate S., Sriram S.: Isolated longitudinal myelitis: a report of six cases. Spinal Cord 2009, 47(3), 257-261. 7. Perrin F., Espitia O., Ponge T., Mussini J.M., Hamidou M., Agard C.: Longitudinal myelitis in systemic lupus erythematosus. Rev Med Interne. 2011, 32(5), 302-305. 8. Deodhar A.A., Hochenedel T., Bennett R.M.: Longitudinal involvement of the spinal cord in a patient with lupus related transverse myelitis. J Rheumatol. 1999, 26(2), 446-449. 9. Min J.H., Kim S.H., Park M.S., Kim B.J., Lee K.H.: Brain MRI lesions characteristic of neuromyelitis optica and positive anti-aquaporin 4-antibody may predict longitudinal extensive myelitis and optic neuritis in Sjögren’s syndrome. Mult Scler. 2010, 16(6), 762-764. 10. Sierra-Hidalgo F., Moreno-Ramos T., Martínez de Aragón A., Correas-Callero E., Eraña I., de Pablo-Fernández E.: [Longitudinal myelitis as the presenting symptom of neurosarcoidosis]. Rev Neurol. 2010, 51(5), 302. 11. Fukae J., Noda K., Fujishima K., Takahashi T., Hattori N., Okuma Y.: Subacute longitudinal myelitis associated with Behcet’s disease. Intern Med. 2010, 49(4), 343-347. 12. Kira J., Kawano Y., Yamasaki K., Tobimatsu S.: Acute myelitis with hyperIgEaemia and mite antigen specific IgE: atopic myelitis. Neurol Neurosurg Psychiatry 1998, 64(5), 676-679. 13. Chilver-Stainer L., Fischer U., Hauf M., Fux C.A., Sturzenegger M.: Syphilitic myelitis: rare, nonspecific, but treatable. Neurology 2009, 72, 673-675. 14. Fukae J., Kawanabe T., Akao N. i wsp.: Longitudinal myelitis caused by visceral larva migrans associated with Toxocara cati infection: case report. Clin Neurol Neurosurg. 2012, 114(7), 1091-1094. 15. Akkad W., Salem B., Freeman J.W., Huntington M.K.: Longitudinally extensive transverse myelitis following vaccination with nasal attenuated novel influenza A(H1N1) vaccine. Arch Neurol. 2010, 67(8), 1018-1020. 16. Takahashi-Fujigasaki J., Takagi S., Sakamoto T., Inoue K.: Spinal cord biopsy findings of anti-aquaporin-4 antibody-negative recurrent longitudinal myelitis in a patient with sicca symptoms and hepatitis C viral infection. Neuropathology 2009, 29(4), 472-479. 17. Eckstein C., Syc S., Saidha S.: Differential Diagnosis of Longitudinally Extensive Transverse Myelitis in Adults. Eur Neurol J. 2011, 3(1), 27-39. 18. Saraf-Lavi E., Bowen B.C., Quencer R.M. i wsp.: Detection of spinal dural arteriovenous fistulae with MR imaging and contrast-enhanced MR angiography: sensitivity, specificity, and prediction of vertebral level. AJNR Am J Neuroradiol. 2002, 23, 858-867. 19. Jaiser S.R., Winston G.P.: Copper deficiency myelopathy. J Neurol. 2010, 257, 869-881. 20. Seo H.S., Kim J.H., Lee D.H. i wsp.: Nonenhancing intramedullary astrocytomas and other MR imaging features: a retrospective study and systematic review. AJNR Am J Neuroradiol. 2010, 31(3), 498-503. 21. Habek M., Adamec I., Pavliša G., Brinar V.V.: Diagnostic approach of patients with longitudinally extensive transverse myelitis. Acta Neurol Belg. 2012; 112(1): 39-43. 22. Lennon V.A., Wingerchuk D.M., Kryzer T.J. i wsp.: A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet 2004, 364(9451), 2106-2112. ADRES DO KORESPONDENCJI: Mieszko Zagrajek Katedra i Klinika Neurologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu Uniwersytecki Szpital Kliniczny we Wrocławiu 50-556 Wrocław, ul. Borowska 213 tel. 607-589-747 e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 29.01.2014 Przyjęto do druku: 21.12.2014 Wiadomości Lekarskie 2014, tom LXVII, nr 4 © Aluna PRACE poglądowe review ARTICLES Współczesne metody oceny jakości życia u chorych z przewlekłą chorobą żylną Recent methods of evaluation of quality of life in patients with chronic venous disease Andrzej Berszakiewicz, Agata Stanek, Aleksander Sieroń Katedra i Oddział Chorób Wewnętrznych, Angiologii i Medycyny Fizykalnej w Bytomiu, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice STRESZCZENIE Przewlekłość chorób wiąże się niezmiennie z ich wpływem na jakość życia (Qol). Do grupy chorób przewlekłych zaliczamy przewlekłą chorobę żylną (CVD). Według danych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) CVD dotyczy 80−83,6 % dorosłej populacji świata. Jak większość chorób przewlekłych, CVD jest nie tylko istotnym problemem medycznym, lecz także stanowi istotny problem społeczny i finansowy. W artykule przedstawiono wpływ CVD na Qol oraz metody jej oceny. SŁOWA KLUCZOWE: przewlekła choroba żylna, jakość życia ABSTRACT Chronic diseases permanently influence on quality of life. One of them is chronic venous disease (CVD). According to The World Health Organisation (WHO) it concerns amlost 80-836,% of adult population of the world. As most of chronic diseases CVD is not only a medical problem but also social and financial one. This paper is an overview about impact of CVD on Qol and methods of its evaluations. KEYWORDS: chronic venous disease, quality of life Wiad Lek 2014, 67 (4), 499-504 Problemy zdrowotne wymagające stałego leczenia w czasie obejmującym lata lub dekady określane są przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) mianem chorób przewlekłych. Obecnie stanowią one około 60% wszystkich chorób. Prognozuje się, iż w 2020 roku liczba ta wzrośnie do 80% [1]. Narastanie tego odsetka wiąże się ze stałym starzeniem się populacji. Według danych ze Stanów Zjednoczonych z 2002 roku blisko 82% osób w grupie powyżej 65. roku życia choruje na jedną lub więcej chorób przewlekłych. W badaniach kanadyjskich z 2005 roku stwierdzono, iż u kobiet we wszystkich grupach wiekowych procent ten jest wyższy w stosunku do mężczyzn [2]. Przewlekłość choroby wiąże się ściśle z jej wpływem na jakość życia (QoL). Według WHO QoL to subiektywne postrzeganie pozycji człowieka w kontekście danej kultury, wyznawanego systemu wartości, w relacjach do jego oczekiwań, standardów i zainteresowań. W pojęciu tym zawiera się postrzeganie siebie, realizacji własnych ambicji w środowisku życia danej jednostki. Jest ona sumą wszystkich wpływów fizycznych, emocjonalnych oraz socjalnych na życie [3, 4]. Celem badań nad jakością życia są próby określenia specyficznych czynników mających pozytywny i negatywny wpływ na QoL w poszczególnych jednost- kach chorobowych. Aktualnie za właściwą terapię medyczną uznaje się taką, która daje nie tylko samo wyleczenie choroby, łagodzenie jej objawów, ale także pozwala utrzymać wysoką jakość życia. QoL stała się ważnym kryterium oceny wpływu chorób przewlekłych na życie codzienne. Wysoka jakość życia jest jedną z podstaw oceny efektywności farmakoterapii i leczenia zabiegowego w medycynie [5]. Przewlekłą chorobę żylną (CVD) zaliczamy do wyżej wymienionej grupy. Według światowych danych epidemiologicznych CVD występuje u około 80–83,6% dorosłej populacji. Dotyczy 1/3 populacji europejskiej [6]. Częstość występowania zmian żylakowych w Polsce jest zbliżona do stwierdzanej w populacjach Europy zachodniej. Ocenia się ją na 34,3% (27,9% wśród mężczyzn, 35,3% wśród kobiet w badanej populacji) [7]. Mimo tego, w dostępnej literaturze niewiele jest prac oceniających QoL u chorych z przewlekłą chorobą żylną (CVD). PRZEWLEKŁA CHOROBA ŻYLNA: OBJAWY KLINICZNE, KLASYFIKACJA CEAP Objawy przewlekłych schorzeń żylnych kończyn dolnych są bardzo różnorodne, poczynając od widocznych drobnych 499 Andrzej Berszakiewicz i wsp. teleangiektazji (średnica do 1 mm), siateczkowatych żył (średnica między 1 a 3 mm), małych zmian żylakowych (średnica powyżej 3 mm), aż do owrzodzeń żylnych [7, 8]. Towarzyszyć im mogą ciastowate, plastyczne obrzęki. Ból, o różnym stopniu nasilenia, występuje u około 50% chorych. Objawia się jako świąd, pieczenie, uczucie rozpierania lub pulsowania. Jego pojawienie się jest wyrazem lokalnego zapalenia. Skóra w tych miejscach staje się nadmiernie sucha, łuszcząca się. Dochodzi do jej uszkodzenia i wtórnego szerzenia infekcji w miejscach przeczosów. Pogrubienie skóry, obecność blizn i opóźnienie gojenia tkanek miękkich dopełnia opis zmian egzemowych czy zapalenia skóry ze stazą [5, 9− 11]. Owrzodzenia żylne mogą rozwinąć się przy jakimkolwiek uszkodzeniu skóry nawet wówczas, gdy pierwotne uszkodzenie jest małe [12]. Pojawieniu się owrzodzeń żylnych towarzyszy obecność martwicy, wyciek z rany oraz nieprzyjemny zapach [4]. Chorzy skarżą się na zmęczenie, uczucie ciężkości nóg oraz skurcze. Innym objawem powiązanym z CVD są zaburzenia pigmentacji skóry. Początkowo na skórze widoczne jest jedynie zaczerwienie. Stopniowo kolor staje się intensywniejszy: czerwony, brązowy lub czarny, co wiąże się uwalnianiem hemosyderyny z rozpadających się erytrocytów. Może dochodzić do zaburzeń rozmieszczenia barwnika skórnego i pojawiania się obszarów określanych mianem white atrophy [5, 9−11]. System klasyfikujący CVD pod względem objawów klinicznych, etiologii, rozmieszczenia anatomicznego i patofizjologii znany jest pod akronimen CEAP. Klasyfikacja CEAP powstała w 1995 roku, a jej modyfikacja nastąpiła w 2004 roku. Skrócony opis klasyfikacji CEAP przedstawiono w tabeli I [13−15]. PRZEWLEKŁA CHOROBA ŻYLNA: JAKOŚĆ ŻYCIA I METODY JEJ OCENY W ocenie QoL bierze się pod uwagę szereg elementów, takich jak zdrowie fizyczne i psychiczne, stopień niezależności, funkcjonowanie społeczne jednostki, w kontekście osobistych przekonań pacjenta i relacji środowiskowych. Ocenia się możliwości poznawcze, funkcje seksualne, produktywność chorego. Pacjent dokonuje estymacji, między innymi pod kątem poczucie choroby, obecności bólu, samooceny, w tym własnego wyglądu, obecności zaburzeń snu. Porównania dokonuje się w stosunku do populacji zdrowej [5]. QoL w populacjach z CVD ocenia się z pomocą różnych kwestionariuszy. Złotym standardem skonstruowanym na potrzeby badań i praktyki klinicznej u chorych z CVD jest kwestionariusz SF-36 (SF – 36Medical Outcomes Study 36-item short-form). Często stosuje się jego skróconą formę − kwestionariusz SF-12 (SF12 vs. 2 Health Survey) [5, 15]. Innym instrumentem badawczym jest stosowana w przewlekłej niewydolności żylnej skala CIVIQ 20 (CIVIQ − Chronic Venous Insufficiency Quality of Life) oraz jej skrócona postać CIVIQ-14. Tą ostatnią skalą oceniano między innymi populacje Polski, Czech, Hiszpanii oraz Francji. Wymaga ona jednak dopracowania, głównie w ocenie parametrów socjalnych i fizycznych [16]. Rzadziej stosowane skale to VEINES-QOL, Europejska Skala Jakości Życia (EuroQol-5D – European Quality of Life Scale) oraz Nottingham Health Profile (NPH) [17]. Kwesionariusz SF-36 (Short-Form 36) testowany na populacjach z CVD daje dobre wyniki w ocenie QoL. Składa się on z 36 pytań pogrupowanych 500 w osiem domen: cztery domeny dotyczą zdrowia fizycznego, stanowiąc komponent fizyczny, kolejne cztery wiążą się ze zdrowiem psychicznym, stanowiąc komponent mentalny/ psychiczny (tab. II) [5, 10]. Liczba uzyskanych punktów plasuje się w przedziale od 0 do 100. Im wyższy wynik punktowy, tym lepsze postrzeganie własnego QoL przez badaną osobę [5]. Według definicji z 1995 roku, opracowanej przez Wilson i Cleary, za prawidłowy uznaje się taki status funkcjonalny, który pozwala na prowadzenie normalnej aktywności w co najmniej 4 domenach, w tym PF, SF i MH [18]. Badania zgodnie pokazują stopniowe pogarszanie się QoL w przebiegu CVD. Wyniki kwestionariusza SF-36 ujawniają progresywny spadek wartości punktowych we wszystkich klasach. Wskazują na istnienie znaczącej negatywnej zależności między klasą CEAP a QoL [5, 13]. W klasach C5−C6 wyniki są najniższe we wszystkich domenach. Jednak nie wszystkie domeny zachowują się podobnie w określonych klasach CEAP. Udowodniono, iż obniżenie wartości punktowych kwestionariusza SF-36 u chorych z CVD zawsze dotyczy komponentu PC. Chorzy z wyższym stopniem zaawansowania CVD, szczególnie pacjenci należący do klas CEAP 4, 5 i 6 mają najgorsze wyniki komponentu PC [5]. W przypadku komponentu MC badania nie są już tak jednoznaczne. Część badaczy nie znajduje linijnego powiązania między klasą CVD a redukcją wartości punktowych domen komponentu MC [19, 20]. Według innych taka redukcja dotyczy jedynie pojedynczych domen tego komponentu. Świadczy to o tym, iż uszkodzeniu podlegają bardziej fizyczno/funkcjonalne elementy niż strona socjalno/mentalna [5]. Zwraca się uwagę na pewną specyfikę klasy C4 CEAP. Chorzy w klasie C4 CEAP mają niższy całościowy wynik punktowy kwestionariusza SF-36 w porównaniu z klasą C5 i C6 według CEAP. W klasie tej odnotowano szczególnie niski wynik punktowy domeny związanej ze zdrowiem psychicznym (MH). Tłumaczy się to tym, iż pacjenci wyższych klas, z aktywnymi lub wygojonymi owrzodzeniami stopniowo adaptują się do warunków dyktowanych rozwojem CVD, a w klasie C4 tej adaptacji jeszcze nie ma [21]. Obniżenie QoL pojawia się, gdy chory odczuwa subiektywne objawy, takie jak: pieczenie, ból, świąd, zmęczenie nóg i inne. Widoczny spadek QoL obserwujemy już w klasie C2, a największą redukcję QoL widzimy, gdy CVD przechodzi w CVI (klasa C3−4 CEAP) [9, 10]. Związek między płcią chorych z CVD a zmianami QoL w jej przebiegu jest niejednoznaczny. Większość badań wskazuje na brak różnić w QoL u kobiet i mężczyzn [22]. Z reguły to kobiety mają większą wiedzę o naturze choroby niż mężczyźni. Dla nich też ważniejsze są problemy kosmetyczno-estetyczne związane z CVD [23]. Mimo iż narastają wraz z progresją choroby, to nie one decydują o istocie spadku QoL, co uwidacznia się w małym zróżnicowaniu domen ER i SF kwestionariusza SF-36. Oznacza to, iż chorzy obu płci postrzegają CVD przede wszystkim jako chorobę, a nie problem estetyczny [10]. Część badań sugeruje różny sposób odczuwania natężenia bólu w zależności od płci. Według nich kobiety mocniej odczuwają ból, co daje większe obniżenie jakości życia [4, 24]. Jednak są i takie, które mówią, iż to mężczyźni mają zaburzoną większą liczbę domen branych pod uwagę w ocenie QoL [25, 26]. Niewątpliwie obie płci wykazują jej stały spadek w miarę klinicznej progresji CVD [10]. Współczesne metody oceny jakości życia u chorych z przewlekłą chorobą żylną Tabela I. System klasyfikacji CVD – klasyfikacja CEAP [8, 24, 25]. Kryterium Klasa Objawy / przyczyny Kliniczne C0 C1 C2 C3 C4 C4a C4b C5 C6 Brak widocznych lub palpacyjnych cech patologii żylnej Teleangiektazje i/lub siateczkowate żyły, zaczerwienienie skóry wokół kostek Zmiany żylakowe Obecność obrzęku przy braku zmian skórnych Patologie zależne od choroby żylnej – zmiana kolorytu skóry: – pigmentacja i/lub egzema żylna – lipodermatoskleroza i/lub zblednięcie (white atrophy) Zmiany skórne opisane powyżej z zagojonym owrzodzeniem żylnym Zmiany skórne opisane powyżej z obecnością aktywnego owrzodzenia żylnego Etiologiczne Ec Ep Es – pierwotne – bez identyfikowanych przyczyn – wtórne – pozakrzepowe, pourazowe itp. Wrodzone: Anatomiczne Opiera się na ocenie dystrybucji refluksu i obstrukcji (As – żyły powierzchowne, Ad – żyły głębokie, Ap – żyły przeszywające ) Patofizjologiczne Pozwala wyróżnić patologie zależne od refluksu lub obstrukcji (Pr- refluks, Po- obturacja, Pr,o- refluks + obturacja) Tabela II. Elementy oceny kwestionariusza SF- 36 [5, 21]. Komponent Fizyczny (PC – physical component) Psychiczny (MC – mental component) Domeny Opis PF (physical functioning) Wydolność fizyczna PR (physical related) Ograniczenia funkcjonalne zależne od zdrowia fizycznego BP (bodily pain) Odczuwanie bólu GH (general health) Poczucie zdrowia VT (vitality) Witalność SF (social functioning) Funkcjonowanie społeczne ER (emotional related) Ograniczenia funkcjonalne zależne od problemów emocjonalnych MH (mental health) Zdrowie psychiczne Powiązania między QoL a wiekiem badanych w przebiegu CVD są niejasne. Część badań oceniających QoL w różnych grupach wiekowych wykazała, iż nie zależy ona od wieku badanych [10]. Są też i takie, które w opozycji do wyżej wymienionych donoszą, iż osoby poniżej 65. roku życia mają gorszą jakość życia w stosunku do osób starszych. Wynikać to ma z ich większych oczekiwań co do codziennej aktywności, aktywności zawodowej czy życia w rodzinie. Młodsi uczestnicy badań dotkliwiej odczuwali ból, co dawało niższą punktację w domenie BP kwestionariusza SF-36. Mieli ponadto gorsze wyniki punktowe komponentu MC. Możliwe jest, iż osoby młodsze i starsze różnie raportują intensywność bólu [4]. Ciekawym jest fakt, iż w populacjach zamieszkujących różne szerokości geograficzne pojawia się specyficzna zmienność konkretnych dominant. Różnice punktacji dominant komponentu mentalnego mogą wynikać z rozbieżnego postrzegania choroby w populacjach o odmiennym podłożu kulturowym, etnicznym czy środowiskowym. Przykładowo w badaniach włoskich najwyższą sumę punktów odnotowano dla dominanty ER. W badaniach serbskich najniżej punktowano dominantę MH. Z kolei w populacji San Diego nie znaleziono żadnych różnic w dominantach komponentu mentalnego [10, 17]. Jakość życia obniża się istotnie w momencie pojawienia się zmian skórnych, szczególnie owrzodzeń żylnych [4, 13]. Owrzodzenia żylne rozwijają się u około 1% populacji światowej. Stanowią one od 54% do 75,25% wszystkich owrzodzeń goleni, a więc są dominującą postacią [27, 28]. Owrzodzienia żylne towarzyszą zaawansowanej postaci CVD, to jest przewlekłej 501 Andrzej Berszakiewicz i wsp. niewydolności żylnej (CVI). W samych Stanach Zjednoczonych przewlekła niewydolność żylna kończyn dolnych dotyka prawie 2,5 mln osób, wśród których blisko 500 tysięcy cierpi z powodu bolesnych owrzodzeń żylnych. Szacowana częstość pojawiania się aktywnych owrzodzeń żylnych w tej populacji to 0,8−1,0 na 1000 [24]. Zwykle kojarzą się z niewydolnością żył głębokich. Również obecność refluksu w układzie żył powierzchownych wiąże się ze wzrostem liczby owrzodzeń żylnych, chociaż zależność ta nie jest tak zaznaczona, jak w przypadku niewydolności żył głębokich [27]. Owrzodzenia żylne są nawrotową przewlekłą raną kończyny dolnej. Wymagają agresywnego i multidyscyplinarnego podejścia. Stają się powodem licznych powikłań, szczególnie przy współistnieniu chorób, takich jak: cukrzyca, niewydolność tętnicza, choroby autoimmunologiczne czy osteoarthritis [4, 24, 27]. Są one bardzo trudne do leczenia. Dwadzieścia procent owrzodzeń żylnych po rocznym leczeniu nadal pozostaje niezagojona, a więcej niż 34 % nawraca mimo leczenia. Większość przypadków dotyczy osób starszych, ale również może pojawić u dwudziestolatków [4]. Ich pojawienie się obniża jakość życia, co wyraża się w redukcji wartości punktowej domen, zarówno komponentu fizycznego, jak i mentalnego kwestionariusza SF-36. Pogorszenie jakości życia koreluje wprost zarówno z czasem trwania takiego owrzodzenia, jak również z jego obszarem [29]. Najczęstszą dolegliwością towarzyszącą owrzodzeniom żylnym jest ból. Wielu autorów donosi, iż negatywny wpływ CVD na QoL zaznacza się szczególnie w domenie związanej z percepcją bólu. Pojawienie się bólu istotnie ogranicza funkcje fizyczne i możliwość poruszania się [5]. Najbardziej prawdopodobne jest to, iż zależność między wielkością owrzodzenia, czasem trwania a odczuwaniem bólu nie jest linearna. Starsze owrzodzenia mogą być związane z mniejszym bólem [4]. Najwyższa zgłaszana percepcja bólu u chorych w klasie C4 może wiązać się z pojawieniem zmian o typie lipodermatosklerozy i obszarów hipopigmentacji typu white atrophy [4, 10]. Na podstawie badań kanadyjskich nad QoL uważa się, iż ból nasila się gdy, dochodzi do przerwania ciągłości skóry, szczególnie w przypadku małych owrzodzeń powiązanych z niewydolnością perforatora, o krótkim czasie trwanie. Wyniki punktowe dla domeny BP spadają w klasach od C1 do C4, lecz wzrastają w klasie C5−C6. Wzrost w punktacji w domenie BP u chorych w klasie C5−C6, może być wyrazem adaptacji do fizycznych dolegliwości, włączając w to ból występujący przy długotrwałym przebiegu CVD [10]. Jedną z form odczuwania doznań bólowych jest świąd. Jest on nieprzyjemną sensacją, która wyzwala pragnienie drapania się. Wiedzie do zaburzeń psychoorganicznych i pogarsza QoL [15]. Negatywnie wpływa na fizyczny komponent zdrowia (PC). Wiąże się z bardziej intensywnym odczuwaniem bólu nóg. Świąd wpływa na zdolność koncentracji, regularną aktywność fizyczną i jakość snu [30]. Jest jednym z najpoważniejszych czynników stresorodnych towarzyszących owrzodzeniom żylnym, wpływa również na pojawienie się depresji u chorych, co obserwuje się szczególnie często w bardziej zaawansowanych stadiach CVD [5, 31, 32]. Inne objawy to nasilony wyciek z rany, świąd, obrzęk goleni, nieprzyjemny zapach [4]. Objawy te negatywnie wpływają na stan psychiczny chorych, prowadzą do gorszego samopoczucia i niskiej samooceny. Są przyczyną depresji i nadmiernej drażliwości [24]. Wiążą się z izolacją społeczną i ograniczają 502 funkcjonowanie chorych w ich rolach społecznych oraz obniżają status socjalno-bytowy. Przekłada się to na mniejszą możliwość zatrudniania, koreluje z częstą absencją w pracy, zbyt wczesnym odchodzeniem na emeryturę lub rentę [4, 5]. Efektem tego jest postępująca pauperyzacja tej grupy pacjentów. PRZEWLEKŁA CHOROBA ŻYLNA: ASPEKTY EKONOMICZNE A QOL Koszty terapii związane z CVD wpływają na jakość życia chorych. Mimo iż istotnie narastają one dopiero w chwili pojawienia się zmian skórnych, to w każdej klasie CVD około 70% osób określa je jako ważne [10]. Można mówić o bezpośrednich i pośrednich kosztach terapii CVD. Koszty bezpośrednie w klasie C4−C6 obejmują leczenie zmian skórnych, prewencję rozwoju owrzodzeń i ich nawrotów oraz koszty leczenia samych owrzodzeń. Stanowią koszty związane z opieką lekarską i pielęgniarską, koszty badań i leczenia, w tym hospitalizacji i opieki pozaszpitalnej. Koszty pośrednie to te związane z absencją lub utratą pracy. Przykładowo roczne koszty leczenia CVI w krajach Europy Zachodniej i Stanach Zjednoczonych stanowią 1−2% rocznego budżetu zdrowotnego tych państw, to jest od 600−900 miliona euro do 2,5 biliona euro rocznie [33]. Z publikowanych danych wynika, iż w Stanach Zjednoczonych wydaje się rocznie 2 biliony dolarów tytułem leczenia owrzodzeń kończyn dolnych, 80% tej sumy to wydatki na leczenie owrzodzeń o etiologii żylnej. W Wielkiej Brytanii to suma 400 milionów funtów rocznie, wg innych danych 575 milionów dolarów rocznie, co stanowi 3% wydatków na ochronę zdrowia na rok w tym kraju [13, 27]. We Francji 2,24 biliona euro, co stanowi 2,6% budżetu zdrowotnego (dane za 1991 rok). W Belgii 250 milionów euro, co stanowi odpowiednio 2−2,25% budżetu ochrony zdrowia w skali roku (dane za 1995 rok). W Niemczech to suma 2,18 biliona euro w skali rocznej (dane za 2006 rok) [33]. W tym kraju średni całkowity koszt leczenia owrzodzeń żylnych na pacjenta w skali roku szacowany jest na poziomie 9569 euro − 92% tej sumy to koszty bezpośrednie ( 8658,1 euro), a 8% to koszty pośrednie leczenia (911,2 euro). 7630,7 euro kosztów bezpośrednich pokrywa zwykle ubezpieczenie zdrowotne, natomiast 1027,4 euro opłaca pacjent [34]. Koszty pośrednie związane z CVD ponosi głównie pacjent. Wiążą się one z utratą pracy lub też absencją w pracy. Dane uzyskane ze Stanów Zjednoczonych mówią o utracie 2 milionów roboczodni w skali roku związanych z leczeniem owrzodzeń żylnych (dane za 2006 rok), dla populacji francuskiej to utrata 6,4 miliona roboczodni w skali roku (dane za 1991 rok). Uśrednione dane podawane przez Niemcy to utrata 7 roboczodni w skali roku dla kobiet oraz 12 roboczodni w skali roku dla mężczyzn [33]. Według danych płynących ze Stanów Zjednoczonych, gdzie zwraca się baczną uwagę na redukcję kosztów związanych z procedurami medycznymi, nakłady na leczenie powikłań CVD nie obniżają się, a brak jasnych standardów postępowania w przypadkach objawowych patologii żylnych powoduje, iż koszty leczenia przenoszone są na chorych [35]. PRZEWLEKŁA CHOROBA ŻYLNA: LECZENIE A JAKOŚĆ ŻYCIA Leczenie powinno się rozpoczynać jak najwcześniej. Terapia zachowawcza stanowi podstawę leczenia. W jej skład wchodzą: Współczesne metody oceny jakości życia u chorych z przewlekłą chorobą żylną − terapia kompresyjna, − farmakoterapia, − stosowanie rozmaitych opatrunków, − elewacja kończyn, ćwiczenia żylne, − hiperbaryczna terapia tlenowa, − zastosowanie podciśnienia oraz − stosowanie pól z zakresu magnetoterapii i magnetostymulacji. Podstawową formą leczenia w przebiegu CVD jest terapia kompresyjna. Właściwie prowadzona pozwala na redukcję obrzęku, poprawia krążenie żylne, jest skuteczna w leczeniu owrzodzeń żylnych, zapobiega ich nawrotom, redukuje ból i poprawia QoL szczególnie u osób z wyższym stopniem klinicznego zaawansowania CVD (klasy C3−5 CEAP), wpływając na poprawę wyniku kwestionariusza SF-36 w domenach BP, MH i SF [6, 13, 11, 24, 36]. Pozostałe formy leczenia zachowawczego dają efekty jedynie przy jednoczesnym stosowaniu terapii kompresyjnej. Leczenie chirurgiczne zawsze należy łączyć ze stosowaniem kompresjoterapii. Skutkuje to istotną redukcją bólu i poprawia QoL leczonych, wyraźnie skraca czas hospitalizacji i przyspiesza powrót do zdrowia. W terapii opornych na leczenie owrzodzeń żylnych wykonuje się przeszczepy skórne, co znacząco poprawia QoL chorych z CVD [26]. PODSUMOWANIE Przewlekły, postępujący charakter CVD, szeroki wachlarz powikłań choroby oraz bardzo wyraźny jej wpływ na jakość życia każe jak najszybciej uświadamiać pacjentów co do charakteru i przebiegu choroby. Istotnym jest prowadzenie programów edukacyjnych i terapeutycznych adresowanych do różnych grup wiekowych, do osób we wszystkich stopniach klinicznego zaawansowania CVD. Szybkie wdrożenie terapii zapobiega lub istotnie spowalnia progres choroby. Daje też, nawet w najwyższych klasach CEAP, szansę na znaczącą poprawę QoL. Redukuje koszty własne pacjenta oraz te ponoszone przez społeczeństwo. Mimo iż CVD dotyczy znaczącej części światowej populacji, wciąż pozostaje schorzeniem niedocenianym. PIŚMIENNICTWO 1. World Health Organization. Innovative care for chronic conditions: building blocks for action. Available in: www.who.int/ HYPERLINK „http://www.who.int/en”en. 2. Wolff J.L., Starfield B., Andreson G.: Prevalence, expediture, and complications of multiple chronic conditions in elderly. Arch Intern Med. 2002, 162, 2269-2276. 3. The World Health Organisation Quality of Life Assesment (WHOQOL). Development and general psychometric properties. Soc Sci Med. 1998, 46, 1569-1585. 4. Hopman W.M., Buchanan M., VanDenKerkhof E.G., Harisson M.B.: Pain and health-related quality of life in people with chronic leg ulcers. Chronic Dis Inj Can, 2014, 33(3), 167-174. 5. Muroa M.F., Goncalves S.G., Navarro T.P., Britto R.R., Dias R.C.: Relationship between quality of life and the CEAP clinical classification in chronic venous disease. Brazilian J Phys Ther (Rev.bras.fisioter) 2010, 14, 2, 99-105. 6. Sandor T.: Chronic venous disease. A State of Art. Orv Hetil., 2010, 151(4): 131-139. 7. Jawień A.: The influence of enviromental factors in chronic venous insufficiency. Angiology, 2003, 54(Suppl 1), 19-31. 8. Płoński A., Łapiński R., Płoński A., Chudzińska A.: Varicose veins of lower limbshow to recognize and treat. Pol Merkur Lek. 2012, 33(198), 370-377. 9. Pannier F., Rabe E.: The relevance of the natural history of varicosae veins and refunded care. Phlebology 2012, 27 (Suppl 1), 23-26. 10. Dunic I., Medenica L., Bobic B., Djurkovic-Djakovic O.: Patients’ reported quality of life in chronic venous disease in an outpatient service in Belgrade, Serbia. Eur J Dermatol. 2009, 19(6), 616-620. 11. Cataldo J.L., Pereira de Godoy J.M., Barros N.: The use of compression stockings for venous disorders in Brazil. Phlebology, 2012, 27 (Suppl 1), 33-37. 12. Eklof B., Rutherford R.B., Bergan J.J. i wsp.: Revision of the CEAP classification of chronic venous disorders: consensus statement. J Vasc Surg., 2004,40, 1248-1252. 13. Chatterjee S.S.: Venous ulcers of the limb: were do we stand? Indian J Plast Surg. 2012, 45(2), 266-274. 14. Kasperczak J. Ropacka-Lesiak M., Breborowicz H.G.: Definition, classification and diagnosis of chronic venous insufficiency– part II. Ginekol Pol. 2013, 84(1), 51-55. 15. Paul J.C., Pieper B. Templin T.N.: Itch: association with chronic venous disease, pain and quality of life. J Wound Ostomy Continence Nurr.2011, 38(1), 46-54. 16. Passman M.A., Lafferty R.B., Lentz M.F., Nagre S.B., Bohannon W.T. i wsp.: Validation of venous clinical severity score (VCSS) with other venous severity assessment tools from the American Venous Forum, National Venous Screening Program. J Vasc Surg. 2011, 54(6 Suppl), 2-9. 17. Zdzielnicki M., Andziak P.: Jakość życia chorych na choroby tętnic i żył. Pol. Merk. Lek. 2008, 24(141), 268-274. 18. Wilson I.B., Clearly P.D.: Linking clinical variables with health-related quality of life. A conceptual model of patient outcomes. JAMA. 1995, 273(1), 59-65. 19. Kaplan R.M., Criqui M., Denenberg J.O., Bergan J., Fronek A.: Quality of life in patients with chronic venous disease San Diego population study. J Vasc Surg. 2003, 37(5), 1047-1053. 20. Kahn S.R., M’lan C.E. Lamping L.L., Kurz X., Bernard A. i wsp.: Relationship between clinical classification of chronic venous disease and patient- reported quality study. J Vasc Surg. 2004, 39(4), 823-828. 21. Andreozzi G.M., Cordova R., Scomparin A., Martini R., D’Eri A., Andreozzi F.: Quality of life in chronic venous insufficiency. An Italian pilot study of the Trivineto Region. Int Angiol. 2005, 24(3), 272-277. 22. Price P., Harding K.: Measuring health-realated quality of life in patients with chronic leg ulcers. Wounds 1996, 8(3), 91-94. 23. Marone E.M., Volonte M., Limoni C., Petrini O., Chiesa R.: Therapeutic options and patterns of prescription in chronic venous disorders: results of a 3-years survey in Italy. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2009, 38(4), 511-517. 24. Koupidis S.A., Paraskevas K.I., Stathopoulos ., Mikhailidis D.P.: The impact of lower limb extremity venous ulcers due to chronic venous insufficiency on quality of life. Open Cardiovasc Med J. 2008, 2,105-109. 25. Lindholm C., Bjellerup M., Christiensen O.B., Zederfeldt B.: Quality of life in chronic leg ulcer patients. An assesment according to the Nottingham Health Profile. Acta Derm Venereol .1993, 73(6), 440-443. 26. Franks P.J., Moffatt C.J.: Who suffers most from leg ulcerationn? J Wound Care, 1998,7(8), 383-385. 27. Robertson L., Lee A.J., Gallangher K., Carmichael S.J., Evans C.J. i wsp: Risk factors for chronic ulceration in patients with varicose veins: a case control study. J Vasc Surg. 2009, 49, 1490-1498. 28. Pannier F., Rabe E.: Differential diagnosis of leg ulcers. Phlebology 2013, 28 (Suppl 1), 55-60. 29. Guarnera G., Tinelli G., Abeni D., Di Pietro C., Sampogna F. i wsp.: Pain and quality of life in patients with vascular leg ulcers: An Italian multicentre study. J Wound Care 2007, 16, 347-351. 30. Globe D., Bayliss M.S., Harrison D.J.: The impact of itch symptoms in psoriasis: results from physician interviews and patient focus group. Health Qual Life Outcomes 2009, 7, 62. 31. Hareedran A., Doll H., Wild D.J., Moffat C.J., Musgrove E. i wsp.: The venous leg ulcer quality of life (VLU-QoL) questionnarie: development and psychometric validation. Wound Rep Regen., 2007,15, 465-473. 32. Yosipovitch G., Zucker I., Boner G., Gafter U., Shapira Y. i wsp.: A questionnaire for the assessment of pruritis: validation in uremic patients. Acta Derm Venereol. 2001, 8,108-111. 503 Andrzej Berszakiewicz i wsp. 33. Rabe E., Pannier F.: Societal costs of chronic venous disease in CEAP C4, C5,C6 disease. Phlebology 2010, 25(Suppl 1), 64-67. 34. Purwins S., Herberger K., Debus E.S., Rustenbach S.J., Pelzer P. i wsp.: Costof-illness of chronic leg ulcers in Germany. Int Wound J. 2010, 7(2), 97-102. 35. Schul M.W., King T., Kabnick L.S.: Inequalities of ealth insurance guidelines for the treatment of symptymatic varicosae veins. Phlebology 2014, 29(4), 236-246. 36. Sieroń A., Cieślar G., Stanek A.: Pola magnetyczne i światło w medycynie i fizjoterapii. alfa medica press, Bielsko-Biała, 2013. ADRES DO KORESPONDENCJI: Agata Stanek Katedra i Oddział Chorób Wewnętrznych, Angiologii i Medycyny Fizykalnej w Bytomiu, Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, ul. Batorego 15, 41-902 Bytom, email: [email protected] Pracę nadesłano: 3.11.2014 Przyjęto do druku: 21.12.2014 • • • • • • • • • • • 504 Wiadomości Lekarskie 2014, tom LXVII, nr 4 © Aluna Zaburzenia funkcji poznawczych w stwardnieniu rozsianym Cognitive impairment in multiple sclerosis Anna Krupińska-Dulemba1, Bogusław Paradowski1, Justyna Chojdak-Łukasiewicz1, Joanna Bladowska2 Katedra i Klinika Neurologii Uniwersytetu Medycznego, Wrocław Katedra i Zakład Radiologii Ogólnej, Zabiegowej i Neuroradiologii Uniwersytecki Szpital Kliniczny, Wrocław 1 2 STRESZCZENIE Zaburzenia funkcji poznawczych w stwardnieniu rozsianym dotyczą około 40−70% chorych. Występują we wszystkich stadiach choroby, prowadzą do obniżenia jakości życia. Największy deficyt dotyczy pamięci, szybkości przetwarzania informacji, uwagi oraz funkcji wykonawczych. Na zaburzenia funkcji poznawczych mogą mieć wpływ takie czynniki jak depresja, zespół zmęczenia, przebieg choroby lub stosowane leczenie. Nowoczesne metody neuroobrazowania pozwoliły na lepsze zrozumienie strukturalnego i czynnościowego podłoża tych zaburzeń w stwardnieniu rozsianym. Wczesna ocena deficytu poznawczego umożliwia wdrożenie odpowiedniej strategii terapeutycznej. SŁOWA KLUCZOWE: stwardnienie rozsiane, zaburzenia poznawcze, depresja, neurorehabilitacja ABSTRACT Cognitive impairment affects 40−70% of multiple sclerosis patients. It occurs in all stages of the disease and reduces quality of life. Cognitive areas mainly involved are memory, information-processing speed, attention and executive functions. Cognitive performance can be affected by other factors, including depression, fatigue, disease course and medication. Advanced neuroimaging has helped to increase our knowledge about structural and functional mechanisms responsible for cognitive decline in multiple sclerosis. Early detection of cognitive impairment is essential to provide appropriate therapeutic intervention. KEYWORDS: Sclerosis Multiple, cognitive impairment, depression, neurorehabilitation Wiad Lek 2014, 67 (4), 505-511 WSTĘP Stwardnienie rozsiane (SM) jest przewlekłą zapalnodemielinizacyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego o etiologii autoimmunologicznej. Jej cechą charakterystyczną jest obecność rozsianych ognisk demielinizacji zlokalizowanych w istocie białej mózgu oraz rozległe uszkodzenie istoty szarej z demielinizacją, przerwaniem ciągłości aksonów i ubytkiem neuronów [1−3]. Zmiany w obrębie istoty szarej pojawiają się w już we wczesnych stadiach choroby, a ich patomechanizm nie został jednoznacznie wyjaśniony. Pod uwagę bierze się szerzenie zmian zapalnych ze strony opon mózgowych, obecność specyficznych przeciwciał lub proces wtórny do uszkodzenia istoty białej, związany z niedostatecznym zaopatrzeniem energetycznym komórek nerwowych lub toksycznym działaniem glutaminianu [4, 5]. Stanowią one podłoże progresji choroby oraz narastania niesprawności, w tym deficytu funkcji poznawczych (ryc. 1, 2). Zaburzenia funkcji poznawczych w przebiegu SM dotyczą około 40 do 70% pacjentów we wszystkich stadiach choroby [6]. Odpowiadają za trudności w wykonywaniu codziennych czynności, osiąganie mniejszych korzyści z terapii rehabilitacyjnych, są ważnym czynnikiem wpływającym na jakość życia chorych [7−9]. Chorzy mają trudności z zatrudnieniem i z pełnieniem funkcji społecznych niezależnie od stopnia niesprawności ruchowej [10, 11]. Zaburzenia funkcji poznawczych mogą być wykrywane już we wczesnej fazie choroby, w niektórych przypadkach stanowią jej pierwszą manifestację kliniczną [12, 13]. Najczęściej jednak są objawem zaawansowanego stadium choroby, w szczególności w postaci wtórnie postępującej [14−17]. W szczególności deficyt dotyczy funkcji pamięci, uwagi oraz funkcji wzrokowo-przestrzennych [6, 18, 19]. Uważa się, że podłożem zaburzeń jest rozłączenie połączeń korowo-podkorowych oraz korowo-korowych mózgowia. Autorzy opracowania zwracają uwagę na ważny element zaburzeń poznawczych w przebiegu SM, mających wpływ na jakość życia i rokowanie pacjentów. 505 Anna Krupińska-Dulemba i wsp. Ryc. 1. MR, obraz T2-zależny w przekroju strzałkowym. W płacie skroniowym uwidoczniono duże ognisko okołokorowe (strzałka). Ryc. 2. MR, obraz T2-zależny w przekroju czołowym. W płacie skroniowym prawym widoczna jest duża plaka okołokorowa zajmująca istotę szarą (strzałka). PROFIL NEUROPSYCHOLOGICZNY W STWARDNIENIU ROZSIANYM testy fluencji słownej, stwierdzili w grupie pacjentów z SM gorsze wyniki w zadaniach dotyczących płynności zarówno semantycznej, jak i fonemicznej w porównaniu z grupą kontrolną. Badanie fluencji słownej uznali jako jeden z najbardziej czułych wskaźników deficytu poznawczego w SM [33]. U pacjentów z SM wykazano obniżenie trwałości i zaburzenia podzielności uwagi, natomiast podstawowe funkcje uwagi pozostają nieuszkodzone [34]. Zaburzenia uwagi związane są z funkcjonowaniem pamięci − efektywnością pamięci operacyjnej i szybkością przetwarzania informacji [25]. Niewielkie zmiany w funkcjonowaniu kognitywnym mogą zostać przeoczone w czasie badania neurologicznego. Ich wykazanie wymaga zastosowania odpowiednich i czułych metod badawczych. Biorąc pod uwagę ich znaczący wpływ na funkcjonowanie chorych oraz dostępność możliwości terapeutycznych i rehabilitacyjnych, konieczna jest odpowiednio wczesna ocena tych zaburzeń [35]. W chwili obecnej nie istnieje proste narzędzie skriningowe, użyteczne w codziennej praktyce do szybkiego wykrywania i oceny profilu zaburzeń poznawczych u chorych na SM. Obecnie rekomendowane zestawy badań złożone są z testów oceniających najczęściej upośledzone domeny poznawcze w tej grupie chorych i charakteryzują się podobną czułością [36]. Charakterystyczne dla SM zaburzenia funkcji poznawczych dotyczą przede wszystkim szybkości przetwarzania informacji, pamięci oraz funkcji wykonawczych [6, 19−21]. Upośledzeniu nie ulegają zwykle funkcje językowe (fluencja słowna, powtarzanie, rozumienie) oraz podstawowe funkcje uwagi. Procesy przetwarzania informacji to zdolność utrzymania i manipulowania informacjami w mózgu przez krótki okres czasu (pamięć operacyjna) oraz prędkość z jaką są one przetwarzane (szybkość przetwarzania). Najczęściej stwierdzanym deficytem poznawczym jest redukcja szybkości przetwarzania informacji u chorych ze SM, obserwowana w łączności z innymi zaburzeniami poznawczymi [21, 22]. W okresie 8-letniej obserwacji pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych stwierdzono, że wyniki badania szybkości przetwarzania informacji miały największą wartość prognostyczną dla dalszego narastania deficytu poznawczego [23]. Zmniejszenie szybkości przetwarzania informacji wpływa także na zaburzenia funkcji pamięci operacyjnej i długotrwałej [24, 25]. Pamięć długotrwała jest jedną z najczęściej upośledzonych domen poznawczych u chorych na SM i dotyczy 40−65% pacjentów [26−28]. W badaniach wykazano, że zaburzenia pamięci dotyczą głównie procesów uczenia się i zapamiętywania [29, 30]. Czynniki takie jak: spowolnienie procesów przetwarzania informacji, zaburzenia funkcji wykonawczych lub zaburzenia percepcyjne mogą mieć związek z koniecznością przedłużonej ekspozycji na informacje w procesie zapamiętywania [27, 30, 31]. Zaburzenia w zakresie funkcji wykonawczych występują u pacjentów z SM rzadziej. Drew i wsp. w 95-osobowej grupie chorych wykazali u 17% badanych deficyt procesów związanych z funkcjami wykonawczymi, takimi jak: hamowanie, płynność poznawcza, przerzutność [32]. Henry i Beaty przeprowadzając 506 CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA ZABURZENIA POZNAWCZE U około 60% chorych na SM występuje depresja, która ma znaczny wpływ na ich ogólną aktywność i funkcjonowanie [37, 38]. Dotychczasowe próby określenia jej podłoża nie przyniosły jednoznacznych rezultatów. Wiadomo, że depresja występuje rzadziej u osób ze zmianami przeważającymi w rdzeniu kręgowym niż Zaburzenia funkcji poznawczych w stwardnieniu rozsianym u osób ze zmianami w mózgu. Zaburzenia funkcji poznawczych są najbardziej wyraźne w depresji umiarkowanej i ciężkiej, dotyczą głównie funkcji pamięci, szybkości przetwarzania informacji oraz funkcji wykonawczych [39]. Leczenie depresji może prowadzić do poprawy tych funkcji [40]. Wykazano związek zaburzeń depresyjnych z demielinizacją pewnych obszarów mózgu (uszkodzenie dróg korowo-podkorowych w obszarach czołowych i ciemieniowych, lewej okolicy skroniowo-ciemieniowej) oraz atrofią kory mózgowej [41, 42]. W badaniu dotyczącym korowej postaci SM z zaburzeniami funkcji poznawczych i neuropsychiatryczną prezentacją jako pierwszym objawem choroby u większości chorych stwierdzono zaburzenia depresyjne [43]. Wyniki te mogą sugerować korowy mechanizm depresji w SM. Jednym z najczęściej zgłaszanych objawów SM jest zespół zmęczenia (dotyczy około 80% pacjentów) [44]. Może być wynikiem samego procesu demielinizacyjnego lub objawem wtórnym, związanym z zaburzeniami nastroju, snu oraz przewlekłymi infekcjami. Ocena tych objawów jest trudna i wymaga zastosowania odpowiednich metod i skal [45]. Przeprowadzone do tej pory badania nad związkiem pomiędzy zmęczeniem a deficytem poznawczym przyniosły niejednoznaczne rezultaty. Nie wykazano zależności pomiędzy subiektywnym zmęczeniem a deficytem poznawczym [46−48]. W badaniu oceniającym funkcjonowanie poznawcze u pacjentów z SM przed dniem pracy i po nim, u chorych zgłaszających bardziej nasilone zmęczenie z porównaniu z grupą kontrolną, nie wykazano pogorszenia funkcji poznawczych w porównaniu z badaniem wyjściowym [47]. W badaniu oceniającym czy zastosowany zestaw testów neuropsychologicznych powoduje zmęczenie, wykazano pogorszenie w wynikach oceniających pamięć wzrokowa, pamięć i fluencję słowną u osób z SM w porównaniu z osobami zdrowymi, pomimo zgłaszanego w obu grupach zmęczenia psychicznego i fizycznego [48].Wykazano również związek pomiędzy zmęczeniem i depresją u pacjentów z SM, co może sugerować ich wspólny patomechanizm lub związek przyczynowo-skutkowy [50]. Obserwowana duża zmienność i nasilenie zaburzeń poznawczych w podobnych grupach chorych sugeruje indywidualny wpływ tzw. „rezerwy poznawczej” zależnej od intelektualnego dorobku, mierzonego stopniem wykształcenia i zasobami słownictwa, wpływającej na wyniki badań chorych w 5-letniej obserwacji [51, 52]. Stwierdzono również, że aktywne spędzanie wolnego czasu ( leisure activities) jest źródłem rezerwy poznawczej niezależnie od poziomu wykształcenia i słownictwa [53]. W badaniach oceniających związek pomiędzy deficytem poznawczym i stopniem nasilenia niesprawności fizycznej Lynch i wsp. w 253-osobowej grupie pacjentów wykazali zależność pomiędzy stopniem niepełnosprawności w skali EDSS a wynikami testów oceniających szybkość przetwarzania informacji i pamięci słownej. Zależność ta była podobna u pacjentów z różnym czasem trwania choroby [56]. Inne badanie 45-osobowej grupy chorych z SM w ciągu 7-letniej obserwacji wykazało korelację narastania niesprawności w skali EDSS ze stopniem nasilenia zaburzeń poznawczych stwierdzanych na początku badania. Wyniki mogą świadczyć o prognostycznej wartości ich oceny dla dalszego przebiegu choroby [57]. Większość testów używanych do oceny zaburzeń poznawczych w SM wyklucza testy wymagające sprawnego pisania lub szybkich czynności manualnych. Jednak część z tych, które są stosowane wymaga szybkiej odpowiedzi słownej. Obecność zaburzeń mowy o charakterze dyzartrii u chorych z SM skłania do ostrożnej interpretacji tych wyników [54, 55]. Deficyt poznawczy w stwardnieniu rozsianym obserwowany jest niezależnie od długości trwania choroby. Przebieg choroby ma jednak wpływ na obraz i głębokość zaburzeń. Na podstawie dotychczas przeprowadzonych badań stwierdzono, że postępujące formy stwardnienia rozsianego prowadzą do głębszego deficytu funkcji poznawczych niż forma nawracająco-remitująca (RR). Badania Huijbregsta i wsp. wykazały zróżnicowanie zaburzeń poznawczych w różnych typach przebiegu choroby [58]. Obserwowano głębszy deficyt poznawczy w formach postępujących w porównaniu do przebiegu remitującego. Dwuletnia obserwacja chorych z postępującymi postaciami SM wykazała największe pogorszenie w testach oceniających szybkość przetwarzania informacji, pamięci operacyjnej i funkcji wzrokowo-przestrzennych [60]. W grupie chorych z wtórnie postępującą postacią SM wykazano większe zaburzenia zakresie szybkości przetwarzania informacji wzrokowych niż w postaci pierwotnie postępującej [59]. Stwierdzono także, że status poznawczy oceniany w początkowych stadiach choroby może mieć wartość prognostyczną dla jej przyszłego przebiegu [61]. Wiele przeprowadzonych badań oceniających wpływ czasu trwania choroby na przebieg zaburzeń poznawczych przyniosło niejednoznaczne rezultaty [60, 62, 63]. Wydaje się, że w czasie wieloletniej obserwacji chorych zaburzenia poznawcze ulegają pogłębieniu, jednak obiektywna ocena jest trudna ze względu na zróżnicowanie w doborze pacjentów, metod neuropsychologicznych oraz leczenia modyfikującego naturalny przebieg choroby. WPŁYW ZABURZEŃ POZNAWCZYCH NA CODZIENNA AKTYWNOŚĆ Zaburzenia poznawcze mają wpływ na funkcjonowanie chorych z SM. Głęboki deficyt poznawczy powodujący ograniczenie codziennej aktywności notuje się u około 10% pacjentów. U około 40−60% stwierdza się zaburzenia łagodne do umiarkowanych. Na podstawie licznych badań, stwierdzono wpływ deficytu poznawczego na zatrudnienie chorych, niezależność fizyczną, pełnienie funkcji społecznych, prowadzenie pojazdów, wyniki rehabilitacji, funkcje psychiczne i emocjonalne, samoocenę oraz jakość życia [7, 8, 11]. Od 40 do 80% chorych z SM to osoby bezrobotne. W ogólnej tendencji aktywni zawodowo chorzy z SM to osoby młodsze, lepiej wykształcone, w mniejszym stopniu niesprawne fizycznie od osób bez zatrudnienia. W grupie tej notuje się także lepsze wyniki testów neuropsychologicznych. Wskazują one jednak na upośledzenie funkcji poznawczych różnego stopnia, co potwierdza ważną rolę odpowiedniego wspierania i rehabilitacji pracujących osób ze stwardnieniem rozsianym [65]. Amato i wsp. w badaniu oceniającym funkcjonowanie pacjentów po 10 latach stwierdzili, że w grupie z wyjściowo stwierdzonymi zaburzeniami funkcji poznawczych aż 68% chorych nie było zatrudnionych lub przestało pracować zawodowo. W grupie bez stwierdzonego deficytu poznawczego tylko 10% nie znalazło zatrudnienia [63]. Podobne rezultaty uzyskano w badaniach Rueta i wsp. w 2013 roku. Ryzyko utraty pracy związane jest z wykazaniem zaburzeń funkcji poznawczych [66]. U chorych z zaburzeniami 507 Anna Krupińska-Dulemba i wsp. funkcji poznawczych pogorszeniu ulega również jakość życia [67] i koreluje ze stopniem niepełnosprawności, liczbą zmian demielinizacyjnych oraz zanikiem mózgu [68, 69]. NEUROOBRAZOWANIE W ZABURZENIACH FUNKCJI POZNAWCZYCH Obrazowanie mózgu przy użyciu MRI stało się kluczowym elementem diagnostycznym w SM. Wykazano, że całkowita objętość zmian w istocie białej w niewielkim stopniu koreluje z nasileniem zaburzeń poznawczych. Stwierdzono natomiast większy wpływ okołokomorowej lokalizacji ognisk na zaburzenia funkcji poznawczych, a także korelacje zmian położonych w okolicy czołowej i ciemieniowo-potylicznej ze specyficznym wzorem deficytu [70]. Całkowity zanik mózgu oraz pomiary w specyficznych regionach ( ciało modzelowate, szerokość komory III i inne) wykazywały korelację z upośledzeniem funkcji poznawczych [71−73, 77]. Dzięki możliwości obrazowania in vivo zmian w istocie szarej wykazano, że liczba zmian w istocie szarej i zmniejszenie objętości kory nowej stanową niezależne czynniki ryzyka deficytu poznawczego oraz korelują ze stopniem jego narastania [74−76]. Stwierdzono również, że podkorowa istota szara mierzona jako zanik wzgórza, wykazuje średniego do dużego stopnia korelacje z wynikami testów neuropsychologicznych i jest wiarygodnym czynnikiem określającym deficyt poznawczy [78]. W badaniu nad związkiem zaniku jąder podkorowych z funkcjonowaniem poznawczym, największą korelację wykazywała objętość wzgórza, płeć i wykształcenie chorych, co potwierdziło rolę struktur głębokich mózgu w funkcjonowaniu poznawczym [79]. W przeprowadzanych badaniach przy użyciu MRI u osób z SM wykazano aktywację obszarów mózgu nieaktywnych u osób zdrowych oraz wzmożoną aktywację obszarów specyficznych dla danego zadania. Na podstawie wyników badań funkcjonalnych, działaniom mechanizmów korowej reorganizacji oraz kompensacyjnej rekrutacji dodatkowych obszarów neuronalnych przypisuje się możliwość utrzymania funkcji poznawczych na odpowiednim poziomie [80]. STRATEGIA LECZENIA ZABURZEŃ FUNKCJI POZNAWCZYCH Leczenie zaburzeń funkcji poznawczych u pacjentów z SM dzieli się na leczenie farmakologiczne oraz rehabilitację poznawczą. Postępowanie farmakologiczne obejmuje leczenie lekami modyfikującymi przebieg choroby oraz leczenie objawowe, głównie z użyciem leków tradycyjnie stosowanych w leczeniu zaburzeń poznawczych w przebiegu chorób neurodegeneracyjnych. W większości dużych randomizowanych badań zaprojektowanych do oceny skuteczności leków modyfikujących przebieg choroby niewiele uwagi poświęcano wpływowi leczenia na funkcje poznawcze. Koncentrowano się na ocenie ich wpływu na częstość zaostrzeń, przebieg kliniczny i obraz MRI. Fisher i wsp., oceniając wpływ leczenia interferonem b-1a, wykazali jego pozytywne działanie na funkcje pamięci oraz szybkość procesów informacyjnych [81]. U chorych leczonych interferonem b-1b wykazano poprawę pamięci wzrokowej, uwagi i koncentracji [82, 83]. Podobnie ochronny efekt leczenia interferonem b-1a na funkcje poznawcze stwierdzono w grupie 508 80 pacjentów z krótkim stażem trwania choroby o przebiegu RR [84]. Octan glatirameru nie wpływał na funkcje poznawcze, ale wykazywał pozytywne działanie w zespole zmęczenia [84, 86− 88]. Natalizumab, lek drugiego rzutu, wpływał pozytywnie na funkcje poznawcze, ale badania ogranicza brak grupy kontrolnej i randomizacji [89]. Skuteczność stosowania inhibitorów acetylocholinesterazy w leczeniu zaburzeń poznawczych w przebiegu choroby Alzheimera i choroby Parkinsona zaowocowała licznymi badaniami oceniającymi ich wpływ na sprawność poznawczą u chorych z SM. W randomizowanej grupie 69 chorych leczonych donepezilem wykazano pozytywny efekt w leczeniu zaburzeń poznawczych [90, 91]. Wyniki te nie zostały potwierdzone w wieloośrodkowym randomizowanym badaniu, obejmującym 120-osobową grupę chorych, u których nie stwierdzono poprawy funkcji pamięci w porównaniu do grupy otrzymującej placebo [92]. Także ocena riwastigminy i memantyny w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych u chorych z SM nie wykazała znaczących różnic w badanych grupach [93, 94]. Inne preparaty jak Gikongo biloba i amantadyna nie wykazywały działania prokognitywnego [95, 96]. Jedynie przyjmowanie siarczanu amfetaminy wiązało się z poprawą pamięci i uczenia się [97]. W strategii leczenia zaburzeń poznawczych w przebiegu SM pomocne mogą być odpowiednie techniki rehabilitacyjne. Badania poświęcone rehabilitacji poznawczej opierają się o gotowe programy komputerowe lub są tworzone przez neuropsychologa. Wykazano pozytywny wpływ rehabilitacji na deficyty pamięci i uczenia się, szczególnie wyraźne w grupie z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami [98]. W grupie pacjentów poddanych 6-tygodniowej rehabilitacji funkcji poznawczych wykazano znaczącą poprawę uwagi i funkcji pamięci, ponadto poprawę nastroju i ogólnej jakości życia [99]. Matolli i wsp. potwierdzili skuteczność intensywnej terapii ukierunkowanej na takie zaburzenia, jak deficyt uwagi, szybkości przetwarzania informacji i funkcji wykonawczych oraz redukcję objawów depresji [100]. Przeprowadzone w tej grupie chorych funkcjonalne badania MRI przed i po treningu neuropsychologicznym, wykazały indukowaną ćwiczeniami aktywacje dodatkowych obszarów kory mózgowej [100, 101]. Zaburzenia funkcji poznawczych dotykają znacznego odsetka pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Wpływając na ich codzienne funkcjonowanie i ogólną jakość życia, stają się jednym z najważniejszych problemów w tej grupie chorych. Pomimo wzrastającej wśród lekarzy świadomości obecności zaburzeń poznawczych wciąż brak prostych narzędzi skriningowych umożliwiających ich ocenę w codziennej praktyce klinicznej, pozwalających na wczesne podjęcie leczenia objawowego lub rehabilitacyjnego. Nowe i rozwijające się techniki obrazowania dostarczają informacji pomocnych w rozumieniu patomechanizmu zaburzeń poznawczych w stwardnieniu rozsianym, dając również możliwość prognozowania jego narastania. Konieczne są dalsze, odpowiednio zaprojektowane, randomizowane badania w celu ustalenia odpowiednich strategii terapeutycznych zaburzeń poznawczych w SM. KONFLIKT INTERESÓW Autorzy nie zgłaszają żadnego konfliktu interesów związanego z niniejszą pracą. Zaburzenia funkcji poznawczych w stwardnieniu rozsianym PIŚMIENNICTWO 1. Stadelmann C., Albert M., Wegner C., Brück W.: Cortical pathology in multiple sclerosis Curr Opin Neurol. 2008, 21, 229-234. 2. Pirko I., Lucchinetti C.F., Sriram S., Bakshi R.: Gray matter involvement in multiple sclerosis. Neurology. 2007, 68, 634-642. 3. Brück W.: The pathology of multiple sclerosis is the result of focal inflammatory demyelination with axonal damage. J Neurol. 2005, 252 Suppl 5, 3-9. 4. Geurts J.J., Barkhof F.: Grey matter pathology in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008, 7, 841-845. 5. Su K.G., Banker G., Bourdette D., Forte M.: Axonal degeneration in multiple sclerosis: the mitochondrial hypothesis. Curr Neurol Neurosci Rep. 2009, 9, 411- 417. 6. Rao S.M., Leo G.J., Bernardin L., Unverzagt F.: Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. Frequency, patterns and prediction. Neurology. 1991, 41, 685-691. 7. Gerbaud L., Deffond D., Mulliez A., Benausse F., Vernay D., Clavelou P.: Cognitive impairment and quality of life in multiple sclerosis patients. Rev Neurol. 2006, 10, 970-979. 8. Benito-León J., Morales J.M., Rivera-Navarro J., Mitchell A.: A review about the impact of multiple sclerosis on health-related quality of life. Disabil Rehabil. 2003, 25, 1291-1303. 9. Johnson K.L., Fraser R.T.: Mitigating the impact of multiple sclerosis on employment. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2005, 16, 571-582. 10. Amato M.P., Ponziani G., Siracusa G., Sorbi S.: Cognitive dysfunction in earlyonset multiple sclerosis: a reappraisal after 10 years. Arch Neurol. 2001, 10, 1602- 1606. 11. Ruet A., Deloire M., Hamel D., Ouallet J.C., Petry K., Brochet B.: Cognitive impairment, health-related quality of life and vocational status at early stages of multiple sclerosis: a 7-year longitudinal study. J Neurol. 2013, 260,776-784. 12. Staff N.P., Lucchinetti C.F., Keegan B.M.: Multiple sclerosis with predominant, severe cognitive impairment. Arch Neurol. 2009, 66, 1139-1143. 13. Zarei M., Chandran S., Compston A., Hodges J.: Cognitive presentation of multiple sclerosis: evidence for a cortical variant. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003, 74, 872-877. 14. Schulz D., Kopp B., Kunkel A., Faiss J.H.: Cognition in the early stage of multiple sclerosis. J Neurol. 2006, 253, 1002-1010. 15. Huijbregts S.C., Kalkers N.F., de Sonneville L.M., de Groot V., Polman C.H.: Cognitive impairment and decline in different MS subtypes. J Neurol Sci. 2006;245:187-194. 16. Huijbregts S.C., Kalkers N.F., de Sonneville L.M., de Groot V., Reuling I.E., Polman C.H.: Differences in cognitive impairment of relapsing remitting, secondary, and primary progressive MS. Neurology. 2004,63,335-339. 17. Ruet A., Deloire M., Charré-Morin J., Hamel D., Brochet B.: Cognitive impairment differs between primary progressive and relapsing-remitting MS. Neurology 2013, 80, 1501-1508. 18. Demaree H.A., DeLuca J., Gaudino E.A., Diamond B.J.: Speed of information processing as a key deficit in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999, 67, 661–663. 19. Glanz B.I., Healy B. C., Hviid L.E., Chitnis T., Weiner H.L.: Cognitive deterioration in patients with early multiple sclerosis: a 5-year study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012, 83, 38-43. 20. Amato M.P., Ponziani G., Pracucci G., Bracco L., Siracusa G., Amaducci L.: 24. Lengenfelder J., Bryant D., Diamond B.J., Kalmar J.H., Moore N.B., DeLuca J.: Processing speed interacts with working memory efficiency in multiple sclerosis Arch Clin Neuropsychol. 2006, 21, 229-238. 25. Janculjak D., Mubrin Z., Brinar V., Spilich G.: Changes of attention and memory in a group of patients with multiple sclerosis. Clin Neurol Neurosurg. 2002, 104, 221227. 26. Porcel J., Barrios M., Borràs C., Guàrdia J.: Memory in multiple sclerosis: review of performance and relationship with clinical variables and neuroimaging. Rev Neurol. 1998, 27, 1034-1042. 27. Rao S.M.: Cognitive function in patients with multiple sclerosis: Impairment and treatment. Int J MS Care 2004, 1, 9-22. 28. Thornton A.E., Raz N.: Memory impairment in multiple sclerosis: A quantitative review. Neuropsychology 1997, 11, 357-366. 29. DeLuca J., Barbieri-Berger S., Johnson S.K.: The nature of memory impairments in multiple sclerosis: Acquisition versus retrieval. J Clin Exp Neuropsychol 1994, 16, 183-189. 30. DeLuca J., Gaudino E.A., Diamond B.J., Christodoulou C., Engel R.A.: Acquisition and storage deficits in multiple sclerosis Acquisition and storage deficits in multiple. J Clin Exp Neuropsychol 1998, 20, 376-390. 31. Parmenter B.A., Shucard J.L., Shucard D.W.: Information processing deficits in multiple sclerosis: a matter of complexity. J Int Neuropsychol Soc. 2007, 13,417-431. 32. Drew M., Tippett L.J., Starkey N.J., Isler R.B.: Executive dysfunction and cognitive impairment in a large community-based sample with Multiple Sclerosis from New Zealand: a descriptive study. Arch Clin Neuropsychol. 2008, 23, 1-19. 33. Henry J.D., Beatty W.W.: Verbal fluency deficits in multiple sclerosis.Neuropsychologia. 2006, 44, 1166-1174. 34. McCarthy M., Beaumont J.G., Thompson R., Peacock S.: Modality-specific aspects of sustained and divided attentional performance in multiple sclerosis. Arch Clin Neuropsychol. 2005, 20,705-718. 35. Benedict R.H.: Integrating cognitive function screening and assessment into the routine care of multiple sclerosis patients. CNS Spectr. 2005, 10, 384-391. 36. Strober L., Englert J., Munschauer F., Weinstock-Guttman B., Rao S., Benedict R.H.B.: Sensitivity of conventional memory tests in multiple sclerosis: comparing the Rao Brief Repeatable Neuropsychological Battery and the Minimal Assessmentof Cognitive Function in MS. Multiple Sclerosis 2009, 15, 1077–1084. 37. Arnett P.A., Barwick F.H., Beeney J.E.: Depression in multiple sclerosis: review and theoretical proposal.J Int Neuropsychol Soc. 2008,14, 691-724. 38. Arnett P.A., Strober L.B.: Cognitive and neurobehavioral features in multiple sclerosis. Expert Rev Neurother. 2011, 11, 411-424. 39. Arnett P.A.: Longitudinal consistency of the relationship between depression symptoms and cognitive functioning in multiple sclerosis.CNS Spectr. 20050;10:372-382. 40. Demaree H.A., Gaudino E., DeLuca J.: ����������������������������������������� The relationship between depressive symptoms and cognitive dysfunction in multiple sclerosis. Cogn Neuropsychiatry. 2003, 8, 161-171. 41. Feinstein A., Roy P., Lobaugh N., Feinstein K., O’Connor P., Black S.: Structural brain abnormalities in multiple sclerosis patients with major depression. Neurology 2004, ?586–590. 42. Zorzon M., Zivadinov R., Nasuelli D., Ukmar M., Bratina A., Tommasi M.A., Mucelli R.P.: Depressive symptoms and MRI changes in multiple sclerosis. Eur J Neurol. Cognitive impairment in early-onset multiple sclerosis. Pattern, predictors, and impact on everyday life in a 4-year follow-up. Arch Neurol. 1995;52:168-172 21. DeLuca J., Chelune G.J., Tulsky D.S., Lengenfelder J., Chiaravalloti N.D.: Is 2002, 9, 491-496. 43. Zarei M., Chandran S., Compston A, Hodges J.: Cognitive presentation of multi- speed of processing or working memory the primary information processing deficit in multiple sclerosis? J Clin Exp Neuropsychol. 2004, 26, 550-562. 22. Archibald C.J, Fisk J.D.: Information processing efficiency in patients with multiple sclerosis. J Clin Exp Neuropsychol. 2000, 22, 686-701. 23. Bergendal G., Fredrikson S., Almkvist O.: Selective Decline in Information Processing in Subgroups of Multiple Sclerosis: An 8-Year Longitudinal Study. Eur Neurol 2007, 57, 193–202. ple sclerosis: evidence for a cortical variant. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003, 74, 872–877. 44. Krupp L.: Fatigue is intrinsic to multiple sclerosis (MS) and is the most commonly reported symptom of the disease. Mult Scler. 2006, 12, 367–368. 45. Tellez N., Rio J., Tintore M., Nos C., Galan I., Montalban X.: Does the Modified Fatigue Impact Scale offer a more comprehensive assessment of fatigue in MS? Mult Scler. 2005, 11, 198–202. 509 Anna Krupińska-Dulemba i wsp. 46. Morrow S., Weinstock-Guttman B., Munschauer F., Hojnacki D., Benedict R.: Subjective fatigue is not associated with cognitive impairment in multiple sclerosis: cross-sectional and longitudinal analysis. Mult Scler. 2009, 15, 998-1005. 47. Beatty W.W., Goretti B., Siracusa G., Zipoli V., Portaccio E., Amato M.P.: Changes in neuropsychological test performance over the workday in multiple sclerosis. Clin Neuropsychol. 2003, 17, 551-556. 48. Bailey A., Channon S., Beaumont J.G.: The relationship between subjective fatigue and cognitive fatigue in advanced multiple sclerosis. Mult Scler. 2007, 13, 73-80. 49. Krupp L.B., Elkins L.E.: Fatigue and declines in cognitive functioning in multiple sclerosis. Neurology. 2000, 55, 934-939. 50. Kale N., Agaoglu J., Tanik O.: Neuropsychiatric manifestations in multiple sclerosis: correlation 68. Ryan K.A., Rapport L.J., Sherman T.E., Hanks R.A., Lisak R., Khan O.: Predictors of subjective well-being among individuals with multiple sclerosis. Clin Neuropsychol. 2007, 21, 239-262. 69. Mowry E.M., Beheshtian A., Waubant E., Goodin D.S., Cree B.A., Qualley P., Lincoln R.: Quality of life in multiple sclerosis is associated with lesion burden and brain volume measures. Neurology. 2009, 72, 1760-1765. 70. Tiemann L., Penner I.K., Haupts M., Schlegel U., Calabrese P.: Cognitive decline slowing in multiple sclerosis: relationship to neuropsychological tasks requiring an oral response. J Int Neuropsychol Soc. 2008,14, 454-462. 56. Lynch S.G., Parmenter B.A., Denney D.R.: The association between cognitive impairment and physical disability in multiple sclerosis.Mult Scler. 2005, 11, 469-476. 57. Deloire M., Ruet A., Hamel D., Bonnet M., Brochet B.: Early cognitive impairment in multiple sclerosis predicts disability outcome several years later. Mult Scler. 2010, 16, 581-587. 58. Huijbregts S.C., Kalkers N.F., de Sonneville L.M., de Groot V., Reuling I.E., Polman C.H.: Differences in cognitive impairment of relapsing remitting, secondary, and primary progressive MS. Neurology. 2004, 63, 335-339. 59. Wachowius U., Talley M., Silver N., Heinze H.J., Sailer M.: Cognitive impairment in primary and secondary progressive multiple sclerosis. J Clin Exp Neuropsychol. 2005, in multiple sclerosis:impact of topographic lesion distribution differential cognitive deficit patterns. Multiple Sclerosis 2009, 15,1164–1174. 71. Filippi M, Rocca MA.: MRI and cognition in multiple sclerosis. Neurol Sci 2010, 31 (Suppl 2), S231–S234. 72. Benedict R.H., Bruce J.M., Dwyer M.G. i wsp.: Neocortical atrophy, third ventricular width,and cognitive dysfunction in multiple sclerosis. Arch Neurol. 2006, 63, 1301-1306. 73. Summers M., Fisniku L., Anderson V., Miller D., Cipolotti L., Ron M.: Cognitive impairment in relapsing–remitting multiple sclerosis can be predicted by imaging performed several years earlier. Mult Scler 2008, 14, 197–204. 74. Rinaldi F., Calabrese M., Grossi P., Puthenparampil M., Perini P., Gallo P.: Cortical lesions and cognitive impairment in multiple sclerosis. Neurol Sci. 2010, 31(Suppl 2), S235–S237. 75. Roosendaal S.D., Moraal B., Pouwels P.J., Vrenken H., Castelijns J.A., Barkhof F., Geurts J.J.: Accumulation of cortical lesions in MS: relation with cognitive impairment. Mult Scler 2009,15, 708–714. 76. Amato M.P., Portaccio E., Goretti B. i wsp.: Association of neocortical volume changes with cognitive deterioration in relapsing-remitting multiple sclerosis. Arch Neurol. 2007, 64,1157-1161. 77. Houtchens M.K., Benedict R.H., Killiany R. i wsp.: Thalamic atrophy and cognition in multiple sclerosis. Neurology. 2007, 69, 1213-1223. 78. Bermel R.A., Bakshi R.: The measurement and clinical relevance of brain atrophy in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2006, 5, 158-170. 79. Schoonheim M.M., Popescu V., Rueda Lopes F.C. i wsp.: Subcortical atrophy and cognition: sex effects in multiple sclerosis. Neurology. 2012,79,1754-1761. 80. Caramia F., Tinelli E., Francia A., Pozzilli C.: Cognitive deficits in multiple sclerosis: a review of functional MRI studies. Neurol Sci. 2010, 31 (Suppl 2), S239–S243. 81. Fischer J.S., Priore R.L., Jacobs L.D. i wsp.: Neuropsychological effects of interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Collaborative Research Group. 27, 65-77. 60. Huijbregts S.C., Kalkers N.F., de Sonneville L.M. de Groot V., Polman C.H.: Cognitive impairment and decline in different MS subtypes. J Neurol Sci. 2006, 245, 187-194. 61. Zipoli V., Goretti B., Hakiki B.: Cognitive impairment predicts conversion to multiple Ann Neurol. 2000;48:885-892. 82. Barak Y., Achiron A.: Effect of interferon-beta-1b on cognitive functions in multiple sclerosis. Eur Neurol. 2002, 47, 11-14. 83. Flechter S., Vardi J., Finkelstein Y., Pollak L.: Cognitive dysfunction evaluation in of fatigue and depression with disease progression. Neurological Research 2010, 32, 221-223. 51. Arnett P.A.: Does cognitive reserve apply to multiple sclerosis? Neurology 2010;74:1934– 1935. 52. Sumowski J.F., Wylie G.R., Chiaravalloti N., DeLuca J.: Intellectual enrichment lessens the effect of brain atrophy on learning and memory in multiple sclerosis. Neurology 2010;74:1942–1945 53. Sumowski J.F., Wylie G.R., Gonnella A., Chiaravalloti N., DeLuca J.: Premorbid cognitive leisure independently contributes to cognitive reserve in multiple sclerosis. Neurology 2010, 75,1428–1431. 54. Smith M.M., Arnett P.A.: Dysarthria predicts poorer performance on cognitive tasks requiring a speeded oral response in an MS population. J Clin Exp Neuropsychol. 2007, 29, 804-812. 55. Arnett P.A., Smith M.M., Barwick F.H., Benedict R.H., Ahlstrom B.P.: Oralmotor sclerosis in clinically isolated syndromes. Mult Scler 2010,16, 62–67. 62. Achiron A., Polliack M., Rao S.M., Barak Y., Lavie M., Appelboim N. Harel Y.: Cognitive patterns and progression in multiple sclerosis: construction and validation of percentile curves. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005, 76, 744-749. 63. Amato M.P., Ponziani G., Siracusa G., Sorbi S.: Cognitive dysfunction in early-onset multiple sclerosis: a reappraisal after 10 years. Arch Neurol. 2001, 58, 1602-1606. 64. Rao S.M., Leo G.J., Ellington L., Nauertz T., Bernardin L., Unverzagt F.: Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. II. Impact on employment and social functioning. Neurology. 1991, 41, 692-696. 65. Busche K.D., Fisk J.D., Murray T.J., Metz L.M.: Short term predictors of unemployment in multiple sclerosis patients. Can J Neurol Sci. 2003, 30, 137-142. 66. Ruet A., Deloire M., Hamel D., Ouallet J.C., Petry K., Brochet B.: Cognitive impairment, health-related quality of life and vocational status at early stages of multiple sclerosis: a 7-year longitudinal study. J Neurol. 2013, 260, 776-784. 67. Benedict R.H., Wahlig E., Bakshi R., Fishman I., Munschauer F., Zivadinov R., Weinstock-Guttman B.: Predicting quality of life in multiple sclerosis: accounting for physical disability, fatigue, cognition, mood disorder, personality, and behavior change. J Neurol Sci. 2005, 231, 29-34. 510 multiple sclerosis patients treated with interferon beta-1b: an open-label prospective 1 year study. Isr Med Assoc J. 2007, 9, 457-459. 84. Mori F.: Early treatment with high-dose interferon beta-1areverses cognitive and cortical plasticity deficits in multiple sclerosis. Funct Neurol. 2012, 27,163-168. 85. Schwid S.R., Goodman A.D., Weinstein A.: Cognitive function in relapsing multiple sclerosis: minimal changes in a 10-year clinical trial. J Neurol Sci. 2007, 255, 57-63. 86. Weinstein A., Schwid S.R., Schiffer R.B., McDermott M.P., Giang D.W., Goodman A.D.: Neuropsychologic status in multiple sclerosis after treatment with glatiramer. Arch Neurol. 1999, 56, 319-324. 87. Ziemssen T., Hoffman J., Apfel R., Kern S.: Effects of glatiramer acetate on fatigue and days of absence from work in first-time treated relapsing-remitting multiple sclerosis. Health and Quality of Life Outcomes. 2008, 6, 1-6. 88. Metz L.M., Patten S.B., Archibald C.J., Bakker?.: The effect of immunomodulatory treatment on multiple sclerosis fatigue. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004, 75, 1045-1047. 89. Mattioli F., Stampatori C., Bellomi F., Capra R.: Natalizumab efficacy on cognitive impairment in MS. Neurol Sci. 2011;31 (Suppl 3), 321-323. Zaburzenia funkcji poznawczych w stwardnieniu rozsianym 90. Christodoulou C., MacAllister W.S., McLinskey N.A., Krupp L.B.: Treatment of cognitive impairment in multiple sclerosis: is the use of acetylcholinesterase inhibitors a viable option? CNS Drugs. 2008, 22, 87-97. 91. Christodoulou C., Melville P., Scherl W.F., Macallister W.S., Elkins L.E., Krupp L.B.: Effects of donepezil on memory and cognition in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2006, 245, 127-136. 92. Krupp L.B., Christodoulou C., Melville P. i wsp.: Multicenter randomized clinical trial of donepezil for memory impairment in multiple sclerosis. Neurology. 2011, 76, 1500-1507. 93. Shaygannejad V., Janghorbani M., Ashtari F., Zanjani H.A., Zakizade N.: Effects of rivastigmine on memory and cognition in multiple sclerosis. Can J Neurol Sci. 2008, 35, 476-481. 94. Lovera J.F.: Memantine for cognitive impairment in multiple sclerosis: a randomized placebo-controlled trial. Mult Scler. 2010,16,715-723. 95. Lovera J., Bagert B., Smoot K., Morris C.D., Frank R., Bogardus K., Wild K.: Ginkgo biloba for the improvement of cognitive performance in multiple sclerosis: a randomized, placebo-controlled trial. Mult Scler. 2007, 13, 376-385. 96. Morrow S.A., Kaushik T., Zarevics P., Erlanger D., Bear M.F., Munschauer F.E., Benedict R.H.: The effects of L-amphetamine sulfate on cognition in MS patients: results of a randomized controlled trial. J Neurol. 2009, 256, 1095-1102. 97. Geisler M.W., Sliwinski M., Coyle P.K., Masur D.M. Doscher C., Krupp L.B.: The effects of amantadine and pemoline on cognitive functioning in multiple sclerosis. Arch Neurol. 1996, 53, 185-188. 98. Chiaravalloti N.D., DeLuca J., Moore N.B., Ricker J.H.: Treating learning impairments improves memory performance in multiple sclerosis: a randomized clinical trial. Mult Scler. 2005, 11, 58-68. 99. Brenk A., Laun K., Haase C.G.: Short-term cognitive training improves mental efficiency and mood in patients with multiple sclerosis. Eur Neurol. 2008, 60, 304-309. 100.Mattioli F., Stampatori C., Bellomi F., Capra R., Rocca M., Filippi M.: Neuropsychological rehabilitation in adult multiple sclerosis. Neurol Sci. 2010, 31(Suppl 2), S271-274. 101.Filippi M.: Multiple sclerosis: effects of cognitive rehabilitation on structural and functional MR imaging measures-an explorative study. Radiology. 2012, 262, 932- 940. Adres do korespondencji: Anna Krupińska-Dulemba Katedra i Klinika Neurologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu Akademicki Szpital Kliniczny we Wrocławiu tel. 660 368 136 e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 23.07.2013 Przyjęto do druku: 21.12.2014 511 Wiadomości Lekarskie 2014, tom LXVII, nr 4 © Aluna Łuszczyca i schorzenia współistniejące – przegląd piśmiennictwa Psoriasis and comorbidity – literature review Agnieszka Owczarczyk-Saczonek1, Roman Nowicki2 Klinika Dermatologii, Chorób Przenoszonych Drogą Płciową i Immunologii Klinicznej, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski, Miejski Szpital Zespolony, Olsztyn Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii, Gdański Uniwersytet Medyczny, Gdańsk 1 2 Streszczenie Łuszczyca jest obecnie uważana za chorobę ogólnoustrojową. Coraz więcej badań nad etiopatogenezą schorzenia wskazuje na związek z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak: otyłość, cukrzyca i choroby sercowo-naczyniowe. Łuszczyca okazuje się być czynnikiem ryzyka rozwoju tych chorób. Dlatego zaproponowano pojęcie „marszu łuszczycowego” dla wyjaśnienia wpływu ciężkich postaci łuszczycy na rozwój chorób sercowo-naczyniowych. Liczne badania epidemiologiczne dowodzą częstszego współistnienia zaburzeń metabolicznych (insulinooporności, dyslipidemii aterogennej, otyłości, nadciśnienia tętniczego i chorób układu sercowo-naczyniowego) u chorych, zwłaszcza z ciężkim przebiegiem łuszczycy. Dodatkowo stwierdza się u nich częstsze występowanie zaburzeń autoimmunologicznych, nowotworów. Sam fakt dotknięcia chorobą, jaką jest łuszczyca, powoduje zaburzoną samoocenę, zaburzenia depresyjne i jest źródłem stresu dla chorych sprawiając, że częściej sięgają oni po alkohol i papierosy. Słowa kluczowe: łuszczyca, zespół metaboliczny, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia Abstract Nowadays we know that psoriasis is more than “skin deep”: it is considered a systemic disease. An increasing number of studies on the pathogenesis of psoriasis have shown that this disease is associated with metabolic disorders such as obesity, diabetes and cardiovascular diseases. Psoriasis appears to be a risk factor for the development of these diseases. That is why the concept of “psoriatic march” was proposed to demonstate that severe psoriasis may cause cardiovascular diseases. Many epidemiological studies have shown frequent coexistence of metabolic syndrome (insulin resistance, atherogenic dyslipidemia, obesity, hypertension and diseases of the cardiovascular system) in patients with severe course of psoriasis. Additionally, we observe a frequent coexistence of autoimmune disorders and cancers in patients with psoriasis . Suffering from psoriasis causes impaired self-esteem and depressive disorders. It is a source of stress for the patients, making them more likely to use alcohol or cigarettes. Key words: psoriasis, metabolic syndrome, diabetes, hypertension, dyslipidemia Wiad Lek 2014, 67 (4), 512-519 Wstęp Łuszczyca jest obecnie uważana za chorobę ogólnoustrojową. Coraz więcej badań nad etiopatogenezą schorzenia wskazuje na związek z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak: otyłość, cukrzyca i choroby sercowo-naczyniowe. Łuszczyca okazuje się być czynnikiem ryzyka rozwoju tych chorób [1–4]. Dlatego zaproponowano pojęcie „marszu łuszczycowego” do wyjaśnienia wpływu ciężkich postaci łuszczycy na rozwój chorób sercowonaczyniowych [2]. Ogólnoustrojowy stan zapalny towarzyszący łuszczycy, podsycany przez cytokiny prozapalne i adipokiny produkowane przez tkankę tłuszczową trzewną, prowadzi do 512 rozwoju insulinooporności, uszkodzenia komórek śródbłonka. Dysfunkcja śródbłonka predysponuje do powstawania blaszek miażdżycowych i szybszego rozwoju incydentów sercowo-naczyniowych [2]. Występowanie jednego lub wielu zaburzeń współistniejących z daną chorobą (comorbidity), jest przedmiotem zainteresowania różnych dziedzin medycyny. Często jest to związane z istnieniem wspólnej ścieżki patogenetycznej. Klasycznym przykładem jest współistnienie łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów [5]. Prawie połowa pacjentów powyżej 65. r.ż. chorych na łuszczycę ma co najmniej trzy choroby współistniejące [6]. Łuszczyca i schorzenia współistniejące – przegląd piśmiennictwa Zespół metaboliczny Zespół metaboliczny to kompleks powiązanych ze sobą czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych CVD (cardiovascular diseases), do których należą: otyłość brzuszna, hiperglikemia , dyslipidemia i podwyższone ciśnienie krwi. Przeprowadzono wiele badań oceniających występowanie łuszczycy i zespołu metabolicznego, które wykazały znacznie częstsze występowanie zespołu metabolicznego u chorych z łuszczycą, zwłaszcza z postaciami o ciężkim przebiegu [7–11]. W przekrojowym, włoskim badaniu Gisondi i wsp. współistnienie zespołu metabolicznego (wg kryteriów National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III) stwierdzono u 30,1% pacjentów z łuszczycą, a u chorych na inne schorzenia dermatologiczne u 20,6%. Dodatkowo wykazano, że tylko hipertrójglicerydemia i otyłość brzuszna znacznie częściej występowały u pacjentów z łuszczycą, a współistnienie zespołu metabolicznego nie było zależne od nasilenia zmian na skórze [8, 9]. W badaniach niemieckich Sommer i wsp. wśród hospitalizowanych pacjentów z łuszczycą wykazano znacznie większe ryzyko współistnienia zespołu metabolicznego (ocenianego wg kryteriów WHO) w porównaniu z pacjentami chorującymi na czerniaka (OR: 5,92). Dodatkowo stwierdzono zwiększone ryzyko cukrzycy (OR: 2,48), nadciśnienia tętniczego (OR: 3,27), hiperlipidemii (OR: 2,09), oraz choroby wieńcowej (OR: 1,95). Pacjenci z łuszczycą częściej nadużywali alkoholu (OR: 3,33) i palili papierosy (OR: 2,96) w stosunku do populacji ogólnej [12]. Kolejne przekrojowe badanie przeprowadzono wśród 16 851 pacjentów chorych na łuszczycę, grupę kontrolną stanowiło 48 681 osób zarejestrowanych w Clalit Health Services w Izraelu. Wykazano u 13,8% pacjentów z łuszczycą występowanie cukrzycy w porównaniu do grupy kontrolnej, w której cukrzyca występowała u 7,3% chorych, nadciśnienia tętniczego u 27,5% vs 14,4%, otyłości 8,4% vs. 3,6%, choroby niedokrwiennej serca 14,2% vs. 7,1%. Ponadto łuszczyca była związana z zespołem metabolicznym (OR: 1,3) [7]. Bardzo interesujące wnioski wynikają z badań Neimanna, przeprowadzonych w populacji brytyjskiej, wykazał on brak istotnych statystycznie zależności występowania zaburzeń metabolicznych u pacjentów z łagodną postacią łuszczycy. Po przebadaniu 3854 chorych z ciężką postacią i 127 706 z łagodną łuszczycą, porównując z grupą kontrolną, wyniki były następujące: występowanie cukrzycy (7,1%, 4,4%, 3,3%), nadciśnienia tętniczego (20%, 14,7%, 11,9%), hiperlipidemii (6%, 4,7%, 3,3%), otyłości (20,7%, 15,8%, 13,2%), palenia tytoniu (30,1%, 28%, 21,3%) [11]. W grudniu 2010 r. ogłoszono raport przekrojowego badania National Health i Nutrition Examination Survey, przeprowadzonego w latach 2003 do 2006 w Stanach Zjednoczonych. Przebadano osoby w wieku 20 do 59 lat. Oceniono cechy zespołu metabolicznego wg kryteriów National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III. Wśród chorych z łuszczycą częstość występowania zespołu metabolicznego wynosiła 40% (kobiety 47,9%, mężczyźni 30,6%) w porównaniu do 23% w grupie kontrolnej. Dodatkowo u chorych otyłość brzuszną stwierdzono u 63%, hipertrójglicerydemię u 44%, podwyższony LDL u 34%. Zaobserwowano, że tylko u 13% osób z łuszczycą nie wystąpiła żadna z cech zespołu metabolicznego, a u 28% w grupie kontrolnej [10]. Pojedyncze doniesienia nie potwierdzają tego związku. W japońskich badaniach Takahashi i wsp. nie znaleziono zależności pomiędzy nasileniem zmian łuszczycowych oraz czasem trwania choroby a współistnieniem zespołu metabolicznego [13]. Podobnie w badaniach tureckich nie zanotowano takiego związku, analizując dane 250 pacjentów, u których zespół metaboliczny stwierdzono w 30,8% (wiek badanych 18–85 lat), a w populacji kontrolnej ludności tureckiej aż u 34,8% [14]. Badacze koreańscy nie stwierdzili częstszego występowania zespołu metabolicznego w grupie 682 chorych w porównaniu z grupą kontrolną. Co ciekawe, osoby chore na łuszczycę, u których występował zespół metaboliczny, były znacznie starsze (średnia wieku 53,3 roku) w stosunku do chorych bez zespołu metabolicznego (średnia wieku badanych wynosiła 39,5 roku) [15]. Również badania hinduskie Pereiry i wsp. nie potwierdziły takiej korelacji, a grupę badaną stanowiły głównie osoby chore na łuszczycę w wieku 35–44 lat [16]. Otyłość Otyłość polega na nadmiernej kumulacji tkanki tłuszczowej białej, przekraczającej 20% całkowitej masy ciała mężczyzn i 25% kobiet. Prostym wskaźnikiem oceny otyłości jest BMI (Body Mass Index), czyli wskaźnik Queteleta. Wartości 25,0 do 29,9 odpowiadają nadwadze; 30,0 do 39,0 otyłości i powyżej 40,0 otyłości olbrzymiej wg WHO [17, 18]. Częstość występowania otyłości w łuszczycy według różnych autorów wynosi od 15,8% do 20,7% [11]. Otyłość jest zaburzeniem, w którym istotna rolę odgrywają prozapalne czynniki, istotne również w patogenezie zmian łuszczycowych: TNF-α, Il-6 oraz CRP [18]. Liczne badania potwierdzają związek otyłości i łuszczycy, a nawet wysuwane są hipotezy, że otyłość może być czynnikiem rozwoju łuszczycy. Zwiększony wskaźnik BMI 26–29 nieznacznie zwiększa ryzyko wystąpienia łuszczycy, natomiast otyłość (BMI>29) zwiększa to ryzyko ponad 2-krotnie [19]. Ponadto redukcja masy ciała poprawia przebieg choroby [20, 21]. Okazuje się również, że zmniejszenie masy ciała o 5-10% poprawia odpowiedź terapeutyczną zmian łuszczycowych na leczenie cyklosporyną A u pacjentów otyłych. Dlatego zastosowanie niskokalorycznej diety może stanowić uzupełnienie terapii chorych z łuszczycą [22]. Lindegaard po raz pierwszy opisał związek występowania otyłości z łuszczycą, badając 159 200 osób w ciągu 10-letniej obserwacji [23]. Duże badanie kohortowe, przeprowadzone wśród 78 626 pielęgniarek w Stanach Zjednoczonych z 14-letnią obserwacją, z aktualizacją BMI co 2 lata, wykazały, że wzrost tkanki tłuszczowej i przyrost masy ciała są silnym czynnikiem rozwoju łuszczycy [24]. Podobne wyniki przyniosło badanie wykonane u pacjentów zarejestrowanych w General Practice Research w Wielkiej Brytanii – dokonano oceny 4000 pacjentów z łuszczycą. W przypadku ciężkiej łuszczycy korelacja była silniejsza (OR: 1,8), niż w łagodnych postaciach łuszczycy (OR: 1,3) [1, 23]. Badania Herrona i wsp. w grupie 500 chorych w Utah również potwierdziły częstsze występowanie otyłości u pacjentów z łuszczycą – 34% vs. grupa kontrolna – 15%, ale nie znaleziono związku otyłości z rozwojem łuszczycowego zapalenia stawów [25]. Badania Gottlieb wykazują dwukrotnie częstsze występowanie otyłości u chorych w porównaniu z grupą kontrolną, szczególnie z ciężkim przebiegiem łuszczycy [11, 20, 25]. W badaniu populacji chińskiej obecność otyłości i antygenu HLA-Cw6 zwiększa ryzyko rozwoju łuszczycy 35-krotnie w porównaniu z osobami szczupłymi i bez tego antygenu [26]. 513 Agnieszka Owczarczyk-Saczonek, Roman Nowicki Otyłość w łuszczycy może być spowodowana zmniejszeniem aktywności fizycznej spowodowanym uczuciem napiętnowania społecznego, bądź współistnieniem łuszczycowego zapalenia stawów, depresją, zwiększonym spożyciem alkoholu [20]. Cukrzyca Zmniejszona wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę (insulinooporność) stanowi niezbędny, patogenetyczny element rozwoju zespołu metabolicznego. U 95% pacjentów spełniających wszystkie jego kryteria występuje oporność tkanek na insulinę [27]. Nowy styl życia, wykreowany przez postęp cywilizacyjny, związany z nadmiernym spożywaniem pokarmów, przy niedostatecznej aktywności fizycznej, sprzyja odkładaniu się tłuszczu i powstaniu otyłości wisceralnej, która indukuje insulinooporność [27]. Dodatkowo TNF-α, główna cytokina prozapalna związana z łuszczycą i wydzielana również przez adipocyty w otyłości, prowadzi do oporności tkanek na insulinę [28]. TNF-α zaburza działanie insuliny poprzez inhibicję kinazy tyrozynowej jej receptora [23, 28, 29]. Pierwsze doniesienie o współistnieniu łuszczycy z hiperglikemią opublikował Incedaye już w 1938 r. Stwierdził on u 19% chorych nieprawidłową krzywą cukrową, a u 46% obecność hiperglikemii [30]. Kilka kolejnych badań przekrojowych potwierdza ten związek. W retrospektywnych obserwacjach Lyncha z 1967 r stwierdzono u 29% chorych z łuszczycą nieprawidłowy poziom glukozy we krwi [31]. Polskie badania Seneczki potwierdziły tę korelację w łuszczycy objawowej, natomiast w miarę ustępowania objawów klinicznych pod wpływem leczenia dochodziło do normalizacji glikemii w surowicy krwi [32]. W innych badaniach polskich Grzybowski i wsp. stwierdzili statystycznie znamienny wzrost stężenia glukozy, insuliny, peptydu C i kwasu moczowego u chorych na łuszczycę, co powoduje szybszy rozwój zespołu metabolicznego. Zaburzenia te korelowały z czasem trwania i nasileniem zmian chorobowych, natomiast w wyniku leczenia, wraz z ustępowaniem wykwitów chorobowych, ulegały stopniowej normalizacji [27, 33]. Wcześniej wspomniane brytyjskie badania Neimann potwierdzają współistnienie cukrzycy u pacjentów z ciężką łuszczycą w 7,1%, łagodną w 4,4%, w porównaniu z grupą kontrolną 3,3% [11]. Nowsze badania brytyjskie Brauchli i wsp. sugerują nieznacznie większe ryzyko zachorowania na cukrzycę u chorych z łuszczycą (OR: 1,36), a ryzyko zwiększa się w przypadku długiego czasu choroby, większego nasilenia zmian i stosowania leczenia systemowego (OR: 2,56). Najbardziej zagrożeni wystąpieniem cukrzycy byli pacjenci z łuszczycą o wyższym BMI (OR: 2,02) [34]. Badania przeprowadzone w Europie Środkowej wskazują na ścisły związek łuszczycy z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej, występujący częściej u kobiet, niż u mężczyzn [11, 20]. Słaby, ale statystycznie istotny związek, nasilenia zmian łuszczycowych (PASI) z markerami insulinooporności (wydzielanie insuliny, poziom rezystyny) stwierdzono w badaniach [35]. Natomiast duże badanie izraelskie przeprowadzone u dzieci, wykazało silny związek występowania cukrzycy u chłopców do lat 5, chorujących na łuszczycę [11]. W niektórych badaniach nie wykazano statystycznego związku występowania zmian łuszczycowych z insulinoopornością i cukrzycą t. 2 [36]. Badania Janusz i wsp. wykazały, co prawda, podwyższone poziomy insuliny w surowicy krwi u chorych, ale nie były to statystycznie istotne różnice [37]. 514 Zaburzenia lipidowe Zaburzenia składu lipidów w surowicy krwi pod postacią aterogennej dyslipidemii są istotnym elementem zespołu metabolicznego. Charakteryzuje się ona podwyższonym stężeniem trójglicerydów, obniżonym stężeniem frakcji HDL cholesterolu oraz obecnością VLDL i niekiedy podwyższeniem LDL [38]. W łuszczycy stwierdza się nieprawidłowości w metabolizmie kwasów tłuszczowych, peroksydacji lipidów i lipoprotein. Zdrowa skóra wydziela 85 mg cholesterolu w ciągu 24 godzin, podczas gdy pacjent z łuszczycą traci 1–2 g w tym samym czasie [3, 39]. Stan zapalny w łuskach łuszczycowych prowadzi do uwalniania reaktywnych form tlenu, produkowanego przez mieloperoksydazy i enzymy proteolityczne leukocytów. Powstający stres oksydacyjny powoduje oksydację białek i lipidów, między innymi utlenianie LDL do oxy-LDL (modyfikowane oksydacyjne lipoproteiny), prowadząc do zniszczenia błony komórkowej i tym samym uszkodzenia komórek [39, 40]. Dodatkowo stan zapalny, rozwijający się w zmianach łuszczycowych, jest związany z uwalnianiem dużych ilości TNF-α, IL-6, które działając na adipocyty powodują uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych, cholesterolu, trójglicerydów [20]. Konsekwencją tych zaburzeń jest znacząco wyższe stężenie trójglicerydów, cholesterolu całkowitego (w tym LDL i VLDL) w surowicy krwi, co stanowi istotny czynnik ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego [20, 41]. Z drugiej strony zaburzenia lipidowe występują u chorych już przy pierwszych stwierdzanych objawach na skórze, co może sugerować, że są predysponującym czynnikiem wysiewu zmian łuszczycowych [20, 41]. U chorych z łuszczycą stwierdzono również obniżenie aktywności receptora cząsteczek LDL na powierzchni fibroblastów. Prowadzi to do wzrostu frakcji LDL i apolipoproteiny B w surowicy, co sprzyja rozwojowi miażdżycy [27]. Badania Rocha-Pereira potwierdzają zaburzenia lipidowe, zależne od stopnia nasilenia zmian łuszczycowych. Dodatkowo zwracają uwagę na aterogenną rolę stresu oksydacyjnego u chorych [42]. Badania tureckie 84 pacjentów z łuszczycą, w porównaniu z 40-osobową grupą kontrolną dopasowaną według płci i wieku, wykazały wyższe poziomy cholesterolu całkowitego, trójglicerydów i LDL, a niższe HDL. Różnice te były zależne od płci: u mężczyzn nie obserwowano różnic we frakcji HDL, a u kobiet nie wykazano istotnych różnic w stężeniu cholesterolu całkowitego, trójglicerydów i LDL [39]. Dodatkowo kilka badań przeprowadzonych u chorych ze spondyloartropatiami potwierdziło te obserwacje [1, 7, 12]. Podobnie w badaniach polskich Toruniowa i Pietrzak wykazały zależność między zaburzeniami lipidowymi a rozległością zmian skórnych [3, 43]. Zaburzenia lipidowe występują już u dzieci chorych na łuszczycę. Badania Ferretti i wsp. wykazały wzrost całkowitego cholesterolu z obniżeniem frakcji HDL u 30 badanych dzieci [31]. Natomiast w badaniu 285 pacjentów z łuszczycą łagodną, przeprowadzonym wśród szwedzkich pacjentów, stwierdzono tylko niewielkie podwyższenie stężenia cholesterolu i lipoprotein, a średnie stężenie HDL było nawet wyższe niż w grupie kontrolnej [41]. Podobne rozbieżności zaobserwował Jones i wsp. oceniając pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów: obserwowano u chorych statystycznie niższe stężenie HDL, a wyższe LDL [44], natomiast w badaniach Kimhi i wsp. wyniki nie różniły się od populacji ogólnej [45]. Również w badaniach Pereira i wsp., przeprowadzone u pacjentów z łuszczycą, obejmujące głównie osoby Łuszczyca i schorzenia współistniejące – przegląd piśmiennictwa w wieku 35–44 r.ż., nie wykazały istotnych statystycznie różnic w lipidogramie oraz zwiększonej częstości występowania zespołu metabolicznego w porównaniu z grupą kontrolną [16]. Terapia systemowa łuszczycy może przyczynić się dodatkowo do nasilenia zaburzeń lipidowych. Retinoidy wpływają na wzrost trójglicerydów i frakcji LDL, VLDL cholesterolu, jednocześnie mogą obniżać poziom HDL. Cyklosporyna ma łagodniejszy wpływ na profil lipidowy, ale również może powodować wzrost poziomu trójglicerydów. Antagoniści TNF-α również mogą powodować hipertrójglicerydemię, ale mają korzystny wpływ na wzrost poziomu HDL, działając protekcyjnie. Istnieją doniesienia, że dieta wzbogacona w olej z ryb może zmniejszyć skutki uboczne tych leków [3, 46]. W związku z częstym współistnieniem łuszczycy i dyslipidemii proponowane jest stosowanie u chorych statyn. Są to leki obniżające poziom LDL poprzez hamowanie 3-hydroksy-3-3-methylglutarylo koenzymu A (HMG-CoA), ale również mają działanie przeciwzapalne i immunomodulujące. Statyny hamują ekspresję cząsteczek adhezyjnych (LFA-1 i ICAM-1), niezbędnych do migracji limfocytów do miejsc zapalnych, oraz hamują wytwarzanie TNF-α i IFN-γ przez makrofagi [4]. Rosyjskie badanie pilotażowe wykonane przez Shirinskiego w 2007 r wykazało obniżenie PASI średnio o 47% podczas 8-tygodniowego stosowania simwastatyny u chorych [4, 47]. Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze w łuszczycy ma złożoną patogenezę. Jednym z czynników ułatwiających wystąpienie tego zaburzenia u chorych z łuszczycą jest endotelina-1, produkowana przez keratynocyty. Powoduje ona skurcz naczyń oraz działa silnie mitogennie i proagregacyjnie, dodatkowo prowadząc do zmniejszenia światła naczynia i wzrostu oporu naczyniowego. Cytokiny prozapalne (TNF-α, Il-1, Il-2 i Il-6) pobudzają wydzielanie endoteliny-1 [2, 35]. Jej poziom jest istotnie wyższy u chorych w porównaniu z grupą kontrolną [31, 46, 48]. Drugim czynnikiem może być rozwijający się stres oksydacyjny, hamujący wasodylatacyjne działanie tlenku azotu NO. Tlenek azotu jest naturalnym antagonistą endoteliny-1 rozszerzającym naczynia krwionośne. Kolejnym istotnym czynnikiem jest zwiększona aktywność reninowa osocza u chorych, przy niepodwyższonej aktywności współczulnej [27]. U chorych z łuszczycą dochodzi do wzrostu aktywności osi renina-angiotensyna-aldosteron [49]. Dodatkową przyczyną rozwoju nadciśnienia tętniczego u chorych może być jatrogenne działanie cyklosporyny A [46]. Po raz pierwszy na związek nadciśnienia tętniczego z łuszczyca zwrócił uwagę Preece już w 1977 r. [50]. W kilku dużych, przekrojowych badaniach, stwierdzono częstsze występowanie nadciśnienia tętniczego u pacjentów z łuszczycą ciężką – 20%, niż o lekkim przebiegu – 14,7%, w porównaniu z grupą kontrolną [51]. W badaniach niemieckich stwierdzono dwukrotnie częstsze występowanie nadciśnienia tętniczego u pacjentów z łuszczycą niż u osób zdrowych [52]. Choroby sercowo-naczyniowe Wiele badań potwierdza silną korelację łuszczycy z chorobami układu sercowo-naczyniowego, w tym miażdżycą i zawałem serca [11, 53]. Częstsze występowanie otyłości, zaburzeń lipidowych, utrzymujący się przewlekły stan zapalny (rola TNF-α), powoduje szybszy rozwój miażdżycy i chorób układu krążenia [54]. Pierwsze doniesienie potwierdzające te obserwacje to raport McDonalda i Calabresi. W przekrojowej analizie pacjentów hospitalizowanych z powodu łuszczycy zaobserwowali oni częstsze przypadki śmiertelnych epizodów zatorowości (zakrzepowe zapalenie żył, zawał mięśnia sercowego, zator tętnicy płucnej i udary mózgu), w porównaniu z hospitalizowanymi z innych powodów dermatologicznych 11,5% vs. 5% [31, 53, 54]. W badaniu Ludwiga i wsp. oceniono stopień zwapnienia tętnic wieńcowych u 32 pacjentów z ciężką łuszczycą (zdefiniowaną jako ponad 10-letni czas trwania łuszczycy plackowatej z przynajmniej dwoma cyklami leczenia systemowego) w porównaniu z 32-osobową grupą kontrolną. W ciężkiej łuszczycy częściej stwierdzono chorobę wieńcową u 59% vs grupa kontrolna u 28% [55]. Badanie kohortowe przeprowadzone w Wielkiej Brytanii w grupie ponad 130 000 pacjentów z łuszczycą w wieku od 20. do 90. rż,. potwierdza zwiększone ryzyko zawału serca, zwłaszcza u młodych pacjentów z ciężką łuszczycą (definiowaną jako łuszczyca leczona lekami systemowymi). U 30-letniego pacjenta z ciężką postacią łuszczycy ryzyko rozwoju zawału serca wynosiło 3,1, a z łagodną tylko 1,29, gdy w przypadku pacjenta 60-letniego, to ryzyko wynosiło już tylko 1,36 w ciężkiej łuszczycy, a w łagodnej postaci – 1,08, nie różniąc się znacznie od grupy kontrolnej [56]. Przyjmuje się, że ryzyko rozwoju chorób układu krążenia u chorych z łuszczycą jest o 20 do 30% większe niż w grupie kontrolnej [54]. Dane te potwierdzają najnowsze, dziesięcioletnie obserwacje Ahlehoffa populacji duńskiej. Chorzy z łuszczycą ciężką mają większe ryzyko zapadalności na choroby sercowo-naczyniowe, migotanie przedsionków, udar niedokrwienny oraz chorobę zakrzepowo-zatorową [57]. Ostatnie badania wskazują, że młode kobiety z ciężką postacią łuszczycy są 5, 6 razy bardziej narażone na choroby sercowo-naczyniowe i stanowią one najczęstszą przyczynę śmiertelności tych pacjentów [58]. Przeprowadzone badania Tam i wsp. na grupie pacjentów 102 z łuszczycowym zapaleniem stawów również potwierdziło częstsze występowanie czynników ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego u tych chorych: BMI>25 stwierdzono u 72,5% chorych vs. 53,6% w grupie kontrolnej, otyłość brzuszną u 40% vs. 25,6%, nadciśnienie tętnicze u 50% vs. 16%, zespół metaboliczny (wg NCEP ATP III) u 24% vs. 13%, hipertrójglicydemię u 28% vs. 17%. Dodatkowo wykazano podwyższone wartości wskaźników stanu zapalnego: CRP, leukocytów i płytek krwi u chorych [45]. Konsekwencją zwiększonej zapadalności chorych z łuszczycą na choroby sercowo-naczyniowe jest zwiększone ryzyko zgonu z ich powodu. W badaniu Mallbris stwierdzono o 50% większe ryzyko zgonów z powodu chorób sercowo-naczyniowych u chorych z łuszczycą [59]. Podobne wyniki pokazują badania Mehta i wsp. U chorych z ciężką postacią choroby występuje 57% ryzyko śmierci z powodu chorób układu krążenia [60]. W tym badaniu, udowodniono, że ciężka postać łuszczycy jest co najmniej tak silnym czynnikiem ryzyka zgonu jak inne znane czynniki ryzyka, takie jak palenie, hiperlipidemia i nadciśnienie tętnicze [60]. W ocenie ryzyka wystąpienia 10-letnich poważnych zdarzeń sercowych przy użyciu skali Framingham (FRS), pacjentom z ciężką łuszczycą przyznaje się dodatkowe 515 Agnieszka Owczarczyk-Saczonek, Roman Nowicki 6,2% bezwzględnego ryzyka w porównaniu z populacją ogólną. FRS jest głównym narzędziem wykorzystywana przez praktyków dla stratyfikacji ryzyka chorób układu krążenia w Stanach Zjednoczonych [61]. Na podstawie badań powyższych badań epidemiologicznych opublikowano konsensus w American Jounal of Cardiology w 2008 r, zalecający aby „pacjentów z umiarkowaną lub ciężką postacią łuszczycy informować, że mogą być oni bardziej narażenie na wystąpienie chorób układu sercowo-naczyniowego, oraz że powinni być poddani odpowiedniej ocenie medycznej” [4]. Do szybszego rozwoju chorób układu krążenia mogą się również przyczyniać jatrogenne skutki leczenia systemowego chorych. Cyklosporyna-A i retinoidy mogą nasilać zaburzenia lipidowe, ułatwiając rozwój miażdżycy. Metotreksat, powoduje wzrost poziomu toksycznej homocysteiny (cytotoksyczne działanie na komórki śródbłonka i pobudzanie procesów krzepnięcia), dlatego też podaje się chorym kwas foliowy, aby obniżyć jej stężenie, natomiast przeciwzapalne właściwości leku zmniejszają ryzyko zmian w naczyniach. Metotreksat również obniża poziom stresu oksydacyjnego [62]. Natomiast zastosowanie inhibitorów TNF-α powoduje u chorych leczonych wzrost stężenia HDL w surowicy krwi w długoterminowych obserwacjach [46]. Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby – NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) jest to odmiana przewlekłego zapalenia wątroby, przypominająca zmiany, które występują u osób nadużywających alkohol, ale jej przyczyną są inne czynniki. Największe znaczenie w rozwoju tego zaburzenia ma insulinooporność. Jej skutkiem jest podwyższenie stężenia trójglicerydów. W sytuacji gdy zdolności wątroby przekraczają możliwości wbudowywania ich w VLDL, dochodzi do magazynowania trójglicerydów w hepatocytach i stłuszczenia narządu. Stres oksydacyjny stymuluje peroksydację lipidów, wytworzenie cytokin prozapalnych i rozwój zapalenia wątroby. Czynnikami ryzyka tego zaburzenia jest współistniejący zespół metaboliczny, niski poziom HDL, podwyższony poziom trójglicerydów, płeć żeńska, wiek powyżej 50. rż., otyłość brzuszna oraz gwałtowny spadek masy ciała [63, 64]. W badaniu Gisondi i wsp. stwierdzono częstsze występowanie niealkoholowego stłuszczenia wątroby u chorych z łuszczycą plackowatą – 47%, w porównaniu z grupą kontrolną – 28%. Zaburzenie było skorelowane z występowaniem zespołu metabolicznego u chorych, podwyższonym poziomem CRP i nasileniem zmian na skórze [65]. Podobną zależność u pacjentów z łuszczycą plackowatą i łuszczycowym zapaleniem stawów potwierdzili w badaniach Miele i wsp. [66]. Choroby autoimmunologiczne Łuszczyca jest chorobą o podłożu immunologicznym współistniejącą częściej z innymi chorobami z tego kręgu, często z chorobami autoimmunologicznymi [9]. Choroba LeśniowskiegoCrohna i wrzodziejące zapalenie jelit stwierdza się od 3,8 do 7,5 raza częściej niż w ogólnej populacji [9, 53]. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna siedmiokrotnie częściej występują zmiany łuszczycowe. Gen CARD-15 odpowiedzialny za rozwój choroby jest zlokalizowany na chromosomie 16q21, w tej 516 samej lokalizacji co PSOR8 [53]. Są również badania wykazujące częstsze współistnienie stwardnienia rozsianego, choroby Gravesa-Basedowa, cukrzycy t. 1 oraz celiakii z łuszczycą [9]. Podobna korelację stwierdza się u chorych z łuszczycowym zapaleniem stawów. Współistnienie choroby z wrzodziejącym zapaleniem jelita wynosi 2,0, choroby Leśniowskiego-Crohna 2,1, olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnicy skroniowej 4,8, a zwłóknienia płuc 1,9 [67]. Choroby nowotworowe Podczas powstawania zmian łuszczycowych dochodzi do zaburzeń immunologicznych na skutek nadmiernej aktywności limfocytów Th, co sprzyja prawdopodobnie rozwojowi chłoniaków u chorych [9, 48, 68, 69]. Dodatkowo stosowanie w leczeniu cyklosporyny-A, metotreksatu oraz leków biologicznych ułatwia wystąpienie tych zaburzeń [68]. Badania Gelfand i wsp., przeprowadzone na populacji zarejestrowanej w General Practice Research Database w Wielkiej Brytanii w latach 1988–2002, wykazują wyższe ryzyko wystąpienia u pacjentów z łuszczycą chłoniaków T-komórkowych (OR: 10,75), chłoniaka Hodgkina (OR: 3,18), a chłoniaków nieziarniczych (OR: 0,73) [20, 48, 70]. Stwierdzono również częstsze występowanie raków płaskonabłonkowych u chorych z łuszczycą leczonych PUVA, dziegciami oraz cyklosporyną-A [68]. Istnieją pojedyncze doniesienia o częstszym występowaniu u chorych z łuszczycą nowotworów głowy i szyi, wątroby, nerek, płuc oraz narządów płciowych [20, 53]. Akoholizm i nikotynizm Należy zaznaczyć, że sam fakt dotknięcia chorobą jaką jest łuszczyca, powoduje zaburzoną samoocenę, jest źródłem stresu dla chorych sprawiając, że częściej sięgają oni po alkohol i papierosy [71, 72]. Alkohol jest silnym czynnikiem prowokującym wystąpienie zmian łuszczycowych. U chorych, zwłaszcza u mężczyzn, obserwuje się dodatnią korelację między spożyciem alkoholu a nasileniem zmian na skórze, również niezależnie od alkoholowego uszkodzenia wątroby. Stwierdzono także zależność między ilością spożywanego alkoholu, paleniem papierosów a nasileniem zmian chorobowych oraz śmiertelnością pacjentów z łuszczycą [31, 68, 73]. Na podstawie badań stwierdzono, że nawet do 50% pacjentów zgłasza nadmierną konsumpcję alkoholu. Wpływa to na nasilenie zmian klinicznych, częstsze występowanie zaburzeń lękowych i depresji, ale również na większą umieralność pacjentów łuszczycowych z przyczyn związanych z alkoholem [74]. Mechanizm szkodliwego działania alkoholu nie jest do końca poznany. Może on wynikać z wywołania „stresu oksydacyjnego”, powodującego peroksydacje lipidów i spadek endogennych antyoksydantów. Alkohol wpływa również na zmniejszenie obwodowej liczby limfocytów T, wpływa na poszerzenie naczyń, ułatwiając migracje komórek zapalnych i zwiększa stężenie kwasu arachidonowego [71, 75]. Palenie papierosów jest również czynnikiem zaostrzającym przebieg choroby. Ryzyko zachorowania jest wyższe u obecnych i byłych palaczy w porównaniu z osobami, które nigdy nie paliły. Dodatkowo związek palenia tytoniu z zachorowaniem jest większy u kobiet niż u mężczyzn, zwłaszcza w przypadku krostkowicy dłoni i stóp [72, 76, 77]. Istnieją badania potwierdzające związek intensywności palenia przez chorych ze stopniem nasilenia Łuszczyca i schorzenia współistniejące – przegląd piśmiennictwa zmian łuszczycowych na skórze [46]. Prawdopodobnie palenie tytoniu wyzwala duże ilości wolnych rodników i podobnie jak alkohol jest przyczyną powstawania stresu oksydacyjnego oraz zwiększa produkcję TNF-α [72]. Nikotyna zwiększa również ekspresję antygenów zgodności tkankowej MCH II oraz cząsteczek adhezyjnych na komórkach dendrytycznych, co zwiększa ich zdolność do stymulacji proliferacji limfocytów T [19, 46, 77]. NAFLD, więc stosowanie u nich metotreksatu zwiększy ryzyko jego wystąpienia. Z drugiej strony udowodniony jego przeciwzapalny efekt może prowadzić do zmniejszonej częstości incydentów sercowo-naczyniowych. Z kolei, współistnienie dyslipidemii u chorych z łuszczycą dyskwalifikuje z terapii retinoidami, a współistnienie nadciśnienia tętniczego z leczenia cyklosporyną A [6, 58]. Zaburzenia psychologiczne i depresyjne 1. Azfar R., Gelfand J.M.: Psoriasis and metabolic disease: epidemiology and pathophysiology. Curr. Opin. Rheumatol. 2008, 20, 416-422. 2. Boehncke W.H., Boehncke S., Tobin A.M., Kirby B.: The “psoriatic march”: a concept of how severe psoriasis may drive cardiovascular comorbidity. Exp. Dermatol. 2011, 20, 303-307. 3. Pietrzak A., Michalak-Stoma A., Chodorowska G., Szepietowski J.C.: Lipid disturbances in psoriasis: an uptade. Mediators Inflamm 2010, 535612. Epub 2010 Jul 20. 4. Rajpara A.N., Goldner R., Gaspari A.: Psoriasis: can statins play a dual role? Dermatology Online Journal 2010, 16, 2. 5. Christophers E.: Comorbidities in psoriasis. J. Eu Acad. Dermatol. Venereol. 2006, 20, 52-55. 6. Gulliver W.P.: Importance of screening for comorbidities in psoriatic patients. Expert Rev. Dermatol. 2008, 3, 133-135. 7. Cohen A.D., Gilutz H., Henkin Y., Zahger D., Shapiro J., Bonneh D.Y., Vardy D.A.: Psoriasis and the metabolic syndrome. Acta Dermatol. Venereol. 2007, 87, 506-509. 8. Gisondi P., Tessari G., Conti A., Piaserico S., Schianchi S., Peserico A., Gianetti A., Girolomoni G.: Prevalence of metabolic syndrome in patients with psoriasis: a hospitalbased case-control study. Br. J. Dermatol. 2007, 157, 68-73. 9. Kim N., Thrash B., Menter A.: Comorbidities in psoriasis patients. Sem. Cutan. Med. Surg. 2010, 29, 10-15 10. Love T.J., Quresi A.A., Karlson E.W., Gelfand J.M., Choi H.K.: Prevalence of the metabolic syndrome in psoriasis. Arch. Dermatol. 2011, 147, 419-424. 11. Neimann A.L., Shin D.B., Wang X., Margolis D.J., Troxel A.B., Gelfand J.M.: Prevalence of cardiovascular risk factors in patient of psoriasis. J. Am. Acad. Dermatol. 2006, 55, 829-835. 12. Sommer D.M., Jenisch S., Suchan M., Christophers E., Weichental M.: Increased prevalence of the metabolic syndrome in patients with moderate to severe psoriasis. Arch. Dermatol. Res. 2006, 298, 321-328. 13. Takahashi H., Tsuji H., Takahashi I., Hashimoto Y., Ishida-Yamamoto A., Iizuka H.: Prevalence of obesity in Japanese psoriasis patients: adiposity is correlated with severity of psoriasis. J. Dermatol. Sci. 2009, 55, 74-76. 14. Kutlu S., Ekmeci T.R., Ucak S., Koslu A., Altuntas Y.: Prevalence of metabolic syndrome in patients with psoriasis. Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. 2011, 77, 193-194. 15. Gun-Wook K., Hyun P., Hoon-Soo K. i wsp.: Analysis of cardiovascular risk factors and metabolic syndrome in Korean patients with psoriasis. Ann. Dermatol. 2012, 24, 11-15. 16. Pereira R.R., Amladi S.T., Varthakavi P.K.: A study of the prevalence of diabetes, insulin resistance, lipid abnormalites and cardiovascular risk factors in patients with chronic plaque psoriasis. Indian J. Dermatol. 2011, 56, 520-526. 17. WHO. Obesity: Preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation. Technical Report Series 894. Geneva, WHO. 2000. 18. Duarte G.V., Cavalheiro C.A., de Oliveira M.F.: Psoriasis and obesity: literature rewiew and recommendations for management. An. Bras. Dermatol. 2010, 85, 355-360. 19. Naldi L., Chatenoud L., Linder D.: Cigarette smoking, body mass index, and stressfull life events as risk factors for psoriasis: results from an Italian case-control study. J. Invest. Dermatol. 2005, 125, 61-67. 20. Gottlieb A.B., Dann F.: Comorbidities in patients with psoriasis. Am. J. Med. 2009, 122, 1150-1159. Widoczne zmiany łuszczycowe mogą w znacznym stopniu oddziaływać na życie osobiste i rodzinne pacjentów. Doodley i Finley wykazali, że 17% chorych było zakłopotanych faktem, że inni ludzie przyglądają się lub zadają pytania dotyczące zmian skórnych [78]. Do czynników pogłębiających obniżoną samoocenę należą: lokalizacja zmian, czas ich trwania, płeć. Kobiety odczuwają większy stopień upośledzenia niż mężczyźni w stosunku do życia społecznego, relacji z przyjaciółmi i uprawiania sportu [79, 80]. Niektórzy pacjenci czują się dyskryminowani w pracy z powodu choroby, inni z uwagi na zmiany skórne nie mogą wykonywać wybranych wcześniej zawodów. Ponad 80% zgłasza umiarkowane lub duże problemy ze znalezieniem pracy, bądź relacjami międzyludzkimi w miejscu pracy [80]. U chorych stwierdza się częsty brak samoakceptacji, zaburzenia nastroju, prowadzące do depresji lub aleksytymii. Aleksytymia to trudności w identyfikowaniu i werbalizowaniu emocji, z towarzyszącym fizjologicznym pobudzeniem oraz zaburzeniem operacyjnego myślenia [81, 82]. Natomiast częstość występowania zaburzeń depresyjnych wynosi około 30% u chorych leczonych ambulatoryjnie, a nawet do 60% pacjentów hospitalizowanych. W wyniku zaburzeń depresyjnych stwierdzono większy odsetek samobójstw – myśli samobójcze występowały u 10 do 17% chorych [80]. Dodatkowo łuszczyca ma znaczący wpływ na funkcjonowanie seksualne u 30–70% pacjentów [83]. Duże badanie przeprowadzone w Wielkiej Brytanii w latach 1987 do 2002 na podstawie General Practice Research Database pacjentów z łagodną i ciężką łuszczycą w stosunku do grupy kontrolnej, pokazuje częstsze występowanie depresji (OR: 1,39), niepokoju (OR: 1,31) oraz samobójstw (OR: 1,44) [84]. Obserwacje pacjentów leczonych etanerceptem pokazują poprawę o 50% w Skali Depresji Hamiltona w trakcie leczenia [9, 68]. Dodatkowo okazuje się, że zaburzenia depresyjne są również czynnikiem rozwoju chorób sercowo-naczyniowych [68]. Wpływ łuszczycy na długość życia Ciężki przebieg łuszczycy predysponując do rozwoju innych schorzeń, prowadzi w konsekwencji do skrócenia długości życia średnio o 3,5 roku u mężczyzn i do 4,4 roku u kobiet w porównaniu z populacją ogólną [9, 85]. Natomiast badania Gelfand i Gulliver sugerują, że wczesny początek choroby przed 25. r.ż., o ciężkim przebiegu, może przyczynić się do jego skrócenia aż o około 20 lat [58]. W związku z częstym współistnieniem łuszczycy z innymi schorzeniami obowiązkiem dermatologa nie tylko jest leczenie zmian skórnych, ale także diagnostyka i monitorowanie zaburzeń współistniejących. Wczesne podjęcie odpowiedniego leczenia może zapobiegać rozwojowi innych chorób, często współistniejących z łuszczycą [5]. Drugim istotnym aspektem tych obserwacji jest odpowiednie dostosowanie terapii chorych. Chorzy z cukrzycą narażeni są na ryzyko wystąpienia niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby Piśmiennictwo 517 Agnieszka Owczarczyk-Saczonek, Roman Nowicki 21. Hamminga E.A., van der Lely A.J., Neumann H.A., Thio H.B.: Chronic inflammation in psoriasis and obesity: implications for therapy. Med. Hypotheses. 2006, 67, 768-773. 22. Gisondi P., Del Giglio M., Di Francesco V., Zamboni M., Girolomoni G.: Weight loss improves the response of obese patients with moderate-to-severe chronic plaque psoriasis to low-dose cyclosporine therapy: a randomized, controlled, investigatorblinded clinical trial. Am. J. Clin. Nutr. 2008, 88, 1242-1247. 23. Bremmer S., van Voorhees A.S., Hsu S. i wsp.: Obesity and psoriasis: from the Medical Board of the National Psoriasis Foundation. J. Am. Acad. Dermatol. 2010, 63, 1058-1069. 24. Setty A.R., Curhan G., Choi H.K.: Obesity, waist circumference, weight change, and the risk of psoriasis in women: Nurses’ Health Study II. Arch. Intern. Med. 2007, 167, 1670-1675. 25. Herron M.D., Hinckley M., Hoffman M.S., Papenfuss J., Hansen C.B., Callis K.P., Krueger G.G.: Impact of obesity and smoking on psoriasis presentation and management. Arch. Dermatol. 2005, 141, 1527-1534. 26. Jin Y., Zhang F., Yang S. i wsp.: Combined effects of HLA-Cw6, body mass index and waist-hip ratio on psoriasis vulgaris in Chinese Han population. Dermatol. Sci. 2008;, 52, 123-129. 27. Wojas-Pelc A., Rajzer L., Rajzer M.: Łuszczyca a choroby sercowo-naczyniowe. Przegl. Lek. 2002, 59, 844-847. 28. Olszanecka-Glinianowicz M., Zahorska-Markiewicz B., Żurakowski A., Glinianowicz M.: Rola czynnika martwicy nowotworów (TNF-α) w kontroli metabolizmu. Wiad. Lek. 2005, 58, 670-674. 29. Gustafson B.: Adipose tissue, inflammation and atherosclerosis. J. Atheroscler. Thromb. 2010, 17, 332-341. 30. Pietrzak A., Toruniowa B., Pietrzak B.: Przewód pokarmowy u chorych na łuszczycę. [W:] Red. Bowszyc J. Postępy Dermatologii, Poznań 1996, 13, 203-210. 31. Tobin A.M., Veale D.J., Fitzgerald O. i wsp.: Cardiovascular disease and risk factors In patients with psoriasis and psoriatic arthritis. J. Rheumatol. 2010, 37, 1386-1394. 32. Seneczko F., Grzybowski G., Kaszuba A., lupa S., Kostusiak M.: Gospodarka węglowodanowa w łuszczycy. [W:] Red. Bowszyc J. Postępy Dermatologii. Poznań 1997, 14, 337-343. 33. Grzybowski G., Fąfara I., Żaba R., Wierusz-Wysocka B.: Współistnienie łuszczycy z upośledzeniem tolerancji glukozy (IGT), cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem nie jest przypadkowe. Post. Dermatol. Alergol. 2002, 19, 46-51. 34. Brauchli Y.B., Jick S.S., Meier C.R.: Psoriasis and the risk of incident diabetes mellitus: a population-based study. Br. J. Dermatol. 2008, 159, 1331-1337. 35. Boehncke S., Thaci D., Beschmann H., Ludwig R.J., Ackermann H., Badenhoop K., Boehencke W.H.: Psoriasis patients show signs of insulin resistance. Br. J. Dermatol. 2007, 157, 1249-1251. 36. Reynoso-von Drateln C., Martinez-Abundis E., Balcazar-Munoz B.R., Bustos-Saldana R., Gonzales-Ortiz M.: Lipid profile, insulin secretion, and insulin sensitivity in psoriasis. J. Am Acad. Dermatol. 2003, 48, 882-885. 37. Janusz I., Lewandowski K., Lukamowicz J., Świątkowska E., Narbutt J., Zalewska-Janowska A.: Ocena insulinooporności oraz stężenia adiponektyny u chorych na łuszczycę zwyczajną. Post. Dermatol. Alergol. 2010, 27, 451-455. 38. Kłosiewicz-Latoszek L., Cybulska B.: Aterogenna dyslipidemia – problem kliniczny. Forum Zaburz. Metab. 2010, 1, 141-148. 39. Tekin N., Tekin I.O., Barut F., Sipahi E.Y.: Accumulation of oxidized low-density lipoprotein in psoriatic skin and changes of plasma lipid levels in psoriatic patients. Mediators Inflam. 2007, 1-5. 40. Boullier A., Bird D.A., Chang M.K. i wsp.: Scavenger receptors, oxidized LDL, and atherosclerosis. Ann. N Y Acad. Sci. 2001, 947, 214-222. 41. Mallbris L., Grannath F., Hamsten A., Stahle M.: Psoriasis is associated with lipid abnormalities at the onset of skin disease. J. Am. Acad. Dermatol. 2006, 54, 614-621. 42. Rocha-Pereira P., Santos-Silva A., Rebelo I. i wsp.: Dislipidemia and oxidative stress in mild and severe psoriasis as a risk for cardiovascular disease. Clinica Chimica Acta 2001, 303, 33-39. 518 43. Toruniowa B., Chibowska M., Pietrzak A.: Zachowanie się niektórych apolipoprotein w łuszczycy. Przegl. Dermatol. 1990, 77, 96-101. 44. Jones S.M., Harris C.P.D., Lloyd J., Stirling C.A., Reckless J.P., McHugh N.J.: Lipoproteins and their subfractions in psoriatic arthritis: identification of an atherogenic profile with active joint disease. Ann. Rheum. Dis. 2000, 59, 904-909. 45. Tam L.S., Tomlinson B., Chu T.T.W. i wsp.: Cardiovascular risk profile of patients with psoriatic arthritis compared to controls – the role of inflammation. Rheumatology 2008, 47, 718-723. 46. Wakkee M., Thio H.B., Prens E.P., Sijbrands E.J., Neumann H.A.: Unfavorable cardiovascular risk profiles in untreated and treated psoriasis patients. Atrerosclerosis 2007, 190, 1-9. 47. Shirinsky I.V., Shirinsky V.S.: Efficacy of simvastatin in plaque psoriasis: A pilot study. J. Am. Acad. Dermatol. 2007, 57, 529-531. 48. Gottlieb A.B., Dann F., Menter A.: Psoriasis and metabolic syndrome. J. Drugs Dermatol. 2011, 7, 563-572. 49. Janusz I., Bissinger A., Narbutt J., Sysa-Jedrzejowska A., Markuszewski L., Zalewska-Janowska A.: Zaburzenia sercowo-naczyniowe w łuszczycy. Dermatol. Klin. 2006, 8, 205-207. 50. Preece J.F.: Raised blood pressure and psoriasis. J. R. Coll. Gen. Pract. 1997, 27, 713715. 51. Neimann A.L., Shin D.B., Wang X., Margolis D.J., Troxel A.B., Gelfand J.M.: Prevalence of cardiovascular risk factors in patient of psoriasis. J. Am. Acad. Dermatol. 2006, 55, 829-835. 52. Christophers E., Dann F.: Comorbidities in patients with psoriasis. Am. J. Med. 2009, 122, 1150-1159. 53. Christophers E.: Comorbidities in psoriasis. Clin. Dermatol. 2007, 25, 529-534. 54. Wakkee M., Nijsten T.: Comorbidities in dermatology. Dermatol. Clin. 2009, 27, 137-147. 55. Ludwig R.J., Herzog C., Rostock A., Ochsendorf F.R., Zollner T.M., Thaci D,. Kaufmann R., Vogl T.J., Boehncke W.H.: Psoriasis: a possible risk factor for development of coronary artery calcification. Br. J. Dermatol. 2007, 156, 271-276. 56. Gelfand J.M., Neimann A.L., Shin D.B., Wang X., Margolis D.J., Troxel A.B.: Risk of myocardial infarction in patients with psoriasis. J. Am. Med. Assoc. 2006, 296, 1735-1741. 57. Ahlehoff O.: Psoriasis and cardiovascular disease. Epidemiological studies. Dan. Med. Bull. 2011, 58, B4347. 58. Guenther L., Gulliver W.: Psoriasis comorbidities. J. Cutan. Med. Surg. 2009, 13, 77-87 59. Mallbris L., Akre O., Granath F., Yin L., Lindelöf B., Ekbom A., Ståhle-Bäckdahl M.: Increased risk for cardiovascular mortality in psoriasis inpatients but not in outpatients. Eur. J. Epidemiol. 2004, 19, 225-230. 60. Mehta N.N., Azfar R.S., Shin D.B., Neimann A.L., Troxel A.B., Gelfand J.M.: Patients with severe psoriasis are at increased risk of cardiovascular mortality: cohort study using the General Practice Research Database. Eur. Heart J. 2010, 31, 10001006. 61. Mehta N.N., Yu Y., Pinnelas R., Krisnamoorthy P., Shin D.B., Troxel A.B., Gelfand J.M.: Attributable risk estimate of severe psoriasis on major cardiovascular events. Am. J. Med. 2011, 124, 775-776. 62. Komorowska O., Szczerkowska-Dobosz A., Dobosz M.: Współczesne aspekty leczenia łuszczycy metotreksatem. Dermatol. Prakt. 2010, 6, 17-23. 63. Adams L.A., Angulo P.: Treatment of non-alconolic fatty liver disease. Postgrad. Med. 2006, 82, 315-322. 64. Karnafel W.: Niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby. Nowa Klin. 2008, 15, 4-7. 65. Gisondi P., Targher G., Zoppini G., Girolomoni G.: Non-alcoholic fatty liver disease in patients with chronic plaque psoriasis. J. Hepatol. 2009, 51, 758-764. 66. Rivera R., Vanaclocha F.: Nonalcoholic fatty liver disease and psoriasis. Actas Dermosifiliogr. 2010, 101, 657-658. Łuszczyca i schorzenia współistniejące – przegląd piśmiennictwa 67. Sokolik R., Szechiński J.: Łuszczycowe zapalenie stawów. [W:] Red. Wiland P. Reumatologia – nowe trendy 2010/2011, Termedia, Poznań 2012, 99-114. 68. Kimball A.B., Gladman D., Gelfand J.M. i wsp.: National Psoriasis Fudation clinical consensus on psoriasis comorbidities and recommendations for screening. J. Am. Acad. Dermatol. 2008, 58, 1031-1042. 69. Kruger J.G., Bowcock A.: Psoriasis pathophysiology: current concepts of pathogenesis. Ann. Rheum. Dis. 2005, 64, 30-36. 70. Gelfand J.M., Shin D.B., Neiman A.L., Wang X., Margolis D.J., Troxel A.B.: Risk of lymphoma in psoriasis. J. Invest. Dermatol. 2006, 126, 2194-2201. 71. Luty-Frąckiewicz A.: Wpływ palenia tytoniu i picia alkoholu na zmiany skórne u pacjentów z łuszczycą. Przegl. Dermatol. 2003, 90, 275- 280. 72. Szramka-Pawlak B., Kowalczyk M.J., Żaba R.: Palenie tytoniu sprzyja zachorowaniu na łuszczycę – mit czy rzeczywistość? [W:] Red. Rzepa T., Szepietowski J., Żaba R. Psychologiczne i medyczne aspekty chorób skóry. 1 wyd. Cornetis, 2011, 65-69. 73. Poikolainen K., Reunala T., Karvonen J.: Smoking, alcohol and life events related to psoriasis among women. Br. J. Dermatol. 2006, 130, 473-477. 74. McAleer M.A., Mason D.L., Cunningham S. i wsp.: Alcohol misuse in patients with psoriasis: identification and relationship to disease severity and psychological distress. Br. J. Dermatol. 2011, 164, 1256-1261. 75. Kazakevich N., Moody M.N., Jennifer M.: Alcohol and skin disorders with a focus on psoriasis. Skin Therapy Letter 2011, 16, 4. 76. Gupta M.A., Schork N.J., Gupta A.K.: Alcohol intake and treatment responsiveness of psoriasis: a prospective study. J. Am. Acad. Dermatol. 1993, 28, 730-732. 77. Naldi L., Chatenoud L., Linder D. i wsp.: Cigarette smoking, Body Mass Index, and Stressful Life Events as risk factors for psoriasis: Results from an Italian case–control study. J. Invest Dermatol. 2005, 125, 61-67. 78. Doodley G., Finlay A.Y.: Personal construct system of psoriatic patients. Clin. Exp. Dermatol. 1990, 15, 401-403. 79. Hawro T., Janusz I., Zalewska A.: Jakość życia i stygmatyzacja a nasilenie zmian skórnych i świądu u osób chorych na łuszczycę. [W:] Red. Rzepa T., Szepietowski J., Żaba R. Psychologiczne i medyczne aspekty chorób skóry. 1 wyd., Cornetis, 2011, 42-51. 80. Kanikowska A., Pawlaczyk M.: Narzędzia wykorzystywane do oceny jakości życia chorych na łuszczycę. Dermatol. Klin. 2006, 8, 132-136. 81. Zalewska A., Miniszewska J., Woźniacka A., Juszczyński Z., Sysa-Jędrzejowska A.: Radzenie sobie z chorobą a jakość życia pacjentów z łuszczycą zwykłą. Badanie pilotażowe. Przegl. Dermatol. 2003, 90, 267272. 82. Ogłodek E., Marek L., Araszkiewicz A., Placek W., Moś D.: Aleksytymia u pacjenta chorującego na łuszczycę i depresję. Przegl. Dermatol. 2009, 96, 363-366. 83. Gupta M.A., Gupta A.K.: Psoriasis and sex: a study of moderately to severely affected patients. Int. J. Dermatol. 1997, 36, 259-262. 84. Kohli Kurd S., Troxel A.B., Crits-Christoph P., Gelfand J.M.: The risk of depression, anxiety, and suicidality in patients with psoriasis: a population-based cohort study. Arch. Dermatol. 2010, 146, 891-895. 85. Gelfand J.M., Troxel A.B., Lewis J.D.: The risk mortality in patients with psoriasis. Arch. Dermatol. 2007, 143, 1493-1499. Dane do korespondencji: Agnieszka Owczarczyk-Saczonek Klinika Dermatologii, Chorób Przenoszonych Drogą Płciową i Immunologii Klinicznej Miejski Szpital Zespolony al. Wojska Polskiego 30, 10-959 Olsztyn tel. (89) 53-26-117 e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 12.02.2013 r. Przyjęto do druku: 27.05.2013 r. 519 Wiadomości Lekarskie 2014, tom LXVII, nr 4 © Aluna Patogeneza zespołu sjögrena Pathogenesis of Sjögren’s Syndrome Julia Bierć1, Karolina Borzym1, Danuta Waszkiel2, Irena Daniszewska3, Anna Zalewska2 Studenckie Koło Naukowe Biochemii Stomatologicznej przy Zakładzie Stomatologii Zachowawczej, Uniwersytet Medyczny, Białystok Zakład Stomatologii Zachowawczej, Uniwersytet Medyczny, Białystok 3 Specjalistyczna Praktyka Stomatologiczna I. Daniszewska, Białystok 1 2 STRESZCZENIE Zespół Sjögrena (SS − Sjögren’s Syndrome) jest układową chorobą tkanki łącznej o podłożu autoimmunologicznym. Celem pracy było przedstawienie na podstawie współczesnego piśmiennictwa patofizjologii zespołu Sjögrena, ze szczególnym uwzględnieniem patogenezy uszkodzenia gruczołów ślinowych. Omówiono również kryteria klasyfikacyjne, etiologię i patogenezę zespołu, jak również objawy kliniczne choroby w jamie ustnej i jej wpływ na skład śliny. Przedstawiona wiedza na temat zespołu Sjögrena ma znaczenie dla diagnostyki i terapii tej choroby. SŁOWA KLUCZOWE: gruczoły ślinowe, zespół Sjögrena−patologia, kryteria klasyfikacyjne ABSTRACT Sjögren’s syndrome (SS − Sjögren’s Syndrom) is an autoimmune systemic disease of connective tissue. The aim of this study was to present the contemporary literature on the basis of the pathophysiology of the Sjögren’s syndrome, with particular reference to the pathogenesis of the damage to the salivary glands. It also discusses the criteria for classification, aetiology and pathogenesis of the SS, as well as the clinical symptoms of the disease in the oral cavity and its influence on the composition of the saliva. The knowledge of the Sjögren’s syndrome is important for the diagnosis and treatment of this disease. KEY WORDS: salivary glands, Sjögren’s syndrome−pathology, classification criteria Wiad Lek 2014, 67 (4), 520-527 WSTĘP Zespół Sjögrena (SS − Sjögren’s Syndrome) jest układową chorobą tkanki łącznej o podłożu autoimmunologicznym. Dotyczy gruczołów egzokrynnych, w tym głównie gruczołów łzowych i ślinowych, prowadząc do utraty komórek pęcherzykowych (jednostki wydzielnicze) i przerostu nabłonka gruczołowego. Wyróżnia się pierwotny (pSS − primary Sjögren’s Syndrome) oraz wtórny SS (sSS − secondary Sjögren’s Syndrome), gdy towarzyszą mu inne choroby autoimmunologiczne, takie jak: reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy czy twardzina układowa [1−9]. Pierwotny SS jest zwykle chorobą o przebiegu bardziej agresywnym niż wtórny SS. SS to choroba ogólnoustrojowa. Do jej dominujących objawów należą: suche zapalenie rogówki i spojówki (keratoconjunctivitis sicca) oraz suchość błony śluzowej jamy ustnej (kserostomia) [10−20]. Do objawów pozagruczołowych należą: przewlekłe zmęczenie, ból mięśni i stawów, zmiany skórne. W przebiegu 520 choroby mogą wystąpić: limfadenopatie, fibromialgia, zaburzenia hematologiczne, objaw Raynauda, zwłóknienie płuc, dysfunkcja tarczycy, kwasica nerkowo-kanalikowa czy objawy neurologiczne [21−23]. Odnotowano również większą częstość występowania chłoniaków nieziarniczych u pacjentów z SS niż w populacji ogólnej [24, 25]. Szacuje się, że SS dotyczy 1−3% populacji ogólnej, przy czym około 50% pacjentów pozostaje obecnie niezdiagnozowanych. Mimo iż choroba może wystąpić w każdym wieku, notuje się dwa szczyty zachorowań: pierwszy pomiędzy 20. a 30. rokiem życia, drugi w okresie menopauzalnym [26, 27]. OBOWIĄZUJĄCE KRYTERIA KLASYFIKACYJNE ZESPOŁU SJöGRENA Na przestrzeni ostatnich kilkudziesięciu lat zostało zaproponowanych kilka wersji kryteriów klasyfikacyjnych dla SS, jednak żadne z nich nie były powszechnie akceptowane. W 2002 roku w odpowiedzi na propozycję Sjögren’s Syndrome Foundation zostały stworzone nowe kryteria klasyfikacyjne SS przez American-European Study Group on Classification Criteria (tab. I) [28]. W celu standaryzacji kryteriów klasyfikacyjnych dla SS, SICCA (Sjögren’s International Collaborative Clinical Alliance) stworzyła w 2012 roku nowe kryteria, oparte wyłącznie na testach obiektywnych [29]. Zostały one zatwierdzone przez American College of Rheumatology (ACR) i European League Against Rheumatism (EULAR) (tab. I) [4]. ETIOLOGIA I PATOGENEZA ZESPOŁU SJöGRENA Etiologia zespołu Sjögrena jest wieloczynnikowa i nie do końca poznana. Jak potwierdziły niezależne badania SS ma charakter dziedziczny [12, 24, 30]. W surowicy krwi pacjentów z SS wykazano istotnie większą częstość występowania licznych alleli MHC HLA-DR (gen DRB1), w tym HLA-DR3, HLA-DR5, HLA-DRw11, HLA-DR8 i HLA-DRw53 w porównaniu do grupy referencyjnej osób zdrowych. Potwierdzono związek polimorfizmu genów kodujących IL-1Ra, IL-6, IL-10, TGF-B, TAP-2, SSA-1, CCR5 z występowaniem SS [12]. Wykazano, że obecność alleli DQ1/DQ2 związana jest z bardziej agresywną postacią zespołu niż w przypadku jakiekolwiek innej kombinacji allelu HLA-DQ [22, 31]. W rozwoju SS istotnym czynnikiem ryzyka jest płeć – stosunek zachorowań kobiet do mężczyzn wynosi 9:1 [32]. Estrogeny uważa się za czynnik sprzyjający rozwojowi agresji, podczas gdy androgeny spełniają funkcję ochronną. Co więcej androgeny uważane są za jeden z istotniejszych czynników niezbędnych do rozwoju i utrzymania struktury i funkcji gruczołów ślinowych [33]. Źródłem androgenów są jajniki, jak również kora nadnerczy produkująca dehydroepiandrosteron (DHEA) i jego siarczanową pochodną (DHEA-S). DHEA ulega przemianie zarówno w androgeny, jak i w estradiol [34]. Zaobserwowano istotny spadek poziomu DHEA w ślinie, jak również zaburzenia na poziomie konwersji DHEA (powstaje jedynie testosteron, a nie dihydrotestosteron) w gruczołach ślinowych pacjentek z SS, prawdopodobnie spowodowane spadkiem ekspresji bądź nieprawidłowościami w subkomórkowym rozmieszczeniu enzymów sterydogennych [35]. Na podstawie tych wyników autorzy uważają, że jednym z czynników rozwoju SS, jest miejscowy i ogólnoustrojowy niedobór androgenów. Taiym i wsp. [36] wykazali natomiast istotny wzrost stężenia prolaktyny oraz istotny wzrost stosunku prolaktyna/progesteron oraz estrogeny/ progesteron w surowicy krwi pacjentek z SS w stosunku do grupy referencyjnej. Autorzy uważają, że uzyskane wyniki mogą być pomocne w ustaleniu patogenezy rozwoju/progresji zespołu SS, jak również mogą mieć związek z zaostrzeniem objawów klinicznych choroby. Tzioufas i wsp. [37] zaobserwowali natomiast, istotnie obniżony poziom hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) i kortyzolu w surowicy krwi pacjentów z SS, co może świadczyć o nieprawidłowościach w osi podwzgórze–przysadka− –kora nadnerczy. Wiele czynników środowiskowych może inicjować procesy autoagresji i rozwój zespołu Sjögrena m.in. wirus Epsteina-Barr (EBV). Badania Iwakiri i wsp. [38] udowodniły, że dwuniciowe RNA wirusa (EBER – Epstein-Barr encoded RNA) uwalniające się z komórek zainfekowanych EBV aktywuje receptory TLR3 (toll-like receptors 3). Pobudzenie TLR3 skutkuje zwiększoną pro- dukcją INF-1 i cytokin prozapalnych, które utrwalają odpowiedź zapalną. INF-1 pogłębia proces zapalny na drodze aktywacji limfocytów i metaloproteinaz, co doprowadza do apoptozy komórek gruczołowych. EBER uwalnia się z zainfekowanych komórek w postaci kompleksów z białkiem La (kompleksy te biorą udział w aktywacji TLR3) [39]. W indukowaniu rozwoju SS mogą brać również udział wirusy: HCV (hepatitis C virus), HTLV-1 (human T-cell lymphocytic virus type 1), HERV–K113 (human endogenous retrowirus K113) [24, 40, 41]. Ekspresja białek kodowanych przez te wirusy powoduje uruchomienie wrodzonej odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko własnym strukturom, mylnie rozpoznanym jako obce (zjawisko mimikry molekularnej) [42]. AUTOPRZECIWCIAŁA I AUTOANTYGENY Charakterystyczną cechą zespołu Sjögrena jest nadaktywność limfocytów B i występowanie w surowicy krwi pacjentów znacznej ilości krążących przeciwciał. Wyróżnia się przeciwciała swoiste narządowo, takie jak skierowane przeciwko antygenom obecnym na: przewodach wyprowadzających gruczołów ślinowych, tarczycy, śluzówce żołądka, erytrocytach, trzustce, prostacie i komórkach nerwowych. Przeciwciała nieswoiste, występujące w surowicy pacjentów z SS to przeciwciała skierowane przeciwko antygenom komórkowym (przeciwciała Ro/ SSA i La/SSB) oraz czynnikowi reumatoidalnemu (RF), a także przeciwciała skierowane przeciwko histonom i α-fodrynie [43, 44]. Antygen Ro/SSA zbudowany jest z cząsteczki hY-RNA i dwóch komponentów białkowych (o masach 60 kDa i 52 kDa) kodowanych prawdopodobnie przez różne geny. Ro/SSA bierze udział w przekształcaniu mRNA w aktywną translacyjnie cząsteczkę. La/SSB, o masie 48kDa, jest fosfoproteiną wspomagającą polimerazę RNA III w terminacji transkrypcji [45, 46]. Przeciwciała anty-Ro/SSA wykrywane są w surowicy 50−70% pacjentów z SS, natomiast anty-La/SSB (bardziej specyficzne dla SS) u 45−60% [47]. O potencjalnym udziale tych przeciwciał w rozwoju egzokrynopatii mogą świadczyć badania przeprowadzone przez Tengnéra i wsp. [48], w których wykazano obecność komórek produkujących anty-La/SSB i anty-Ro/SSA w gruczołach ślinowych pacjentów z SS. Przeciwciała te nie są jednak specyficzne wyłącznie dla SS. Wykrywane są również w innych chorobach autoimmunologicznych, takich jak toczeń rumieniowaty układowy czy reumatoidalne zapalenie stawów [49]. Wykazano również istnienie wielu innych niespecyficznych narządowo przeciwciał, takich jak: przeciwciała przeciwcentromerowe, przeciwmitochondrialne, przeciwciała skierowane przeciwko rybonukleoproteinie U1nRNP, sfingolipidom, keratynie [24]. Ich rola w powstawaniu objawów typowych dla SS nie jest poznana. Haneji i wsp. [50] uznali autoprzeciwciała przeciwko α-fodrynie (białku cytoszkieletu komórek mi.in. gruczołów ślinowych) za ważny marker serologiczny pierwotnego SS. Nowsze badania, opierające się na testach ELISA, wskazują jednak na brak znaczenia diagnostycznego tych autoprzeciwciał w rozpoznaniu pierwotnego SS [51, 52]. W badaniach przeprowadzonych przez Shena i wsp. [53] zidentyfikowano dodatkowe autoprzeciwciała, które mogą stanowić nowe markery w diagnozowaniu wczesnego stadium SS. Są to autoprzeciwciała skierowane przeciwko białkom SP-1, 521 Julia Bierć i wsp. Tabela I. Kryteria klasyfikacyjne zespołu Sjögrena. Kryteria klasyfikacyjne SS 2002 2012 I. Objawy oczne − twierdząca odpowiedź na przynajmniej 1 pytanie: • suchość oczu odczuwana codziennie przez okres dłuższy niż 3 miesiące, • nawracające wrażenie obecności piasku pod powiekami, • stosowanie sztucznych łez częściej niż 3 razy na dobę II. Objawy z jamy ustnej − twierdząca odpowiedź na przynajmniej 1 pytanie: • uczucie suchości w jamie ustnej przez okres dłuższy niż 3 miesiące, • nawracający lub przetrwały obrzęk ślinianek u osoby dorosłej, • konieczność używania płynów przy połykaniu suchego posiłku III. Zmiany w narządzie wzroku: • test Schirmera-I, wykonany bez znieczulenia miejscowego (≤5 mm w ciągu 5 min) • barwienie różem bengalskim bądź inną metodą (≥4 pkt w skali van Bijstervelda) IV. Badanie histopatologiczne: • naciek limfocytarny w wycinku z gruczołu ślinowego wargi dolnej (focus score ≥1) V. Zajęcie gruczołów ślinowych: • sialometria – pomiar produkcji śliny niestymulowanej (<1,5 ml w ciągu 15 min), • sialografia ślinianek, • scyntygrafia ślinianek VI. Obecność przeciwciał: anty-Ro/SS-A lub anty-La/SS-B, lub obu I. Obecność w surowicy przeciwciał anty-SSA/Ro i / lub anty-SSB/La lub (dodatni czynnik reumatoidalny i ANA w mianie 1:320) II. Biopsja ślinianki wargowej wykazująca ogniskowe nacieki limfocytarne 1 ognisko / 4 mm2 III. Zapalenie spojówki i rogówki z wynikiem barwienia oka 3 (zakładając, że pacjent aktualnie nie używa codziennie kropli do oczu stosowanych w leczeniu jaskry i nie miał operacji rogówki lub operacji plastycznej powiek w ciągu ostatnich 5 lat) Zespół Sjögrena diagnozujemy przy wystąpieniu przynajmniej dwóch z powyższych objawów. pSS diagnozujemy, gdy spełnione są: 4 z 6 w/w kryteriów, jednak konieczne wystąpienie kryterium IV lub VI lub obecność 3 z 4 następujących kryteriów: III, IV, V, VI sSS rozpoznajemy, gdy obecne jest kryterium I lub II oraz przynajmniej 2 kryteria z następujących: III, IV, V Kryteria wykluczające SS 2002 2012 Wcześniejsza radioterapia głowy lub szyi Wirusowe zapalenie wątroby typu C Zespół nabytego braku odporności (AIDS) Wcześniej zdiagnozowany chłoniak Sarkoidoza Reakcja przeszczep przeciw gospodarzowi Używanie leków antycholinergicznych Przebyta radioterapia głowy i szyi Wirusowe zapalenie wątroby typu C Zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) Sarkoidoza Amyloidoza Reakcja przeszczep przeciw gospodarzowi. IgG4 związane z chorobą PSP i anhydrazie węglanowej 6 (CA6). Stwierdzono je u 45% pacjentów spełniających kryteria SS, u których jednak nie występowały anty-Ro/SSA i anty-La/SSB. Ponadto, w grupie pacjentów z idiopatyczną suchością jamy ustnej i kseroftalmią trwającymi mniej niż 2 lata, 76% posiadało przeciwciała przeciwko SP-1 i/ lub CA6, a tylko u 31% wykazano obecność przeciwciał przeciwko Ro i La. PATOGENEZA USZKODZENIA GRUCZOŁÓW ŚLINOWYCH W PRZEBIEGU ZESPOŁU SJöGRENA Uważa się, że zespół SS rozwija się w dwóch fazach. Pierwszy etap choroby charakteryzuje się normosaliwacją. Druga faza SS − faza niszczenia gruczołów ślinowych − manifestuje się redukcją wydzielania śliny [42, 54]. 522 Wykazano, że za I fazę rozwoju SS odpowiada aktywacja komórek nabłonka pokrywającego przewody wyprowadzające i pęcherzyki wydzielnicze gruczołów ślinowych [42, 55]. Sugeruje się, że pobudzenie komórek nabłonkowych następuje przy udziale nabłonkowo-tropowych wirusów [24], jakkolwiek dokładny mechanizm tego pobudzenia nie jest zbadany (ryc. 1). Aktywowane komórki nabłonkowe inicjują i podtrzymują naciek limfocytarny charakterystyczny dla zaawansowanej postaci SS [37]. W biopsji gruczołów wargowych pacjentów z SS zaobserwowano, że komórki nabłonkowe w miejscach sąsiadujących z intensywnym stanem zapalnym wykazują istotnie zwiększony poziom cząsteczek m.in. MHC I, MHC II [56], CD54/ICAM1, CD106/VACM [57]. Aktywowane komórki epitelium gruczołów ślinowych pacjentów z SS wydzielają również znaczne ilości Patogeneza zespołu sjögrena. Ryc. 1. Patogeneza uszkodzenia gruczołów ślinowych w przebiegu zespołu Sjögrena. cytokin o właściwościach prozapalnych: IL-1, IL-6 i TNF-α [58], jak również cytokin chemotaktycznych dla limfocytów T, m.in.: CCL3/MIP-1α, CCL4/MIP-1β, IL-8, CXCL-9/Mig, CXCL-10/IP-10, CXCL12/SDF-1 [59]. Wzrost stężenia cytokin nawet przy braku nacieku ślinianek może sugerować ich bezpośredni destrukcyjny wpływ na komórki nabłonka niezależnie od zniszczenia tkanki wywołanego przez zapalenie [60]. Stwierdzony w nabłonku gruczołów ślinowych pacjentów z sSS wzrost ekspresji cząsteczek HLA i B7 sugeruje, że są one również współodpowiedzialne za destrukcję tkanki gruczołowej, inicjowanej przez komórki CD4+ [26]. Potwierdzeniem udziału cząsteczek HLA i B7 w destrukcji tkanki gruczołowej w sSS jest zwiększona synteza cytokin prozapalnych (IL-1, IL-6, TNF-α, BAFFB − cell activating factor − czynnik aktywujący limfocyty B, odpowiedzialny za regulację proliferacji, dojrzewania i przeżycia limfocytów B) w komórkach nabłonka gruczołów ślinowych, które biorą udział w stymulacji proliferacji limfocytów B i ich różnicowania [22]. Nieznany jest czas, jaki upływa od pobudzenia komórek nabłonkowych do fazy nacieku limfocytarnego w śliniankach ludzkich. W zaawansowanej postaci choroby immunohistologiczna analiza gruczołów ślinowych pacjentów z SS ujawnia naciek limfocytarny z przewagą limfocytów T, głównie CD4+ (stosunek CD4+do CD8+ wynosi 2:1), mniejszą liczbę limfocytów B i makrofagów [26]. W nacieku limfocytarnym komórki T wykazują ekspresje fenotypu pamięci CD45RO+, receptorów komórkowych α i β T oraz LFA-1 [22]. Większość limfocytów T wykazuje obecność cząsteczek MHC klasy I, jak również cząsteczek adhezyjnych CD2/LFA2, CD58/LFA3, CD54/ICAM1, CD154/CD40L [57, 61−63]. Obecne w nacieku limfocyty Th1 (CD4+) uwalniają duże ilości IL-2, IL-2R, INFγ, IL-1a oraz IL-10, przy braku efektywności tej ostatniej w kontrolowaniu stanu zapalnego [26, 58]. Uważa się, że limfocyty Th1 biorą udział w zapoczątkowaniu i utrzymaniu choroby. Limfocyty Th2 (CD4+) występujące w mniejszej ilości wytwarzają relatywnie niewiele IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 i BAFF i wspomagają odporność humoralną, dzięki czemu są odpowiedzialne za progresję choroby [64]. Wykazano, że w procesie destrukcji tkanki gruczołowej ślinianek znaczącą rolę odgrywają również cytotoksyczne limfocyty T (CTL) (ryc. 1.) [65]. Po rozpoznaniu antygenu prezentowanego przez cząsteczkę MHC klasy I indukują śmierć komórki docelowej. Mechanizm zabijania komórki docelowej może przebiegać z udziałem składników ziaren litycznych (Fas) lub poprzez białko perforynę i graenzym A. 523 Julia Bierć i wsp. Limfocyty B stanowiące około 20−40% nacieku limfocytarnego gruczołów ślinowych w SS, to głównie komórki CD5+, tzw. komórki B-1, syntetyzujące przeciwciała. Wykrycie przeciwciał przeciwko receptorom M3 wyjaśnia patogenezę dysfunkcji gruczołów ślinowych w przebiegu SS. Acetylocholina (ACh) poprzez pobudzenie receptorów M3 (M3Rs − Muscarinic 3 Receptors) inicjuje sekrecję wody z komórek pęcherzykowych do światła przewodów gruczołów ślinowych. Pobudzenie receptora M3 skutkuje wzrostem stężenia jonów wapnia (Ca2+) wewnątrz komórki. Dochodzi do aktywacji kanałów K+/ Cl- zależnych od Ca2+ i przesunięcia wody z komórek pęcherzykowych do światła przewodów. Wykazano, że przeciwciała anty-M3Rs odgrywają kluczową rolę w wywoływaniu hiposaliwacji u osób z zespołem Sjögrena [66, 67]. Wymienione przeciwciała hamują neurotransmisję cholinergiczną na poziomie postsynapsy, a tym samym zmniejszają sekrecję wody przez gruczoły ślinowe [68−70]. Białkiem związanym z procesem wydzielania wody w gruczołach ślinowych jest akwaporyna 5 (AQP 5). AQP 5 należy do rodziny białek transbłonowych zlokalizowanych w błonie szczytowej komórek pęcherzykowych ślinianek. AQP 5 składa się z 6 domen przechodzących przez dwuwarstwę lipidową błony komórkowej i z 5 połączonych ze sobą pętli znajdujących się poza dwuwarstwą lipidową [26]. Transport wody ze światła komórek pęcherzykowych do przewodów wyprowadzających jest możliwy dzięki istnieniu w błonie komórkowej porów wodnych utworzonych na skutek specyficznego ułożenia wspomnianych pętli AQP 5 (w postaci szkiełka zegarowego) [71]. Zmniejszenie stężenia AQP 5 w błonie szczytowej komórek pęcherzykowych obniża wydzielanie śliny u pacjentów z sSS. Transport AQP 5 z cytoplazmy do błony szczytowej komórek pęcherzykowych zachodzi po pobudzeniu receptora M3 lub receptora α przez norepinefrynę (noradrenalinę) [72]. Redukcję wydzielanej śliny w przebiegu SS można tłumaczyć również istnieniem zaburzeń na poziomie neurotransmisji bez udziału przeciwciał. Istnieją przypuszczenia, że czynniki związane z przewlekłym stanem zapalnym i naciekiem limfocytów (cytokiny, metaloproteinazy) utrudniają „komunikację” pomiędzy zakończeniami nerwowymi a unerwianymi przez nie odcinkami gruczołów ślinowych, czego efektem jest brak pobudzenia i sekrecji wody [27]. ZESPÓŁ SJöGRENA A JAMA USTNA I ŚLINA Cechą kluczową pełnoobjawowego SS jest redukcja wydzielanej śliny niestymulowanej ≤0,1 mL/min i stymulowanej ≤0,7 mL/min, jakkolwiek w początkowej fazie choroby można obserwować przejściowe zwiększenie wydzielania śliny niestymulowanej [8, 73]. Mignonga i wsp. [73] utrzymują, że aktywacja komórek śródbłonka, poprzez sekrecję cytokin zaburza funkcjonowanie gruczołów ślinowych, co może wyrażać się, jako sialorrhea (wzrost tempa wydzielania śliny). Wraz z postępem choroby dochodzi do destrukcji gruczołów ślinowych i stopniowego zmniejszania produkcji śliny. Spadkowi wydzielania śliny towarzyszy uczucie suchości, tzw. kserostomia. Przyjmuje się, że kserostomia występuje w przypadku redukcji wydzielanej śliny niestymulowanej o więcej niż 50%, objawy suchości można zaobserwować również przy prawidłowej saliwacji. Badania własne wykazały, że odczuwanie suchości przy prawidłowej saliwacji może być wskaźnikiem wczesnego 524 uszkodzenia gruczołów ślinowych [8]. Alliende i wsp. [74] udowodnili, że odczucie kserostomii przez pacjentów z pSS wynika z posttranslacyjnych zmian łańcuchów cukrowych mucyn ślinowych, głównie mucyny wielkocząsteczkowej MG1. MG1 zapewnia nawilżenie śluzówki jamy ustnej poprzez oddziaływanie cząsteczek wody z grupami siarczanowymi, kwasem sialowym i grupami wodorotlenowymi położonymi na końcu jej łańcuchów glikoproteinowych [26]. Grupy siarczanowe i kwas sialowy, reagując z jonami wapnia i kationami wodoru, tworzą warunki do przemieszczenia wody i tworzenia granulek wydzielniczych. Podczas egzocytozy jony wapnia i kationy wodoru wymieniają się na jony sodu i wodę. Przy niedostatecznej zawartości grup siarczanowych taka wymiana nie ma miejsca, co skutkuje sekrecją słabo uwodnionych mucyn ślinowych, słabym nawilżeniem błony śluzowej i kserostomią. Alliende i wsp. [74] uważają, że posttranslacyjne modyfikacje MG1, a nie zmiany stężenia MG1 czy ilości wody wpływają na odczuwanie suchości u pacjentów z pSS. Słabsze nawilżenie błony śluzowej znacznie utrudnia mówienie, żucie i przełykanie pokarmu. Błona śluzowa pokryta mniejszą ilością ochronnej błonki nabytej staje się podatna na owrzodzenia i urazy, wargi są suche i popękane, nierzadko występuje zanik brodawek języka [26]. Zmniejszone wydzielanie śliny sprzyja kumulacji płytki bakteryjnej na powierzchniach zębów, co prowadzi do wzrostu aktywności próchnicy [75]. Spadek pH, obniżenie pojemności buforowej przepływu śliny i zaburzenia immunologiczne są przyczyną wzrostu częstości zakażeń grzybiczych [76]. Jednym z objawów SS jest nawracający lub utrwalony obrzęk dużych gruczołów ślinowych pojawiający się w wieku dorosłym. Powiększenie gruczołów ślinowych występuje w 25−66% przypadków pSS i jest ważnym wskaźnikiem diagnostycznym w kierunku rozwoju non Hodgkin’s lymphoma. Powiększenie ślinianek jest natomiast symptomem rzadko występującym w przebiegu sSS [6]. W diagnostyce SS poza pomiarem ilości wydzielanej śliny, coraz większą uwagę zwraca się na analizę chemiczną śliny. Kalk i wsp. uważają, że zmiany sialochemiczne, mogą wyprzedzać zaburzenia sialometryczne, będące wynikiem masywnego zniszczenia gruczołów ślinowych [77]. Cytowani autorzy wykazali, że wśród pacjentów z SS z krótkim okresem ujawnienia symptomów z jamy ustnej sialometria (pomiar ilości wydzielanej śliny) nie wykazuje zmian, ale pojawiają się zmiany składu chemicznego (istotny wzrost stężenia sodu, chloru i istotne obniżenie stężenia potasu). Autorzy sugerują, że na tym wczesnym utajonym okresie choroby komórki przewodów wyprowadzających wydają się być niezdolne do aktywnej resorpcji sodu i chloru, jak również do zagęszczania fosforanów. Ta dysfunkcja komórek wynikać może z obecności limfocytów T i B lokalnie produkujących przeciwciała skierowane przeciwko komórkom przewodów, które zaburzają transport elektrolitów w komórkach przewodów, nie wpływając na transport wody. W badaniach Ryu i wsp. [78] opartych na spektrometrii masowej i dwukierunkowej elektroforezie żelowej wykazano znaczne różnice między profilem białkowym śliny pacjentów z SS a grupą referencyjną osób zdrowych. W ślinie pacjentów z SS odnotowano istotny wzrost stężenia laktoferyny, β2-mikroglobuliny oraz poziomu łańcuchów lekkich κ immunoglobulin, receptora dla polimerycznych form immunoglobulin Patogeneza zespołu sjögrena. (pIgR), lizozymu C oraz cystatyny C w porównaniu do osób zdrowych. U chorych na SS ślina zawierała istotnie niższe niż w grupie kontrolnej stężenia dwóch białek bogatych w prolinę (PRP), amylazy ślinowej oraz anhydrazy węglanowej. Hu i wsp. [79] również odnotowali istotny wzrost stężenia trzech białek ślinowych katepsyny D, α-enolazy i β2-mikroglobuliny (B2M). Oprócz tego, zidentyfikowano obecność w ślinie trzech biomarkerów mRNA (MNDA, GIP2, FCGR3B). Analiza za pomocą krzywych ROC wykazała, iż kombinacja białek B2M oraz MNDA i GIP2 istotnie różnicuje grupę pacjentów z SS i toczniem rumieniowatym układowym. Baldini i wsp. [80] wykazali istotne obniżenie w ślinie pacjentów z SS (vs. grupa referencyjna) stężenia białek sekrecyjnych (prekursora α-amylazy, anhydrazy węglanowej VI, PIP, cystatyn), przy jednoczesnym wzroście stężenia białek związanych z odpowiedzią immunologiczną (β-2 mikroglobulina, białko IGKC, łańcuch lekki D5 czynnika reumatoidalnego), jak również białek związanych z miejscowym stanem zapalnym (α-enolaza, lipocalina, białko S100-A7 i A9). Autorzy ci są zgodni, że oznaczanie stężenia wymienionych białek w ślinie pomocne być może do oceny zaawansowania stopnia destrukcji gruczołów ślinowych i wyjaśnienia procesów prowadzących do tej destrukcji. Potencjalnym wskaźnikiem destrukcji gruczołów ślinowych może być również obecność w ślinie fragmentów fibronektyny, które w normalnych warunkach występują w niej w śladowych ilościach. Fibronektyna jest nierozpuszczalnym białkiem macierzy pozakomórkowej wielu tkanek (także gruczołów ślinowych), występuje również w surowicy w postaci heterodimeru o dużej masie cząsteczkowej. W ślinie pacjentów z SS zostały zidentyfikowane fragmenty proteolityczne fibronektyny. Może to stanowić dowód na wzrost przepuszczalności bariery komórkowej w uszkodzonych zrazikach gruczołu lub na rozkład hydrolityczny fibronektyny przez proteazy leukocytarne w komórkach przewodowych [81] PIŚMIENNICTWO 1. Andonopoulos A.P., Drosos A.A., Skopouli F.N., Moutsopoulos H.M.: Sjögren’s syndrome in rheumatoid arthritis and progressive systemic sclerosis. A comparative study. Clin Exp Rheumatol 1989, 7, 203-205. 2. Delaleu N., Jonsson R., Koller M.M.: Sjögren’s syndrome. Eur J Oral Sci 2005, 113,101-113. 3. Drosos A.A., Andonopoulos A.P., Costopoulos J.S., Stavropoulos E.D., Papadimitriou C.S., Moutsopoulos H.M.: Sjögren’s syndrome in progressive systemic sclerosis. J Rheumatol 1988, 15, 965-968. 4. Fuglewicz A., Pękala Ł.: Wtórny zespół Sj ögrena u chorych z układowymi chorobami tkanki łącznej. Adv Clin Exp Med 2003, 12, 329-339. 5. Rasker J.J., Jayson M.I., Jones D.E. i wsp.: Sjögren’s syndrome in systemic sclerosis. A clinical study of 26 patients. Scand J Rheumatol 1990, 19,57-65. 6. Rehman H.: Sjögren’s syndrome. Yonsei Med J 2003, 44, 947-954. 7. Zalewska A., Knaś M., Waszkiewicz N. i wsp.: Salivary antioxidants in patients with systemic sclerosis. J Oral Pathol Med 2014, 43: 61-68. 8. Zalewska A., Knaś M., Waszkiewicz N., Waszkiel D., Sierakowski S., Zwierz K.: Rheumatoid arthritis patients with xerostomia have reduced production of key salivary constituents. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 2013; 115:483-490. 9. Zalewska A., Waszkiewicz N., Szajda S.D., Waszkiel D.: Impact of salivary flow and lysozyme concentration and output on oral health in rheumatoid arthritis patients. Postępy Hig Med Dośw 2011, 65, 40-45. 10. Atkinson J, Grisius M, Massey W: Salivary hypofunction and xerostomia: diagnosis and treatment. Dent Clin Am 2005, 49, 309-326. 11. Baudet-Pommel M., Albuisson E., Kemeny J.L. i wsp.: Early dental loss in Sjögren’s syndrome. Histologic correlates. European Community Study Group on Diagnostic Criteria for Sjögren’s Syndrome (EEC COMAC). Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1994,78, 181-186. 12. Bayetto K., Logan R.M.: Sjögren’s syndrome: a review of etiology, pathogenesis, diagnosis and management. Aust Dent J 2010, 55, 39-47. 13. Ben-Aryeh H., Spielman A., Szargel R. i wsp.: Sialochemistry for diagnosis of Sjögren’s syndrome in xerostomic patients. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1981, 52, 487-490. 14. Cassolato S.F., Turnbull R.S.: Xerostomia: clinical aspects and treatment. Gerodontology 2003, 20,64-77. 15. Chi A.C., Neville B.W., Krayer J.W., Gonsalves W.C.: Oral manifestations of systemic disease. Am Fam Physician 2010, 82, 1381-1388. 16. Desoutter A., Soudain-Pineau M., Munsch F., Mauprivez C. Dufour T., Coeuriot J.L.: Xerostomia and medication: a cross-sectional study in long term geriatric wards. J Nutr Health Aging 2012, 16, 575-579. 17. Enger T.B., Palm O., Garen T., Sandvik L., Jensen J.L.: Oral distress in primary Sjögren’s syndrome: implications for health-related quality of life. Eur J Oral Sci 2011, 119, 474-480. 18. Fox P.C., Busch K.A., Baum B.J.: Subjective reports of xerostomia and objective measures of salivary gland performances. J Am Dent Assoc 1987, 115, 581-584. 19. Fryc J., Sierakowski S.: Zespół Sjögrena- aktualne spojrzenie na kryteria klasyfikacyjne i wskaźniki aktywności procesu chorobowego. Reumatologia 2010, 48, 436-441. 20. Geterud A., Bake B., Bjelle A., Jonsson R., Sandverg N. Ejnell H.: Swallowing problems in rheumatoid arthritis Acta Otolaryngol 1991, 111, 1153-1161. 21. Carr A.J., Ng W.F., Figueiredo F., Macleod R.I., Greenwood M., Staines K.: Sjögren’s syndrome - an update for dental practitioners. Br Dent J 2012, 213, 353-357. 22. Jonsson R., Moen K., Vestrheim D., Szodray D.: Current issue in Sjögren’s syndrome. Oral Dis 2002, 8, 130-140. 23. Peri Y., Agmon-Levin N., Theodor E., Shoenfeld Y.: Sjögren’s syndrome, the old and the new. Best Pract Res Rheumatol 2012, 26, 105-117. 24. Rose N.R., Mackay I.R.: The autoimmune diseases. Elsevier Academic Press, San Diego 2006. 25. Świerkocka K., Łącki J.K.: Chłoniaki w zespole Sjögrena. Reumatologia 2008, 46, 16-20. 26. Zalewska A.: Wczesna dysfunkcja gruczołów ślinowych w reumatoidalnym zapaleniu stawów- rozprawa habilitacyjna; Zakład Stomatologii Dziecięcej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku 2013. 27. Fox R.I.: Sjögren syndrome. Lancet 2005, 366, 321-331. 28. Vitali C., Bombardieri S., Jonsson R. i wsp.: Classification Criteria for Sjögren’s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by AmericanEuropean Consensus Group Ann Rheum Dis 2002, 61, 554-558. 29. Shiboski S.C., Shiboski C.H., Criswell I.A. i wsp.: American College of Rheumatology Classification Criteria for Sjögren’s syndrome: a data -driven, expert consensus approach in the Sjögren’s International Collaborative Clinical Alliance Cohort. Arthritis Care Res 2012, 64, 475-487. 30. Bolstad A.I., Jonsson R.: Genetis aspects of Sjögren’s syndrome. Arthritis Res 2002, 4, 353-359. 31. Karolewska E., Konopka T.: Autoimmune process participation in the oral pathologies. Dent Med Probl 2004, 41, 267-276. 32. Nikolov N.P., Illei G.G.: Pathogenesis of Sjögren’s syndrome. Curr Opin Rheumatol 2009, 21, 465-470. 33. Porola P., Laine M., Virkki L., Poduval P., Konttinen Y.: The influence of sex steroids on Sjögren’s Syndrome. Ann NY Acad Sci 2007, 1108, 426-432. 525 Julia Bierć i wsp. 34. Porola P., Virkki L., Przybyla B.D. i wsp.: Androgen deficiency and defective intracrine processing of dehydroepiandrosterone in salivary glands in Sjögren’s syndrome. J Rheumatol 2008, 35, 2229-2235. 35. Spaan M, Porola P, Laine M, Rozman B, Azuma M, Konttinen YT: Healthy human salivary glands contain a DHEA-S processing intracrine machiner, which is degraded in primary Sjögren’s syndrome. J Cell Mol Med 2009, 13,1261-1270. 36. Taiym S., Haghighat N., Al Hashimi I.: A comparison of the hormone level in patients with Sjögren’s syndrome and healthy controls. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2004, 97, 579-583. 37. Tzioufas A.G., Kapsogeorgou E.K., Moutsopoulos H.M.: Pathogenesis of Sjögren’s syndrome: what we know and what we should learn. J Autoimmun 2012, 39, 4-8. 38. Iwakiri D., Zhou L., Samanta M. i wsp.: Epstein-Barr virus (EBV)-encoded small RNA is released from EBV-infected cells and activates signaling from tolllike receptor 3. J Exp Med 2009, 206, 2091-2099. 39. Mariette X., Gottenberg J.E.: Patogenesis of Sjögren’s syndrome and therapeutic consequences. Curr Opin Rheumatol 2010, 22, 471-477. 40.Garcia-Carrasco M., Fuentes-Alexandro S., Escarcega R.O., Salgado G., Riebeling C., Cervera R.: Pathophysiology of Sjögren’s Syndrome. Arch Med Res 2006, 37, 921-932. 41. Ramos-Casals M., Garcia-Carrasco M., Brito Zeron M.P., Cervera R., Font J.: Viral etopathogenesis of Sjögren’s syndrome: role of thr hepatitis C virus. Autoimmun Rev 2002, 1, 238-243. 42. Hayashi T.: Dysfunction of lacrimal and salivary glands in Sjögren’s syndrome: nonimmunologic injury in preinflammatory phase and mouse model. J Biomed Biotechnol 2011, doi? 43. Routsias J.G., Tzioufas A.G.: Sjögren’s Syndrome-study of autoantigens and autoantibodies. Clin Rev Allergy Immunol 2007, 32, 238-251. 44. Routsias J.G., Tzioufas A.G.: B-cell epitopes of the intracellular autoantigens Ro/SSA and La/SSB: Tools to study the regulation of the autoimmune response. J Autoimmun 2010, 35, 256-264. 45. Puszczewicz M.: Przeciwciała przeciwjądrowe w zespole suchości: charakterystyka antygenowa i znaczenie kliniczne. Reumatologia 2006, 44, 226-229. 46. Ramos-Casals M., Font J.: Primary Sjögren’s syndrome: current and emergent aetiopathogenic concepts. Rheumatol (Oxf) 2005, 44, 1354-1367. 47. Toker E., Yavuz S., Direskeneli H.: Anti-Ro/SSA and anti-La/SSB autoantibodies in the tear fluid of patients with Sjögren’s syndrome. Br J Ophthalmol 2004, 88, 384-387. 48. Tengnér P., Halse A.K., Haga H.J., Jonsson R., Wahren-Herlenius M.: Detection of anti-Ro/SSA and anti-La/SSB autoantibody-producing cells in salivary glands from patients with Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum 1998, 41, 2238-2248. 49. Aggrawal P.: Immunopathogenesis of Sjögren’s syndrome. J Indian Rheumatol Assoc 2003, 11, 71-75. 50. Haneji N., Nakamura T., Takio K. i wsp.: Identification of alpha-fodrin as a candidate autoantigen in primary Sjögren’s syndrome. Science 1997, 276, 604-607. 51. Sordet C., Gottenberg J., Goetz J. i wsp.: Anti-α-fodrin autoantibodies are not useful diagnostic markers of primary Sjögren’s syndrome. Ann Rheum Dis 2005, 64,1244-1245. 52. Zandbelt M.M., Vogelzangs J., Van De Putte L.B., Van Venrooij W.J., Van den Hoogen F.H.: Anti-alphafodrin antibodies do not add much to the diagnosis of Sjögren’s syndrome. Arthritis Res Ther 2004, 6, 33-38. 53. Shen L., Suresh L., Lindemann M. i wsp.: Novel autoantibodies in Sjögren’s syndrome. Clin Immunol 2012, 145, 251-255. 54. Fox R.I.: The salivary gland epithelial cell in Sjögren’s syndrome: what are the steps involved in wounding or killing their secretory function? J Rheumatol 2012, 39, 1117-1119. 55. Joseph A., Brasington R., Kahl L., Ranganathan P., Cheng T.P., Atkinson J.: Immunologic rheumatic disorders. J Allergy Clin Immunol 2010, 125, S204S215. 526 56. Lindahl G., Hedfors E., Klareskog L., Forsum U.: Epithelial HLA-DR expression and T lymphocyte subsets in salivary glands in Sjögren’s syndrome. Clin Exp Immunol 1985, 61,475-482. 57. St. Clair E.W., Angellilo J.C., Signer K.H.: Expression of cell adhesion molecules in the salivary gland microenviroment of Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum 1992, 35, 62-66. 58. Fox R.I., Kang H.I., Ando D., Abrams J. , Pisa E.: Cytokine mRNA expression in salivary gland biopsies of Sjögren’s syndrome. J Immunol 1994; 152, 5532-5539. 59. Cuello C., Palladinetti P., Tedla N. i wsp.: Chemokine expression and leukocyte infiltration in Sjögren’s syndrome. Br J Rheumatol 1998, 37, 779-783. 60. Roescher N., Tak P.P., Illei G.G.: Cytokines in Sjögren’s syndrome. Oral Dis 2009; 15:519-526. 61. Dimitriou I.D., Kapsogeorgou E.K., Moutsopoulos H.M., Manoussakis M.N.: CD40 on salivary gland epithelial cells: High constitutive expression by cultured cells from Sjögren’s syndrome patients indicating their intristic activation. Clin Exp Immunol 2002a, 127, 386-392. 62. Kapsogeorgou E.K., Dimitriou I.D., Abu-Helu R.F. Moutsopoulos H.M. Manoussakis M.N.: Activation of epithelial and myoepithelial cells in the salivary glands of patients with Sjögren’s syndrome: high expression of intracellular adhesion molecule-1 (ICAM.1) in biopsy specimens and cultured cells. Clin Exp Immunol 2001a, 124, 126-133. 63. Skopouli F.N., Fox P.C., Galanopoulou V., Atkinson J., Jaffe E.C., Moutsopoulos H.M.: T cell subpopulations in the labial minor salivary gland histopathologic lesion of Sjögren’s syndrome. J Rheumatol 1991, 18, 210-214. 64. Mathews S.A., Kurien B.T., Scofield R.H.: Oral manifestations of Sjögren’s syndrome. J Dent Res 2008, 87, 308-318. 65. Alpert S., Kang H.I., Weissan I. i wsp.: Expression of granzyme A in salivary glands biopsies from patients with Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum 1994, 37, 1046-1073. 66. He J., Qiang L., Ding Y. i wsp.: The role of muscarinic acetylcholine receptor type 3 polypeptide (M3RP205-220) antibody in the saliva of patients with primary Sjögren’s syndrome. Clin Exp Rheumatol 2012; 30:322-326. 67. Reina S., Sterin-Borda L., Borda E.: Anti-M(3) peptide IgG from Sjögren’s syndrome triggers apoptosis in A253 cells. Cell Immunol 2012, 275, 33-41. 68. Cavill D., Waterman S.A., Gordon T.P.: Antibodies raised against the second loop of the human muscarinic M3 receptor mimic functional autoantibodies in Sjögren’s syndrome. Scand J Immunol 2004, 59, 261-266. 69. Waterman S.A., Gordon T.P., Rischmueller M.: Inhibitory effects of muscarinic receptor autoantibodies on parasympathetic neurotransmission in Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum 2000, 43, 1647-1654. 70. Dawson L.J., Stanbury J., Venn N., Hasdimir B., Rogers S.N., Smith P.M.: Antimuscarinic antibodies in primary Sjögren’s syndrome reversibly inhibit the mechanism of fluid secretion by human submandibular salivary acinar cells. Arthritis Rheum 2006, 54, 1165-1173. 71.Ishikawa Y., Ishida H.: Aquaporin Water Channel in Salivary Glands. Jpn J Pharmacol 2000; 83, 95-101. 72. Ishikawa Y., Skowronski M.T., Ishida H.: Persistent increase in the amount of aquaporine 5 in the apical plasma membrane of rat parotid acinar cells induced by muscarinic agonist SNI-2011. FEBS Lett 2000, 477, 253-257. 73. Mignogna M.D., Fedele S., Lo Russo L., Lo Muzio L., Wolff A.: Sjögren’s syndrome: the diagnostic potential of early oral manifestations preceding hyposalivation/ xerostomia. J Oral Pathol Med 2005, 341-346. 74. Alliende C., Kwon Y.J., Brito M. i wsp.: Reduced sulfatation of muc5b is linked to xerostomia in patients with Sjögren’s syndrome. Ann Rheum Dis 2009, 67,1480-1487. 75. Jankowska A., Waszkiel D., Szajda S.D., Kobus A., Sierakowski S., Kita J.: Chracterisit of rheumatoid arthritis patients with hyposalivation: evaluation of salivary and oral parameters. Środowiskowe źródła zagrożeń zdrowotnych, Lublin 2007. Patogeneza zespołu sjögrena. 76. Mavragani C.P., Moutsopoulos N.M., Moutsopoulos H.M.: The managment of Sjögren’s syndrome. Nat Clin Pract Rheumatol 2006, 2, 252-261. 77. Kalk W.W., Vissink A., Spijkervet F.K., Bootsma H., Kallemberg C.G., Nieuw Amerongen A.V.: Sialometry and sialochemistry: diagnostic tools for Sjögren’s syndrome. Ann Rheum Dis 2001, 60, 1110-1116. 78. Ryu O.H., Atkinson J.C., Hoehn G.T., Illei G.G., Hart T.C.: Identification of parotid salivary biomarkers in Sjögren’s syndrome by surface-enhanced laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry and two-dimensional difference gel electrophoresis. Rheumatology (Oxf) 2006, 45, 1077-1086. 79. Hu S.G., Gao K., Pollard R. i wsp.: Preclinical validation of salivary biomarkers for primary Sjögren’s syndrome. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010, 62,16331638. 80. Baldini C., Giusti L., Ciregia F. i wsp.: Proteomic analysis of saliva: a unique tool to distinguish primary Sjögren’s syndrome from secondary Sjögren’s syndrome and other sicca syndromes. Arthritis Res Ther 2011, 13, R194. 81. Silvestre F.J., Puente A., Bagán J.V., Castell J.V.: Presence of fibronectin peptides in saliva of patients with Sjögren’s syndrome: a potential indicator of salivary gland destruction. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2009,14, 365-370. ADRES DO KORESPONDENCJI: Anna Zalewska ul. Waszyngtona 15a, 15-274 Białystok Tel. +48857450961 e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 27.07.2013 Przyjęto do druku: 21.12.2014 Szanowni Państwo! W imieniu JM Rektora Państwowej Medycznej Wyższej Szkoły Zawodowej w Opolu oraz Komitetów - Naukowego i Organizacyjnego II Międzynarodowej Konferencji Pulsu Uczelni pt. Od pomysłów do publikacji, serdecznie zapraszamy do aktywnego udziału w naszym naukowym projekcie. Konferencja odbędzie się 7-8 maja 2015 r. w Opolu, na terenie PMWSZ. Szczegółowy program oraz informacje organizacyjne znajdują się na stronie internetowej: http://2mkpu.wsm.opole.pl Konferencja skierowana jest do studentów, naukowców, wydawców, bibliotekarzy i wszystkich zainteresowanych różnymi aspektami publikowania naukowego i wydawania czasopism naukowych. Niezwykle wysoki poziom merytoryczny, goście z Europy i USA, panele szkoleniowe, dyskusje, debaty naukowe i branżowe oraz atrakcyjna cena – te cechy wyróżniają naszą Konferencję w skali krajowych propozycji. Mamy nadzieję na liczne uczestnictwo i rozpropagowanie Konferencji w Państwa środowiskach naukowych i uczelnianych. Zapraszamy do Opola! Komitet Naukowy i Organizacyjny II Międzynarodowej Konferencji Pulsu Uczelni Opole, 7-8 maja 2015r. 527 Polekowe dysfunkcje tarczycy Drug-induced thyroid dysfunctions Robert Krysiak, Bogusław Okopień Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice Streszczenie Choroby jatrogenne są uważane za istotną przyczynę chorobowości, śmiertelności i hospitalizacji w krajach rozwiniętych. Podobnie jak w przypadku innych narządów, funkcja gruczołu tarczowego może podlegać bowiem wpływowi różnych leków, z których wiele jest stosowanych z powodu występowania schorzeń niezwiązanych z tarczycą. Mogą one zmieniać czynność tego gruczołu w różnych mechanizmach, obejmujących wytwarzanie, gromadzenie, sekrecję i metabolizm hormonów tarczycy, co powoduje wiele kierunków potencjalnego wpływu farmakoterapii na tarczycę. Zwykle wpływ ten jest częściej stwierdzany i silniej wyrażony w przypadku współistniejącego schorzenia tarczycy. Zrozumienie proponowanych mechanizmów interakcji lekowych, jak również ich ocena i diagnostyka różnicowa są pomocne w interpretacji stanów zaburzonej funkcji hormonalnej tarczycy i w ustalaniu optymalnego leczenia. Celem pracy jest omówienie obecnego stanu wiedzy na temat wpływu różnych leków na aktywność osi podwzgórzowo-przysadkowo-tarczycowej. Przedstawiamy argumenty za i przeciw stosowaniu tych leków w przypadku obecności współistniejącego schorzenia tarczycy oraz zalecenia dotyczące diagnostyki i leczenia jatrogennych chorób tarczycy. Słowa kluczowe: dysfunkcja tarczycy, amiodaron, sole litu, interferon-α, leki przeciwnowotworowe, hormony, interakcje lekowe, diagnostyka i leczenie Abstract Iatrogenic disorders are an important cause of morbidity, mortality, and admission to hospital in developed countries. Similarly to many other organs, the thyroid gland may be affected by various drugs, often used for the treatment of non-thyroid disorders. Drugs may affect thyroid function via different mechanisms, including thyroid hormone production, storage, secretion and metabolism offering numerous targets for drug interventions. Usually, the effect of pharmacotherapy is observed more frequently and is stronger in case of the presence of the concomitant disorder of this gland. An understanding of the proposed mechanisms of these drug interactions and their evaluation and differential diagnosis is helpful in the interpretation of the findings associated thyroid disorders and in establishing the correct treatment. The purpose of this article is to review the present state of knowledge on the influence of various drugs on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. We discuss pros and cons of the use of these agents in patients with concomitant thyroid disease and provide the reader with recommendations concerning the diagnosis and treatment of iatrogenic thyroid disorders. Key words: thyroid dysfunction, amiodarone, lithium salts, interferon-α, antineoplastic agents, hormones, drug interactions, diagnosis and treatment Wiad Lek 2014, 67 (1), 528-539 Wstęp Złożona regulacji aktywności osi podwzgórzowo-przysadkowo-tarczycowej powoduje, iż synteza oraz wydzielanie hormonów gruczołu tarczowego ulegają zmianie pod wpływem stosowania wielu leków. Fakt ten ma istotne znaczenie praktyczne, wykorzystywane w terapii chorób gruczołu tarczowego. Niekiedy jednak terapia lekami wpływającymi na funkcję tarczycy jest podejmowana z uwagi na obecność schorzeń innych narządów. W przypadku niektórych z tych leków zmiany w czynności tarczowego mogą być na tyle wyrażone, iż powodują występowanie objawów klinicznych ze strony gruczołu tarczowego. 528 Niestety nie zawsze lekarz wiąże wówczas cechy dysfunkcji tarczycy z jatrogennym działaniem farmakoterapii. W naszej pracy omawiamy wpływ na funkcję hormonalną gruczołu tarczowego leków podawanych ze wskazań pozatarczycowych, przedstawiając możliwe konsekwencje kliniczne takiego leczenia, jak również możliwości prewencyjne i leczenie dysfunkcji tarczycy w przypadku ich wystąpienia. Amiodaron Do leków wykazujących wyraźny wpływ na funkcję gruczołu tarczowego należy amiodaron, modelowy lek antyarytmiczny Polekowe dysfunkcje tarczycy klasy III wg podziału Vaughana-Williamsa, stanowiący pochodną benzofuranu [1]. Charakterystyczną właściwością tego leku jest bardzo duża zawartość w nim jodu, który stanowi 37,2% masy całej cząsteczki [2]. Ponieważ około 10% jodu zawartego w tym związku ulega w ciągu doby uwolnieniu w postaci wolnego jodu, jako konsekwencji dejodynacji, szacuje się, iż przy przeciętnym dawkowaniu tego leku wynoszącym 200−600 mg/dobę w wyniku metabolizmu amiodaronu uwolnieniu ulega 7−21 mg jodu [3]. Zakładając, iż optymalna podaż jodu w diecie w ciągu doby wynosi 150−200 µg, stosowanie amiodaronu dostarcza jodu w ilości 50−100 razy przekraczającej optymalną jego podaż [3]. Różnice pomiędzy pacjentami mogą być jednak znacznie większe, gdyż biodostępność tego leku wykazuje bardzo istotną indywidualną zmienność, sięgając od 2 do 86% [2]. Kolejną charakterystyczną właściwością amiodaronu jest jego bardzo długi, sięgający 100 dni (w przypadku przewlekłego stosowania) okres biologicznego półtrwania [4]. Wynika on z kumulacji amiodaronu, będącego lekiem o dużej lipofilności, w tkankach obwodowych, zwłaszcza tkance tłuszczowej i wątrobie, ale również w mięśniu sercowym, mięśniach szkieletowych i tarczycy, zaś konsekwencją kliniczną tego faktu jest możliwość utrzymywania się działania amiodaronu nawet wiele dni po przerwaniu terapii tym lekiem [5, 6]. W warunkach fizjologicznych w stanach nadmiernej podaży jodu dochodzi do uruchomienia się wewnątrztarczycowych mechanizmów adaptacyjnych, znanych pod nazwą efektu Wolffa-Chaikoffa [7]. Konsekwencją tego jest zmniejszenie przenikania jodków do tyreocyta, a w konsekwencji spadek zawartości jodu w komórce i zahamowanie syntezy hormonów tarczycy [8]. Amiodaron hamuje transport jodu do komórki zarówno w wyniku mechanizmu jodowoniezależnego, jak również w wyniku obniżenia mRNA dla symportera sodowo-jodowego (NIS) [7]. Należy jednak pamiętać również o innych kierunkach działania amiodaronu na tarczycę. Wskutek wykazywania przez niego hamującego wpływu na aktywność dejodynazy typu 1, lek ten zmniejsza konwersję tyroksyny do trijodotyroniny w tkankach obwodowych, zwłaszcza wątrobie i tarczycy, a więc wykazuje działanie zbliżone do jodowych środków kontrastowych [4]. Ponieważ blokowanie powyższego enzymu ma charakter przewlekły, dlatego zarówno w czasie leczenia, jak i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu zmniejszone jest stężenie trijodotyroniny w tkankach [1]. Inną przyczyną zmniejszonej produkcji trijodotyroniny w tkankach jest hamujący wpływ amiodaronu na przenikanie tyroksyny do komórek [9], choć efekt ten jest częściowo kompensowany przez zapobieganie przez amiodaron rozkładowi trijodotyroniny do dijodotyrozyny [10]. Natomiast blokowanie aktywności typu 2 dejodynazy odgrywa rolę w hamowaniu konwersji tyroksyny do trijodotyroniny w przysadce mózgowej, co może odpowiadać za wzrost stężenia TSH, charakterystyczny dla leczenia amiodaronem [9]. W warunkach zmniejszonego powstawania trijodotyroniny większość tyroksyny ulega konwersji do rewers trijodotyroniny [11]. Amiodaron hamuje ponadto przenikanie do komórek tyroksyny [10]. Natomiast najważniejszy aktywny metabolit amiodaronu – desetylamiodaron zachowuje się jak kompetycyjny antagonista receptora T3Rα1 i niekompetycyjny antagonista receptora T3Rβ1, a także zmniejsza gęstość receptorów β [9]. W konsekwencji na poziomie tkankowym blokuje efekty trijodotyroniny [11]. Stymuluje natomiast konwersję tyroksyny do rewers-trijodotyroniny oraz hamuje dejodynację tej ostatniej [5]. W końcu nie należy zapominać, iż zarówno amiodaron, jak i desetylamiodaron zastosowane w wysokich stężeniach wykazują działanie toksyczne na hodowle tyreocytów, jednak nie wiadomo, czy efekt taki powodują stężenia tego hormonu uzyskiwane w organizmie człowieka [13, 14]. Nawet u osób zdrowych pozostających w stanie eutyreozy zastosowanie amiodaronu jest związane ze zmianami osi podwzgórze-przysadka-tarczyca. Krótkotrwałe stosowanie tego leku obniża stężenie trijodotyroniny, powodując za to wzrost stężenia całkowitej i wolnej tyroksyny, rewers trijodotyroniny i TSH [15]. Zmiany w stężeniu hormonów homeostazy tarczycowej przypominają więc zmiany obserwowane po zastosowaniu jodowych środków kontrastowych [6]. Natomiast po trzech i więcej miesiącach uzyskiwany jest stan stacjonarny, w którym stężenia całkowitej i wolnej tyroksyny oraz rewers trijodotyroniny pozostają w górnej granicy normy, zaś stężenia trijodotyroniny pozostają niskie, choć zwykle mieszczą się w dolnych przedziałach normy [4]. Stężenie TSH najczęściej wraca do normy w ciągu 12 miesięcy terapii, najprawdopodobniej wskutek zwiększenia wytwarzania tyroksyny, jako wyniku wzrostu gromadzenia jodu w komórce i ucieczki z efektu Wolffa-Chaikoffa [15]. Zwiększenie stężenia tyroksyny powoduje, iż pomimo obniżonej aktywności dejodynazy stężenia trijodotyroniny mogą nie być obniżone [10]. Należy wyraźnie podkreślić, iż pomimo podwyższonych stężeń tyroksyny pacjent nie wykazuje zwykle cech nadczynności tarczycy z uwagi na prawidłowe (w dolnych granicach normy) stężenia trijodotyroniny [12]. W rzadkich przypadkach stężenie TSH może być nieznacznie obniżone poniżej 0,03-0,35 mIU/l, jako wynik subklinicznych epizodów destrukcyjnego zapalenia tarczycy [16]. Zgodnie z danymi statystycznymi niedoczynność tarczycy stanowi 65% dysfunkcji tarczycy w Ameryce Północnej i Południowej i 25% w Europie, podczas gdy nadczynność odpowiednio 35% i 65% [7]. Niedoczynność tarczycy Częstość występowania niedoczynności tarczycy na tle terapii amiodaronem wykazuje istotne różnicę, sięgając od 6% (w krajach z niedostateczną lub umiarkowaną podażą jodu, takich jak Włochy czy Hiszpania) do 13% (w krajach z wysoką podażą jodu, takich jak Wielka Brytania czy Stany Zjednoczone) [7, 16]. Inną grupą osób predysponowanych do wystąpienia tego powikłania są osoby z β-talasemią leczone w przeszłości przetoczeniami dużej ilości krwi [14]. Ryzyko rozwoju niedoczynności tarczycy wydaje się nie zależeć od dobowej lub łącznej dawki amiodaronu, ale jest zwiększone u osób w podeszłym wieku oraz kobiet [16]. Czynnikiem szczególnie predysponującym do poamiodaronowej niedoczynności tarczycy jest obecność procesu autoimmunologicznego w gruczole tarczowym [8]. Ryzyko względne rozwoju tego powikłania jest w grupie kobiet z dodatnimi przeciwciałami przeciwko peroksydazie lub tyreoglobulinie zwiększone 13,5-krotnie [16]. W przeciwieństwie do nadczynności tarczycy, niedoczynność pojawia się stosunkowo wcześnie, gdyż zwykle w ciągu pierwszych 18 miesięcy leczenia [9]. Rozwija się częściej u kobiet niż mężczyzn [1]. Istnieje kilka teorii próbujących wytłumaczyć powyższy fakt. Najbardziej prawdopodobnym mechanizmem niedoczynności tarczycy u tych osób jest niezdolność ucieczki od efektu Wolffa-Chaikoffa, co 529 Robert Krysiak, Bogusław Okopień oznacza, iż hamujący wpływ jodu zawartego w amiodaronie na postawanie hormonów tarczycy utrzymuje się przewlekle i taka sytuacja może dotyczyć nawet osób bez wcześniejszych zaburzeń funkcji tego gruczołu [14, 16]. Alternatywnym tłumaczeniem jest zaostrzenie istniejącego stanu zapalnego tarczycy, zwłaszcza w krajach z niedostateczną podażą jodu [10]. Objawy kliniczne są zbliżone do obserwowanych w przypadkach niedoczynności tarczycy o innym podłożu [15], choć zwraca uwagę rzadkie występowanie wola [7]. W rozpoznaniu niedoczynności tarczycy na tle amiodaronu istotne znaczenie przypada wykazaniu podwyższonego stężenia TSH powyżej 20 mIU/l, współistniejącego z obniżonym lub mieszczącym się w normie stężeniem wolnej i całkowitej tyroksyny [16]. Istnieją kontrowersje czy TSH w przedziale 10−20 mIU/l odzwierciedla łagodną niedoczynność tarczycy czy też jest wynikiem swoistego działania amiodaronu na poziomie przysadki [17]. Wykazanie obniżonych stężeń całkowitej i wolnej trijodotyroniny ma niewielkie znaczenie praktyczne z uwagi na możliwość ich występowania nawet u osób bez zaburzeń funkcji tarczycy leczonych amiodaronem [1]. W każdym przypadku wykazania niskiego stężenia trijodotyroniny niezbędne jest również wykluczenie zmian wtórnych w gruczole tarczowym odpowiadających pojęciu euthyroid sick syndrome [3]. U chorych z poamiodaronową niedoczynnością tarczycy często stwierdza się dodatni wynik testu z nadchloranem potasu, jak również zwiększeniu może ulec jodochwytność [7, 9]. W przypadku osób bez udokumentowanej uprzednio patologii tarczycy po odstawieniu amiodaronu niedoczynność ustępuje zwykle w ciągu 2−4 miesięcy [16]. Natomiast w przypadku występowania przeciwciał przeciwtarczycowych stan niedoczynności może utrzymywać się i wymagać przewlekłego leczenia L-tyroksyną [6]. W trakcie terapii wskazane jest utrzymywanie stężenia TSH w górnym tercylu normy [7]. Najbezpieczniejszą i najkorzystniejszą metodą leczenia niedoczynności tarczycy jest kontynuowanie podawania amiodaronu i dodanie L-tyroksyny we wzrastających dawkach, modyfikowanych w odstępach miesięcznych do momentu uzyskania prawidłowego stężenia TSH i ustąpienia objawów niedoczynności [16]. Celem przyspieszenia powrotu prawidłowej funkcji tarczycy próbuje się również stosować nadchloran potasu podawany w jednorazowej dawce dobowej 1 g przez okres do 5 tygodni [16]. W wyniku jego zastosowania wraz z odstawieniem amiodaronu zmniejszeniu ulega zawartość jodu w tarczycy i tym samym ulega odblokowaniu synteza hormonów tarczycy [14]. Podawanie nadchloranu potasu może również przywracać eutyrozę u chorych z poamiodaronową niedoczynnością tarczycy, pomimo kontynuowania podawania amiodaronu, pod warunkiem, iż niedoczynność nie współistnieje z cechami autoimmunologicznego zapalenia tego gruczołu [6]. Niestety w 50% przypadków po kilku tygodniach od zastosowania leczenia dochodzi do nawrotu niedoczynności tarczycy [16]. Poza ryzykiem niedokrwistości aplastycznej stosowanie nadchloranu potasu grozi rozwojem zespołu nefrotycznego, objawów żołądkowo-jelitowych oraz wysypki [16, 18]. Dawki L-tyroksyny wymagane do normalizacji stężenia TSH są zwykle większe niż w innych przypadkach niedoczynności tarczycy, co przypisuje się hamowaniu dejodynazy typu 2 w przysadce [15]. Należy jednak unikać zbyt dużych dawek L-tyroksyny [9]. 530 Nadczynność tarczycy Częstość rozwoju nadczynności tarczycy po amiodaronie waha się w przedziale od 3% w Stanach Zjednoczonych do 10% w krajach z niedoborem jodu [3, 5]. Do jej rozwoju dochodzi od 4 miesięcy do 3 lat od rozpoczęcia terapii amiodaronem lub nawet po odstawieniu leku, zaś ryzyko nie koreluje z dawką łączną amiodaronu [17]. Wyróżniamy trzy jej typy: I, II i mieszany. Typ I rozwija się w następstwie zwiększonego wbudowywania do hormonów tarczycy jodu zawartego w amiodaronie. Dochodzi do niego najczęściej u osób z obecnością gruczolaka tarczycy, wola wieloguzkowego lub choroby Gravesa-Basedowa. U większości osób dotkniętym tym typem zwraca uwagę występowanie guzków tarczycy, które nie muszą przed włączeniem amiodaronu kojarzyć się z nadczynnością tego gruczołu [19]. W przeciwieństwie do niedoczynności, nadczynność po amiodaronie dotyczy częściej mężczyzn niż kobiet, najprawdopodobniej wskutek częstszego stosowania przez nich amiodaronu i większej częstości arytmii [15]. Biorąc pod uwagę patomechanizm tej postaci nadczynności tarczycy, możemy przyjąć, iż typ I jest odpowiednikiem nadczynności tarczycy indukowanej jodem (jod-Basedow) [20]. Natomiast u podłoża typu II, około dziesięciokrotnie częstszego niż typ I, leży destrukcyjne zapalenie tarczycy spowodowane uszkodzeniem tyreocytów i w konsekwencji zwiększonym wydzielaniem zmagazynowanych w nich hormonów tarczycy do krążenia [9]. W porównaniu z typem I w typie II rzadziej stwierdza się obecność patologii tarczycy [21]. Typ ten występuje trzykrotnie częściej u mężczyzn niż kobiet [21]. Należy wyraźnie podkreślić, iż typ II nie ma podłoża autoimmunologicznego i dlatego prawdopodobieństwo obecności przeciwciał przeciwtarczycowych jest zbliżone do populacyjnego [3]. Coraz częściej rozpoznaje się również typ mieszany, w którym stwierdza się cechy obu powyższych typów uszkodzenia tarczycy [10]. Charakterystyczną cechą nadczynności tarczycy po amiodaronie jest jej zmienna manifestacja kliniczna. Z uwagi na β-adrenolityczne działanie amiodaronu objawom nadczynności tarczycy na jego tle nie towarzyszą zwykle objawy tachykardii, choć nadczynność może pogarszać przebieg wyjściowej choroby serca [3]. Wskutek bezpośredniego działania toksycznego na poziomie serca w następstwie stosowania amiodaronu dochodzić może do zaostrzenia arytmii lub nawrotu migotania przedsionków, uprzednio efektywnie kontrolowanego farmakologicznie [7, 15]. Często, zwłaszcza w starszym wieku, zwraca uwagę utrata masy ciała [18]. U części osób rozwijać się może jej postać apatyczna, z objawami takimi jak utrata apetytu oraz depresja, przy nieobecności drżenia [7]. W końcu z uwagi na stymulujący wpływ amiodaronu na metabolizm witaminy K, za możliwością występowania nadczynności tarczycy przemawiać może konieczność redukcji dawki doustnych antykoagulantów [14]. Istnieją w końcu chorzy, u których rozpoznanie jest stawiane wyłącznie w oparciu o badania laboratoryjne [15]. W badaniach tych zwraca uwagę obniżone stężenie TSH współistniejące z podwyższonym stężeniem wolnej tyroksyny i prawidłowym lub podwyższonym stężeniem trijodotyroniny [15]. Po podaniu tyreoliberyny nie obserwuje się wyraźnego przyrostu TSH [18]. Należy pamiętać, iż wskutek wielomiesięcznej kumulacji amiodaronu w tkankach objawy nadmiaru tego leku mogą utrzymywać nawet przez okres 2 lat [6]. Nadczynność tarczycy może rozwijać się nagle, co oznacza, iż u części pacjentów Polekowe dysfunkcje tarczycy wyniki badań tarczycowych wykonanych uprzednio mogą być prawidłowe [15]. W rzadkich przypadkach typ II charakteryzuje się bólem w okolicy tarczycy, gorączką i innymi objawami układowymi [15]. W typie I gruczoł tarczowy może być powiększony i często wyczuwa się w nim obecność guzków, natomiast w typie II jest on nieznacznie powiększony lub ma prawidłową wielkość [18]. W badaniu fizykalnym nie stwierdza się zwykle cech orbitopatii tarczycowej [12]. W typie II zwraca uwagę zmniejszenie przepływu krwi przez tarczycę [14]. Jednak fakt, iż podobne zmiany obserwuje się u osób z eutyreozą leczonych amiodaronem oraz osób z cichym zapaleniem tarczycy i thyrotoxicosis factitia powoduje, iż badanie to ma wartość jedynie wraz z oznaczeniami hormonalnymi [7]. W przypadku typu II nadczynność utrzymuje się przez kilka tygodni lub miesięcy i często następuje po niej faza niedoczynności tarczycy, która może również ustępować [13]. Z praktycznego punktu widzenia istotne znaczenie odgrywa określenie typu poamiodaronowej nadczynności tarczycy, choć różnicowanie w wielu przypadkach bywa bardzo trudne. Typ I rozwija się często w Europie, natomiast relatywnie rzadko w Stanach Zjednoczonych, co prawdopodobnie odzwierciedla zwiększoną podaż jodu w diecie w Stanach Zjednoczonych w stosunku do krajów europejskich [17]. Typ I występuje relatywnie częściej u kobiet, wskutek częstszej obecności u nich choroby wyjściowej [2]. Typową cechą typu II jest bliski zeru 24-godzinny wychwyt jodu radioaktywnego, który w typie I zachowuje się często niecharakterystycznie (może być: obniżony, prawidłowy lub zwiększony), odzwierciedlając zaopatrzenie w jod w warunkach wyjściowych [17]. Z powyższego względu wykazanie prawidłowego lub zwiększonego wychwytu jodu dowodzi obecności typu I nadczynności tarczycy, jednak stwierdzenie wychwytu śladowego nie ma znaczenia diagnostycznego [12]. Niewielkie znaczenie przypada również scyntygrafii z technetem 99 Tc, z uwagi na najczęściej niewielki wychwyt technetu [18]. W przeciwieństwie do 24-godzinnego wychwytu jodu wychwyt technetu może być jednak badany w trakcie terapii lekami tyreostatycznymi [17]. Badaniem, które z większą czułością pozwala na określenie typu nadczynności tarczycy, jest ultrasonografia tarczycy z oceną przepływów dopplerowskich. Jak przemawiają za tym wyniki badań autorów włoskich w typie I zwracają uwagę prawidłowe lub zwiększone przepływy naczyniowe odzwierciedlające zwiększone unaczynienie guza lub obecność choroby Gravesa-Basedowa, podczas gdy w typie II przepływy są znacznie zmniejszone, a niekiedy nawet nieobecne [18]. Znacznie mniejszą niż dawniej rolę diagnostyczną przypisuje się obecnie markerom stanu zapalnego, zwłaszcza stężeniu interleukiny-6, ale również stężeniu białka C-reaktywnego oraz odczynowi opadania krwinek [15]. Ponieważ w większości przypadków typ I jest chorobą niemającą charakteru zapalnego, dlatego stężenia tych markerów mogą mieścić się w granicach normy, natomiast w typie II w następstwie istnienia zapalenia gruczołu tarczowego są podwyższone [15]. Choć w przypadku tych markerów, zwłaszcza interleukiny-6, stężenie w osoczu jest istotnie większe w typie I niż typie II, w przypadku indywidualnych chorych istnieje duże pokrywanie się wartości tych stężeń [10]. Wynika to po części z faktu podwyższonych stężeń tej interleukiny u osób z chorobą Gravesa-Basedowa i zaskakująco niskich u niektórych pacjentów z typem II [5]. Stężenie tyreoglobuliny zwiększa się wraz ze stopniem destrukcji gruczołu tarczowego i dlatego jest ono podwyższone w typie II, jednak zwiększone stężenie tego markera mogą być stwierdzane w typie I, jako konsekwencja wola [5]. W typie I mniejszy jest zwykle stosunek stężeń tyroksyny do trijodotyroniny niż w typie II [7]. W ostatnich latach grupa autorów włoskich zwróciła uwagę na możliwość wykorzystania w diagnostyce badania scyntygraficznego z zastosowaniem 99Tc-sestaMIBI. Zwiększony wychwyt tego znacznika jest obserwowany w komórkach nabłonkowych zawierających dużą liczbę mitochondriów [18], natomiast znikomy w komórkach ulegających martwicy bądź apoptozie [19]. W zgodzie z tymi przesłankami teoretycznymi w typie I wychwyt 99 Tc-sestaMIBI jest najczęściej zwiększony, podczas gdy w typie II wyraźnie obniżony [18]. Choć logiczną formą terapii poamiodaronowej nadczynności tarczycy byłoby odstawienie tego leku, nie zawsze jest ono jednak możliwe [8, 11]. Przeciwko odstawieniu amiodaronu przemawia jego duża efektywność kliniczna, częsty brak alternatywy, jak również długi okres utrzymywania się leku w organizmie, tłumaczący efekty leku pomimo jego odstawienia [5]. Ponadto dodatkowymi argumentami przemawiającymi przeciwko odstawianiu amiodaronu w nadczynności tarczycy jest jego działanie β-adrenolityczne oraz hamowanie konwersji tyroksyny do trijodotyroniny, zaś w typie II dodatkowo możliwość przejściowego charakteru nadczynności nawet w przypadku nieodstawienia amiodaronu [14, 15]. Powyższe efekty amiodaronu mogą stanowić mechanizm ochronny dla mięśnia sercowego, zaś odstawienie tego leku wikłać się może rozwojem tzw. tyreotoksykozy serca (heart thyrotoxicosis) [18]. Tak więc część autorów uważa za uzasadnione odstawienie amiodaronu jedynie wówczas, gdy nie niesie to za sobą ryzyka pogorszenia przebiegu współistniejącego schorzenia układu sercowo-naczyniowego [14]. W typie I zastosowanie znajdują głównie leki tyreostatyczne z uwagi na leżącą u podłoża tej postaci nadczynności tarczycy zwiększoną syntezę hormonów [10]. Wymagane są jednak zwykle wysokie dawki dobowe tyreostatyków: 40−80 mg metimazolu oraz 400−800 mg propylotiouracylu [18]. Konieczność stosowania większych niż w innych postaciach nadczynności tarczycy dawek wynika z gromadzenia w tarczycy dużych ilości jodu, antagonizujących efekt leków przeciwtarczycowych na utylizację jodu w tarczycy [15]. Efekt tyreostatyków może być opóźniony (2−4 miesiące) [2]. W przypadku zaprzestania dalszego podawania amiodaronu dawka hormonu jest następnie stopniowo obniżana i stosowana przez 6−18 miesięcy, w trakcie których zawartość jodu w moczu wraca do normy (przy kontynuacji podawania amiodaronu leczenie tionamidem jest zwykle stosowane bezterminowo) [13]. Duża zawartość jodu w tarczycy tłumaczy też często oporność na tyreostatyki, które zapobiegają syntezie hormonów tarczycy, ale nie wpływają na ich uwalnianie [17]. W związku ze stosowaniem dużych dawek leków tyreostatycznych wymagane jest zachowanie dużej ostrożności, ponieważ ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych metimazolu, a prawdopodobnie również i propylotiouracylu (w tym agranulocytozy) wydaje się zależeć od dawki [15]. Innym lekiem stosowanym w typie I nadczynności jest nadchloran potasu. Lek ten zmniejsza zapasy jodu w tym gruczole jako wynik kompetycyjnego hamowania wnikania jodu do tyreocytów [13]. Stąd ma on zastosowanie w terapii nadczyn- 531 Robert Krysiak, Bogusław Okopień ności tarczycy w przypadkach dużej podaży jodu, w tym takiej która występuje w wyniku podawania amiodaronu [5]. Choć jest lekiem o wieloletniej historii, stosowanie nadchloranu potasu zostało zarzucone w latach sześćdziesiątych dwudziestego wieku z racji opisanych na jego tle przypadków niedokrwistości aplastycznej [5]. Obecnie preparat ten jest dostępny w Europie, lecz nie w Stanach Zjednoczonych. Zastosowanie nadchloranu potasu jest szczególnie uzasadnione, jeśli 2−3-miesięczny okres terapii amiodaronem nie przynosi efektu [15]. Wyniki badań Martino i wsp. [3] dowodzą szybszej kontroli nadczynności tarczycy w grupie leczonej terapią skojarzoną względem grupy otrzymującej wyłącznie metimazol. U osób leczonych dużymi dawkami tyreostatyków wraz z nadchloranem potasu uzasadniona jest ocena morfologii dwa razy w tygodniu [15]. Z uwagi na związek wysokich dawek tego leku z niedokrwistością aplastyczną zaleca się nieprzekraczanie dawki dobowej 1000 mg oraz podawanie nadchloranu potasu przez 2−6 tygodni [14]. Zbyt krótki okres podawania nadchloranu potasu zwiększa ryzyko nawrotu, zbyt długi zaś jest związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych [1]. Inni autorzy uważają za wskazane dodanie w ciężkich przypadkach nadczynności tarczycy (celem osiągniecia szybszego efektu terapeutycznego) do tyreostatyku węglanu litu [13]. Jopodan sodu, stanowiący silny inhibitor dejodynazy typu 1 i 2, jest niejednokrotnie dodawany do tionamidów celem uzyskania szybszego obniżenia stężenia trijodotyroniny [20]. Poważnym ograniczeniem w zastosowaniu kwasu jopanowego jest brak wpływu tego związku na wytwarzania tyroksyny (które nawet wzrasta), jak również fakt, iż w przypadku przewlekłego leczenia dochodzić może do nawrotu nadczynności tarczycy, jako konsekwencji zjawiska ucieczki [18]. Jeśli wychwyt radiojodu jest odpowiednio wysoki, można rozważyć zastosowanie radiojodu [8]. W praktyce jednak leczenie jodem radioaktywnym podejmuje się rzadko, nawet w typie I, ponieważ u większości chorych wychwyt jodu jest przeważnie niski [22]. W przypadku pogarszanie się po uprzedniej kontroli należy rozważać nakładanie się typu II [22]. W typie II istnieje możliwość samoistnej remisji [10]. Dlatego u niektórych chorych z łagodną nadczynnością tarczycy typu II i prawidłowym lub jedynie nieznacznie podwyższonym poziomem wolnych hormonów tarczycy można nie stosować leczenia farmakologicznego, oczekując spontanicznej remisji [6]. W przypadku podjęcia decyzji co do leczenia farmakologicznego w typie II poamiodaronowej nadczynności tarczycy wykorzystanie znajdują glukokortykoidy z uwagi na ich działanie przeciwzapalne oraz stabilizujące błonę komórkową [13]. Ponadto leki te zmniejszają aktywność typu 1 5’-dejodynazy w gruczole tarczowym [12]. Zalecana dawka dobowa prednizonu wynosi zwykle 40−60 mg i jest po upływie 1−2 miesięcy stopniowo zmniejszana [15]. Alternatywnie zastosować można deksametazon w dawce dobowej 3−6 mg [18]. W niedawno przeprowadzonym badaniu porównawczym efekt prednizonu był bardziej efektywny i szybszy w stosunku do wpływu kwasu jopanowego [23]. Chociaż odpowiedź na leczenie jest często „dramatyczna” i u 50% z nich ustępuje ono w ciągu 4 tygodni, istnieją osoby z opóźnioną odpowiedzią [14]. W przypadku wystąpienia w tym czasie zaostrzenia należy ponownie zwiększyć dawkę glukokortykoidu [13]. Uzasadnienie utrzymywania stosunkowo wysokich stężeń glukokortykoidów przez 1−2 miesiące wynika z moż- 532 liwości zaostrzenia nadczynności tarczycy, jeśli zmniejszenie dawki leku następuje zbyt szybko [15]. Przerwanie leczenia nie jest najprawdopodobniej konieczne w typie II [12]. Przyjmuje się, że wykazanie stężenia wolnej tyroksyny powyżej 25 pg/ ml współistniejącego z wolem przemawia za ryzykiem braku pełnej skuteczności glukokortykoidów [18]. Alternatywnym leczeniem może być podawanie soli litu z uwagi na ich hamujący wpływ na wydzielanie hormonów tarczycowych przez błonę tyreocyta [5]. W mieszanej postaci nadczynności tarczycy po amiodaronie lub w przypadku wątpliwości diagnostycznych najlepsze efekty daje terapia skojarzona z zastosowaniem tyreostatyków, glukokortykoidów, a niekiedy również i nadchloranu potasu [15]. W nielicznych przypadkach poamiodaronowej nadczynności tarczycy próbuje się stosować plazmaferezę [4]. Jednak zabieg ten, który może być niekorzystny w stanach niewydolności serca, powoduje jedynie przejściowe ustępowanie nadczynności tarczycy, jako wynik obniżenia stężenia hormonów tarczycy, ulegających następnie ponownemu podwyższeniu [18]. W wyjątkowych przypadkach stosuje się tyreoidektomię [14]. Zastosowanie tej opcji terapeutycznej znajduje uzasadnienie jedynie w ciężkich postaciach choroby, opornych na inne opcje terapeutyczne (w tym terapię skojarzoną), w których odstawienie amiodaronu nie jest możliwe [5, 15]. Przed zabiegiem zaleca się podawanie kwasu jopanowego w dawce dobowej 1 g, który umożliwia uzyskanie normalizacji stężenia trijodotyroniny w ciągu 1−3 tygodni [14]. Z uwagi na ryzyko wzrostu stężenia trijodotyroniny po zaprzestaniu terapii istnieją zwolennicy kontynuacji podawania kwasu jopanowego przez kolejny tydzień po zabiegu, zwłaszcza u osób z wyraźnie podwyższonym stężeniem hormonów tarczycy [14]. Uważa się, że jest ona wskazana szczególnie w typie II i typie mieszanym [4]. Należy rozważyć dla tych pacjentów miejscową, a nie ogólną anestezję [2]. W przypadku wystąpienia dysfunkcji tarczycy po amiodaronie rozważyć należy stosowanie nowej pochodnej benzofuranu – dronedaronu, wykazującej duże podobieństwo w budowie i działaniu do amiodaronu [11]. Jednak w przeciwieństwie do amiodaronu ryzyko objawów ubocznych ze strony tarczycy jest u tych chorych znacznie mniejsze [11]. Niestety istnieją dane o hepatotoksycznym działaniu dronedaronu, jak również o tym, iż lek ten może łączyć się z receptorem TRα, powodować spadek stężenia tyroksyny i trijodotyroniny przy prawidłowym stężeniu TSH [7]. Przedstawiony powyżej związek terapii amiodaronem z dysfunkcją tarczycy uzasadnia, by u każdej osoby, u której planuje się zastosować terapię amiodaronem, wykluczyć dysfunkcję tarczycy przez ocenę stężeń TSH, wolnej tyroksyny i wolnej trijodotyroniny, a także ocenić miano przeciwciał przeciwtarczycowych (zwłaszcza przeciwko peroksydazie) [18]. Zdaniem Loha [9] badania stężeń TSH, wolnej tyroksyny i wolnej trijodotyroniny powinny być powtórzone po 3 miesiącach terapii, zaś uzyskane wówczas wyniki traktowane jako punkt odniesienia dla dalszych oznaczeń. Dalsze badania kontrolne powinny obejmować okresową ocenę TSH, natomiast badanie wolnych hormonów tarczycy jest zdaniem tego autora wskazane jedynie wówczas, gdy stężenie TSH jest nieprawidłowe, bądź też występują kliniczne objawy dysfunkcji tarczycy [9]. Z kolei inni autorzy sugerują przeprowadzanie kontrolnych badań co 6 miesięcy, Polekowe dysfunkcje tarczycy jednak powinny one uwzględnić poza stężeniem TSH również stężenia wolnych hormonów tarczycy oraz ocenę przeciwciał przeciwtarczycowych [3]. Jodowe środki kontrastowe Poza amiodaronem również inne leki zawierające jod mogą powodować cechy dysfunkcji hormonalnej. Obecnie najczęściej dotyczy to środków stosowanych w diagnostyce kontrastowej (zwłaszcza tomografii komputerowej i angiografii), natomiast znacznie rzadziej leków wykrztuśnych oraz antyseptycznych (jodopowidon) [24]. Uważa się, że podanie przeciętnych dawek jodowych środków kontrastowych jest związane z dostarczaniem średnio 13,5 mg wolnego jodu oraz 20−60 mg jodu związanego, co stanowi ilość kilkusetkrotnie przekraczającą zapotrzebowanie dobowe na ten pierwiastek [21]. Poza hamowaniem organifikacji jodu duże ilości jodu mogą ponadto zmniejszać wydzielanie hormonów tarczycy [21]. U osób stosujących środki kontrastowe dochodzić może do rozwoju zarówno nadczynności, jak i niedoczynności tarczycy indukowanej jodem, przy czym ryzyko niedoczynności wydaje się być większe u osób w starszym wieku oraz wzrastać w przypadku występowania w warunkach wyjściowych subklinicznej choroby (zwłaszcza niedoczynności) tarczycy [25]. Zagrożenie nadczynnością, rozwijającą się w mechanizmie jod-Basedow, jest zwiększone szczególnie w przypadku współistniejącej choroby guzkowej tarczycy [25]. Przyczyną jest wówczas przetrwanie ognisk autonomicznych w tarczycy, jak również wystąpienie nadreaktywności gruczołu znajdującego się w fazie hipofunkcji [24]. Celem zminimalizowania ryzyka rozwoju nadczynności tarczycy u osób, u których istnieją wskazania do zastosowania jodowych środków kontrastowych, wskazane jest rozważenie poprzedzenia ich podania krótkotrwałym podawaniem tyreostatyków lub zastosowaniem nadchloranu potasu [21]. Natomiast niedoczynność rozwija się relatywnie często u osób z dyskretnymi zaburzeniami organifikacji jodu, które można stwierdzić w teście z nadchloranem, jak również wówczas gdy wyjściowa masa komórek tarczycowych jest zmniejszona w następstwie przebytej radioterapii, częściowej tyreoidektomii oraz u osób z chorobą Hashimoto w stadium eutyreozy [24]. Z uwagi na bardzo dużą zdolność jodu do przenikania przez łożysko i z mlekiem w przypadku stosowania środków zawierających ten pierwiastek realne jest ryzyko rozwoju przejściowej niedoczynności tarczycy u płodu lub noworodka [21]. Sole litu Sole litu, stanowiące leki stosowane w terapii choroby dwubiegunowej, wykazują tendencję do gromadzenia się w komórkach pęcherzykowych tarczycy, hamując syntezę i uwalnianie hormonów tego gruczołu [11]. To ostatnie działanie jest wynikiem zaburzeń sprzęgania jodotyrozyn, jak również zmienionej struktury tyreoglobuliny [26]. Natomiast bardziej kontrowersyjny pozostaje wpływ soli litu na wychwyt jodu, gdyż pod wpływem ich podawania u gryzoni jest on zmniejszony, podczas gdy u ludzi obniżony lub podwyższony [27]. Przypuszcza się, iż obniżony wychwyt stanowi konsekwencję hamującego wpływu soli litu na aktywność NIS, natomiast zwiększony występuje u osób z niedoczynnością tarczycy (nawet niewielką), jako konsekwencja wzrostu stężenia TSH [28]. Sole litu zmniejszają ponadto aktywność 5’-dejodynazy typu 1 w wątrobie, jak również aktywność dejodynazy typu 2 w przysadce, czego wynikiem jest często stwierdzany (zwłaszcza na początku terapii) wzrost TSH i zwiększony przyrost TSH po podaniu tyreoliberyny [29]. Powyższe kierunki działania soli litu uzasadniają ich stosowanie (najczęściej węglanu litu) w farmakoterapii. Znajdują one wykorzystanie w leczeniu nadczynności tarczycy w przypadkach opornych na tyreostatyki lub w przypadku objawów ubocznych tych leków, jak również – w niektórych ośrodkach – w celu poprawy efektywności leczenia jodem radioaktywnym [30]. Hamując bowiem uwalnianie radioaktywnego jodu wbudowanego do cząsteczki hormonów tarczycy, sole litu zwiększają zawartość radiojodu w tyreocytach i wydłużają ich obecność w tych komórkach, co zdaniem części autorów poprawia wyniki terapii i umożliwia zmniejszenie dawki radiojodu [30]. Najbardziej charakterystycznym objawem ubocznym ze strony soli litu jest powiększenie gruczołu tarczowego − ocenia się, iż ma to miejsce u do 50% osób stosujących przewlekle leki zawierające ten pierwiastek [29]. Ryzyko jest większe w przypadku przewlekłego stosowania tych leków oraz u osób żyjących w rejonach z niedoborem jodu [31]. Powiększenie tarczycy ma w takich przypadkach zwykle charakter rozlany i jest niebolesne [29]. Stopień powiększenia gruczołu w badaniu ultrasonograficznym jest przeważnie niewielki lub umiarkowany, przy czym echogeniczność jest najczęściej prawidłowa [20]. Wole rozwijające się w następstwie stosowania soli litu ma więc charakter miąższowy i nie towarzyszą mu cechy przebudowy guzkowej tarczycy [20]. Obecność takiej przebudowy u osób otrzymujących sole litu każdorazowo powinna więc budzić inne jej podłoże [26]. Czas pojawienia się jest bardzo zmienny, gdyż rozwijać się ono może po upływie kilku tygodni lub kilku lat od początku terapii solami litu [32]. Również dokładny patomechanizm wolu u tych osób nie jest znany. Najczęściej przyjmuje się, iż stanowi ono konsekwencję niewielkiej subklinicznej niedoczynności tarczycy rozwijającej się u osób leczonych solami litu [20]. Nie można jednakże wykluczyć bezpośredniego działania litu na proliferację komórek tarczycowych [20]. Za tą ostatnią przemawia stymulujący wpływ soli litu na aktywację szlaków układu kinazy tyrozynowej oraz układ Wnt/β-kateniny [27]. Z uwagi na hamujący wpływ L-tyroksyny na powiększenie tarczycy, w przypadku wyjściowo dużych jego rozmiarów, zwłaszcza przy współistnieniu cech ucisku, uzasadnione jest ich podawanie u osób, u których włącza się sole litu [32]. Poza możliwością indukowania wola, przewlekłe leczenie solami litu jest związane z ryzykiem wystąpienia niedoczynności tarczycy. Ryzyko to jest zwiększone średnio sześciokrotnie, przy czym koreluje ono z czasem terapii, jak również jest większe u kobiet (zwłaszcza po 50. r.ż.) i osób z uprzednio rozpoznanym schorzeniem tarczycy [26, 27]. Jest pięciokrotnie częstsze u kobiet niż mężczyzn [32]. W jednym z przeprowadzonych badań [33] niedoczynność tarczycy rozwinęła się u 4% pacjentów leczonych litem przez okres 1-5 lat oraz 21% pacjentów otrzymujących sole litu przez okres 10 lat. Częstość niedoczynności tarczycy waha się w bardzo szerokich przedziałach, sięgając od 3,4% do 52% [32]. Średni okres czasu od rozpoczęcia terapii solami litu do wystąpienia niedoczynności tarczycy wynosi 18 miesięcy, choć u wielu chorych był on krótszy [27]. Stopień nasilenia niedoczynności tarczycy na tle stosowania soli litu jest bardzo 533 Robert Krysiak, Bogusław Okopień różny, sięgając od łagodnych przypadków do ciężkiej postaci obrzęku śluzakowatego [11]. Niedoczynność tarczycy rozwijać się może niezależnie od obecności lub braku wola, zaś u jej podłoża leży hamowanie syntezy i uwalniania hormonów tarczycy [28]. Chociaż obserwowano stymulujący wpływ soli litu na miano przeciwciał przeciwtarczycowych u osób z autoimmunologicznym zapaleniem tego gruczołu, wpływu takiego nie obserwowano u osób bez przeciwciał, co sugeruje możliwość zaostrzenia procesu autoimmunologicznego w tarczycy, ale nie indukcji tego procesu [27]. Stąd też osoby, zwłaszcza kobiety, ze współistniejącym stanem zapalnym, nawet niepowodującym niedoczynności tarczycy w warunkach wyjściowych, charakteryzują się − podobnie jak w przypadku terapii amiodaronem − zwiększonym ryzykiem rozwoju niedoczynności tarczycy w następstwie zastosowania soli litu [32]. Leczenie wola współistniejącego z niedoczynnością tarczycy jest obligatoryjne z uwagi na wolotwórcze działanie podwyższonych stężeń TSH, jak również ze względu na związek nawet dyskretnej niedoczynności tarczycy z depresją, będącej wskazaniem do stosowania soli litu [20]. W trakcie leczenia dąży się do normalizacji stężeń wolnej tyroksyny i wolnej trijodotyroniny [26]. Pomimo wykorzystania w terapii nadczynności tarczycy, u niektórych chorych sole litu paradoksalnie mogą powodować wystąpienie tego schorzenia, przy czym ryzyko jego rozwoju jest znacznie mniejsze niż niedoczynności tarczycy [30]. Wśród czynników odpowiedzialnych za nadczynność tarczycy w tej grupie pacjentów zwraca się uwagę na udział cichego, limfocytarnego oraz ziarniniakowatego zapalenia tarczycy [28]. Mniej przekonywujący jest natomiast związek z wolem guzowatym toksycznym czy chorobą Gravesa-Basedowa [28]. Z uwagi na hamujący wpływu soli litu na funkcję tarczycy objawy nadczynności tego gruczołu mogą pojawiać się dopiero z chwilą zakończenia podawania soli litu [32]. W przypadku nadczynności tarczycy na stosowania soli litu stosuje się najczęściej tyreostatyki, niekiedy kojarzone z glukokortykoidami [27]. Leczenie operacyjne lub stosowanie jodu radioaktywnego jest zwykle rezerwowane dla pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa lub wolem toksycznym, w przypadku nietolerancji tyreostatyków, przeciwwskazań do ich podawania lub objawów uciskowych [31]. Opisany powyżej wpływ soli litu na tarczycę uzasadnia monitorowanie funkcji tarczycy, zarówno przed włączeniem leczenia, jak i w trakcie terapii [11]. Powinno ono obejmować ocenę funkcji hormonalnej (zwłaszcza stężenie TSH i wolnej tyroksyny), zbadanie przeciwciał przeciwtarczycowych oraz wykonanie ultrasonografii tarczycy [29]. Należy podkreślić, iż dysfunkcja tarczycy w warunkach wyjściowych nie stanowi bezwzględnego przeciwwskazania do podawania tych leków, jak również ujawnienie się zaburzeń funkcji tarczycy w trakcie leczenia nie powinno uzasadniać bezwarunkowo zakończenia tej terapii [26]. Częstość wizyt kontrolnych nie została ustalona, jednak wydaje się, iż powinny być one częstsze w grupie pacjentów zwiększonego ryzyka [28]. Warto podkreślić, iż poza indukowaniem wola stosowanie soli litu powoduje inne objawy ze strony gruczołów wydzielania wewnętrznego, z których najbardziej znane to moczówka prosta nerkopochodna i nadczynność przytarczyc [29]. 534 Interferon-a Powodowanie zmian w funkcji gruczołu tarczowego pod wpływem podawania interferonu-α nie stanowi zaskoczenia, jeśli uwzględni się kierunek działania tego związku. Interferon-α wykazuje bowiem istotny wpływ na układ immunologiczny, objawiający się nasileniem cytotoksyczności komórkowej, uwarunkowanej zwiększeniem ekspresji perforyny w komórkach NK i limfocytach T, jak również przesunięciem odpowiedzi immunologicznej w kierunku odpowiedzi typu Th1 względem odpowiedzi typu Th2 [34]. Interferon-α może również modulować nieprawidłową ekspresję antygenów MHC na tyreocytach (zwiększa ekspresje antygenów klasy I, zmniejsza ekspresję antygenów klasy II) oraz sprzyjać rozwojowi zmian w mikrośrodowisku komórek tarczycowych predysponujących do immunologicznego uszkodzenia tkanki tarczycowej [35]. Ponadto interferon-α powodować może martwicę tyreocytów na drodze nieimmunologicznej [36]. Wykazano również, iż wykazuje on hamujący wpływ na syntezę, uwalnianie i metabolizm hormonów tarczycy [37]. U zdrowych osób, którym podano interferon-α dochodzi do spadku stężenia TSH i trijodotyroniny oraz wzrostu stężenia rewers-trijodotyroniny, konstelacji zmian podobnych do stwierdzanych w euthyroid sick syndrome [38]. Jedną z bardzo ciekawych obserwacji dotyczących terapii interferonem-α jest fakt, iż ryzyko wystąpienia powikłań ze strony gruczołu tarczowego w bardzo istotny sposób zależy od schorzenia wyjściowego. Stąd jest ono znacznie większe w przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu C niż wirusowego zapalenia wątroby typu B [39]. Różnice te są obserwowane również w przypadku chorób niezapalnych. W przypadku podawania interferonu-α chorym na rakowiaka lub raka sutka, ryzyko dysfunkcji jest wysokie i oceniane na 20−30% (w niektórych opracowaniach wynosi nawet 50%), podczas gdy w przypadku leczenia interferonem-α nowotworów układu krwiotwórczego ryzyko to jest znacznie mniejsze [38]. W przypadku podłoża zapalnego częściowym tłumaczeniem obserwowanych różnic jest fakt, iż sama obecność zapalenia wątroby typu C wiąże się ze zwiększonym ryzykiem współistnienia schorzenia autoimmunologicznego w tarczycy, gdyż nawet u 20% osób zakażonych wirusem HCV już przed rozpoczęciem leczenia interferonem-α obserwuje się występowanie przeciwciał przeciwtarczycowych [38]. Odsetek ten jest znacznie większy niż w zapaleniu wątroby typu B [40]. Innym tłumaczeniem może być kojarzenie w zapaleniu wątroby typu C interferonu z rybawiryną, która wydaje się zwiększać ryzyko powikłań tarczycowych w przypadku zastosowania terapii skojarzonej w porównaniu z podawaniem samego interferonu-α [41]. Znacznie trudniej wytłumaczyć obserwowane różnice w przypadku podanych powyżej chorób nowotworowych z uwagi na stosunkowo niewielką liczbę badań poświęconych temu zagadnieniu [38]. Brakuje danych przemawiających za tym, iż zawartość jodu w diecie ma jakikolwiek wpływ na częstość i nasilenie objawów ubocznych terapii interferonem-α ze strony tarczycy [37]. Częstość dysfunkcji tarczycy po interferonie-α ocenia się na 1−35%, przy czym wartości z dolnych przedziałów odzwierciedlają najprawdopodobniej niedoszacowanie powikłań tarczycowych tej terapii [37]. Pegylacja interferonu poprawia jego efektywność kliniczną, nie zmieniając przy tym ryzyka uszkodzenia tarczycy [20, 32]. Ryzyko dysfunkcji tarczycy Polekowe dysfunkcje tarczycy wzrasta z czasem terapii, ale nie wydaje się wykazywać związku z dawką tego leku [37]. W około 10−40% osób leczonych interferonem-α dochodzi do rozwoju bezobjawowej choroby tarczycy o podłożu autoimmunologicznym, definiowanej jako wystąpienie przeciwciał przeciwtarczycowych, które przed rozpoczęciem terapii były nieobecne, przy braku wykładników klinicznych i laboratoryjnych dysfunkcji hormonalnej [36]. Pomimo przerwania leczenia, przeciwciała te wykazują niejednokrotnie tendencję do utrzymywania się [35]. Natomiast najczęstszą manifestacją kliniczną leczenia interferonem-α ze strony tarczycy jest choroba Hashimoto, uważana za najważniejszą przyczynę niedoczynności tarczycy. Ryzyko niedoczynności tarczycy ocenia się na 2−10%, zaś okres od rozpoczęcia terapii interferonem-α do jej wystąpienia wynosi 1−23 miesiące (średnio 4 miesiące) [42]. Obecność przeciwciał przeciwko peroksydazie zwiększa to ryzyko czterokrotnie [42]. W badaniu Roti i wsp. [43] ryzyko klinicznie jawnej choroby Hashimoto w grupie osób z dodatnimi przeciwciałami przeciwtarczycowymi otrzymującymi interferon-α było oceniane na 67% [39]. Z uwagi na pewne podobieństwo do objawów zapalenia wątroby, rozpoznawanie objawowej niedoczynności tarczycy może być nieco opóźnione [35]. Jednak nieobecność przeciwciał nie wyklucza rozwoju choroby Hashimoto pod wpływem interferonu-α, co sugeruje istnienie predyspozycji genetycznej do rozwoju powyższej choroby [36]. Rzadziej natomiast dochodzi do wystąpienia choroby Gravesa-Basedowa, której towarzyszyć może orbitopatia [19]. Jeśli jednak dojdzie do jej rozwoju, to obserwowana wówczas nadczynność tarczycy nie wykazuje tendencji do ustępowania nawet pomimo zaprzestania terapii [36]. W niektórych przypadkach choroba Gravesa-Basedowa rozwija się po przejściowym destrukcyjnym zapaleniu tarczycy, a niekiedy nawet następuje po fazie niedoczynności tarczycy [37]. Typ przeciwciał przeciwtarczycowych wydaje się mieć istotne znaczenie w determinacji typu stanu zapalnego w tarczycy. Pacjenci, u których w warunkach wyjściowych występowały przeciwciała przeciwko peroksydazie tarczycowej, wykazują tendencję albo do nasilania objawów choroby Gravesa-Basedowa, albo też choroby Hashimoto, podczas gdy osoby bez obecności w warunkach wyjściowych przeciwciał wykazują tendencję do rozwoju zapalenia tarczycy [38]. U osób z wyjściową obecnością przeciwciał przeciwtarczycowych ich miano ulega często zwiększeniu, przy czym wzrost miana tych przeciwciał jest większy u kobiet [39]. Natomiast u osób, u których rozwojowi niedoczynności tarczycy nie towarzyszy pojawienie się przeciwciał, ma ona zwykle charakter przejściowy [44]. W przypadku rozwoju niedoczynności tarczycy uzasadnione wydaje się podawanie L-tyroksyny, bez konieczności odstawienia terapii interferonem-α [45]. U prawie połowy pacjentów, u których dochodzi do wystąpienia zapalenia tarczycy, rozwija się ciche zapalenia tarczycy, którego pierwszą manifestacją kliniczną jest destrukcyjne zapalenie tarczycy [19]. Zaczyna się ona fazą nadczynności, po której występują zwykle faza niedoczynności tarczycy i faza normalizacji funkcji tego gruczołu [40]. U osób z wyjściowo dodatnimi przeciwciałami przeciwtarczycowymi niedoczynność może mieć charakter trwały [34]. Sumarycznie jednak sytuacja taka występuje u niecałych 5% osób [44]. U większości pacjentów z destrukcyjnym zapaleniem tarczycy nie obserwuje się występowania przeciwciał przeciwtarczycowych, co przemawia za tym, iż ciche zapalenie tarczycy na tle stosowania tego leku często nie ma podłoża autoimmunologicznego [20]. Niekiedy jednak pojawiać się mogą przeciwciała, głównie przeciwko tyreoglobulinie [44]. Podobnie jak w innych przypadkach uszkodzenia tyreocyty, zapalenie to charakteryzuje obniżone stężenie TSH współistniejące ze śladowym wychwytem izotopu w tarczycy [20]. Ciche zapalenie tarczycy może nawracać w przypadku ponownego zastosowania terapii interferonem-α, dlatego w przypadku decyzji o powtórnym włączeniu tego leku należy dokładnie monitorować chorego [44]. Choć w większości przypadków nadczynność tarczycy ma wówczas przebieg łagodny, u nielicznych chorych przebieg schorzenia może być znacznie cięższy i uzasadniać wykonanie ablacji radiojodem lub tyreoidektomii przed ponowną próbą zastosowania interferonu [34, 44]. W takich przypadkach uzasadnione jest również odstawienie interferonu-α [45]. W przypadku wystąpienia nadczynności o podłożu destrukcyjnym można również stosować leki β-adrenolityczne [19]. Z uwagi na charakter schorzenia wyjściowego kontrowersyjne jest stosowanie glukokortykoidów, pomimo potencjalnie korzystnego wpływu tych leków na nasilenie objawów nadczynności tarczycy [39]. W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu podawania interferonu-α z racji nadczynności tarczycy wskazane jest po 4−6 tygodniach od zakończenia tego leczenia przeprowadzenie ponownej oceny funkcji tarczycy i w przypadku wykazania eutyroeozy lub niedoczynności tarczycy efektywnie kontrolowanej L-tyroksyną powtórne podjęcie leczenia interferonem (ze względu na udokumentowane jego korzyści w terapii choroby wyjściowej) [37]. W łagodnych przypadkach choroby Gravesa-Basedowa można kontynuować podawanie interferonu-α wraz z niewielką dawką tyreostatyku, jednak gdy schorzenie ma cięższy przebieg należy czasowo przerwać leczenie interferonem do momentu normalizacji funkcji tarczycy w wyniku leczenia definitywnego radiojodem lub postępowania zabiegowego [37]. Uważa się, że u pacjentów leczonych interferonem-α ocenę stężeń TSH i przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej przeprowadzić należy przed rozpoczęciem leczenia, a następnie albo co dwa miesiące przy obecności przeciwciał, albo cztery razy do roku przy ich braku, ocenia się stężenie TSH [44]. W przypadku wykazania nieprawidłowych jego wartości wskazane jest oznaczenie wolnej tyroksyny i wolnej trijodotyroniny, zaś w przypadku wykazania cech nadczynności tarczycy określenie jej podłoża przez ocenę miana przeciwciał przeciwko receptorowi dla TSH i przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej [44]. Leki o działaniu przeciwnowotworowym Inhibitory kinazy tyrozynowej stanowią grupę białek receptorowych o właściwościach enzymatycznych, które blokują miejsce wiązania ATP kinazy tyrozynowej i tym samym zaburzają proces przeniesienia fosforanów z ATP na reszty tyrozynowe białek [46]. Wśród objawów ubocznych tej grupy leków na podkreślenie zasługuje niedoczynność tarczycy. Rozwija się ona najczęściej w następstwie stosowania sunitinibu, w przypadku którego ryzyko to jest duże, gdyż oceniane na 53% do 85% [47]. Jest ono szczególnie wysokie w przypadku raka tarczycy, w którym leczenie inhibitorem kinazy tyrozynowej jest poprzedzone usunięciem tarczycy [20]. Rozwój niedoczynności jest zwykle powolny i − zwłaszcza w przypadku stosowania tego leku przez krótki okres czasu − niedoczynność tarczycy jest najczęściej 535 Robert Krysiak, Bogusław Okopień odwracalna [48]. W badaniach laboratoryjnych zwraca uwagę współistnienie podwyższonego stężenia TSH z obniżonym stężeniem wolnej trijodotyroniny, podczas gdy stężenia całkowitej i wolnej tyroksyny pozostają zwykle w granicach normy [47]. Niekiedy niedoczynność jest poprzedzona fazą nadczynności tarczycy [48]. Wśród potencjalnych czynników odpowiedzialnych za dysfunkcję tarczycy u chorych otrzymujących inhibitory kinazy tyrozynowych wymienić należy: hamowanie wychwytu jodu przez tyreocyt, wpływ na NIS, hamowanie aktywności peroksydazy w tarczycy, blokowanie efektów pobudzenia tarczycy przez TSH na poziomie jego receptora, jak również − w przypadku sunitinibu − zanik tarczycy w następstwie zmniejszenia unaczynienia gruczołu [47]. W przypadku imatinibu, sorafenibu i motesanibu dochodzić może do zaostrzenia już istniejącej niedoczynności tarczycy i zwiększenia dawki L-tyroksyny, jednak bardzo rzadko dochodzi do rozwoju niedoczynności tarczycy de novo [46]. Uważa się, że objawy te w dużym stopniu stanowią konsekwencję wzrostu aktywności dejodynazy typu 3 przyspieszającej rozkład tyroksyny i trijodotyroniny [20]. Z powyższych względów w przypadku stosowania inhibitorów kinazy tyrozynowej należy co 2−3 miesiące dokonywać oceny hormonalnej i ewentualnie modyfikować lecenie L-tyroksyną czy ją włączać [47]. U około 20−50% osób leczonych interleukiną-2, najczęściej z powodu czerniaka bądź raka nerki, dochodzi do wystąpienia niedoczynności tarczycy, przy czym ryzyko jest szczególnie duże, jeśli stwierdza się u nich obecność przeciwciał przeciwtarczycowych [49, 50]. U niektórych z nich fazę niedoczynności poprzedza krótka najczęściej faza nadczynności tarczycy [49]. W leczeniu niedoczynności zastosowanie znajduje L-tyroksyna, w nadczynności zaś zwykle korzystne efekty daje podawanie β-adrenolityków [50]. Denileukin diftitoks stanowi białko fuzyjne składające się z fragmentu toksyny błonicznej i wiążącej ligand domeny ludzkiej interleukiny-2, które znajduje zastosowanie w leczeniu skórnych chłoniaków T-komórkowych, chłoniaków nieziarniczych oraz choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi po przeszczepie szpiku allogenicznego [42]. Pod wpływem tego leku, zwłaszcza u osób z obecnymi przeciwciałami przeciwtarczycowymi, dojść może do rozwoju przejściowej nadczynności tarczycy, w następstwie destrukcji tyreocytów, po której u części chorych rozwijała się faza niedoczynności tego gruczołu [51]. W jej powstawaniu postuluje się udział wewnątrztarczycowej lizy komórek zapalnych, występujących w zwiększonej liczbie w tarczycy dotkniętej stanem zapalnym, z następczym uwalnianiem cytokin uszkadzających tyreocyt [20]. Stąd sugestia oceny stężenia TSH w warunkach wyjściowych, następnie co miesiąc przez 3 miesiące, a następnie w odstępach 2−3 miesięcznych [42]. Beksaroten jest jedynym powszechnie obecnie stosowanym retinoidem, który znalazł wykorzystanie w terapii chłoniaków skóry zbudowanych z limfocytów T oraz – choć rzadziej – stosowanym w leczeniu raka płuc, sutka czy tarczycy [52]. Najlepiej udokumentowanym efektem wpływu tego leku na funkcję tarczycy jest zmniejszanie produkcji TSH przy braku wpływu na syntezę innych hormonów przysadkowych, co przemawia za selektywnym działaniem beksarotenu na poziomie tyreocytów [53]. Wpływ na stężenie TSH ujawnia się wkrótce po rozpoczęciu leczenia i ma najczęściej charakter odwracalny [52]. Beksaroten wydaje 536 się ponadto wykazywać wpływ na hormony tarczycy, obniżając stężenie tyroksyny i trijodotyroniny, najprawdopodobniej przez nasilenie stopnia dejodynacji, sulfatacji, a być może również glukuronizacji tych hormonów [53]. W konsekwencji dochodzić może do rozwoju obrazu klinicznego najbardziej zbliżonego do ośrodkowej niedoczynności tarczycy [52]. W trakcie leczenia niedoczynności tarczycy u osób otrzymujących beksaroten należy pamiętać, iż z racji zwiększonego rozkładu L-tyroksyny dawki tego leku są zwykle 2−3-krotnie większe niż w innych postaciach niedoczynności tarczycy, zaś z uwagi na ośrodkowy charakter niedoczynności skuteczność leczenia jest monitorowana stężeniem wolnej tyroksyny a nie TSH [42]. Alemtuzumab jest humanizowanym przeciwciałem skierowanym przeciwko antygenowi CD52, obecnemu na powierzchni komórek zapalnych, stosowanemu w terapii przewlekłej białaczki limfatycznej, reumatoidalnego zapalenia stawów, a zwłaszcza stwardnienia rozsianego [54]. U co 3 osoby leczonej tym lekiem z racji stwardnienia rozsianego dochodziło po 6−31 miesiącach od włączenia takiej terapii do rozwoju choroby GravesaBasedowa [55]. Zwiększone jest ponadto ryzyko wystąpienia niedoczynności tarczycy. Przypuszcza się, iż u podłoża dysfunkcji tarczycy u osób leczonych tym lekiem leżą zaburzenia proporcji limfocytów, w następstwie czego dochodzi do utraty tolerancji w stosunku do własnych antygenów, w okresie pojawienia się naiwnych komórek T, mającego miejsce po polekowej deplecji limfocytów [54]. Podawanie analogów somatostatyny jest związane z hamowaniem wydzielania TSH i dlatego znajduje wykorzystanie w leczeniu zespołu oporności na hormony tarczycy, jak również w leczeniu gruczolaków tyreotropinowych [56]. Z kolei stosowanie tych leków u osób bez wyjściowych zaburzeń funkcji gruczołu tarczowego zmniejsza amplitudę i pulsacyjność wydzielania TSH, jak również zmniejsza odpowiedź TSH na tyreoliberynę [56]. Może również wpływać na zwiększenie konwersji tyroksyny do trijodotyroniny w stosunku do przekształcenia tego hormonu do trijodotyroniny [53]. Efekt ten jest jednak zwykle przejściowy i nie obserwuje się go zwykle po dłuższym podawaniu tego leku, co oznacza, iż leczenie jest w takich przypadkach zbyteczne [53]. Ośrodkową postać niedoczynności tarczycy opisywano w nielicznych przypadkach osób leczonych ipilimumabem lub tremelimumabem, będących przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko antygenowi CTLA-4. Zwykle współistniała ona z wtórną niedoczynnością nadnerczy i hipogonadyzmem hipogonadotropowym [57]. Niedoczynność tarczycy może ponadto stanowić powikłanie terapii talidomidem, a niekiedy również jego pochodną − lenalidomidem, zaś w jego powstawaniu zwraca się uwagę na zmniejszanie wnikania jodu do tyreocyty, jak również hamowanie wydzielania hormonów tarczycy zmniejszanie unaczynienia tarczycy, indukowanie stanu zapalnego, a być może również bezpośrednie uszkadzanie tyreocyta [42]. Leki wpływające na metabolizm hormonów tarczycy Hormony tarczycy podlegają metabolizmowi w wątrobie, w którym istotne znaczenie przypada cytochromowi P450 [19]. Dlatego związki zwiększające aktywność tego cytochromu, do których należą zwłaszcza leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, kar- Polekowe dysfunkcje tarczycy bamazepina, okskarbamazepina, kwas walproinowy, barbiturany), fenylobutazon oraz leki przeciwgruźlicze (riwampicyna, etambutol) wskutek nasilenia metabolizmu tyroksyny powodować mogą wzrost stężenia TSH i za wyjątkiem fenytoiny wypierającej tyroksynę z połączeń białkowych (i tym samym podwyższającej stężenie wolnej tyroksyny) obniżenie stężenia hormonów tarczycy [53]. U osób bez wyjściowych zaburzeń funkcji tego gruczołu stężenia te mogą mieścić się ciągle w granicach normy bądź, jeśli ją przekraczają, odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych są niewielkie [45]. Jednak u chorych z wyjściową niedoczynnością tarczycy może dojść do zwiększenia jej nasilenia, zwłaszcza zwiększenia zapotrzebowania na L-tyroksynę [19]. W bardzo rzadkich przypadkach obserwowano, iż niskim stężeniom hormonów tarczycy u chorych leczonych karbamazepiną, okskarbamazepiną i kwasem walproinowym towarzyszą niskie stężenia TSH, jako wynik zmienionej wrażliwości komórek tyreotropowych na hormonalne sprzężenie zwrotne [53]. Z teoretycznego punktu widzenia odwrotnych zmian w zakresie funkcji tarczycy należałoby oczekiwać w przypadku stosowania inhibitorów cytochromu P450 (makrolidy, fluorowane chinoliny, tetracykliny, inhibitory pompy protonowe, leki przeciwhistaminowe), jednak jak dotąd brakuje przekonywujących danych potwierdzających takie działanie tych leków. Hormony płciowe i regulujące aktywność osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej Opisywano nieliczne przypadki nadczynności tarczycy na tle stosowania analogów gonadoliberyny, zwłaszcza leuproreliny oraz gosereliny [58, 59]. Wydaje się, że u jej podłoża leżą przynajmniej dwa różne mechanizmy. Po pierwsze, leki te, obniżając stężenie estrogenów, zmniejszają poziom białka transportowego dla hormonów tarczycy − TBG (thyroxine-binding globulin) i tym samym zwiększają frakcję tyroksyny niezwiązanej z białkami [59]. U osób bez wyjściowych zaburzeń funkcji tarczycy ten kierunek działania analogów gonadoliberyny powoduje jedynie przejściowy wzrost stężenia wolnej tyroksyny i spadek stężenia TSH, który ustępuje w miarę kontynuacji leczenia. Jednak u kobiet otrzymujących endogenną L-tyroksynę może być on bardziej wyraźny i mieć charakter przewlekły [58]. Co ciekawe, bardzo podobne zmiany obserwowano w grupie kobiet leczonych fluoksymesteronem, należącym do grupy androgenów, czyli hormonów obniżających wytwarzania TBG [58]. Inny mechanizm nadczynności tarczycy na tle stosowania analogów gonadoliberyny to indukowanie przez te leki cichego zapalenia tarczycy, co tłumaczy przejściowy charakter nadczynności tarczycy u takich chorych [58]. W przeciwieństwie do analogów gonadoliberyny stosowanie estrogenów drogą doustną było związane z ryzykiem zaostrzenia niedoczynności tarczycy jedynie w grupie z wyjściowo stwierdzaną niedoczynnością tarczycy [20]. Za rolą udziału w tym efekcie stymulującego wpływu estrogenów na syntezę TBG przemawia nieobecność podobnego działania estrogenów w przypadku ich podawania drogą przezskórną [20]. Leki wykazujące wpływ na układ dopaminergiczny W przypadku pacjentów leczonych na oddziałach intensywnej opieki medycznej należy pamiętać o możliwości indukowania dysfunkcji tarczycy w wyniku stosowania dopaminy. Związek ten bowiem wykazuje zdolność obniżania stężenia TSH oraz wytwarzania tyroksyny, przy czym zmiany pojawiają się w ciągu 24-godzin od chwili rozpoczęcia wlewu. Obniżenie stężenia TSH stanowi konsekwencję wpływu pobudzenia receptorów dopaminergicznych w przysadce, ponieważ stymulacja tych receptorów w podwzgórzu jest związana z niewielkim pobudzeniem wydzielania tyreoliberyny [53]. Czas trwania wlewu koreluje ze stężeniem trijodotyroniny [11]. Zmiany ustępują w ciągu 24-godzin od zaprzestania podawania dopaminy i wymagają różnicowania z euthyroid sick syndrome, co może być trudne z uwagi na niewykluczoną rolę dopaminy w powstawaniu tego powikłania, jak również z uwagi na możliwość nakładania się wpływu farmakoterapii na powyższe schorzenie [11]. Podobny efekt obserwowany jest również po zastosowaniu agonistów dopaminy, zwłaszcza bromokryptyny [53]. Natomiast odwrotny kierunek zmian stężeń TSH, to znaczy ich wzrost, wykazywało stosowanie leków działających dopaminolitycznie, takich jak neuroleptyki, metoklopramid oraz domperidon [45, 50]. Glukokortykoidy Wpływ glukokortykoidów na funkcję tarczycy jest złożony i obejmuje hamowanie sekrecji TSH, najprawdopodobniej wtórne do zmniejszania wydzielania tyreoliberyny w podwzgórzu, jak również hamowanie konwersji tyroksyny do trijodotyroniny [50]. W wyniku stosowania tych leków dochodzi więc do obniżenia stężenia TSH oraz wolnej trijodotyroniny, którym niekiedy towarzyszą podwyższone stężenia wolnej tyroksyny. Uważa się, iż wahania stężeń endogennych glukokortykoidów odpowiadać mogą za dobowe wahania stężeń TSH. Brakuje jednak przekonywujących danych za znaczeniem praktycznym tego wpływu, za czym może świadczyć fakt, że nawet w ciężkich postaciach choroby Cushinga oraz w warunkach przewlekłego stosowania glukokortykoidów nie obserwuje się wykładników klinicznych dysfunkcji tarczycy [50]. Inne leki Niektóre leki, do których należą: inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2, sukralfat, wodorotlenek glinu, żywice jonowymienne, węglan wapnia oraz siarczan żelaza, upośledzają wchłanianie egzogennej L-tyroksyny ze światła przewodu pokarmowego i tym samym powodować mogą ujawnienie się niedoczynności tarczycy uprzednio efektywnie kontrolowanej przez podawanie L-tyroksyny [20]. W takich przypadkach poprawę przynosi wydłużenie odstępu czasowego pomiędzy podaniem L-tyroksyny a zastosowaniem powyższych leków lub zwiększenie dawki L-tyroksyny [45]. Przejściowy wzrost stężenia wolnej tyroksyny jest stwierdzany po podaniu nawet niewielkich dawek heparyny (zarówno niefrakcjonowanej jak i drobnocząsteczkowej) [60]. Wynika on z wypierania tyroksyny z jego połączeń białkowych (zwłaszcza z albuminami) przez wolne kwasy tłuszczowe, powstające w wyniku stymulowania przez heparynę aktywności lipazy lipoproteinowej. Stąd ocena stężenia wolnej tyroksyny powinna być przeprowadzona po co najmniej dziesięciogodzinnej przerwie od podania ostatniej dawki heparyny [60]. Furosemid podawany w dawkach powyżej 80 mg powoduje przejściowy wzrost stężenia wolnej tyroksyny i spadek stężenia 537 Robert Krysiak, Bogusław Okopień całkowitej tyroksyny [61]. W przypadku podawania przewlekłego tego leku całkowite stężenie tyroksyny ulega obniżeniu, podczas gdy stężenie wolnej tyroksyny ulega normalizacji [61]. Klofibrat, 5-fluorouracyl i heroina zwiększają syntezę TBG i tym samym podwyższać mogą stężenie całkowitych hormonów tarczycy, któremu towarzyszą jednak prawidłowe stężenia TSH i najczęściej prawidłowe stężenia wolnych hormonów tarczycy [19]. Podsumowanie Jak przedstawiono to w artykule, wpływ leków na funkcję gruczołu tarczowego jest wielokierunkowy. Zaburzają one wnikanie jodu do tyreocytów, wytwarzanie hormonów tyroksyny i trijodotyroniny, wydzielanie tych hormonów przez tyreocyty, a niekiedy również modyfikują czynność tarczycy na poziomie przysadki i/lub podwzgórza. Choć istnieją istotne różnice pomiędzy poszczególnymi lekami najczęściej ich wpływ na funkcję tarczycy jest wyraźniej zaznaczony u chorych z istniejącą patologią gruczołu tarczowego, zwłaszcza przebudową guzkową, autoimmunologicznymi chorobami tarczycy oraz chorych po leczeniu ablacyjnym, niż u osób z prawidłową funkcją i masą tego gruczołu. Wydaje się więc uzasadnione, by w przypadku udokumentowanego schorzenia tarczycy włączenie farmakoterapii poprzedzać oceną funkcji gruczołu tarczowego, a następnie przeprowadzać okresowe badania kontrolne, zwłaszcza stężenia TSH, nawet wówczas, gdy w warunkach wyjściowych funkcja tarczycy jest wyrównana. Trzeba pamiętać, iż niewielkie zmiany aktywności osi podwzgórzowo-przysadkowo-tarczycowej niejednokrotnie nie mają istotnego znaczenia klinicznego, jednak w każdym takim przypadku należy brać pod uwagę możliwość jatrogennego działania leku i uwzględnić ją w diagnostyce różnicowej obserwowanych zmian w oznaczeniach hormonalnych. Leczenie jatrogennej niedoczynności tarczycy nie wymaga zwykle konieczności odstawienia leku, choć niekiedy do osiągnięcia stanu eutyreozy potrzebne jest stosowanie większych dawek L-tyroksyny. Większy problem stanowi postępowanie w jatrogennej nadczynności tarczycy, która w nielicznych przypadkach uzasadnia rezygnację ze stosowanego leczenia albo jego odroczenie do czasu uzyskania wyrównania hormonalnego w następstwie podawania radiojodu lub postępowania zabiegowego. Piśmiennictwo 1. Han T.S., Williams G.R., Vanderpump M.P.: Benzofuran derivatives and the thyroid. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 2009, 70, 2-13. 2. Rajeswaran C., Shelton R.J., Gilbey S.G.: Management of amiodarone-induced thyrotoxicosis. Swiss Med. Wkly 2003, 133, 579-585. 3. Martino E., Bartalena L., Bogazzi F., Braverman L.E.: The effects of amiodarone on the thyroid. Endocr. Rev. 2001, 22, 240-254. 4. Eskes S.A., Wiersinga W.M.: Amiodarone and thyroid. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2009, 23, 735-751. 5. Cardenas G.A., Cabral J.M., Leslie C.A.: Amiodarone induced thyrotoxicosis: diagnostic and therapeutic strategies. Cleve. Clin. J. Med. 2003, 70, 624-631. 6. Cohen-Lehman J., Dahl P., Danzi S., Klein I.: Effects of amiodarone therapy on thyroid function. Nat. Rev. Endocrinol. 2010, 6, 34-41. 7. Bogazzi F., Tomisti L., Bartalena L., Aghini-Lombardi F., Martino E.: Amiodarone and the thyroid: a 2012 update. J. Endocrinol. Invest. 2012, 35, 340-348. 538 8. Klein I., Danzi S.: Thyroid disease and the heart. Circulation 2007, 116, 1725-1735. 9. Loh K.C.: Amiodarone-induced thyroid disorders: a clinical review. Postgrad. Med. J. 2000, 76, 133-140. 10. Ursella S., Testa A., Mazzone M., Gentiloni Silveri N.: Amiodarone-induced thyroid dysfunction in clinical practice. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2006, 10, 269-278. 11. Thomas Z., Bandali F., McCowen K., Malhotra A.: Drug-induced endocrine disorders in the intensive care unit. Crit. Care Med. 2010, 38 (6 Suppl.), S219-S230. 12. Padmanabhan H.: Amiodarone and thyroid dysfunction. South Med. J. 2010, 103, 922-930. 13. Tsang W., Houlden R.L.: Amiodarone-induced thyrotoxicosis: a review. Can. J. Cardiol. 2009, 25, 421-424. 14. Bogazzi F., Bartalena L., Martino E.: Approach to the patient with amiodaroneinduced thyrotoxicosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010, 95, 2529-2535. 15. Basaria S., Cooper D.S.: Amiodarone and the thyroid. Am. J. Med. 2005, 118, 706714. 16. Newman C.M., Price A., Davies D.W., Gray T.A., Weetman A.P.: Amiodarone and the thyroid: a practical guide to the management of thyroid dysfunction induced by amiodarone therapy. Heart 1998, 79, 121-127. 17. Daniels G.H.: Amiodarone-induced thyrotoxicosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86, 3-8. 18. Piga M., Serra A., Boi F., Tanda M.L., Martino E., Mariotti S.: Amiodarone-induced thyrotoxicosis. A review. Minerva Endocrinol. 2008, 33, 213-228. 19. Berberoğlu M.: Drugs and thyroid interaction. Pediatr. Endocrinol. Rev. 2003, 1 (Suppl. 2), 251-256. 20. Barbesino G.: Drugs affecting thyroid function. Thyroid 2010, 20, 763-770. 21. Leung A.M., Braverman L.E.: Iodine-induced thyroid dysfunction. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2012, 19, 414-419. 22. Iskandar S.B., Jordan R.M., Peiris A.N.: Treating amiodarone-induced thyrotoxicosis with radioactive iodine. Tenn. Med. 2004, 97, 408-410. 23. Bogazzi F., Bartalena L., Cosci C.: Treatment of type II amiodarone-induced thyrotoxicosis by either iopanoic acid or glucocorticoids: a prospective, randomized study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, 1999-2002. 24. Braverman L.E.: Effects of iodine on thyroid function in man. Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. 1991, 102, 143-151. 25. Markou K., Georgopoulos N., Kyriazopoulou V., Vagenakis A.G.: Iodine-induced hypothyroidism. Thyroid 2001, 11, 501-510. 26. Bou Khalil R., Richa S.: Thyroid adverse effects of psychotropic drugs: a review. Clin. Neuropharmacol. 2011, 34, 248-255. 27. Kibirige D., Luzinda K., Ssekitoleko R.: Spectrum of lithium induced thyroid abnormalities: a current perspective. Thyroid Res. 2013, 6, 3-8. 28. Grandjean E.M., Aubry J.M.: Lithium: updated human knowledge using an evidencebased approach: part III: clinical safety. CNS Drugs 2009, 23, 397-418. 29. Giusti C.F., Amorim S.R., Guerra R.A., Portes E.S.: Endocrine disturbances related to the use of lithium. Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. 2012, 56, 153-158. 30. Ng Y.W., Tiu S.C., Choi K.L. i wsp.: Use of lithium in the treatment of thyrotoxicosis. Hong. Kong. Med. J. 2006, 12, 254-259. 31. Bocchetta A., Loviselli A.: Lithium treatment and thyroid abnormalities. Clin. Pract. Epidemiol. Ment. Health 2006, 2, 23-27. 32. Lazarus J.H.: Lithium and thyroid. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2009, 23, 723-33. 33. Perrild H., Hegedüs L., Baastrup P.C., Kayser L., Kastberg S.: Thyroid function and ultrasonically determined thyroid size in patients receiving long-term lithium treatment. Am. J. Psychiatry 1990, 147, 1518-1521. 34. Oppenheim Y., Ban Y., Tomer Y.: Interferon induced Autoimmune Thyroid Disease (AITD): a model for human autoimmunity. Autoimmun. Rev. 2004, 3, 388-393. 35. Prummel M.F., Laurberg P.: Interferon-alpha and autoimmune thyroid disease. Thyroid 2003, 13, 547-551. 36. Tomer Y.: Hepatitis C and interferon induced thyroiditis. J. Autoimmun. 2010, 34, J322-J326. Polekowe dysfunkcje tarczycy 37. Carella C., Mazziotti G., Amato G., Braverman L.E., Roti E.: Interferon-alpharelated thyroid disease: pathophysiological, epidemiological, and clinical aspects. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89, 3656-3661. 38. Chan W.B., Chow C.C., Cockram C.S.: Interferon alpha treatment and endocrine disease. J. R. Soc. Med. 2003, 96, 481-485. 39. Tomer Y., Menconi F.: Interferon induced thyroiditis. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2009, 23, 703-712. 40. Menconi F., Hasham A., Tomer Y.: Environmental triggers of thyroiditis: hepatitis C and interferon-α. J. Endocrinol. Invest. 2011, 34, 78-84. 41. Andrade L.J., Atta A.M., Atta M.L., Mangabeira C.N., Paraná R.: Thyroid disorders in patients with chronic hepatitis C using interferon-alpha and ribavirin therapy. Braz. J. Infect. Dis. 2011, 15, 377-381. 42. Hamnvik O.P., Larsen P.R., Marqusee E.: Thyroid dysfunction from antineoplastic agents. J. Natl. Cancer Inst. 2011, 103, 1572-1587. 43. Roti E., Minelli R., Giuberti T. i wsp.: Multiple changes in thyroid function in patients with chronic active HCV hepatitis treated with recombinant interferon-alpha. Am. J. Med. 1996, 101, 482-487. 44. Tomer Y., Blackard J.T., Akeno N.: Interferon alpha treatment and thyroid dysfunction. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2007, 36, 1051-1066. 45. Saikia U.K., Saikia M.: Drug-induced thyroid disorders. J. Indian Med. Assoc. 2006, 104, 583-587. 46. Brown R.L.: Tyrosine kinase inhibitor-induced hypothyroidism: incidence, etiology, and management. Target Oncol. 2011, 6, 217-226. 47. Zygulska A.L., Krzemieniecki K., Sowa-Staszczak A.: Hypothyroidism during treatment with tyrosine kinase inhibitors. Endokrynol. Pol. 2012, 63, 302-306. 48. Vetter M.L., Kaul S., Iqbal N.: Tyrosine kinase inhibitors and the thyroid as both an unintended and an intended target. Endocr. Pract. 2008, 14, 618-624. 49. Kroemer G., Francese C., Martínez C.: The role of interleukin 2 in the development of autoimmune thyroiditis. Int. Rev. Immunol. 1992, 9, 107-123. 50. George J., Joshi S.R.: Drugs and thyroid. J. Assoc. Physicians India 2007, 55, 215223. 51. Ghori F., Polder K.D., Pinter-Brown L.C. i wsp.: Thyrotoxicosis after denileukin diftitox therapy in patients with mycosis fungoides. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006, 91, 2205-2208. 52. Smit J.W., Stokkel M.P., Pereira A.M., Romijn J.A., Visser T.J.: Bexarotene-induced hypothyroidism: bexarotene stimulates the peripheral metabolism of thyroid hormones. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007, 92, 2496-2499. 53. Haugen B.R.: Drugs that suppress TSH or cause central hypothyroidism. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2009, 23, 793-800. 54. Weetman A.: Immune reconstitution syndrome and the thyroid. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2009, 23, 693-702. 55. Coles A.J., Wing M., Smith S. i wsp.: Pulsed monoclonal antibody treatment and autoimmune thyroid disease in multiple sclerosis. Lancet 1999, 354, 1691-1695. 56. Zatelli M.C., degli Uberti E.C.: Somatostatin receptors: from basic science to clinical approach--thyroid. Dig. Liver Dis. 2004, 36 (Suppl. 1), S86-S92. 57. Corsello S.M., Barnabei A., Marchetti P., De Vecchis L., Salvatori R., Torino F.: Endocrine side effects induced by immune checkpoint inhibitors. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013 Mar 7. 58. Kasayama S., Miyake S., Samejima Y.: Transient thyrotoxicosis and hypothyroidism following administration of the GnRH agonist leuprolide acetate. Endocr. J. 2000, 47, 783-785. 59. van Bon A.C., Wiersinga W.M.: Goserelin-induced transient thyrotoxicosis in a hypothyroid woman on L-thyroxine replacement. Neth. J. Med. 2008, 66, 256258. 60. Laji K., Rhidha B., John R., Lazarus J., Davies J.S.: Abnormal serum free thyroid hormone levels due to heparin administration. QJM 2001, 94, 471-473. 61. Stockigt J.R., Topliss D.J.: Assessment of thyroid function during high-dosage furosemide therapy. Arch. Intern. Med. 1989, 149, 973-974. Adres do korespondencji: Robert Krysiak Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach 40-752 Katowice, ul. Medyków 18 tel./fax: (32) 252-39-02 e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 4.04.2013 r. Przyjęto do druku: 11.06.2013 r. 539 Wiadomości Lekarskie 2014, tom LXVII, nr 4 © Aluna Wpływ palenia tytoniu na choroby układu moczowo-płciowego The impact of smoking on diseases of the genitourinary system Marcin Życzkowski, Rafał Bogacki, Andrzej Paradysz Klinika Urologii w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice STRESZCZENIE Walka z paleniem tytoniu stanowi obecnie jeden z priorytetów służby zdrowia. Nałóg ten jest jednym z najpoważniejszych zagrożeń współczesnego świata, zarówno pod względem zdrowotnym, jak i też socjoekonomicznym. Palenie tytoniu ma udowodnione szkodliwe działanie na ludzki organizm, przyczyniając się do rozwoju m.in. schorzeń układu sercowo-naczyniowego, pokarmowego i neurologicznego. Dym tytoniowy zawiera ponad 40 substancji rakotwórczych, tym samym uważany jest za jeden z głównych czynników ryzyka chorób onkologicznych. Zagrożenie ze strony palenia tytoniu wydaje się jeszcze bardziej zatrważające, gdy spojrzy się na liczbę osób dotkniętych tym nałogiem. W Polsce uzależnionych jest około 27,2% społeczeństwa i ,co jest bardziej niepokojące, około jedna trzeci osób w wieku 19 lat pali. W kontekście urologicznym palenie jest czynnikiem etiologicznym schorzeń onkologicznych nerki i pęcherza moczowego. Coraz więcej danych przemawia również za tym, że jest ono czynnikiem ryzyka rozwoju raka gruczołu krokowego. Wpływa również negatywnie na sferę seksualną i płodność mężczyzny. SŁOWA KLUCZOWE: palenie tytoniu, uroonkologia, zaburzenia erekcji, niepłodność ABSTRACT The fight against smoking is now one of the priorities of the health system. This habit is one of the most serious threats of the modern world, both for health as also socioeconomic reasons. Smoking has a harmful proven action on the human body, causing cardiovascular, digestive or neurological diseases. Tobacco smoke contains more than 40 carcinogenic substances, thus is considered to be one of the major risk factors for cancer diseases. The threat of tobacco, is even more alarming, when we look at the number of people affected by this addiction. In Poland is addicted 27.2% of the citizens and what more staggering also one third of young people age 19 is smoking. In the urological matter, smoking is a issue in the etiology of cancer diseases of the kidneys and bladder. New publications are showing that tabacoo smoking has a prolonged risk in developing bladder cancer. More data also suggests that it is a risk factor for developing cancer of the prostate gland. Smoking also affects negatively the sexuality and male fertility. KEYWORDS: ciagerette smoking, uroncology, erectile dysfunction, infertility Wiad Lek 2014, 67 (2), 540-547 WPROWADZENIE Data 15 listopada 2010 r. na długo zostanie zapamiętana przez znaczną część naszego społeczeństwa jako dzień wprowadzenia zakazu palenia papierosów i wyrobów tytoniowych w miejscach publicznych [1]. Wydarzenie to wpisuje się w światowy trend przeciwdziałaniu paleniu i promocji zdrowego trybu życia. Jest to również kolejna karta w liczącej już ponad 5000 lat historii tytoniu. Wprowadzenie tego rozporządzenia, jak i też inne kampanie na rzecz walki z nałogiem palenia tytoniu wydają się jak najbardziej uzasadnione. Przybliżone dane mówią, że w Unii Europejskiej pali średnio 30% populacji, z największym odsetkiem w Grecji − ponad 40% społeczeństwa. Polska mieści się w średniej europejskiej z 27,2% palących obywateli, z czego 33,6% 540 to mężczyźni, a 20,5% kobiet. Wśród młodocianych w wieku od 11 do 19 lat liczba palaczy rośnie do 17 r.ż., z odsetkiem palaczy w wieku 19 lat sięgającym niemal 30% [2]. Palenie tytoniu ma szeroki negatywny wpływ na prawidłowe funkcjonowanie ludzkiego organizmu. Udowodnione jest jego szkodliwe działanie na układ krążenia, przyczyniające się do powstawania: choroby niedokrwiennej serca, miażdżycy naczyń krwionośnych, nadciśnienia tętniczego, zwiększające tym samym ryzyko zawału. Palenie jest również czynnikiem ryzyka powstania przewlekłego zapalenia oskrzeli, a także wrzodów żołądka. Zawarte w dymie papierosowym toksyny wymieniane są wśród podstawowych czynników etiologicznych wielu schorzeń onkologicznych. Wpływ palenia tytoniu na choroby układu moczowo-płciowego W kontekście schorzeń urologicznych palenie tytoniu jest udowodnionym czynnikiem ryzyka raka nerki, pęcherza moczowego i gruczołu krokowego, a także wywiera negatywny wpływ na sferę seksualną i płodność. Celem pracy jest przedstawienie aktualnego stanu wiedzy na temat zagrożenia, jakie niesie ze sobą palenie tytoniu na wystąpienie schorzeń układu moczowo-płciowego oraz próby określania wpływu tego nałogu na wyniki leczenia tych chorób. czynniki środowiskowe, m.in. palenie tytoniu. Skład chemiczny dymu papierosowego to około 4000 substancji chemicznych, z czego 40 jest rakotwórczych. Liczba nowych rozpoznań nowotworów układu moczowo-płciowego w 2009 r. wyniosła 26,3% w populacji męskiej i 4,9% w populacji żeńskiej, z największym współczynnikiem zapadalności odnoszącym się do nerki, pęcherza moczowego, i stercza [3]. UROONKOLOGIA Rak nerki Przyglądając się danym epidemiologicznym, zauważa się stały wzrost zachorowań na choroby onkologiczne. O ile w 1980 r. liczba zachorowań na nowotwory złośliwe u mężczyzn i kobiet wyniosła odpowiednio 34 074 i 30 746 tys., w 2010 r. odnotowano wzrost zachorowań: odpowiednio 70 027 i 70 540 tys. Również śmiertelność z powodu nowotworów złośliwych wzrosła, w 1980 r. odpowiednio wśród mężczyzn i kobiet odnotowano 33 182 i 26 516 tys. zgonów, a w 2010 r. już 51 817 i 40 794 tys. (ryc. 1, 2) [3]. Za jedną z głównych przyczyn tego stanu uważa się, poza systemtycznym wydłużaniem się średniej długości życia, nieprawidłowy tryb życia i zwiększenie ekspozycji na czynniki rakotwórcze. Zgodnie z obecnym stanem wiedzy w powstawaniu 80−90% nowotworów złośliwych uczestniczą zewnętrzne Rak nerki, mimo że jest rzadkim nowotworem − z częstością występowania około 3,6% wśród mężczyzn i 2,6% wśród kobiet, charakteryzuje się szczególnie złośliwym charakterem, ze śmiertelnością sięgającą około 50%. Ogromną większość stanowią guzy wywodzące się z miąższu nerki (95,9%), a wśród nich dominują raki nerkowokomórkowe (RCCs – renal cell carcinomas). Najwyższe wskaźniki zachorowalności na ten nowotwór występują u mężczyzn w wieku 60−70 lat. Zachorowalność wśród mężczyzn jest wyższa niż wśród kobiet (stosunek 1,5:1) z największą częstością występowania w krajach Europy Zachodniej [4]. Wśród czynników ryzyka wymienia się otyłość, cukrzycę i nadciśnienie tętnicze. Jednak największe ryzyko związane jest z paleniem tytoniu. Na wystąpienie raka nerki narażeni są Źródło: Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów, Instytut Onkologii [3]. Ryc. 1. Liczba zachorowań na nowotowory złośliwe w Polsce w latach 1980–2010 (bez1997 i 1998). Ryc. 2. Liczba zgonów na nowotwory złośliwe w Polsce w latach 1980–2010 (bez 1997 i 1998). 541 Marcin Życzkowski i wsp. szczególnie mężczyźni palący papierosy. Ponieważ na nałóg tytoniowy cierpi też coraz więcej kobiet, obserwuje się wzrost zachorowań na raka nerki u kobiet. Już w połowie lat 90. XX wieku powstało wiele prac dokumentujących wpływ palenia tytoniu na częstość występowania raka nerki. Udowodniono, że około 20−30% nowotworów nerki wśród mężczyzn i 10−20% wśród kobiet ma związek z paleniem papierosów [5−7]. W 2005 r. Moore na podstawie swoich obserwacji stwierdził, że najsilniejszy związek występuje właśnie między rakiem nerki a paleniem tytoniu [8]. W oparciu o przeprowadzoną przez Hunta i wsp. metaanalizę 24 badań epidemiologicznych, obejmującą ponad 9000 przypadków raka nerki stwierdzono, że statystyczne ryzyko zachorowania na ten nowotwór dla palących wynosi 1,5 i 1,2 − odpowiednio mężczyzn i kobiet. Zauważono silną zależność między dawką a wzrostem ryzyka, nawet 2- i 1,6- krotną wśród ciężkich (21 lub więcej papierosów dziennie) palaczy − odpowiednio mężczyzn i kobiet. Stwierdzono również znaczny spadek ryzyka u obu płci wraz z latami od zaprzestania, od 15% do 30% 10−15 lat po rzuceniu palenia [9]. W pracy zespołu z Centrum Zdrowia Publicznego Uniwersytetu na Florydzie poddano ocenie 335 pacjentów z rozpoznanym rakiem nerki, grupę kontrolną stanowiły 337 osoby podobnego wieku, płci i rasy. Wśród osób z rozpoznanym RCC, większość paliła 20 bądź więcej paczkolat, w porównaniu z osobami, które nigdy nie paliły − iloraz szans OR: 1,35. Działanie ochronne stwierdzono rozpoczynając od 11−20 lat od rzucenia palenia (OR: 0,39), a kończąc na 51 lub więcej latach od momentu zerwania z nałogiem (OR: 0,11) w porównaniu z tymi, którzy nie palili od 1 do 10 lat. Przytoczona praca ocenia również wpływ biernego palenia na ryzyko rozwoju raka nerki. Wśród niepalących nowe przypadki zachorowań stwierdzano częściej u osób z domowym narażaniem na bierne palenie (ETS − environmental tobacco smoke) w wieku >20 lat, niż u osób które nigdy nie były narażone na ETS (OR: 2,18). Domowe narażenie związane z biernym paleniem, mierzone w godzinach narażenia w ciągu całego życia, wykazywało związek z nowymi przypadkami RCC w przypadku narażenia na dym tytoniowy wynoszący 30000 lub więcej godzin (OR: 2,37). Najwyższe kwartyle połączonego ryzyka domowe/miejsce pracy, narażenia na ETS wśród niepalących, w szczególności z publicznym narażeniem na ETS, oceniały wzrost ryzyka zachorowania na RCC 2−4x [10]. Rak pęcherza moczowego Rak pęcherza moczowego (Bca − bladder cancer) jest dziewiątym co do częstości diagnozowanym nowotworem na świecie, z ponad 330 000 tys. nowymi przypadkami rocznie i ponad 130 000 tys. zgonów rocznie, o stosunku mężczyzn:kobiet − 3,8:1,0 Szacuje się, że w dowolnym momencie w czasie 2,7 mln osób choruje na raka pęcherza moczowego [11]. Najczęściej diagnozowanym jest rak przejściowonabłonkowy (TCC). Dotyczy on ponad 95% chorych na BCa. W etiologii raka pęcherza moczowego wyróżniono wiele czynników ryzyka, m.in.: przewlekłe zapalenia pęcherza moczowego; ekspozycję na pochodne benzenu, np.: aminy aromatyczne, nadmierne spożycie fenacetyny; narażenie zawodowe w produkcji barwników czy też przebyta radio- i chemioterapia. Niemniej jednak, za najważniejszy czynnik ryzyka powstania TCC uważane jest palenie tytoniu. 542 W metaanalizie przeprowadzonej przez zespół badaczy z International Agency for Research on Cancer w Lyonie, oceniającej wpływ palenia tytoniu na częstość wystąpienia raka pęcherza moczowego u mężczyzn zauważono, że około 48% zgonów z powodu raka pęcherza u mężczyzn wynika z palenia tytoniu (u kobiet − 28%). Natomiast u tych osób, które zaprzestały palenia tytoniu obserwowano spadek ryzyka zachorowania z powodu raka pęcherza moczowego. Wyniósł on około 40% w ciągu 1−4 lat od rzucenia palenia i 60% po 25 latach [12]. W dużym badaniu European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) przebadano 429 906 tys. osób, u 633 zdiagnozowano raka pęcherza moczowego podczas okresu obserwacji. W porównaniu do osób, które nigdy nie paliły, stwierdzono u obecnych palaczy zwiększone ryzyko raka pęcherza moczowego rzędu 3,96 raza, natomiast u byłych palaczy ryzyko to jest szacowane na 2,25. Na podstawie swoich obserwacji badacze doszli również do wniosku, iż narażenie na bierne palenie (ETS) w dzieciństwie zwiększa ryzyko raka pęcherza moczowego o około 1,38 raza. Wzrost ryzyka związanego z ETS u dorosłych nie został udokumentowany. Ryzyko zachorowania na raka pęcherza moczowego jest większe u tych, którzy rozpoczynają palenie w młodym wieku lub którzy są narażeni na dym tytoniowy − bierne palenie w dzieciństwie [13]. Ostatnia metaanaliza przeprowadzona przez Europejski Instytut Onkologii w Mediolanie oceniła 216 badań obserwacyjnych dotyczących palenia papierosów i nowotworów od 1961 r. do 2003 r., zawierających dane szacunkowe dla aktualnych lub byłych palaczy. Ocena grupy ryzyka raka pęcherza moczowego wykazała istotny związek dla obecnych i byłych palaczy. W analizie 21 badań całkowite względne ryzyko dla obecnych palaczy oszacowano na 2,77, a całkowite względne ryzyko dla byłych palaczy oszacowano na 1,72 [14]. Najnowsze dane dotyczące ryzyka zachorowania na raka pęcherza moczowego przedstawił zespół pod kierownictwem Freedmana. Zebrane zostały dane od 281 394 tys. mężczyzn i 186 134 tys. kobiet, którzy wypełnili kwestionariusz dotyczący stylu życia i byli następnie obserwowani między 25 października 1995 r. a 31 grudnia 2006 r. Podczas 4 518 941 obserwacji osobolat stwierdzono nowe przypadki raka pęcherza moczowego u 3896 mężczyzn (144,0 na 100,00 osobolat) i 627 przypadków u kobiet (34,5 na 100 000 osobolata). Byli palacze (119,8 na 100,000 osobolat; HR <hazard ratio – wpółczynnik ryzyka >2,22) i obecni palacze (177,3 na 100,000 osobolat, HR:4,06) mieli wyższe ryzyko wystąpienia raka pęcherza moczowego niż osoby, które nigdy nie paliły (39,8 na 100,000 osobolat). Natomiast oszacowane ryzyko dla bieżących palaczy w 7 badaniach (zapoczątkowanych w latach 1963−1987) wyniosło 2,94 raza. Ryzyko przypisane populacji eksponowanej (PAR) w tym badaniu wyniosło dla mężczyzn 0,50, a dla kobiet 0,52. W oparciu o badanie przeprowadzonego przez National Institutes of Health-AARP (NIH-AARP) Diet and Health Study, względne ryzyko zachorowania na raka pęcherza moczowego, związane z paleniem tytoniu, w badaniu rozpoczętym w 1995 r., było wyższe, niż stwierdzone we wcześniejszych opracowaniach, zapoczątkowanych w latach 1963−1987.Wielkość ryzyka przypisanego populacji eksponowanej (PAR – population attributable risk) w odniesieniu do raka pęcherza moczowego dla kobiet jest zbliżona do zagrożenia tą chorobą dla populacji mężczyzn [15]. Wpływ palenia tytoniu na choroby układu moczowo-płciowego Nowe dane wskazują na przetrwanie zwiększonego ryzyka wystąpienia raka pęcherza moczowego u palaczy nawet wiele lat po zaprzestaniu palenia. W badaniach przeprowadzonych przez zespół pod kierownictwem Welty’ego, które objęły 77,719 osób, oceniono ryzyko zachorowania na raka pęcherza moczowego u bieżących i byłych palaczy. Stwierdzono, że ryzyko zachorowania dla aktualnych palaczy (HR) wynosi 3,81 a dla byłych HR=2,0 w porównaniu z osobami, które nigdy nie paliły. Stwierdzono również, że utrzymujące sie ryzyko zachorowania na raka pęcherza u osób, które rzuciły palenie w odległym czasie (≥23,5 roku) − HR=1,91 i jest podobne z ryzykiem zachorowania u osób, które rzuciły palenie niedawno − HR=1,92. Badacze doszli do wniosku, że ryzyko zachorowania na raka pęcherza utrzymuje się dłużej niż 32 lata od momentu zerwania z nałogiem [16]. Przytoczone prace udowadniają fakt, iż palenie tytoniu stanowi niepodważalny czynnik ryzyka wystąpienia raka pęcherza moczowego. W toku badań klinicznych pozostaje kwestia, w jakim stopniu palenie tytoniu wpływa na wyniki leczenia raka urotelialnego. Zespół pod kierunkiem Michaela Rinka podjął się oceny wpływu palenia tytoniu na wyniki leczenia pierwotnie nienaciekającego raka pęcherza moczowego. Badana grupa liczyła 2043 pacjentów poddanych leczeniu endoskopowemu. Pacjenci zostali podzieleni na cztery grupy w zależności od liczby wypalanych dziennie papierosów i czasu trwania nałogu. Wyodrębniono grupę osób, która zaprzestała palenia tytoniu. Na podstawie obserwacji chorych przez okres wynoszący około 49 miesięcy stwierdzono, że obecni i byli palacze mieli znamiennie gorsze wyniki odnośnie prawdopodobieństwa wznowy (p<0,001), progresji choroby (p<0,001) i całkowitego przeżycia (p<0,001). Rink stwierdził również, że osoby które zaprzestały palenia tytoniu mają wyniki porównywalne z osobami nieplącymi dopiero po około 10 latach [17]. Oceny wyników leczenia pacjentów z nienaciekającym rakiem pęcherza moczowego w zależności od palenia tytoniu i narażenia na dym tytoniowy podjął się również Lammers. Poddał od grupę 718 pacjentów obserwacji w okresie 2,5 roku. Podzielił on chorych na trzy grupy: aktualnych i byłych palaczy oraz osoby niepalące. Punktem odniesienia był czas wolny od wznowy(RFS). Stwierdził on, że RFS jest znamiennie krótszy (p=0,005) u aktualnych i byłych palaczy [18]. Zespół Michalea Rinka ocenił również wpływ palenia tytoniu na wyniki leczenia raka urotelinego górnych dróg moczowych. Wyniki zostały oparte na obserwacji 864 pacjentów poddanych nefroureterektomii. Chorzy zostali podzieleni w zależności od liczby wypalanych dziennie papierosów oraz czasu trwania nałogu. Została również wyodrębniona grupa osób, które rzuciły palenie. Aktywne palenie, w tym palenie powyżej 20 papierosów dziennie, i długotrwałe palenie były związane z bardziej zaawansowaną postacią choroby (p≤ 0,004), większym prawdopodobieństwem wznowy (p ≤ 0,01) i śmiertelnością charakterystyczną dla nowotoworu (p≤ 0,05). W grupie osób, które rzuciły palenie wyniki porównywalne z osobami, które nigdy nie paliły zaobserwowano u tych pacjentów, którzy rzucili palenie ponad 10 lat temu [19]. W swych badaniach Rink uwzględnił także wpływ palenia tytoniu na wyniki leczenie pacjentów z zaawansowanym rakiem urothelialnym, u których przeprowadzono radykalną cystektomię z limfadenektomią bez neoadjuwanotowej chemioterapii. Retrospektywnie oceniono dane dotyczące palenia u 1506 pacjentów po radyklanej cystektomii. Chorzy ze względu na liczbę wypalanych papierosów i czas trwania nałogu podzielono na cztery grupy. Uwzględniono również grupę chorych, którzy zaprzestali palenia papierosów i czas upływjący od zerwania z nałogiem. Stwierdzono, że palacze tytoniu mieli znamiennie gorsze wyniki leczenia w kontekście stagingu (p<0,001), częstości przerzutów do węzłów chłonnych (p=0,002), częstości wznów (p<0,001), śmiertelności charakterystycznej dla nowotworu (p=0,001) oraz całkowitej śmiertelności(p=0,037). Najgorsze wyniki prezentowali długoletni ciężcy palacze. Rzucenie palenia tytoniu zapewniało złagodzenie efektów karcygennego i częściowe wyrównanie wyników dopiero po okresie 10 lat [20]. Rak gruczołu krokowego W krajach rozwiniętych rak prostaty jest jednym z najczęściej rozpoznawanych nowotworów złośliwych u mężczyzn. Do niedawna uważano, że głównymi czynnikami ryzyka jest wiek pacjenta i predyspozycje genetyczne. Niemniej jednak etiologia raka gruczołu krokowego wciąż stanowi obszar badań. Najnowsze doniesienia coraz bardziej podkreślają znaczenie czynników środowiskowych, a w szczególności nałogu palenia tytoniu. W badaniu przeprowadzonym przez zespół pod kierownictwem Rohramanna poddano obserwacji 145 112 tys. mężczyzn pod kątem ich stylu życia, w tym palenia tytoniu i częstości występowania raka gruczołu krokowego. Stwierdzono, że u ciężkich palaczy (więcej niż 25 papierosów dziennie) i u osób palących dłużej niż 40 lat, względne ryzyko zgonu z powodu nowotworu (RR − realtive risk =1,81) było wyższe [21]. Coraz częściej postulowane jest, że palenie tytoniu może indukować raka stercza wysokiego ryzyka. Ciekawą pracę przedstawił zespół z Chicago pod kierownictwem Murphy’ego. W obserwacjach pod kątem raka stercza skupiono się na ocenie ryzyka związanego z paleniem tytoniu z podziałem na grupy etniczne. Przebadano 1085 mężczyzn. W grupie tej Afroamerykanie z wywiadem ciężkich palaczy mieli podwyższone ryzyko zdiagnozowania raka stercza (OR − odds ratio − iloraz szans =2,57; 95% CI − confidence intervals − przedział ufności − 1,09, 6,10) i prawdopodobieństwo wystąpienia rak wysokiego ryzyka (OR: 1,89; 95% CI 1,03, 3,48) w porównaniu z osobami niepalącymi bądź zakwalifikowanych jako słabi/umiarkowani palacze. Również Afroamerykanie, którzy byli byłymi palaczami mieli podwyższone ryzyko wystąpienia raka wysokiego ryzyka [22]. W pracy zespołu z James Buchanan Brady Urological Institute, oceniano wpływ palenia tytoniu na prawdopodobieństwo pooperacyjnego zdiagnozowania, w oparciu o badanie histopatologiczne, raka stercza w stopniu złośliwości Gleason ≥7, bądź zaawansowania miejscowego (przekraczania torebki gruczołu przez komórki rakowe). Badanie uwzględniało mężczyzn, którzy zostali poddani radykalnej prostatektomii przed 55. rokiem życia. Grupa badanych, do której skierowano ankietę z zapytaniem o nałóg palenia tytoniu obejmowała 498 mężczyzn. Odpowiedź uzyskano od 73% badanych. Połowa z 352 mężczyzn była akualnymi (5,4%) bądź byłymi (44,6%) palaczami. Stwierdzono silną zależność między prawdopodobieństwem zdiagnozowania raka stercza z Gl ≥7 oraz ekspansją pozatorebkową a liczbą paczkolat. Zależność ta widoczna jest szczególnie u ciężkich palaczy, oddających się nałogowi minimum 10 lat przed operacją [23]. 543 Marcin Życzkowski i wsp. Inny zespół naukowców ocenił związek między paleniem tytoniu a wznową po prostatektomii radykalnej. Przebadano 1416 mężczyzn poddanych operacji z oceną epidemiologiczną. W okresie obserwacji trwającym średnio 7,3 roku wznowa wystąpiła aż u 34,4% obecnych i 14,8% byłych palaczy, zaś u osób nigdy niepalące ryzyko wznowy wynosiło 12,1% [24]. Do podobnych wniosków doszli badacze z wydziału epidemiologii Harvard School of Public Health w Bostonie w badaniu prospektywnym opartym na grupie 5366 mężczyzn ze zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego. W obserwacjach odnotowano wśród pacjentów z dodatnim wywiadem palenia tytoniu podwyższone całkowite ryzyko zgonu i specyficzne dla nowotworu, jak i też wznowy biochemicznej. Większa liczba paczkolat była związana ze znamiennym statystycznie ryzykiem zgonu specyficznym dla nowotworu. U palaczy wyższe było również prawdopodobieństwo śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych. U mężczyźni, którzy nie palą więcej niż 10 lat ryzyko śmierci specyficzne dla choroby porównywalne jest z tym, które występuje u osób nigdy niepalących [25]. ZABURZENIA EREKCJI Oceniając zagrożenia wynikające z palenia tytoniu na ryzyko chorób układu moczowo-płciowego należy także przeanalizować, jaki wpływ ma ten nałóg na jakość życia seksualnego u mężczyzn.Według szacunkowych danych problem zaburzeń erekcji (ED) dotyczy około 152 mln mężczyzn w populacji światowej i około 3 mln w populacji polskiej. Ze względu na wydłużenie się spodziewanej długości życia, w 2025 roku na zaburzenia erekcji może cierpieć aż 322 mln mężczyzn. Badanie MALES Men’s Attiudes to Life Events and Sexuality z 2008 r. pokazało, że w grupie wiekowej 20−75 lat częstość zaburzeń erekcji sięga 16% [26]. Najnowsze polskie badania przeprowadzone pod kierunkiem prof. Zbigniewa Izdebskiego w 2007 r. pokazało, że problem z erekcją ma co 10 mężczyzna w wieku 50−59 lat (13%), zaś po 70. roku życia problem z erekcją ma co drugi mężczyzna (55%). Szacuje się, że za ED w 80% odpowiedzialne są przyczyny organiczne, a w 20% przyczyny psychiczne. W etiologii ED ogromną rolę odgrywają czynniki środowiskowe: nieprawidłowa dieta, nadwaga, a także nadmierne spożycie napojów alkoholowych oraz palenie wyrobów tytoniowych. Cennych danych dotyczące tego schorzenia dostarczyło badanie nad starzeniem się społeczeństwa amerykańskiego przeprowadzone w Bostonie w 1994 r. Na podstawie tych obserwacji stwierdzono, iż palenie tytoniu nie jest niezależnym czynnikiem ryzyka, istnieje jednak związek między paleniem a innymi chorobami, w szczególności chorobami układu sercowo-naczyniowego. Całkowite ED stwierdzono u 56% mężczyzn z chorobami sercowo-naczyniowymi, którzy byli również palaczami i u 21% chorych, którzy mieli „tylko” schorzenia kardiologiczne. U mężczyzn z nadciśnieniem tętniczym palenie papierosów podwaja ryzyko całkowitych zaburzeń erekcji [26]. Wyniki długoletnich badań MMAS (Massachusetts Male Aging Study) dowiodły, że w 8-letnim okresie obserwacji, palenie papierosów podwaja ryzyko ED u 24% palaczy vs. 14% niepalących. Obserwacje nad odwracalnymi czynnikami ryzyka na podstawie badania MMAS dowiodły, że rzucenie palenia w wieku średnim nie wystarcza do odwrócenia bądź prewencji ED. Badacze doszli do wniosku, że długotrwałe palenie papierosów 544 prowadzi do nieodwracalnych zmian w naczyniach krwionośnych i w śródbłonku ciał jamistych co powoduje ED [27,28]. Nowsze badania dotyczące wpływu palenia tytoniu na częstość zaburzeń erekcji również potwierdzają negatywny wpływ tego nałogu na sferę seksualną, niemniej jednak zależność ta jest mniejsza niż we wcześniejszych badaniach. W badaniu Health Professionals Follow-Up Study palenie papierosów zwiększa ryzyko ED w sposób umiarkowany (OR:1,3) [29]. Z kolei w pracy Krimpen Study iloraz szans palacze vs. niepalący wyniósł 1,6 [30]. W dużych badaniach (MATeS, MSAM-7, GSBB) potwierdzono wpływ palenia papierosów na częstość występowania ED, ale bez znamienności statystycznej [31−33]. W badaniu przeprowadzonym przez włoskich andrologów podczas akcji otwartych konsultacji przebadano 16724 pacjentów. Skupiono się na ED w zależności od czynników ryzyka, w szczególności wpływu używek. Stwierdzono, że mężczyźni wypalający powyżej 10 papierosów dziennie i byli palacze byli bardziej narażeni na znamiennie wyższe ryzyko występienia ED (OR odpowiednio 1,4 i 1,3). Badacze doszli do wniosku, że ED zależne od palenia tytoniu były niezależnym czynnikiem ryzyka. Stwierdzono również, że zaprzestanie palenia nie zmniejsza ryzyka wystąpienia ED [34]. Naukowcy z Bostonu w swych badaniach poddali ocenie wpływ biernego palenia na ryzyko wystąpienia ED. Objęli obserwacją 2301 mężczyzn w wieku od 30 do 79 lat. ED były oceniane za pomocą kwestionariusza IIEF-5. Uwzględniono również czynniki socjoekonomiczne, narażenie środowiskowe oraz choroby towarzyszące. Stwierdzono, że ryzyko wystąpienia ED rośnie wraz z liczbą wypalanych papierosów. Ciężcy palacze (>20 paczkolat), mieli statystycznie znamienne ryzyko wystąpienia ED (OR:2,30), niezależnie od innych czynników ryzyka. Bierne palenie związane było z nieznamiennym statystycznie ryzykiem (OR:1,33) porównywalnym z aktywnym palenie rzędu 10−19 paczkolat(OR:1,25) [35]. ZABURZENIA PŁODNOŚCI Palenie tytoniu, oprócz zaburzeń erekcji i aktywności seksualnej, prowadzić może również do zaburzeń zdolności rozrodczej. Indukowane przez nałóg palenia choroby układu moczowo-płciowego niejednokrotnie prowadzą do niepłodności, określanej przez niektórych jako schorzenie XXI wieku. Ocenia się, że czynnik męski wśród niepłodnych par stanowi około 40−50%, a przez niektórych andrologów postrzegany jest obecnie jako główna przyczyna małżeńskiej niepłodności. Uważa się, że odpowiedzialne za to jest zaburzenie spermatogenezy, które prowadzi do obniżenia wartości nasienia . Badania przeprowadzone przez naukowców z Kopenhagi pokazują pogarszające się wartości nasienia na przestrzeni ostatnich 50 lat [36]. Zespół badaczy duńskich przebadał 2562 mężczyzn. U 2542 z nich otrzymano miarodajne wyniki spermiogramu i ocenę kwestionariusza dotyczącego palenia tytoniu. Odnotowano odwrotną zależność między liczbą palonych papierosów a objętością ejakulatu, całkowitą liczbą plemników i odsetkiem ruchomych plemników. Stwierdzono, że u ciężkich palaczy występuje o 19% mniejsza gęstość nasienia niż u niepalących [38]. Nowsze badania z 2008 roku przeprowadzone przez zespół ekspertów z Nowej Zelandii potwierdzają stały systematyczny spadek wartości nasienia [37]. Wpływ palenia tytoniu na choroby układu moczowo-płciowego Inne prace naukowe potwierdzają te doniesienia, wskazując na konkretne skutki palenia tytoniu. Gaur i wsp. w swojej pracy doszli do wniosku, że interakcja toksyn z płynem nasiennym i działanie na gruczoły nasienne powodują spadek gęstości nasienia, wzrost lepkości ejakulatu i opóźnienie czasu upłynnienia, prowadząc do asthenozoospermii [39]. Dwie prace autorstwa Paqualotta i Richthoffa oceniające wpływ palenia tytoniu na jakość nasienia u płodnych dorosłych mężczyzn dowiodły, że dochodzi do spadku objętości ejakulatu w porównaniu z osobami niepalącymi [40, 41]. Z kolei w doniesieniu Koksala zaobserwowano u palących mężczyzn ze zdiagnozowaną niepłodnością wzrost ilości wolnych rodników tlenowych prowadzących do teratozoospermii [42]. Badania polskich lekarzy pod kierownictwem Jędrzejczaka, podobnie jak w pracy wcześniej wspomnianego Richthoffa, pokazały, że nałóg palenia tytoniu prowadzi u płodnych mężczyzn do spadku ruchliwości i morfologii plemników [41, 43]. Ciekawą pracę przedstawił Künzle, który ocenił wartości nasienia u palaczy i niepalących wśród niepłodnych par. Przebadanych zostało 839 palaczy i 1266 niepalących, z czego do badania zakwalifikowano 655 palaczy i 1131 niepalących. Wykonano standardowe badanie nasienia, a poddani badaniu mężczyźni wypełnili formularz dotyczący palenia. Na podstawie uzyskanych danych stwierdzono, że palenie tytoniu związane było ze znamiennym statystycznie spadkiem gęstości nasienia (-15,3%), całkowitej ilości plemników (-17,5%), całkowitej ilości ruchomych plemników (-16,6%) i stężenia cytrynianu (-22,4%). Osetek prawidłowych postaci plemników był znamiennie zredukowany u palaczy. Żywotność plemników, objętość ejakulatu i stężenie fruktozy były nieznacznie, ale nie znamiennie statystycznie obniżone [44]. DYSKUSJA Opublikowane prace potwierdzają, że palenie tytoniu stanowi najlepiej udokumentowany czynnik ryzyka wystąpienia raka pęcherza moczowego [12−16]. Badania pokazują, że ryzyko wystąpienia raka pęcherza moczowego występuje zarówno u aktualnych, jak i też byłych palaczy, nawet klikanaście lat po rzuceniu nałogu, jak dowodzą prace zespołów [14−16]. Prace zespołu EPIC i Freedmana wykazują, że również i bierne narażenie na dym tytoniowy jest związane z większym ryzykiem rozwoju raka pęcherza moczowego [13, 15]. Ze względu na stale rosnącą liczbę zachorowań na nowotwory układu moczowo-płciowego badacze podjęli próbę ustalenia wpływu palenia tytoniu na wyniki leczenia tych schorzeń. Najnowsze prace kliniczne pokazują, że palenie tytoniu w sposób negatywny wpływa na wyniki leczenia raka urotelialnego, zwiększając prawdopodobieństwo wznowy i progresji [17−20]. Co szczególnie ważne, rzucenie nałogu nie powoduje natychmiastowego spadku ryzyka, zarówno w zakresie wystąpienia nowych przypadków, jak i też wyników leczenia [16]. Według Rinka dopiero okres 10 lat od rzucania nałogu jest przedziałem czasowym powodującym wyrównanie szans [17, 19, 20]. Palenie tytoniu coraz częściej wymieniane jest w aspekcie częstości występowania raka nerki. Opublikowane prace zespołów Hunta i Theisa dowodzą bardzo dużego prawdopodobieństwa wystąpienia nowotworu nerki u ciężkich palaczy, zarówno mężczyzn, jak i kobiet [9,10]. Prace te podkreślają fakt, analogiczny jak w przypadku raka urotelialnego, że pomimo zaprzestania palenia, utrzymuje się podwyższone ryzyko − nawet do kilkunastu lat rozwoju RCC związane z narażeniem na dym tytoniowy [9,10]. Zespół Theisa ocenił również ryzyko związane z narażeniem na bierne palenie (ETS). Według jego obserwacji ekspozycja taka może powodować wzrost ryzyka zachorowania na RCC nawet 2−4x [7]. Weikert w swych badaniach podkreślił, że zaprzestanie palenia papierosów, redukcja masy ciała i skuteczne leczenie nadciśnienia tętniczego, stanowią strategię zapobiegania RCC [45]. Jeden z głównych tematów badań medycznych stanowi rak stercza − drugi co do częstości występowania nowotwór w populacji męskiej. O ile wyniki leczenia tego nowotworu w ostatnich latach uległy znacznej poprawie, to kwestia etiologii pozostaje wciąż w sferze badań. Ustalone czynniki ryzyka to wiek, pochodzenie etniczne i uwarunkowania genetyczne. Kheirandish zaobserwował, że jeśli Japończycy przeprowadzą się na Hawaje, ryzyko związane z zachorowanie na raka stercza wzrasta , a gdy osiedlą się w Kalifornii ryzyko rozwoju raka stercza jest porównywalne z tym, jakie obserwowane jest u rodowitych Amerykanów. Uważa się, że to czynniki środowiskowe, w tym narażenia na używki, odpowiedzialne są za transformację raka nieistotnego klinicznie w formę agresywną [46].Tezę tę potwierdzają najnowsze badania zespołu Rohrmanna i Murphy’ego [21, 22]. Patrikc Walsh − wybitny amerykański urolog − w swych badaniach zauważył, że u mężczyzn, którzy byli nałogowymi palaczami obserwuje się większe prawdopodobieństwo wystąpienia raka stercza, w tym raka wysokiego ryzyka i jak i też prawdopodobieństwo rozwoju choroby wychodzącej poza gruczoł krokowy [23]. W opinii wielu badaczy palenie tytoniu jest czynnikiem pogarszającym wyniki leczenia raka stercza, przyczyniającym się do wznowy biochemicznej i ryzyka zgonu specyficznego dla choroby nowotworowej i całkowitego ryzyka wznowy [24, 25]. Również w przypadku tego nowotworu obserwuje się karcynogenny wpływ palenia tytoniu utrzymujący się do 10 lat od zaprzestania nałogu [22, 25]. Naukowcy podkreślają rolę prewencji w ograniczeniu występowania rak stercza − najważniejsze jest ogranicznie otyłości i zmniejszenie palenia tytoniu. Negatywny wpływ palenia tytoniu na sprawność seksualną został przedstawiony już na początku lat dziewiędziesiątych XX wieku w badaniach MMAS (Massachusetts Male Aging Study) [26−28]. Najnowsze prace potwierdzają te obserwacje, a także wskazują, że zaprzestanie palenia nie prowadzi do obniżenia ryzyka wystąpienia ED [29−35]. W sferze badań pozostaje zagadnienie, czy palenie tytoniu stanowi niezależny czynnik ryzyko wystąpienia ED. Starsze prace sugerowały, że nałóg ten jest łącznikiem zwiększającym ryzyko ED płynące ze strony chorób organicznych, w szczególności chorób sercowo-naczyniowych. Nowsze badania wskazują, że palenie tytoniu stanowi niezależny czynnik ryzyka ED, z widoczną u ciężkich palaczy znamiennością statystyczną [34, 35]. Czynnik męski uważany jest za główną przyczynę niepłodności małżeńskiej, stanowiącej coraz większy problem medyczny oraz socjalny. Ze względu na stale rosną liczbę niepłodnych par, podkreślany jest problem systematycznie pogarszających się wartości nasienia [36, 37]. Badania kliniczne potwierdzają, że palenie tytoniu pogarsza wszystkie parametry nasienie, a wśród niepłodnych par palacze mają, znamiennie statystycznie, gorsze wyniki badania nasienia [38−44]. 545 Marcin Życzkowski i wsp. WNIOSKI Palenie tytoniu należy do najpoważniejszych zagrożeń współczesnego świata. Pomimo wysiłku wielu instytucji i niezliczonych kampanii antynikotynowych ogromna część społeczeństwa jest uzależniona od tego nałogu. Jest ono ustalonym czynnikiem ryzyka wielu chorób, w tym układu moczowo-płciowego. Stanowi jeden z głównych czynników etiologicznych schorzeń nowotworowych, którego efekt karcynogenny utrzymuje się nawet do 10 lat od zaprzestania palenia. Prowadzi też do obniżenia jakości życia, wpływając na aktywność seksualna oraz obniżenie płodności. Pragniemy niniejszym zwrócić uwagę na fakt, że znaczna część dolegliwości ze strony układu moczowo-płciowego ma związek z nieprawidłowym trybem życia, w tym ze skłonnością do używek, a w związku z tym można im zapobiec, stosując profilaktykę. PIŚMIENNICTWO 1. Ustawa o zakazie palenia w miejscach publicznych (Dz.U. z 2010 nr 81 poz. 529. Ustawa z dnia 8 kwietnia 2010 r. o zmianie ustawy o ochronie zdrowia przed następstwami używania tytoniu i wyrobów tytoniowych oraz ustawy o Państwowej Inspekcji Sanitarnej 2. Czapliński J.: Nikotynizm w Polsce. Raport dla World Health Organization. Warszawa 26 lipca, 2011. 3. Wojciechowska U., Didkowska J., Zatoński W.: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2010 roku. Centrum Onkologii - Instytut im. M. Skłodowskiej – Curie, Warszawa 2012 4. McLaughlin J.K., Lindblad P., Mellemgaard A. i wsp.: International renal-cell cancer study. I. Tobacco use. Int J Cancer. 1995, 60, 194-198. 5. Lipworth L., Tarone R.E., McLaughlin J.K.: The epidemiology of renal cell carcinoma. J Urol 2006, 176(6 Pt 1), 2353-2358. 6. McLaughlin J.K., Lindblad P., Mellemgaard A. i wsp.: International renal-cell cancer study. I. Tobacco use. Int J Cancer. 1995, 60, 194-198. 7. Yuan J.M., Castelao J.E., Gago-Dominguez M. i wsp.: Tobacco use in relation to renal cell carcinoma.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998, 5, 429-433. 8. Benichou J., Chow W.H., McLaughlin J.K. i wsp.: Population attributable risk of renal cell cancer in Minnesota.Am J Epidemiol. 1998, 148, 424-4. 9. Moore L.E., Wilson R.T., Campleman S.L.: Lifestyle factors, exposures, genetic susceptibility, and renal cell cancer risk: a review. Cancer Invest. 2005, 23(3), 240-255. 10. Hunt J.D., van der Hel O.L., McMillan G.P., Boffetta P., Brennan P.: Renal cell carcinoma in relation to cigarette smoking: meta-analysis of 24 studies. Int J Cancer. 2005 Mar 10,114(1), 101-8. 11. Theis R.P., DolwickGrieb S.M., Burr D., Siddiqui T., Asal N.R.: Smoking, environmental tobacco smoke, and risk of renal cell cancer: a population-based case-control study. BMC Cancer. 2008, 24, 8, 387. 12. Ploeg M., Aben K.K., Kiemeney L.A.: The present and future burden of urinary bladder cancer in the world. World J Urol 2009, 27, 289-293. 13. Brennan P., Bogillot O., Cordier S. i wsp.: Cigarette smoking and bladder cancer in men: a pooled analysis of 11 case-control studies. Int J Cancer. 2000, 15, 86(2), 289-294. 14. Bjerregaard B.K., Raaschou-Nielsen O., Sørensen M. i wsp.: Tobacco smoke and bladder cancer—in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Cancer. 2006, 15,119(10), 2412-2416. 15. Gandini S., Botteri E., Iodice S., Boniol M., Lowenfels A.B., Maisonneuve P., Boyle P.: Tobacco smoking and cancer: a meta-analysis. Int J Cancer. 2008, 122(1), 155-164. 16. Freedman N.D., Silverman D.T., Hollenbeck A.R., Schatzkin A., Abnet C.C.: Association between smoking and risk of bladder cancer among men and women. JAMA. 2011, 306(7), 737-745. 17. Welty C.J., Wright J. L., Hotaling J.M., Bhatti P., Porter M.P., White E.: Persistence of urothelial carcinoma of the bladder risk among former smokers: Results from a contem- 546 porary, prospective cohort study. Urol Oncol. 2013 Mar 15. doi:pii: S1078-1439(12)00323 10.1016/j.urolonc.2012.09.001 18. Rink M., Furberg H., Zabor E.C. i wsp.: Impact of smoking and smoking cessation on oncologic outcomes in primary non-muscle-invasive bladder cancer Eur. Urol. 2013, 63(4), 724-732. 19. Lammers R.J., Witjes W.P, Hendricksen K., Caris C.T., Janzing-Pastors M.H., Witjes J.A.: Smoking status is a risk factor for recurrence after transurethral resection of non-muscle-invasive bladder cancer Eur Urol. 2011, 60(4), 713-720. 20. Rink M. , Xylinas E., Margulis Vitaly, Eugene K. i wsp.: Impact of smoking on oncologic outcomes of upper tract urothelial carcinoma after radical nephroureterectomy. European Urology 2013, 63(6), 1082–1090. 21. Rink M., Zabor E.C., Furberg H. i wsp.: Impact of smoking and smoking cessation on outcomes in bladder cancer patients treated with radical cystectomy. Eur Urol. 2013, 64(3), 456-64. 22. Rohrmann S., Linseisen J., Allen N. i wsp.: Smoking and the risk of prostate cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. J Cancer. 2013, 108(3), 708-714. 23. Murphy A.B, Akereyeni F., Nyame Y.A.L.: Smoking and prostate cancer in a multiethnic cohort. Prostate. 2013 Jul 3. doi: 10.1002/pros.22699. 24. Roberts W.W., Platz E.A., Walsh P.C.: Association of cigarette smoking with extraprostatic prostate cancer in young men. J Urol. 2003,169(2), 512-516; discussion s. 516 25. Joshu C.E., Mondul A.M., Meinhold C.L., Humphreys E.B., Han M., Walsh P.C., Platz E.A.: Cigarette smoking and prostate cancer recurrence after prostatectomy. J Natl Cancer Inst. 2011 May 18,103(10), 835-838. 26. Kenfield S.A., Stampfer M.J., Chan J.M., Giovannucci E.: Smoking and prostate cancer survival and recurrence. JAMA. 2011, 305(24), 2548-2555. 27. Feldman H.A., Goldstein I., Hatzichristou D.G. i wsp.: Impotence and its medical and psychological correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994, 151, 54-61. 28. Litwin M.S., Nied R.J., Dhanani N.: Health – related quality of life in men with erectile dysfunction. J Gen Intern Med 1998, 13, 159-166 29. Derby C.A., Mohr B.A., Goldstein I. i wsp.: Modifable risk factors and erectile dysfunction: can lifestyle changes modify risk? Urology 2000, 56, 302-306. 30. Bacon C.G., Mittleman M.A., Kawachi I. i wsp.: Sexual function in men older than 50 years of age: results from the Health Professionals Follow-Up Study. Ann Intern Med 2003, 139, 161-168. 31. Blanker M.H. Bohnen A.M., Groeneveld F.P. i wsp.: Correlates for erectile and ejaculatory dysfunction in older Dutch men: a community-based study. J Am GeriatrSoc 2001, 49(4), 436-442. 32. Holden C.A., McLachlan R.I., Pitts M. i wsp.: Men in Australia, Telephone Survey(MATeS) I.: a ntional survey of the reproductive health and concers of middle aged and older Australian men. Lancet 2005, 366, 218-24. 33. Rosen R., Altwein J., Boyle P. i wsp.: Lower urinary tract systems and male sexual dysfunction: the multinational survey of aging male(MSAM-7). Eur Urol 2003, 44(6), 637-649. 34. Laumann E.O., Nicolosi A., Glasser D.B. i wsp.: Sexxual problems among women and men aged 40-80 years: prevalence and correlates identified in the Global Study of Sexual Attiudes and Behaviors. Int J Impot Res 2005, 17, 39-57. 35. Austoni E., Mirone V., Parazzini F., Fasolo C.B., Turchi P., Pescatori E.S., Ricci E., Gentile V.: Smoking as a risk factor for erectile dysfunction: data from the Andrology Prevention Weeks 2001-2002 a study of the Italian Society of Andrology (s.I.a.). Eur Urol. 2005, 48(5) 810-817; discussion 817-818. 36. Kupelian V., Link C.L., McKinlay J.B.: Association between smoking, passive smoking, and erectile dysfunction: results from the Boston Area Community Health (BACH) Survey. Eur Urol. 2007, 52(2), 416-422. 37. Carlsen E., Giwercman A., Keiding N., Skakkebaek N.E.: Evidence for decreasing quality of semen during past 50 years. BMJ. 1992, 305(6854), 609-613. Wpływ palenia tytoniu na choroby układu moczowo-płciowego 38. Shine R., Peek J., Birdsall M.: Declining sperm quality in New Zealand over 20 years Journal of the New Zealand Medical Association, 2008, 121(128)pp? 39. Ramlau-Hansen C.H. Thulstrup A.M., Aggerholm A.S, Jensen M.S., Toft G., Bonde J.P.: Is smoking a risk factor for decreased semen quality? A cross-sectional analysis. Hum Reprod. 2007, 22(1), 188-196. 40. Gaur D.A., Talekar M.S., Pathak V.P.: Alcohol intake and cigarette smoking: impact of two major lifestyle factors on male fertility .Indian j PatholMicrobiol. 2010, 97(2), 324-326. 41. Pasqualotto F.F., Sobreiro B.P., Hallak J., Pasqualotto E.B.: Cigarette smoking is related to a decrease in semen volume of fertile men BJU Int 2006, 97(2), 324-326. 42. Richthoff J., Elzanaty S., Rylander L., Hagmar L., Giwercman A.: Association between tobacco exposure and reproductive parameters in adolescent males. Int J Androl 2008, 31, 31–39. 43. Koksal I.T., Usta M., Orthan I., Abbasoglu S., Kadioglu A.: Potential role of reactiveoxygen species on testicular pathologyassociated with ifertility. Asian J Androl 2003, 5(2), 95-99. 44. Jędrzejczak P., Taszarak-Hauke G., Depa M., Derwich K., Pawelczyk L.: Jakość nasienia u płodnych mężczyzn narażonych na dym tytoniowy Przegl Lek, 2004??? 45. Künzle R., Mueller M.D., Hänggi W., Birkhäuser M.H., Drescher H., Bersinger N.A.: Semen quality of male smokers and nonsmokers in infertile couples. FertilSteril. 2003, 79(2), 287-291. 46. Weikert S., Ljungberg B.: Contemporary epidemiology of renal cell carcinoma: perspectives of primary prevention. World J Urol. 2010, 28(3), 247-252. 47. Kheirandish P., Chinegwundoh F.: Ethnic differences in prostate cancer. Br J Cancer 2011, 105(4), 481-485. ADRES DO KORESPONDENCJI: Rafał Bogacki Klinika Urologii w Zabrzu SUM ul. 3-Maja 13/15 41-800 Zabrze tel. (88) 20 45 172 e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 21.07.2013 Przyjęto do druku: 21.12.2014 547 Miejsce badań obrazowych w przedoperacyjnej diagnostyce ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego (ozwr) Usefulness of imaging examinations in preoperative diagnosis of acute appendicitis Tomasz Nitoń1, Aleksandra Górecka-Nitoń2 Oddział Chirurgii Ogólnej, Szpital Polski im. Św. Elżbiety, Katowice Oddział Okulistyki (Blok Operacyjny), Okręgowy Szpital Kolejowy, Katowice 1 2 STRESZCZENIE Ostre zapalenie wyrostka robaczkowego (OZWR) jest przyczyną jednej z najczęstszych operacji wykonywanych na oddziałach chirurgii ogólnej w ramach ostrego dyżuru. Częstość występowania OZWR szacowana jest na 6–8% populacji. Obraz kliniczny tego schorzenia jest bardzo różnorodny i, pomimo powszechnego występowania, nastręcza wiele trudności diagnostycznych. W rozpoznaniu OZWR wykorzystuje się badanie kliniczne, testy laboratoryjne, diagnostyczne skale punktowe, komputerowe programy wspierania diagnozy i badania obrazowe. Około30−45% pacjentów podejrzanych o OZWR prezentuje nietypowy obraz kliniczny i tu zastosowanie ultrasonografii (USG) czy też tomografii komputerowej (TK) jest szczególnie pomocne. Wieloletni okres stosowania badania USG charakteryzującego się wysoką czułością (75−90%) oraz swoistością (84−100%), pozwolił uzyskać dużą dokładność w ocenie OZWR. TK wykazuje się ponad 95% odsetkiem prawidłowego rozpoznania OZWR, redukuje liczbę negatywnych appendektomii (NA), perforacji i niepotrzebnej obserwacji. Czułość i swoistość dla TK według różnych autorów oscyluje odpowiednio między 83−100%. Zaletą badań obrazowych jest możliwość przyspieszenia rozpoznania OZWR, a tym samym przyspieszenie operacji i zmniejszenie czasu obserwacji szpitalnej. Dodatkowo badania te mogą wykryć alternatywne choroby imitujące OZWR. Zastosowanie badań obrazowych, a przede wszystkim TK, przynosi szczególne korzyści w przypadku kobiet w wieku rozrodczym, u których z powodu schorzeń ze strony układu moczopłciowego dochodzi do najczęstszych pomyłek diagnostycznych. Jednakże istnieją przeciwwskazania do wykonania TK, np. wczesna ciąża. SŁOWA KLUCZOWE: ostre zapalenie wyrostka robaczkowego, badania obrazowe w ostrym zapaleniu wyrostka robaczkowego (USG, TK), negatywne appendektomie ABSTRACT Acute appendicitis (AA) is the cause one of most operations perform in department of general surgery on emergency ward. Frequency of acute appendicitis range from 6−8% of population. Clinical presentation is frequently unspecified and despite common occurence leads to many difficulties in diagnosis. Diagnosis of acute appendicitis includes clinical examination, laboratory tests, diagnostic scoring systems, computer programs as physisian aids and imaging examinations. About 30−45% patients suspected of acute appendicitis have untypical clinical presentation and here use of US or CT is very helpful. Longstanding use of US resulted in high AA evaluation accuracy with high sensitivity (75−90%) and specificity (84−100%). CT demonstrates above 95% ratio of correct diagnoses, reduces negative appendectomy rates and perforation rates as well as unnecessary observations. CT sensitivity and specificity CT is estimated between 83−100% among different authors. Expedited AA diagnosis, surgery and reduced hospitalization time are possible advantages of imaging tests. Additionally these tests can detect alternative deseases imitating acute appnedicitis. Use of imaging tests especially CT is beneficial in fertile women because of frequent genito-urinary disorders leading to the most diagnostic errors. However thera are contraindications in use of CT, for example it can not be performed in early pregnancy etc... KEY WORDS: acute appendicitis, imaging tests in acute appendicitis (US, CT), negative appendectomy Wiad Lek 2014, 67 (2), 548-553 548 Miejsce badań obrazowych w przedoperacyjnej diagnostyce ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego (ozwr) Ostre zapalenie wyrostka robaczkowego (OZWR) jest przyczyną jednej z najczęstszych operacji wykonywanych na oddziałach chirurgii ogólnej w ramach ostrego dyżuru. Częstość występowania OZWR szacowana jest na 6−9% populacji [1]. Nierzadko skomplikowana prezentacja kliniczna OZWR stwarza wiele problemów diagnostycznych [2−8]. Zmiany zapalne w obrębie wyrostka, jego położenie anatomiczne [2−5], zjadliwość drobnoustrojów [2] uczestniczących w procesie chorobowym oraz zdolności obronne ustroju, to główne czynniki odpowiedzialne za obraz kliniczny OZWR. W diagnostyce OZWR wykorzystuje się badanie kliniczne, testy laboratoryjne, diagnostyczne skale punktowe, komputerowe programy wspierania diagnozy lekarskiej i badania obrazowe [3]. Badanie kliniczne polegające na drobiazgowym zebraniu wywiadu oraz starannym badaniu fizykalnym, dokonane zwłaszcza przez doświadczonego chirurga, od lat stanowi podstawę w diagnostyce OZWR. Podwyższona leukocytoza powyżej 10 000/mm3, podwyższone stężenie białka C-reaktywnego CRP >4,95 mg/l oraz wzrost neutrofilii >75%, pomimo braku specyficzności, są bardzo pomocne w ustaleniu rozpoznania OZWR. Ogólnie uważa się, że gdy objawy kliniczne są typowe, dodatkowo wsparte podwyższonymi parametrami stanu zapalnego w badaniach laboratoryjnych, nie ma potrzeby rozszerzać diagnostyki o badania obrazowe [2, 4, 9,11]. Jednakże 30−45% pacjentów podejrzewanych o OZWR prezentuje nietypowy obraz kliniczny [5, 9, 12] i w takich przypadkach zastosowanie ultrasonografii (USG) czy też tomografii komputerowej (TK) jest szczególnie pomocne. Na ryc. 1 zaproponowano algorytm postępowania z chorymi podejrzewanymi o OZWR z wykorzystaniem badań obrazowych. Powyższy algorytm nie uwzględnia pacjentów z rozlanym zapaleniem otrzewnej (peri- tonitis diffusa), których niezależnie od badań obrazowych i tak należy operować w trybie pilnym. USG jako pierwszy w diagnostyce OZWR zastosował Puylaert w 1986 r. Wieloletni okres stosowania tego badania charakteryzującego się wysoką czułością (75−90%) oraz swoistością (84−100%), pozwolił uzyskać dużą dokładność w ocenie OZWR (tab. I) [5, 12, 14, 15]. Trzeba jednak zaznaczyć, że takie wyniki uzyskują tylko osoby z bardzo dużym doświadczeniem ultrasonograficznym, gdyż dokładność badania i płynące z niego wnioski, w głównej mierze zależą od subiektywnej oceny osoby wykonującej badanie [5−7, 12, 14, 16,]. Badanie wykonuje się najczęściej głowicą sektorową lub liniową − zwłaszcza u dzieci [12, 14]. Przyłożenie głowicy wymaga ucisku na powłoki brzuszne. Ucisk echosondą stanowi dyskomfort dla pacjenta, gdyż wywołuje bolesność, a jej oderwanie może wywołać objaw Blumberga. Niemniej kompresja głowicą jest potrzebna, ponieważ zmniejsza przestrzeń pomiędzy powłokami, a jamą otrzewnową, przemieszcza gazy nagromadzone w jelitach oraz, w przypadku zapalnie zmienionego wyrostka robaczkowego (WR), wykazuje niepodatność jego ściany. Ultrasonograficznymi cechami OZWR są: pogrubienie ściany, przekrój poprzeczny WR powyżej 6 mm [5, 6, 14, 16], niepodatność ściany wyrostka na kompresję głowicą przyłożoną w miejscu największej bolesności w prawym podbrzuszu [7, 12, 14, 16], zmieniona zapalnie tkanka tłuszczowa wokół wyrostka [7, 16, 21, 22], obecność wolnego płynu w jamie otrzewnej, zobrazowanie nacieku lub ropnia okołowyrostkowego, wzmożony przepływ naczyniowy wyrostka w obrazie USG z funkcją kolor-Doppler [6, 7, 12]. Sygnał dopplerowski zanika w przypadku perforacji i zmian zgorzelinowywch wyrostka [6, 12]. Uwidocznienie kamienia kałowego w wyrostku jako hyperechogenicznej zmiany Ryc. 1. Algorytm postępowania z chorymi podejrzewanymi o OZWR z wykorzystaniem badań obrazowych.gdzie: (-) oznacza wykluczenie OZWR ? oznacza wynik niejednoznaczny, nierozstrzygający 549 Tomasz Nitoń, Aleksandra Górecka-Nitoń Tabela I. Czułości i specyficzności USG/TK przy podejrzeniu ostrego zapalenia Tabela I. wyrostka robaczkowego wg różnych autorów. Badanie Czułość Specyficzność Autor USG 75-90 84-100 Bijnen CL 75-89 86-100 Garbarino S. 55 76 Sijo 81-88 78-84 Caglayan K 82 97 Styrud J 35,5 71,2 Lee SL 76 90 Horton MD [41] 76 91 Balthazar EJ [42] 86 - Bendeck SE 87-100 83-100 Bijnen CL 95 89 Garbarino 91,2 83,3 Caglayan K 88 95 Styrud J 83,8 40 Lee SL 94 95 Chong CF 95-98 97-98 Rao P 96 98 Ege G 96 89 Balthazar EJ 87 97 Malone [43] 97 100 Horton MD 96 18 Perez J 96 - Bendeck SE TK z towarzyszącym cieniem akustycznym, także ułatwia rozpoznanie OZWR [6, 7, 12]. W przypadku USG istnieją niedogodności określane przez ultrasonografistów jako trudne warunki badania − dotyczy to np. osób otyłych (duża grubość podskórnej tkanki tłuszczowej stanowi przeszkodę dla rozprzestrzeniania się fali ultradźwiękowej). Nagromadzenie gazów jelitowych, obrona mięśniowa oraz nietypowa lokalizacja wyrostka również stwarzają kłopoty w obrazowaniu jamy brzusznej [14]. Ocena WR wymaga pewnej wprawy i pochłania czas badanie trwa co najmniej 10−15 min. Niedoświadczony ultrasonografista może ocenić jelito cienkie lub inne struktury cewkowate jako WR, co skutkuje fałszywie dodatnimi wynikami badania. Cechą odróżniającą te narządy jest to, że WR kończy się ślepo, a jelito cienkie jest cewą bez zakończenia [6, 12]. Ponadto jelito cienkie posiada szerszą średnicę przekroju i wykazuje perystaltykę. Budowa histologiczna ściany WR jest podobna do budowy ściany innych jelit i podobnie przedstawia się w USG. Światło jest najczęściej zapadnięte, ale może być Ryc. 3. Przekrój podłużny wyrostka robaczkowego. Zdjęcie własne wykonane u 22-letniego mężczyzny z ostrym zapaleniem wyrostka robaczkowego. Ryc. 2. Przekrój poprzeczny przez wyrostek robaczkowy – widoczne warstwy pogrubiałej ściany (przekrój poprzeczny 8,2 mm) oraz zmieniona zapalnie, otaczająca tkanka tłuszczowa. Po stronie prawej przekrój poprzeczny kątnicy. Zdjęcie własne wykonane u 22-letniego mężczyzny z ostrym zapaleniem wyrostka robaczkowego. 550 Ryc. 4. Ultrasonograficzny obraz nacieku okołowyrostkowego wykonane u 20-letniej kobiety. Zdjęcie własne. Miejsce badań obrazowych w przedoperacyjnej diagnostyce ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego (ozwr) wypełnione płynem lub płynem i gazem, co sugeruje obecność ropy. Poszczególne warstwy ściany mają różną echogeniczność: powierzchnia błony śluzowej jest hyperechogeniczna, blaszka właściwa błony śluzowej zawierająca tkankę limfatyczną jest hypoechogeniczna, błona podśluzowa jest hyperechogeniczna, warstwa mięśniowa jest hypoechogeniczna, błona surowicza jest hyperechogeniczna. Obraz ściany w przekroju poprzecznym przedstawia koncentryczne pierścienie o naprzemiennie zmiennej echogeniczności (ryc. 2. i 3.). Miejscowe zaburzenie warstwowości lub ciągłości ściany wyrostka może sugerować perforację lub zagrożenie perforacją [12]. Obraz USG zależy także od ułożenia i kształtu wyrostka. Przykładowo, gdy WR jest zagięty może wyglądać jak „para oczu”, okrąg i elipsa lub dwie elipsy na skutek jego podwójnego przekroju przez falę ultradźwiękową. Naciek okołowyrostkowy w USG cechuje się obszarami hyperechoegenicznych mas, zmienionej zapalnie tkanki tłuszczowej zawartej w krezeczce wyrostka, sieci i krezce jelita cienkiego otaczającej wyrostek robaczkowy. Masy te są twarde, niepodatne na kompresję, zwiększają odległość pomiędzy przednią ścianą brzucha, a mięśniem biodrowo-lędźwiowym (m.iliopsoas). Im więcej tkanki tłuszczowej, niejako „protekcyjnie” oblepiającej WR, tym trudniej jest go uwidocznić. Ściana wyrostka staje się asymetryczna i zatarta. Masy okołowyrostkowe oprócz tkanki tłuszczowej wciągają w naciek sąsiadujące pętle jelitowe (kątnicę, jelito cienkie, czasem jelito esicze). Ściany tych jelit wtórnie wskutek odczynu zapalnego mogą ulec pogrubieniu, a ich perystaltyka porażeniu. Całość tworzy zbity, nieruchomy konglomerat (ryc. 4). W ropniu okołowyrostkowym obraz jest podobny do nacieku okołowyrostkowego. Dodatkowo tworzą się nieregularne, hypoechogeniczne, echoniejednorodne struktury, które mogą być częściowo upłynnione i zawierać gaz. Ropień może występować także w pewnym oddaleniu od WR, np. w zatoce Douglasa, w prawym sródbrzuszu itp. Za cechy przemawiające przeciw OZWR uznaje się dokładne zobrazowanie prawidłowo wyglądającego wyrostka lub też jego nieuwidocznienie [5, 6, 14, 22,]. W przypadkach wątpliwych ultrasonografista może zdecydować o wykonaniu TK (ryc. 1.) [7, 12] TK jest kolejnym badaniem obrazowym wykorzystywanym w diagnostyce OZWR − jej zastosowanie najczęściej proponowane jest w przypadku kobiet w wieku rozrodczym, u których dochodzi najczęściej do pomyłek diagnostycznych [5−9]. W spiralnej TK kolimacja skanów wynosi najczęściej 5 mm, a prędkość przesuwu stołu 7,5 mm/s [7, 16, 21, 27]. Skanowanie TK powinno się zacząć na poziomie L1-L2 kręgosłupa, aż do spojenia łonowego [14, 16, 21]. Tomograficznymi cechami OZWR są: poszerzenie i ewentualna obecność płynu w świetle WR, pogrubienie ściany, poszerzenie przekroju poprzecznego >6 mm, wzmocnienie ściany, obecność wolnego płynu w jamie otrzewnowej, zobrazowanie nacieku lub ropnia okołowyrostkowego, obecność gazu w otrzewnej (pneumoperitoneum), obecność nacieczonej zapalnie tkanki tłuszczowej wokół wyrostka, naciek ściany kątnicy lub kamień kałowy w świetle wyrostka [5, 7, 12, 24,]. Prawidłowy wyrostek przedstawia się w zależności od przekroju jako cewkowata lub pierścieniowata struktura leżąca w okolicy kątnicy. Ściana prawidłowego wyrostka nie przekracza grubości 1−2 mm, a przekrój poprzeczny światła 6−8 mm. Tkanka tłuszczowa okołowyrostkowa jest echogenicznie jednorodna [12]. Prawidłowy WR identyfikuje się w 67−100% [12]. Uważa się, że TK cechuje się ponad 95% odsetkiem prawidłowego rozpoznania OZWR, redukuje liczbę negatywnych appendektomii (NA) [5, 14, 19, 25], perforacji i niepotrzebnych obserwacji [5, 12, 22]. Czułość i swoistość TK według różnych autorów oscyluje odpowiednio między 87−100% i 83−100% [5, 6,12, 22, 30]. Według innych autorów, np. Rao T.K., uzyskuje nawet 100% czułości i 95% swoistości (tabela I) [5, 16, 29] TK w porównaniu z USG jest badaniem zdecydowanie mniej zależnym od osoby wykonującej badanie, aczkolwiek jak w każdym badaniu obrazowym istotne znaczenie mają doświadczenie i kompetencje radiologa opisującego wynik. Przewaga TK w stosunku do USG widoczna jest w powikłanym, perforowanym OZWR, choć i w USG często można zobrazować ropień czy naciek okołowyrostkowy. Uważa się również, że TK wykazuje się lepszą dyskryminacją i dokładnością w przypadku rozpoznawania alternatywnych jednostek chorobowych. Część radiologów podczas TK stosuje podawanie doustnego lub doodbytniczego środka kontrastowego − podaż doustna wymaga czasu na pasaż, a doodbytnicza nie zawsze jest możliwa ze względu np. na nieutrzymanie kontrastu u osób starszych lub brak zgody pacjenta. Wykorzystanie TK nie zawsze jest możliwe − przeciwwskazaniem jest ciąża, nie zaleca się stosowania u kobiet w wieku rozrodczym oraz u dzieci ze względu na potencjalny negatywny wpływ promieniowania jonizującego [5, 12, 26, 33]. Ponadto TK jest badaniem zbyt czasochłonnym i kosztownym, by stosować go rutynowo u każdego pacjenta oraz może być obarczone ryzykiem błędnej interpretacji. Nie bez znaczenia jest także ograniczona dostępność w niektórych ośrodkach, co przy ewentualnej zwłoce w leczeniu limituje zastosowanie [5−7, 18, 26, 32,]. W przypadku TK należy pamiętać o możliwości wystąpienia reakcji uczuleniowych na środki kontrastowe, ich wydostaniu się poza światło naczynia oraz o ich potencjalnym działaniu nefrotoksycznym. Ponadto ocena radiologiczna nie zawsze jest jednoznaczna. Radiolog może interpretować niejasny obraz jako: „podejrzenie OZWR, nie można wykluczyć OZWR, prawdopodobnie OZWR, obraz sugerujący OZWR” itd. Bendeck i wsp. przeprowadzili badanie retrospektywne, dzieląc badaną grupę podejrzaną o OZWR na 4 podgrupy, uwzględniając wiek i płeć: kobiety (>16 rż) , mężczyźni (>16 rż), dziewczęta i chłopcy. Uzyskała u kobiet zmniejszenie negatywnych appendektomii z 28% do 7% w przypadku zastosowania TK i do 8% w przypadku wykonania USG. Autorzy sugerują rozważenie rutynowych, przedoperacyjnych badań obrazowych u kobiet w przypadku podejrzenia OZWR, gdyż w tej grupie uzyskuje się najwięcej korzyści. Jeśli chodzi o pozostałe grupy, a zwłaszcza mężczyzn i chłopców, przedoperacyjna diagnostyka obrazowa nie zmieniła istotnie statystycznie liczby negatywnych appendektomii, ponieważ liczba NA była podobna do tej dotyczącej pacjentów, u których nie wykonano przedoperacyjnego obrazowania. Natomiast liczba perforacji była w tym badaniu wyższa u chorych z przedoperacyjnym obrazowaniem TK (31%) w porównaniu do pacjentów bez użycia TK (23%) [21]. 551 Tomasz Nitoń, Aleksandra Górecka-Nitoń Rao i wsp. wykazują zmniejszenie liczby perforacji z 22% w okresie przed zastosowaniem TK do 14% po jego zastosowaniu [27]. Autorzy, którzy podobnie podzielili chorych na 4 podgrupy uzyskali zmniejszenie NA u wszystkich badanych: u kobiet z 35% do 11%, u mężczyzn z 11% do 5%, u chłopców z 10% do 5%, a u dziewczynek z 18% do 12%. W całej populacji zmniejszenie NA wyniosło z 20% do 7% [27]. Antevil i wsp. podają, że pomimo regularnego stosowania TK w diagnostyce OZWR odsetek NA występował na tym samym poziomie, co w okresie diagnostyki OZWR sprzed ery TK [28]. Rozstrzygnięcie, czy wydłużenie czasu o diagnostykę tomograficzną ma istotny wpływ na wzrost liczby perforacji jest trudne. Ogólnie wiadomo, że długość trwania schorzenia ma wpływ na zwiększenie odsetka perforacji, ale większość doniesień podkreśla, że zwłoka w podjęciu diagnostyki i leczenia ma charakter przedszpitalny zależny od późnego zgłoszenia się pacjenta do szpitala [5−7]. Na wydłużenie tego okresu w szpitalu może mieć wpływ sama technika wykonania TK, np. badanie bezkontrastowe, podanie kontrastu dożylnie, doustnie czy też doodbytniczo. Podanie kontrastu do okrężnicy umożliwia wykonanie badania natychmiastowo, zmniejsza ekspozycję na promieniowanie RTG oraz obniża koszty badania. Podanie kontrastu doustnie zwiększa ryzyko zachłyśnięcia podczas indukcji do znieczulenia ogólnego w przypadku potencjalnej operacji [27]. Zaletą badań obrazowych jest możliwość przyspieszenia rozpoznania OZWR, a tym samym przyspieszenie operacji i zmniejszenie czasu obserwacji szpitalnej [27, 30, 31]. Dodatkowo badania te mogą wykryć alternatywne choroby imitujące OZWR, a tym samym umożliwiają wdrożenie odpowiedniego postępowania, np. leczenia zachowawczego, wypisu ze szpitala czy innej procedury zabiegowej. Rao obliczył, iż jeden dzień obserwacji szpitalnej chorego kosztuje dwukrotnie więcej niż wykonanie TK. PODSUMOWANIE Zastosowanie badań obrazowych w przedoperacyjnej diagnostyce OZWR sprowadza się do osiągnięcia dwóch głównych celów − zmniejszenia liczby nietrafnych rozpoznań i związanych z nimi negatywnymi appendektomiami (NA) oraz zmniejszenia liczby perforacji WR wskutek opóźnionego rozpoznania OZWR. Podawana w piśmiennictwie średnia liczba NA w granicach 10−30% nadal jest trudna do zaakceptowania, gdyż z negatywnymi appendektomiami wiąże się duży odsetek powikłań w granicach 15−17% [28]. Uniknięcie perforacji ma równie istotne znaczenie, ponieważ z perforacjami wiąże się trzykrotny wzrost powikłań pooperacyjnych oraz wzrost śmiertelności [28]. Wykonanie badań USG/TK nie powinno opóźniać ostatecznego rozpoznania OZWR i zakwalifikowania pacjentów do leczenia operacyjnego, a przede wszystkim nie powinno zwiększać odsetka powikłanego perforowanego OZWR. Niewątpliwymi zaletami USG są: nieinwazyjność, niski koszt badania i mobilność (tzn. badanie można wykonać przy łóżku chorego). Badania obrazowe są szczególnie pomocne w przypadku powikłanego OZWR, jakim jest naciek czy ropień okołowyrostkowy. Część autorów neguje korzyści z zastosowania badań obrazowych, przedstawiając prace, w których użycie USG/TK 552 nie wpłynęło na poprawę dokładności rozpoznania OZWR, zmniejszenia liczby NA i liczby perforacji [2, 4, 15, 38, 44, 45]. Uważają, że podstawę rozpoznania nadal stanowi staranne, skrupulatne i powtarzane badanie kliniczne zwłaszcza przeprowadzone przez doświadczonego chirurga [3, 11, 46, 47] Reasumując, wykonanie badań obrazowych przy podejrzeniu OZWR powinno być rozważane indywidualnie, gdyż badania te przynoszą wiele korzyści w przedoperacyjnej diagnostyce tego schorzenia zwłaszcza o zawiłym, niejasnym obrazie klinicznym. Należy pamiętać o szczególnych korzyściach w przypadku kobiet, u których z powodu schorzeń ze strony układu moczopłciowego dochodzi do najczęstszych pomyłek diagnostycznych. Nie ma jednoznacznych ustaleń czy badania takie powinny być wykonywane rutynowo u wszystkich chorych podejrzanych o OZWR. PIŚMIENNICTWO 1. Flum D.R. , Koepsell T.: Evaluating Diagnostic Accuracy in Appendicitis Using Administrative Data. Journal of Surgical Research 2005, 123, 257-261. 2. Ortega-Deballon P., Ruiz de Adana-Belbel J.C., Hernandez-Matias A., Garcia-Septiem J., Moreno-Azcoita M.: Usefulness of laboratory data in the management of right iliac fossa pain in adults. Dis Colon Rectum. 2008, 51(7), 1093-1099. 3. Fenyö G., Lindberg G., Blind P., Enochsson L., Oberg A.: Diagnostic Decision Support in Suspected Acute Appendicitis: Validation of Simplified Scoring System. Eur J Surg 1997, 163, 831-838. 4. Hale D.A. , Molloy M., Pearl RH i wsp.: Appendectomy. A contemporary appraisal. Annals of Surgery 1997, 225(3), 252-261. 5. Teicher I., Landa B., Cohen M., Lowell S., Kabnick, Wise L.: Scoring system to Aid in Diagnoses of Appendicitis. Ann Surg Dec 1983, 198, 753-759. 6. Mohammad Akbar Ali Mardan i wsp.: Role of ultrasound in acute appendicitis. J. Ayub Med Coll Abbottabad 2007, 19(3) , 72-79. 7. Van Breda Vriesman A.C., Kole B.J., Puylaert J.B.C.M.: Effect of ultrasonography and optional computed tomography on the outcome of appendectomy. Eur Radiol 2003, 13, 2278–2282. 8. Yang H.R., Wang Y.C., Chung P.K., Chen W.K., Jeng L.B., Chen R.J.: Role of leukocyte count, neutrophil percentage, and C-reactive protein in the diagnosis of acute appendicitis in the elderly. Am Surg 2005, 71, 344-347. 9. Humes D.J.: Acute appendicitis. BMJ 2006, 333 (7567), 530-534. 10. Oto A., Ernst R.D., Mileski W.J.: Localization of appendix with MDCT and influence of findings on choice of appendectomy incision. AJR 2006, 187, 987–990. 11. Humes D.J., Simpson J.: Clinical presentation of acute appendicitis: Clinical signs- laboratory findigns-clinical scores,Alvarado score and derivate scores. Medical Radiology. Diagnostic Imaging, DOI: 10.1007/174_2011_211. 12. Birnbaum B.A., Wilson S.R.: Appendicitis at the millenium. Radiology 2000, 215, 337-348. 13. Flum D.R. , Koepsell T.: The Clinical and economics correlates of misdiagnosis appendicitis. Arch Surg 2002, 137, 799-804. 14. Styrud J., Josephson T., Eriksson S.: Reducing negative appendectomy: evaluation of ultrasound and computer tomography in acute appendicitis. International Journal for Quality in Health Care 2000; 12(I), 65-68. 15. Lee S.L., Walsh A.J., Ho H.S.: Computed Tomography and Ultrasound Do Not Improve and May Delay the Diagnosis and Treatment of Acute Appendicitis. Arch Surg 2001, 136, 556-562. 16. Ege G., Akman H., Sahin A., Bugra D., Kuzucu K.: Diagnostic value of unhanced helical CT in adult patients with suspected acute appendicitis. British Journal of Radiology 2002, 75, 721-725. 17. Garbarino S., Shimi S. M.: Routine diagnostic laparoscopy reduces the rate of unnecessary appendectomies in young women. Surg Endosc 2009, 23, 527- 533. Miejsce badań obrazowych w przedoperacyjnej diagnostyce ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego (ozwr) 18. Enochsson L., Gudbjartsson T., Hellberg A. i wsp.: The Fenyö- Lindberg scoring system for appendicitis increases positive predictive value in fertile women. Endosc 2004, 18, 1509–1513. 19. Thuijls G., Derlixk J.P., Prakken F.J. i wsp.: A pilot study on potential new 32. Chong C.F., Thien A., Mackie A.J.A. i wsp.: Comparison of RIPASA and Alvarado scores for the diagnosis of acute appendicitis. Singapore Med J 2011, 52(5), 340. 33. Bijnen C.L., van den Broek W.T., Bijnen A.B., de Ruiter P., Gouma D.J.: Implications plasma markers for diagnosis of acute appendicitis. AM J Emerg Med. 2011, 29(3), 256-60. 20. Sijo K.J., Josmy J., Shetty R.S.: Avoiding negative appendectomies in rural surgical practice: Is C-reactive protein estimation useful as a diagnostic tool ? The National Medical Journal of India 2011, 24(3). 34. Rao P.M., Rhea J.T., Novelline R.A.: Helical CT of appendicitis and diverticulitis. Radiol Clin North Am. 1999, 37, 895–910. 35. Guss D.A., Behling C.A., M.D., Munassi D.: Impact of abdominal helical computed 21. Bendeck S.E., Nino-Murcia M., Berry G.J., Jeffrey R.B.: Imaging for suspected appendicitis: negative appendectomy and perforation rates. Radiology 2002, 225, 131-136. 22. çağlayan K., Günerhan Y., Koc A., Uzun M.A., Altinli E., Köksal N.: The role of computerized tomography in the diagnosis of acute appendicitis in patient with negative ultrasonography findings and a low Alvarado score. Ulus Travma Acil Cerrahi Derg 2010, 16(5), 445-448. 23. Malik A.A., Bari SU.: Conservative management of acute appendicitis. J Gastrointest Surg. 2009 May;13(5), 966-970. 24. Wagner P.L., Eachempati S.R., Soe K., Pieracci F.M, Shou J., Barie P.S.: Defining the current negative appendectomy rate: For whom is preoperative computed tomography making an impact? Surgery 2008,144, 276-282. 25. Raja A.S., Wright C., Sodickson A.D.: Negative appendectomy rate in the era of CT: an 18-year perspective. Radiology 2010, 256(2), 460-465 26. Lee C.C., M.D., Golub R., Singer A.J., Cantu R. Jr, Levinson H.: Routine versus selective abdominal computed tomography scan in the evaluation of right lower qua- drant pain: A Randomized controlled trial. Academic Emergency Medicine 2007, 14, 117–123. 27. Rao P.M., Rhea J.T., Rattner D.W., Venus L.G., Novelline R.A.: Introduction of appendiceal CT. Impact on negative appendectomy and appendiceal perforation rates. Annals of Surgery 1999, 229(3), 344-349. 28. Antevil J.L., Rivera L., Langenberg B.J., Hahm G., Favata M.A., Brown C.V.R.: Computed tomography-based clinical diagnostic pathway for acute appendicitis: Prospective validation. J Am Coll Surg 2006, 203, 849–856. 29. Rao P.M., Rhea J.T., Novelline R.A., i wsp.: Helical CT technique for the diagnosis of appendicitis: prospective evaluation of a focused appendix CT examination. Radiology. 1997, 202, 139–144. 30. Kim K., Lee C.C., Kyoung-Jun Song, Kim W., Suh G., Singer A.J.: The impact of helical computed tomography on the negative appendectomy rate: a multi-center comparison. The Journal of Emergency Medicine 2008, 34(1), 3-6. 31. Yo Y.H., Kim K., Rhee J.E., Kim T.Y. i wsp.: The accuracy of emergency medicine and surgical residents in the diagnosis of acute appendicitis.Am J Emerg Med. 2010, 28(7), 766-70. of Removing a Normal Appendix. Dig Surg 2003, 20, 115–121. tomography on the rate of negative appendicitis. The Journal of Emergency Medicine 2008, 34(1), 7–11. 36. Bickell N.A., Aufses Jr A. H., Rojas M., Bodian C.: How time affects the risk of rupture in appendicitis. J Am Coll Surg 2006, 202 (3), 401-406. 37. Perez J., Barone J.E., Wilbanks T.O., Jorgensson D., Corvo P.R.: Liberal use of computed tomography scanning does not improve diagnostic accuracy in appendicitis. Am J Surg 2003, 185(3), 194-197. 38. Pritchett C.V., Levinsky N.C., Ha Y.P., Dembe A.E., Steinberg S.M.: Management of acute appendicitis: the impact of CT scanning on the bottom line. J Am Coll Surg May; 210(5): 699-705. 39. Ditillo M. F., Dziura J.D., Rabinovici R.: Is it safe to delay appendectomy in adults with acute appendicitis? Annals of Surgery 2006, 244(5). 40. Augustin T., Cagir B., VanderMeer T.J.: Characteristics of perforated appendicitis: Effect of delay is confounded by age and gender. J Gastrointest Surg 2011, 15, 12231231. 41. Horton M.D., Counter S.F., Florence M.G. i wsp.: A prospective trial of computed tomography and ultrasonography for diagnosing appendicitis in the atypical patient. Am J Surg. 2000, 179(5), 379-381. 42. Balthazar E.J., Birnbaum B.A., Yee J.: Acute appendcitis: CT and US correlation in 100 patients. Radiology 1994,190(1),31-5. 43. Malone A.J. Jr, Wolf C.R., Malmed A.S., Melliere B.F.: Diagnosis of acute appendicitis: value of unenhanced CT. AJR Am J Roentgenol. 1993, 160 (4), 763-766. 44. The SCOAP Collaborative included Cuschieri J, Florence M, Flum DR, Jurkovich GJ, Lin P, Steele S R, Symons RG, and Thirlby R. Negative Appendectomy and Imaging Accuracy in the Washington State Surgical Care and Outcomes Assessment Program. Ann Surg 2008, 248, 557–563. 45. Flum D.R. , Morris A., Koepsell T., Dellinger E.P.: Has misdiagnosis of appendicitis decreased over time? A population-based analysis. JAMA, 2001, 286(14), 1748-1753. 46. Turhan A.N., Kapan S., Kütükçü E., Yiğitbaş H., Hatipoğlu S., Aygün E.: Comparison of operative and non operative management of acute appendicitis. Ulus Travma Acil Cerrahi Derg. 2009, 15(5), 459-462. 47. Golledge J., Toms A.P., Franklin I.J., Scriven M.W., Galland R.B.: Assessment of peritonism in appendicitis. Ann R Coll Surg Engl. 1996, 78(1), 11-4. ADRES DO KORESPONDENCJI: Tomasz Nitoń Katowice ul. Orkana 18B/15A 40-553 Katowice tel: 607-2000-85 e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 25.07.2013 Przyjęto do druku: 21.12.2014 553 Związek pomiędzy chorobami jamy ustnej a udarem mózgu The association between oral diseases and stroke Katarzyna Jelito-Barglik1, Krystyna Pierzchała1, Lidia Postek-Stefańska2, Bogna Pierzchała3, Beata Łabuz-Roszak1 Katedra i Klinika Neurologii w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice Katedra i Zakład Stomatologii Wieku Rozwojowego, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice 3 Centrum Dentystyczne, Katowice 1 2 STRESZCZENIE W ostatnich latach przeprowadzono wiele badań dotyczących wpływu zapalenia przyzębia na choroby układu naczyniowego, w tym udar mózgu, zarówno niedokrwienny, jak i krwotoczny. Celem niniejszej pracy było przedstawienie zależności pomiędzy chorobami przyzębia a udarem mózgu na podstawie dostępnego piśmiennictwa. Jak wynika z przeprowadzonych badań, u pacjentów z chorobami przyzębia dochodzi do powstania ogólnoustrojowego przewlekłego stanu zapalnego, który jest z kolei czynnikiem ryzyka miażdżycy, a także przewlekłego stanu zapalnego toczącego się w blaszce miażdżycowej. Miażdżyca zaś jest uznanym czynnikiem ryzyka udaru mózgu. Aktualny stan wiedzy wskazuje na związek pomiędzy procesem zapalnym przyzębia a udarem mózgu. Periodontopatie uznane są za niezależny czynnik ryzyka chorób naczyniowych mózgu. W związku z powyższym ważne jest zapobieganie powstawaniu chorób przyzębia, wczesne ich rozpoznawanie oraz leczenie. Opieka stomatologiczna powinna stać się niezbędnym elementem profilaktyki pierwotnej i wtórnej incydentów naczyniowych ośrodkowego układu nerwowego. SŁOWA KLUCZOWE: udar mózgu, choroby naczyniowe, miażdżyca, choroby przyzębia ABSTRACT In recent years there have been many studies concerning the effect of periodontal disease on the vascular system , including the development of stroke, either ischemic or hemorrhagic. The aim of this study was to present the relationship between periodontal disease and stroke based on the available literature. As it is evident from studies, patients with periodontal disease are predisposed to the formation of chronic systemic inflammation, which in turn is a risk factor for cardiovascular diseases, particularly diseases of the large vessels, including atherosclerosis, as well as chronic inflammation in the atherosclerotic plaque. Atherosclerosis is a recognized risk factor for stroke. Current knowledge indicates the relationship between periodontal inflammation and stroke. Periodontal diseases are considered as an independent risk factor for vascular disease of the brain. Therefore, the prevention of periodontal disease is important, also early detection and treatment. Dental care should be an essential element of primary and secondary prevention of vascular events of central nervous system. KEY WORDS: stroke, vascular diseases, atherosclerosis, periodontal diseases Wiad Lek 2014, 67 (2), 554-557 WPROWADZENIE Udar mózgu wg definicji WHO jest to zespół kliniczny charakteryzujący się nagłym pojawieniem się ogniskowych lub globalnych zaburzeń czynności mózgu, które – jeżeli nie doprowadzą wcześniej do zgonu – utrzymują się dłużej niż 24 godziny i nie mają innej przyczyny niż naczyniowa [1]. Jest to jedna z czterech głównych przyczyn śmiertelności w większości krajów na świecie. Stanowi także główną przyczynę niesprawności u osób po 60. roku życia. 554 Czynniki ryzyka udaru mózgu dzielimy na niemodyfikowalne oraz poddające się modyfikacji. Do pierwszej grupy zaliczamy: wiek (zapadalność zwiększa się dwukrotnie z każdą dekadą po 55. roku życia), płeć męską, rasę czarną oraz czynniki genetyczne. Do czynników modyfikowalnych zwiększających ryzyko udaru mózgu zaliczamy: nadciśnienie tętnicze, choroby serca (w tym migotanie przedsionków i zawał mięśnia sercowego), cukrzycę, hipercholesterolemię, bezobjawowe zwężenie tętnicy szyjnej wewnętrznej, przemijający atak niedokrwienny Związek pomiędzy chorobami jamy ustnej a udarem mózgu (TIA), zakażenia, choroby naczyń obwodowych, choroby krwi, hiperhomocysteinemię, migrenę, otyłość, zespół bezdechu sennego, nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu, zły status socjoekonomiczny [1, 2]. W ostatnich latach przeprowadzono wiele badań dotyczących wpływu zapalenia przyzębia na powstawanie chorób układu naczyniowego, w tym na rozwój udaru mózgu, zarówno niedokrwiennego, jak i krwotocznego. Celem niniejszej pracy było przedstawienie zależności pomiędzy chorobami przyzębia a udarem mózgu na podstawie dostępnego piśmiennictwa. CHOROBY PRZYZĘBIA A OGÓLNOUSTROJOWY PRZEWLEKŁY STAN ZAPALNY Przyzębiem nazywamy tkanki otaczające ząb, takie jak: dziąsło, ozębna, kość wyrostka zębodołowego i cement korzeniowy. Choroby przyzębia, powstają na skutek infekcji bakteryjnej, między innymi wywołanej przez: – Porphyromonas gingivalis, – Treponema dentoticola, – Tannarella forsytha (Bacteroides forsythus), – Aggregatibacter actinomycetemcomitans, – Prevotella intermedia, – Streptococcus sanguis, – Fusobacterium nucleatum. Bakterie te wchodzą w skład płytki nazębnej. [3,4]. Przewlekły stan zapalny powoduje niszczenie tkanek przyzębia prowadząc do pogłębienia kieszonek przyzębnych, utraty przyczepu łącznotkankowego (CAL) oraz utraty kości wyrostka zębodołowego. Do czynników ryzyka chorób przyzębia zalicza się [4].: • złą higienę jamy ustnej, • starszy wiek, płeć męską, • otyłość, • cukrzycę, • palenie tytoniu, • stres. Udowodniono, że u pacjentów z chorobami przyzębia dochodzi do powstania ogólnoustrojowego przewlekłego stanu zapalnego, który jest z kolei czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, głównie chorób dużych naczyń, w tym miażdżycy, a także przewlekłego stanu zapalnego toczącego się w blaszce miażdżycowej. Miażdżyca zaś jest uznanym czynnikiem ryzyka udaru mózgu w mechanizmie zakrzepowym lub zatorowo-naczyniowym. Istnieje kilka hipotez mówiących o patofizjologicznym związku pomiędzy zapaleniem przyzębia a udarem mózgu: mikrobiologiczna, mediatorowa, molekularnej mimikry oraz wspólnej podatności genetycznej na zapalenie przyzębia i miażdżycę [3−6]. Miażdżycę uważa się za chorobę zapalną indukującą układ immunologiczny. Dotychczasowe prace badawcze wykazały, że wiele patogennych drobnoustrojów jest powiązanych z zapoczątkowaniem oraz nasileniem aterogenezy. Do drobnoustrojów tych należą między innymi periodontopatogeny, których obecność zidentyfikowano także w blaszkach miażdżycowych [5]. Ghizoni i wsp. [3] udowodnili, że częstość występowania Porphyromonas gingivalis u pacjentów z udarem mózgu jest większa niż w grupie kontrolnej (odpowiednio 60% oraz 10%). Podczas aterogenezy uwalniane są do krwioobiegu mediatory zapalne oraz cytokiny (IL-1, IL-6, TNF-a, hsCRP, inhibitor aktywatora plazminogenu). Ponadto choroby przyzębia w wyniku przewlekłego stanu zapalnego powodują wzrost poziomu CRP. Podwyższony poziom CRP uważany jest za czynnik ryzyka chorób naczyniowych, w tym udaru mózgu. Wpływa to negatywnie na przebieg kliniczny choroby [3, 5, 7−11]. CHOROBY PRZYZĘBIA A UDAR MÓZGU W ostatnich latach wykonano wiele badań dotyczących związku pomiędzy chorobami przyzębia a udarem mózgu. Powstało także kilka metaanaliz dotychczasowych badań. Tworzono grupy testowe (pacjenci z udarem mózgu) oraz grupy kontrolne (pacjenci bez wywiadu w kierunku chorób naczyniowych OUN). Obecność oraz stopień zaawansowania periodontopatii oceniano między innymi, oznaczając: głębokość kieszonek przyzębnych, krwawienie na sondowanie, wskaźnik płytki nazębnej, liczbę utraconych zębów [3, 9, 11−13], poziom przyczepu łącznotkankowego (CAL) [3, 8, 9, 11, 13] oraz utratę kości wyrostka zębodołowego [11, 12]. Ghizoni i wsp. [3] oceniali ponadto częstość występowania periodontopatogenów, takich jak Porphyromonas gingivalis i Aggregatibacter actinomycetemcomitans w kieszonkach przyzębnych obu badanych grup. Analizie poddali 20 pacjentów z udarem krwotocznym i niedokrwiennym oraz grupę 60 zdrowych osób. Z przeprowadzonej analizy wynika, że pacjenci z udarem mózgu mieli bardziej zaawansowaną chorobę przyzębia. Także w grupie badanej częstość występowania P. gingivalis była większa niż w grupie kontrolnej (odpowiednio 60% i 10%). Nie ujawniono natomiast obecności A. actinomycetemcomitans w obu grupach. W podziale na podgrupy pacjenci z udarem niedokrwiennym mieli głębsze kieszonki przyzębne i CAL w porównaniu z pacjentami z udarem krwotocznym. Natomiast rozpowszechnienie P. gingivalis było większe w grupie z udarem krwotocznym. Simm i wsp. [9] przeprowadzili badania na populacji koreańskiej liczącej w grupie badanej: 118 pacjentów z udarem niedokrwiennym, 143 z udarem krwotocznym oraz grupę kontrolną 214 osób bez wywiadu naczyniowego. Udowodniono korelację pomiędzy stopniem zapalenia przyzębia a udarem mózgu; szczególnie silną u pacjentów poniżej 60. roku życia i bez obciążania chorobą nadciśnieniową. Ponadto wykazano korelację pomiędzy występowaniem udaru mózgu a liczbą utraconych zębów. Opublikowane rok później badanie Choe i wsp. [14] oceniało związek pomiędzy utratą zębów, nadciśnieniem tętniczym a ryzykiem wystąpienia udaru wśród populacji koreańskiej liczącej 867256 osób. Okres obserwacji trwał 14 lat. Autorzy wykazali, że ryzyko zachorowania na różne podtypy udaru wzrasta wraz z liczbą utraconych zębów w podobnym stopniu dla udaru krwotocznego, jak niedokrwiennego. Wśród kobiet badanej populacji szczególnie silny związek występuje pomiędzy utratą zębów, nadciśnieniem tętniczym a udarem krwotocznym. Pradeep i wsp. [13] przeanalizowali 200 przypadków wśród populacji Indian, w tym 100 po przebytym incydencie niedokrwiennym OUN. Ujawniono, że w porównaniu z grupą kontrolna u pacjentów z udarem występowały znacznie bardziej zaawansowane zmiany o charakterze periodontitis. 555 Katarzyna Jelito-Barglik i wsp. Natomiast Holmlund i wsp. [12] w obserwacji 7674-osobowej populacji szwedzkiej wykazali powiązanie pomiędzy stanem zdrowia jamy ustnej a udarem. Nie znaleźli zależności pomiędzy liczbą pozostałych zębów a śmiertelnością spowodowaną udarem. Slowik i wsp. [8] oceniali związek pomiędzy stopniem zaawansowania zapalenia przyzębia oraz bezzębnością a nasileniem deficytu neurologicznego u pacjentów z udarem niedokrwiennym OUN. Badaniu poddano 169 pacjentów, którzy w latach 2008−2009 doznali pierwszego w życiu incydentu niedokrwiennego OUN. Z ich pracy wynika, iż zaawansowana choroba przyzębia oraz bezzębność koreluje z większym deficytem neurologicznym niż w przypadku umiarkowanego stadium choroby. W metaanalizie przeprowadzonej przez Joshipura i wsp. [10] sześć prac dotyczyło udaru mózgu. Cztery z nich wykazały znacznie podwyższone ryzyko wystąpienia udaru mózgu wśród osób z chorobami przyzębia. W jednej ryzyko to było nieistotne statystycznie. W kolejnej nie wykazano zależności pomiędzy tymi dwoma schorzeniami. Konopka w swoim opracowaniu [5] oceniał dowody wynikające z opublikowanych do 2009 roku doniesień. Prace podzielił na: badania kliniczno-kontrolne, kohortowe, metaanalizy i badania interwencyjne. Na podstawie tej analizy wysnuł wniosek, że zapalenie przyzębia jest istotnym niezależnym czynnikiem ryzyka udaru mózgu. Metaanaliza Sfyroerasa [11] uwzględnia 13 prac opublikowanych w bazie danych Medline do 2010 roku, w tym 6 prospektywnych i 7 retrospektywnych. Z przeanalizowanych badań wynika, że skorygowane ryzyko udaru mózgu jest większe w grupie pacjentów z chorobami przyzębia. Wynik z przedziałem ufności części z włączonych do tej metaanalizy badań ukazuje silny związek pomiędzy zapaleniem przyzębia a chorobą naczyniową mózgu u młodszych pacjentów. PODSUMOWANIE Aktualny stan wiedzy, poparty przeprowadzonymi dotychczas badaniami, wskazuje na związek pomiędzy procesem zapalnym przyzębia a etiologią chorób naczyniowych, w tym udarów mózgu. Periodontopatie uznane są za niezależny czynnik ryzyka chorób naczyniowych. W związku z powyższym ważne jest zapobieganie powstawaniu chorób przyzębia, wczesne ich rozpoznawanie oraz leczenie. Istotne jest także wpisanie konsultacji stomatologicznej do kanonu profilaktyki pierwotnej i wtórnej incydentów naczyniowych OUN. Zgodnie z rekomendacjami opublikowanymi po spotkaniu ekspertów na temat związku chorób przyzębia z chorobami ogólnoustrojowymi w 2009 r. [15]: „Każdy chory ze świeżo rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca i udarem mózgu powinien zostać skierowany na konsultację stomatologiczną w celu oceny stanu jamy ustnej i ewentualnej choroby przyzębia”, zaś „w razie rozpoznania choroby przyzębia u osoby z chorobą niedokrwienną serca i/lub po zawale serca oraz po udarze mózgu należy podjąć aktywne leczenie stomatologiczne i periodontologiczne, co może przedłożyć się na poprawę rokowania”. Wdrożenie powyższego postępowania jest istotne, ponieważ nawrotowy udar mózgu występuje często. Dotyczy 556 on 3−10% pacjentów w ciągu pierwszego miesiąca od zachorowania naczyniowego oraz w zależności od opracowań 4−14% pacjentów rocznie. Według zbiorczych danych ryzyko wystąpienia nawrotowego udaru mózgu dotyczy 6% pacjentów w skali roku po przebytym niewielkim udarze oraz 9% po przebytym rozległym udarze OUN [2]. Bardzo ważna jest także edukacja społeczeństwa oraz zwiększenie poziomu wiedzy na temat chorób jamy ustnej i ich roli w powstawaniu chorób ogólnoustrojowych, w tym również incydentów naczyniowych OUN. Jak dowiodło ankietowe badanie Sanossiana i wsp. [16] przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych, wśród osób po przebytym udarze mózgu odnotowuje się niski wskaźnik wizyt stomatologicznych. Zaledwie 46% ankietowanych odwiedziło gabinet stomatologiczny przynajmniej 1 raz w ciągu 12 ostatnich miesięcy. Pozostali ankietowani odwiedzają stomatologa rzadziej lub wcale. Do czynników wpływających pozytywnie na częstość wizyt u stomatologa autorzy zaliczają: płeć żeńską, związek małżeński, stopień wykształcenia oraz kontakt z lekarzem POZ w ciągu roku. PIŚMIENNICTWO 1. Kozubski W., Liberski P.: Choroby układu nerwowego, PZWL, Warszawa 2004. 2. Rowland L.P., Pedley T.A.: Neurologia Merita tom 1, Wydawnictwo Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2012. 3. Ghizoni J.S., Taveira L.A., Garlet G.P. i wsp.: Increased levels of Porphyromonas gingivalis are associated with ischemic and hemorrhagic cerebrovascular disease in humans: an in vivo study. J. Appl. Oral Sci. 2012, 20(1), 104-112. 4. Franek E., Górska R.: Choroby przyzębia a układ sercowo-naczyniowy – kliniczna interpretacja badania stomatologicznego. Choroby Serca i Naczyń 2009, 3, 142146. 5. Konopka T.: Związek pomiędzy chorobami przyzębia a udarem mózgu – analiza krytyczna dotychczasowych badań. Czas Stomatol. 2009, 62, 567-577. 6. Kebschul M., Demmer R.T., Papapanou P.N.: “Gum bug, leave my hart alone!” – Epidemiologic and mechanistic evidence linking periodontal infections and atherosclerosis. J. Dent. Res. 2010, 89(9), 879-902. 7. Offenbacher S., Beck J.D., Moss K. i wsp.: Results from the periodontitis and vascular events (PAVE) study: a pilot multicentered, randomized, controlled trial to study effects of periodontal therapy in a secondary prevention model of cardiovascular disease. J. Periodontol. 2009; 80 (2), 190-201. 8. Slowik J., Wnuk M.A., Grzech K. i wsp.: Periodontitis affects neurological deficit in acute stroke. J. Neurol. Sci. 2010, 297, 82-84. 9. Sim S.J., Kim H.D., Moon J.Y. i wsp.: Periodontitis and the risk for non-fatal stroke in Korean adults. J. Periodontol. 2008, 79, 1652-1658. 11. Joshipura K., Zevallos J.C., Ritchie C.S.: Strength of evidence relating periodontal disease and atherosclerotic disease. Compend. Contin. Educ. Dent. 2009, 30(7), 430439. 12. Sfyroeras G.S., Roussas N., Saleptsis V.G., Argyriou C., Giannoukas A.D.: Association between periodontal disease and stroke. J. Vasc. Surg. 2012, 55, 11781184. 13. Holmlund A., Holm G., Lind L.: Number of teeth as a predictor of cardiovascular mortality in a cohort of 7,674 subjects followed for 12 years. J. Periodontol. 2010, 81, 870-876. 14. Pradeep A.R., Hadge P., Arjum Raju P. i wsp.: Periodontitis as a risk factor for cerebral accident: a case-control study in the Indian population. J. Periodont. Res. 2010, 45, 223-228. 15. Choe H., Kim Y.H., Park J.W., Kim S.Y., Lee S.Y., Jee S.H.: Tooth loss, hypertension and risk for stroke in a Korean population. Atherosclerosis 2009, 203, 550-556. Związek pomiędzy chorobami jamy ustnej a udarem mózgu 16. Górska R.: Sprawozdanie z niezależnego panelu ekspertów na temat związku chorób przyzębia z chorobami ogólnoustrojowymi. Kardiol. Pol. 2009, 67, 708-710. 17. Sanossian N., Gatto N.M., Ovbiagele B.: Subpar utilization of dental care among Americans with a history of stroke. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2011, 20(3), 255-259. Adres korespondencyjny: Beata Łabuz-Roszak Katedra i Klinika Neurologii w Zabrzu Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach ul. 3-go Maja 13/15 41-800 Zabrze e-mail: [email protected] tel. (32) 3704584 Pracę nadesłano: 19.02.2014 Przyjęto do druku: 21.12.2014 Kampania 1% Szanowni Państwo, Zgodnie z Ustawą o działalności pożytku publicznego i o wolontariacie z dn. 24.04.2003 roku /Dz. Ust. Nr. 96 poz. 873/ od 2005 roku możemy decydować jak zostanie wydatkowany 1% z naszego podatku. Zamiast trafić do fiskusa może on wesprzeć wybraną Organizację Pożytku Publicznego. Przekazując 1% dla Polskiego Towarzystwa Lekarskiego zwiększamy możliwość: F poprzez kształcenie ustawiczne, pogłębianie wiedzy oraz podnoszenia poziomu naukowego i kwalifikacji zawodowych lekarzy; F świadczenia pomocy dla tych lekarzy i ich rodzin, które znajdują się w szczególnie trudnej sytuacji życiowej i materialnej; F zwiększenie opieki nad lekarzami emerytami i lekarzami rencistami; F bardziej aktywnej opieki nad absolwentami studiów medycznych, potrzebujących pomocy POLSKIE TOWARZYSTWO LEKARSKIE Millenium Bank w Warszawie nr 74 1160 2202 0000 0000 7623 1675 ODPIS 1% PODATKU ZA ROK 2014 Zarząd Główny Polskiego Towarzystwa Lekarskiego uprzejmie przypomina, iż nadal istnieje możliwość dokonania odpisu 1% od podatku dochodowego na rzecz organizacji pożytku publicznego jakim jest nasze Towarzystwo. Odpis za rok 2014 będzie odbywać się za pośrednictwem Urzędów Skarbowych (nie wypełniamy blankietów wpłaty). W zeznaniu podatkowym należy tylko w odpowiedniej rubryce wpisać nazwę organizacji, na którą chcecie Państwo dokonać odpisu oraz nr KRS: 0000135837. Apelujemy o szeroką informację na ten temat w środowisku lekarskim. 557 Współczesne spojrzenie na relacje lekarz-pacjent Contemporary view on physician-patient relationship Anatol Święcicki Katedra i Klinika Medycyny Wewnętrznej Nr3, Narodowy Uniwersytet Medyczny im. O.O. Bohomolca, Kijów, Ukraina STRESZCZENIE Jednym z ważniejszych warunków prowadzenia skutecznego procesu leczenia jest właściwy kontakt psychiczny lekarza z chorym. Kultura obcowania, zewnętrzny wygląd lekarza, jego sposób badania nie powinny wywoływać u chorego negatywnej reakcji, dlatego lekarz powinien unikać używania terminów i wyrażeń niezrozumiałych dla chorego i mogących wywołać obawy, wątpliwości czy wręcz niepokój. Dotyczy to zwłaszcza sytuacji zastosowania inwazyjnych metod badań czy wyboru niektórych sposobów leczenia. Postęp technologiczny w medycynie również nie powinien zastępować właściwego kontaktu lekarza z pacjentem. Wnikliwie badający lekarz musi pamiętać, że leczy nie tylko chorobę, ale przede wszystkim chorego. SŁOWA KLUCZOWE: etyka lekarska, relacje lekarz-pacjent, komunikacja, odpowiedzialność lekarza. ABSTRACT One of the most important conditions of successful treatment is adequate psychological contact between physician and patient. Culture of communication, appearance of a physician, method of examination should not cause a negative reaction in patient. Contact between physician and patient may cause in patient fear or nervousness. Especially it is related to the use of invasive methods or selecting between different methods of treatment. Advances in the technological area and its application in medicine should not replace direct contact between physician and patient. During the management of the patient physician should remember that he treats not only the patient, but, above all, patient. KEYWORDS: medical ethics, doctor – patient relations, communication, responsibility of physician. Wiad Lek 2014, 67 (2), 558-562 „Relacje między pacjentem a lekarzem powinny opierać się na ich wzajemnym zaufaniu”. Kodeks Etyki Lekarskiej, Art. 12. (Warszawa, 2004) Od początku tworzenia podstaw medycyny podejmowane są próby usystematyzowania etycznych zasad postępowania lekarskiego. Jeszcze Hipokrates (460−377 p.n.e.) przedstawił w Corpus Hipocraticum teoretyczne podstawy zasad etycznych dla medyków, a traktat ten do dzisiaj jest aktualny, stanowiąc fundament etyki lekarskiej. Jako pierwszy przekonująco udowodnił konieczność indywidualnego podejścia do każdego chorego, a więc można go uznać za twórcę zasady indywidualizacji w medycynie. Współczesny lekarz powinien być człowiekiem o dużej erudycji, który zawsze jest dobrze zorientowany w najważniejszych sprawach nie tylko swojego zawodu, ale interesuje się także filozofią i polityką, literaturą piękną oraz sztuką, kulturą i sportem. Według K.Galena (131−201 n.e.), „dobry lekarz jest 558 również filozofem” [1]. Będąc osobą publiczną, zawsze powinien dbać o swój rozwój duchowy, wygląd zewnętrzny, ubiór, a swoje zachowanie powinien dostosowywać do bogactwa świata zewnętrznego życia [2]. Jeszcze Hipokrates stawiał wszystkim adeptom sztuki medycznej wysokie wymagania − niemal obowiązek – dbania o moralność swojego życia. Lekarz powinien być lekarzem zawsze – zarówno w placówce medycznej, w czasie pracy, jak i poza nią. Zawsze zobowiązany jest ratować ludzkie życie i nigdy z tego obowiązku nie może być zwolniony. Leczy on nie tylko ciało chorego, lecz całego człowieka – obejmując także jego sferą psychiczną i duchową. Stąd tak istotna jest prawość całego jego życia [3]. Wysoki poziom kultury lekarza nierozerwalnie związany jest z czystością jego etyki. Ta prawda jest wspaniale odzwierciedlona w znanym aforyzmie polskiego Współczesne spojrzenie na relacje lekarz-pacjent lekarza – filozofa Władysława Biegańskiego: „Nie będzie dobrym lekarzem ten, kto nie jest dobrym człowiekiem” [4]. Papież Jan Paweł II w swoich wypowiedziach zawsze podkreślał, że obowiązkiem lekarza jest posługa choremu z zachowaniem jego godności i wierne służenie choremu w obronie i ochronie jego życia [5]. Kościół traktuje zawód lekarza jako powołanie równe powołaniu kapłańskiemu, niezwykle szlachetne i mające wysokie uznanie społeczne [1]. Ksiądz T. Biesaga [6] zwraca uwagę na pewne tendencje w obszarze filozofii medycyny, bioetyki i etyki medycznej obecne również w działalności niektórych organizacji społecznych i politycznych, które zmierzają do ograniczenia, względnie wyrugowania klauzuli sumienia z praktyki medycznej. Praca lekarza polega na kontakcie z innym człowiekiem, ale ważne jest to, że człowiek ten zagrożony jest chorobą. Kontakt z osobą dotkniętą tak trudnym doświadczeniem, jakim jest choroba, wymaga wielu umiejętności i odpowiednich predyspozycji. Lekarz uczestniczący w procesie leczenia nie ma decydującego głosu w sprawach pacjenta, ale to właśnie on – lekarz – często styka się z chorym i tworzy atmosferę sprzyjającą nawiązaniu z nim kontaktu. Generalnie z relacji pacjent-lekarz wynika pewna asymetria. To pacjent potrzebuje wiedzy, umiejętności i pomocy lekarza, a nie odwrotnie. Pacjent ponadto reprezentuje z reguły tylko siebie, podczas gdy za lekarzem stoją prestiż wiedzy medycznej i system instytucji opieki zdrowotnej [7]. Karta Lekarza, opublikowana w 2002 roku przez European Federation of Internal Medicine, American College of PhysiciansAmerican Society of Internal Medicine oraz American Board of Internal Medicine, zalicza następujące podstawowe zasady wykonywania zawodu lekarza w trzecim tysiącleciu [8]: 1. Nadrzędność dobra pacjenta 2. Autonomię pacjenta 3. Sprawiedliwość społeczną. Lekarze powinni czynnie dążyć do wyeliminowania dyskryminacji w ochronie zdrowia ze względu na kolor skóry, płeć, status społeczno-ekonomiczny, pochodzenie społeczne, religię czy inne kategorie społeczne [9]. Połączone zasady regulacji prawnych i norm postępowania lekarza, uwarunkowanych specyfiką jego działania − to etyka lekarska, która obejmuje sferę moralności lekarza, jego wzajemne relacje z chorymi i ich rodzinami, współpracownikami, a także dotyczy jego zachowania w rodzinie i codziennym obcowaniu w zespole i społeczeństwie. Częścią składową etyki lekarskiej jest deontologia – połączenie etycznych norm wykonywania swoich obowiązków zawodowych przez pracowników medycznych. Podstawy deontologii związane są z imieniem Hipokratesa, który pierwszy sformułował naukę „o lekarskim obowiązku czyli o sztuce obcowania z chorym”. W zawodzie lekarza kultura obcowania jest bardzo ważnym czynnikiem wpływającym na sukces w leczeniu. Właśnie od kultury obcowania lekarza z chorym bardzo zależy czy zbudowana zostanie u niego wiara w lekarza, tak nieodzowna dla efektywnego leczenia. Zdolność pozytywnego nastawienia do siebie chorego, optymizm, duchowe ciepło i zawodowa pewność, wzbudzają u chorego nadzieję na wyzdrowienie, budzą chęć życia, maksymalnie mobilizują rezerwy organizmu. Nieumiejętne zachowanie lekarza, suchość, nieostrożne wzmianki, mogą być przyczyna dodatkowych cierpień. Chory zawsze oczekuje od lekarza pomocy, uczucia, zrozumienia i podtrzymania. Uczucie, współprzeżywanie, zdolność do wysłuchania chorego i umiejętnej rozmowy to jakości nieodłączne od lekarskiego zawodu. Sama tylko rozmowa z lekarzem powinna przynosić choremu poprawę. Dawniej mówiono „Lekarz ma trzy naboje – słowo, roślinę i nóż.” I nieprzypadkowo na pierwszym miejscu postawiono „słowo”, które „jest takim jak realne podrażnienie, ale jednocześnie tak wszechstronnie pomocne, jak nic innego; ono dzięki całemu wcześniejszemu życiu dorosłego człowieka, powiązane jest ze wszystkimi wewnętrznymi i zewnętrznymi podrażnieniami, które działa zarówno pozytywnie, jak i negatywnie. O tym lekarz nie może zapominać. Sumienie lekarza ma odróżniać dobro od zła, i w żadnym wypadku nie może kierować się zbiorem norm prawnych i podlegać mu. Toteż A. Einstein przestrzegał: „Nigdy nie postępuj wbrew swojemu sumieniu nawet, jeśli zażąda tego państwo”. Życie bieżące i historia uczą, że więcej zagrożeń dla człowieka wynika ze strony prawa niż sumienia [10]. Podstawą skutecznego leczenia jest właściwa komunikacja między personelem medycznym a pacjentem. W dzisiejszych czasach, gdy wzrasta poziom świadomości oraz wykształcenia społeczeństwa, rośnie także potrzeba przekazywania pacjentom jak największej liczby informacji na temat ich stanu zdrowia, przyczyn choroby, przesłanek do stosowania danej terapii oraz oczekiwanych rezultatów. Właściwa komunikacja, zarówno wewnątrz placówki, jak i z podmiotami zewnętrznymi, uważana jest za istotny czynnik warunkujący sukces każdej organizacji [11]. Według psychiatry i neuropatologa W.M. Bechteriewa, jeśli po odwiedzinach lekarza stan chorego nie poprawił się – był to niedobry lekarz. Francuski wojskowy lotnik, pisarz i dziennikarz − autor Małego Księcia Antoine de Saint-Exupery rozważając do jakiego lekarza będzie się zwracać, kiedy zachoruje, doszedł do wniosku, że najpierw musi być to dobry lekarz, który go wysłucha, obejrzy i uspokoi. Ponieważ dla Exupery „jedyna prawdziwa rozkosz – to rozkosz ludzkiego obcowania”. Celem komunikacji lekarza z pacjentami objętymi jego opieką jest wzajemne zrozumienie, kształtowanie właściwych relacji, udzielenie skutecznej pomocy. Kontakt lekarza z człowiekiem – jako jednostką, rodziną, grupą – to specyficzny stosunek społeczny mający na celu zaspokajanie istotnych dla życia i zdrowia potrzeb. Aby zrozumieć proces komunikacji w układzie pacjent-chorobalekarz, należy go postrzegać z perspektywy co najmniej trzech nauk: socjologii, psychologii i medycyny. Pozwala to rozpoznać i pokonać bariery w tej komunikacji, co przekłada się na bezpośrednie korzyści dla lekarza i pacjenta. Lekarz, który potrafi prowadzić właściwą rozmowę z pacjentem i radzić sobie z trudnymi emocjami towarzyszącymi poważnym chorobom, szybciej zdobędzie jego zaufanie [12]. Na podstawie analizy dokumentów dotyczących organizacji i funkcjonowania podstawowej opieki zdrowotnej sformułowano teoretyczne modele relacji pomiędzy lekarzem a członkami rodziny pacjenta. Rodzina wpływa na zdrowie w określonych obszarach: normatywnym, edukacyjnym, socjalnym itp., w szczególności poprzez: – uznawanie zdrowia jako wartości, – kształtowanie postaw prozdrowotnych, w tym: • prezentowanie wzorców zachowań prozdrowotnych, • czynną realizacje tych wzorców, • edukację członków rodziny w zakresie zdrowia i choroby [13]. 559 Anatol Święcicki Dobre opanowanie umiejętności komunikacji stanowi podstawę dobrej współpracy między zespołem interdyscyplinarnym a pacjentem chorym terminalnie i jego rodziną [14]. Badaniom problemu relacji lekarza i chorego poświęcona jest medyczna deontologia (z greckiego deon, deonsos – niezbędne, prawidłowe; logos – nauka), czyli jedność etycznych norm i zasad zachowania pracowników medycznych przy wypełnianiu obowiązków zawodowych. Niezbędność deontologii w działalności lekarza jest uwarunkowana przede wszystkim możliwością wystąpienia takich zachowań lub słów lekarza, które przyczynić się mogą do pogorszenia stanu − to jest wyzwalają negatywne, irytujące reakcje. W związku z tym, że obcowanie lekarza z chorym może być źródłem strachu, rozdrażnienia, psychonerwicy, należy unikać, w obecności pacjenta, używania terminów i wyrażeń, które mogą być niewłaściwie zrozumiane lub mogą przestraszyć chorego. Ważna jest prawidłowa i adekwatna ocena psychologii chorego, jego intelektu, stopnia poinformowania. Celowym jest dokładne określanie wewnętrznego obrazu choroby, to jest własnej oceny stanu choroby przez pacjenta, powagi sytuacji oraz tych lub innych objawów chorobowych. W przypadku zbyt wysokiej oceny powagi sytuacji czy niewłaściwego wyobrażenia o chorobie niezbędne są rozmowy lekarza z chorym, a nawet psychoterapia. W niektórych krajach lekarze uważają za celowe przedstawienie choremu pełnej informacji o powadze zachorowania, w tym i o niepokojących prognozach, motywując to koniecznością uczynienia przez pacjenta wielu przygotowań, na przykład rozporządzenia swoim majątkiem itp. Zazwyczaj, podobna informacja może stanowić ujemny, psychologiczny efekt, wywoływać uczucie skazania, rezygnację, depresję. Dlatego powiadamiania wyzwalające takie odczucia są niehumanitarne. W każdym razie, nawet jeśli chory jakimś sposobem dowiedział się o grożącym mu niebezpieczeństwie, lekarz powinien maksymalnie koncentrować uwagę chorego na faktach pozwalających traktować optymistycznie daną sytuację, budzących nadzieję i poprawiających nastrój. W takich przypadkach na lekarzu spoczywa wielkie psychiczne obciążenie: powinien on, rozumiejąc stan chorego, uspokoić go, odwrócić uwagę od obaw, strachu itp. Szczególnie trudne jest położenie lekarza przy beznadziejnych stanach pacjenta. I właśnie przy łożu umierającego współczesny lekarz, jak i tysiące lat temu, powinien podtrzymywać nadzieję, bowiem „najlepszy jest ten lekarz, który potrafi wmówić choremu nadzieję, która w wielu przypadkach jest najlepiej działającym lekarstwem” Psychiczny kontakt lekarza z chorym jest bardzo ważny w prowadzeniu procesu leczenia. Ton rozmowy powinien być otwarcie pouczający, mentorski. Do chorego należy zwracać się używając jego imienia. Warto wyjaśniać zarówno uwarunkowania negatywnie wpływające na psychikę i te mające pozytywny wpływ na chorego. Ważne, by zawsze znaleźć temat do rozmowy pozwalającej nawiązać właściwy kontakt z pacjentem. Nie warto sprzeczać się z pacjentem i doprowadzać do antagonizmu wyprowadzającego z równowagi obu rozmówców. Niewątpliwie w każdym klinicznym badaniu jednakowo aktywnie bierze udział i chory, i lekarz. Na każdym etapie badania pacjenta bardzo wyraźnie pojawia się cały zespół problemów etycznych, chociaż wiele z nich rozwiązuje się dość prosto (szczególnie na wczesnych etapach obcowania z chorym), jeśli 560 kultura obcowania, zewnętrzny wygląd lekarza, jego sposób badania nie wyzwalają negatywnej reakcji chorego. Jedną z podstaw odpowiedzialności lekarza, stanowiącą zapewne najważniejsze ogniwo, jest odpowiedzialność prawna, w obszarze której istotną rolę pełnią zespoły norm dotyczące odpowiedzialności cywilnej i karnej, zawarte w Kodeksie Etyki Lekarskiej [15]. Zgodnie z Kodeksem Etyki Lekarskiej, lekarz ma swobodę wyboru w zakresie metod postępowania, które uzna za najskuteczniejsze. Powinien jednak ograniczyć czynności diagnostyczne, lecznicze i zapobiegawcze do rzeczywiście potrzebnych choremu, zgodnych z aktualnym stanem wiedzy medycznej [16]. Bardzo często etyczne problemy wiążą się z koniecznością wykorzystania w badaniach narzędzi, szczególnie przy inwazyjnych metodach badań, a także z wyborem pewnych metod leczenia. Wynikają one z faktu, że nawet zastosowanie nieinwazyjnych, np. rentgenokontrastowych, metod badania może prowadzić do komplikacji. A przy zastosowaniu bardziej skomplikowanych metod (bronchografia, cewnikowanie, różne rodzaje badań endoskopowych) prawdopodobieństwo wystąpienia komplikacji (na przykład rozerwanie i perforacja ścianki organu, krwotok, embolia, zatrzymanie akcji serca) zwiększa się, choć wzrost nie przewyższa 0,2−0,3%. Szczególnie trudna sytuacja jest wtedy, kiedy współczesny lekarz musi zdecydować o zastosowaniu procedur diagnostycznych, które powodują traumatyzację organu (centeza opłucnej, biopsje). Na przykład przy biopsji wątroby występuje ryzyko takich komplikacji, jak krwawienie, krwiak, opłucna, zapalenie otrzewnej, wstrząs opłucnowy, uszkodzenie kanalika żółciowego. Zakłady lecznicze, które stosują te metody badania często znajdują się w gorszym położeniu niż zakłady niestosujące ich i tym samym mniej ryzykujące. Niewątpliwie, trzeba podkreślić, że tendencja przeprowadzania „biopsji wszystkiego co można przebiopsjować” nie powinna być regułą. Jednak wieloletnie doświadczenie wykorzystania tych metod w medycynie, prawidłowo ustanowione przy ich pomocy diagnozy u tysięcy chorych i wreszcie związana z nimi możliwość racjonalnego leczenia upewniają nas w celowości i niezbędności ich stosowania. W związku ze stale wzrastającym zastosowaniem techniki w medycynie wynika pewne niebezpieczeństwo braku łączności między lekarzem i chorym. Współczesne oprzyrządowanie medyczne to pierwszy „pomocnik lekarza”, ale ono nie może go zastąpić. Lekarz, który przyzwyczaił się korzystać z gotowych już danych diagnostycznych i w taki sposób uzależnił się od techniki, nie rozwija w sobie klinicznego myślenia i zanika w nim potrzeba rozumienia chorego, zmniejsza się zdolność indywidualnego spostrzegania jego problemów. Dlatego w medycynie prawidłową jest dewiza –„technice – tak, technokratyzmowi – nie!”. Racjonalne i adekwatne rozwiązywanie podobnych zadań klinicznych wymaga od współczesnego lekarza – oprócz wiedzy zawodowej – maksimum taktu i uwagi dla pacjenta, umiejętności doprowadzenia chorego do samodzielnego przyjmowania rozstrzygnięć o konieczności tego lub innego badania, niezależnie od tego na ile jest ono uciążliwe dla pacjenta. W szeregu przypadków (szczerze mówiąc – bardzo często) podobne problemy jesteśmy zmuszeni omawiać z rodziną i bliskimi przyjaciółmi chorego. Współczesne spojrzenie na relacje lekarz-pacjent Inny duży krąg problemów etycznych w pracy współczesnego lekarza związany jest z prowadzeniem leczenia farmakologicznego. Komplikacje farmakoterapii są dostatecznie znane, bowiem niektóre lekarstwa mogą nawet zaburzać obraz kliniczny, np. upodobniając go do tocznia rumieniowatego układowego (przy zastosowaniu nowokainy), śródmiąższowego zapalenia płuc (nitrofuran), guzkowe zapalenie tętnic (sulfonamid). Na przestrzeni wielu lat lekarze postępowali zgodnie z dewizą wielkiego angielskiego lekarza Sir Wiliama Oslera: Aequanimitas et imperturbabilitas („Zrównoważenie i niewzruszoność”). Niewzruszoność (imperturbabilitas) W. Osler specjalnie cenił, stawiając tę cechę na równi z zimną krwią i opanowaniem niezbędnymi lekarzowi w każdych okolicznościach, pomagającymi utrzymywać jasność osądu nawet w momencie największego napięcia i przede wszystkim uzyskać wiarę chorego. Rozwinięciu tej cechy według W. Oslera sprzyja nagromadzone doświadczenie i dobra znajomość różnych aspektów patologii . Zrównoważenie wewnętrzne (aequanimitas) stanowi jedność z życiową filozofią myślącego lekarza. Trudno osiągnąć tę jedność – jest ona jednak niezbędna zarówno w przypadkach sukcesów, jak i porażek. Tylko cierpliwość pozwala człowiekowi być ponad życiowymi próbami. Dewiza Aequanimitas et imperturbabilitas w pewnym okresie była szeroko rozpowszechniona wśród lekarzy całego świata; trzeba pamiętać o niej i dziś. „Trzeba mieć prawdziwe powołanie, aby działać jako praktykujący lekarz, żeby zachować duchową równowagę, przy różnorodnych niesprzyjających warunkach w życiu. Duchowy rozwój lekarza-praktyka pomaga mu zachować tę równowagę, która daje możliwość wypełniać jego święty obowiązek wobec bliźnich i wobec Ojczyzny, co warunkuje rzeczywiste szczęście w życiu”. Należy zauważyć, że nawet jeśli mamy bardzo wyraźny kliniczny obraz choroby, pod jej symptomami nie wolno tracić osobowości pacjenta. Przenikliwy lekarz zawsze rozpatruje różnorodne objawy choroby jako sygnały odnoszące się do chorobowego stanu pacjenta w danym momencie. Na obraz choroby składa się etiologia, specyfika jej rozwoju (patogenezą), warunki ekologiczne, ale pełny obraz choroby tworzy pacjent z jego indywidualnymi somatycznymi i psychicznymi właściwościami, co warunkuje konieczność kuracji indywidualnej. Złączenie jednostkowości z ogólnością wprowadza nas w tajemny świat sztuki lekarskiej, sztuki która zmierza do przywrócenia harmonii, zerwanej przez chorobę [17]. „Odnoście się z wielką uwagą do konkretnego chorego, więcej niż do specyficznych cech choroby – nauczał młodych lekarzy i studentów Sir Wiliam Osler, – oto czemu zbadanie symptomów choroby zgodnie tylko z podręcznikami (zwykle studenci nadużywają takiego sposobu podejścia), to ogromny błąd. Patrz, a potem myśl, porównuj i wyciągaj wnioski. Ale najpierw – patrz”. Aby przeprowadzić racjonalne poszukiwania diagnostyczne adekwatnego leczenia, lekarz powinien mieć dostatecznie szeroką wiedzę zaczerpniętą z literatury i praktyki, którą stale powinien uzupełniać. W Stanach Zjednoczonych lekarz przeciętnie otrzymuje do pięciu tytułów czasopism medycznych w ciągu roku, zawierających często uzupełniające informacje, związane z nowymi metodami badań (na przykład, znacznie polepszających wizualizację różnych organów) lub leczenia opartych na zasadach nowej praktyki me- dycznej. W szczególności czasopisma medyczne zawierają nowe informacje o możliwościach zastosowania preparatów znacznie przedłużających życie chorych i poprawiających jego jakość. Na przykład, stało się aksjomatem, że praktycznie wszyscy chorzy po zawale lub cierpiący na dławicę piersiowę, powinni stale przyjmować kwas acetylosalicylowy w małych dawkach jako środek zmniejszający agregację trombocytów i zapobiegający tworzeniu się zakrzepów wewnątrznaczyniowych.Wszyscy lekarze i pacjenci powinni wiedzieć o ważności dla chorych cierpiących na nadciśnienie tętnicze przyjmowania do końca życia odpowiedniego preparatu poniżającego ciśnienie lub kombinacji preparatów. Dlatego należy uważać za błędną rekomendację niektórych lekarzy o leczeniu chorego na nadciśnienie tętnicze tylko w okresie podwyższonego ciśnienia tętniczego, gdyż bez podtrzymującej terapii ciśnienie zwykle szybko podnosi się, często niezauważalnie dla chorego, a utrzymujące się nadciśnienie gwałtownie zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowych katastrof (zawał, udar mózgu, zatrzymanie akcji serca). Rezultaty zakończonych w ostatnim dziesięcioleciu poważnych, kontrolnych badań świadczą o konieczności aktywnej terapii hypolipidemicznej z zastosowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statynów) u przeważającej większości chorych z poruszeniem przemiany lipoproteidów, szczególnie przy istnieniu innych czynników ryzyka (palenie tytoniu, nadwaga, cukrzyca typu B, nadciśnienie tętnicze). Tym sposobem, profilaktyczne przepisanie statynów nierzadko bywa uzasadnione jako środek profilaktyki pierwotnej, to znaczy wtedy, kiedy kliniczne symptomy chorób sercowo-naczyniowych jeszcze nie występują. Niestety, możliwe są pomyłki związane z niedostatecznym poinformowaniem i wykształceniem lekarza (dlatego niezbędne są czasopisma i książki, uczestnictwo w działaniach medycznych stowarzyszeń naukowych), a także ze zwykłą nieuwagą, bezczynnością, nieodpowiedzialnością, co może doprowadzić nawet do sądowych procesów. W związku z tym szczególnie jest ważne, żeby wszystkie zapisy w historii choroby były maksymalnie poprawne. Szczególnego znaczenia nabiera rola lekarza w przedstawieniu choremu aktualnej informacji o jego chorobie, to jest to, co w zachodniej literaturze przyjęto nazywać terminem education (wykształcenie, oświata, szkolenie). Szeroko są rozprzestrzenione, szczególnie za granicą, programy oświatowe (Europa, Stany Zjednoczone, Kanada, Australia i in.), których cele można określić następująco: – wykształcenie chorego podwyższa jego poziom poinformowania o chorobie i przyczynia się do zwiększenia wiary w lekarza, co dalej prowadzi do skutecznej współpracy lekarza i chorego, – osiągnięcie i podtrzymanie motywacji pacjenta do leczenia i obserwacji u lekarza, ponieważ większość chorób wymaga od chorego wysiłku związanego z długotrwałym, codziennym przyjmowaniu preparatów, kontroli swojego stanu i we właściwym czasie zwracania się do lekarza (planowego lub przy zmianach stanu). Podobna wiedza jest konieczna praktycznie przy wszystkich chronicznych chorobach, przede wszystkim przy astmie oskrzelowej, chorobie wieńcowej serca, nadciśnieniu tętniczym, niewydolności serca, reumatyzmie, owrzodzeniu żołądka i dwunastnicy oraz wielu innych. Z tego powodu organizowane są 561 Anatol Święcicki odpowiednie szkoły dla chorych na cukrzycę, astmę oskrzelową, nadciśnienie tętnicze itp. System partnerski daje pacjentowi możliwość uczestnictwa w podejmowaniu decyzji, które jego przecież dotyczą, ale też dopuszcza się go do odpowiedzialności za tę decyzję. Nie zwalnia to z odpowiedzialności lekarza, ale czyniąc go jedynie współodpowiedzialnym za decyzję, ogranicza jego pełną odpowiedzialność tylko do wykonawstwa. Jest to niewątpliwie istotne z punktu widzenia godności pacjenta, której jednym z zasadniczych elementów jest możliwość samostanowienia o sobie. Jest to też istotne z punktu widzenia odpowiedzialności lekarza. Nie można jednak nie dostrzegać niebezpieczeństwa, jakim są pojawiające się we współczesnej medycynie próby złożenia pełnej odpowiedzialności za decyzję na pacjenta, lekarzowi pozostawiając jedynie odpowiedzialność za wykonawstwo [18]. Wynika to z prób przekształcenia partnerskiego układu lekarz-pacjent w usługowy charakter układu lekarz-klient, co w pewnym sensie jest spowodowane obecnością płatnych usług medycznych. Tym niemniej, nawet przy istnieniu programów szkolących i specjalnej literatury dla pacjentów, rola lekarza w uczeniu chorych jest pierwszorzędna i bardzo istotna. Niestety, obecnie lekarze często nie wypełniają tej strony opieki lekarskiej, co może doprowadzić do zera na przykład osiągnięte w stacjonarnym leczeniu pozytywne zmiany w stanie chorego, tym bardziej, że po wypisaniu ze szpitala pacjenci często z różnych przyczyn przerywają dostosowane do nich leczenie (przede wszystkim farmakoterapię), co zmienia przebieg choroby na niebezpieczny dla chorego. Przyczyny nieprzestrzegania wskazań lekarza są różne: finansowo-ekonomiczne problemy chorego (preparaty trzeba kupować regularnie, a często ich cena wydaje się choremu wygórowana), niechęć do leczenia w domu, poza szpitalem, a także wiele innych, wśród których należy wyodrębnić brak uwagi lekarza przy wydawaniu choremu rekomendacji. Wszystko to prowadzi do poruszeń we „współpracy” (compliance) chorego i lekarza. Działalność lekarza to walka ze śmiercią, z ludzkim cierpieniem, walka o życie, zdrowie, szczęście człowieka, to często rola twórcy nowego, szczęśliwego życia. I dlatego, żeby walka ta była uwieńczona sukcesem, trzeba nauczyć się kochać życie we wszystkich jego przejawach, nauczyć się rzeczywiście kochać ludzi, co jest warunkiem wiary i szacunku chorych. Uwaga poświęcona choremu przez lekarza w procesie leczenia, odnoszenie się do niego z szacunkiem, przede wszystkim do jego osobowości z jego wątpliwościami, pytaniami, może pomagać w wypracowaniu i podtrzymywaniu motywacji pacjenta do leczenia; przy tym szczególnie ważne jest, aby lekarz niezależnie od poziomu wykształcenia chorego, mógł znaleźć słowa zrozumiałe dla niego, mogące wyzwolić w nim stanowczą chęć wyleczenia. Mówi o tym pięknie Władysław Biegański: „Gdyby medycyna nie posiadała żadnego skutecznego środka w walce z chorobą, to i wtedy lekarze byliby potrzebni, jako pocieszyciele w chorobie, w tej wielkiej niedoli ludzkiej” [4]. PODSUMOWANIE Jednym z ważniejszych warunków prowadzenia skutecznego procesu leczenia jest właściwy kontakt psychiczny lekarza z chorym. Kultura obcowania, zewnętrzny wygląd lekarza, jego sposób badania 562 nie powinny wywoływać u chorego negatywnej reakcji. Dotyczy to zwłaszcza sytuacji zastosowania inwazyjnych metod badań czy wyboru niektórych sposobów leczenia. Postęp technologiczny w medycynie również nie powinien zastępować właściwego kontaktu lekarza z pacjentem. Lekarz musi rozumieć, że leczy nie tylko chorobę, ale przede wszystkim chorego. Uwagi udzielane choremu przez lekarza w trakcie procesu leczenia, szacunek do niego, wyjaśnienie jego wątpliwości, odpowiedzi na pytania − to wszystko może pomóc w wypracowaniu i podtrzymywaniu motywacji pacjenta do leczenia. Szczególne znaczenie ma rola lekarza w przedstawieniu choremu aktualnej informacji o jego chorobie. PIŚMIENNICTWO 1. Świątkowska-Flis B., Pierzchała K., Flis C.: Zasady etyczne, aspekty prawne, a problem eutanazji. Wiad. Lek., 2009, 62 (2-1), 142-145. 2. Święcicki A.: Współczesne spojrzenie na relacje lekarz-pacjent.Wiad. Lek., 2013, 66 (2-1), 129. 3. Muszala A.: Kodeks Etyki Lekarskiej. Odcinek 7: Czy lekarz powinien być dobrym czowiekiem, czy tylko dobrym fachowcem? Med. Prakt., 2013, 7-8, 117-120. 4. Biegański W.: Myśli i aforyzmy o etyce lekarskiej. PK: Konin, 1997. 5. Papieska Rada ds. Służby Zdrowia. Karta pracowników służby zdrowia. Watykan, 1995. 6. Biesaga T.: Tendencje zagrażające stosowaniu klauzuli sumienia w praktyce medycznej. Wiad. Lek., 2013, 66 (2-1), 95. 7. Hartman J., Moligóra M. (red.): Etyczne aspekty decyzji medycznej. Warszawa: LEX a Wolters Kluwer business, 2011, 1-197. 8. Karta Lekarza: Zasady wykonywania zawodu lekarza w nowym tysiącleciu. Med. Prakt., 2002, 4 (Suppl.). 9. Duława J.: Czym jest, a czym nie jest medycyna- rozważania na temat profesionalizmu z aktualną sytuacją w tle. Med. Prakt., 2013, 12, 120-124. 10. Tołłoczko T.: Klauzula sumienia. Spojrzenie klinicysty. Wiad. Lek., 2013, 66 (2-1), 130. 11. Czerw A., Religioni U., Matuszna A. i wsp.: Zasady skutecznej komunikacji w placówkach medycznych. Hygeia Public Health, 2012, 47 (3), 247-253. 12. Włoszczak-Szubzda A., Jarosz M.J.: Pacjent – choroba – medyk. Znaczenie i role w komunikacji. Med. Ogólna i Nauki o Zdrowiu, 2011, 17 (2), 105-110. 13. Włoszczak-Szubzda A., Kawczyńska-Butrym Z., Jarosz M.J.: Modele komunikacyjne relacji lekarz – pacjent – rodzina. Med. Ogólna i Nauki o Zdrowiu, 2012, 18 (3), 212-218. 14. Kleja J., Filipczak-Bryniarska I., Wordliczek J.: Komunikacja w opiece paliatywnej. Med. Paliat. w Prakt., 2010, 4 (2), 81-85. 15. Gubiński A.: Kodeks Etyki Lekarskiej: Komentarz. Warszawa: Oficyna Wydawnicza NIL, 1995, 1-206. 16. Kodeks Etyki Lekarskiej: Warszawa: Oficyna Wydawnicza NIL, 2004, 1-32. 17. Gajewski P. (red.): Interna Szczeklika. Podręcznik chorób wewnętrznych. Kraków: Med. Prakt., 2012, 1-2503. 18. Brzeziński T.: Etyka lekarska. Warszawa: PZWL, 2002, 1-415. ADRES DO KORESPONDENCJI: Anatol Święcicki Katedra i Klinika Medycyny Wewnętrznej Nr 3 Narodowy Uniwersytet Medyczny im. O.O. Bohomolca Prospekt Obołoński 10-w, m. 92, 04-205 Kijów, Ukraina, tel.: (+38 067) 931-78-44 e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 15.07.2013 Przyjęto do druku: 21.12.2014 Wiadomości Lekarskie 2014, tom LXVII, nr 4 © Aluna Bezpieczeństwo operacji bariatrycznych u kobiet w okresie rozrodczym oraz ich późniejszy wpływ na potomstwo Safety of bariatric surgery in women of childbearing age and its future impact on their offspring Justyna Chronowska1, Krzysztof Łabuzek1, Urszula Kukla1, Paweł Madej2, Bogusław Okopień1 Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice Klinika Endokrynologii Ginekologicznej, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice 1 2 STRESZCZENIE Otyłość stanowi epidemię XXI wieku, która niestety coraz częściej dotyczy osób młodych, w tym kobiet będących w wieku rozrodczym, u których w konsekwencji mogą występować trudności z zajściem w ciążę, powikłania w trakcie jej trwania oraz zwiększone okołoporodowe ryzyko matczyno-płodowe. Wobec niewielkiej skuteczności zachowawczego leczenia otyłości próbuje się aktualnie wykorzystywać metody chirurgiczne, które dają także poprawę w zakresie płodności otyłych pacjentek. Dowiedziono, że przebieg ciąży po operacji bariatrycznej jest u tych kobiet bardziej bezpieczny w porównaniu z takimi samymi otyłymi kobietami, u których zabieg ten nie został wykonany. Co więcej, u potomstwa matek, które poddały się operacji, odnotowano mniejsze ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych, otyłości i innych schorzeń metabolicznych w późniejszym wieku. Należy jednak wciąż mieć na uwadze możliwość występowania działań niepożądanych, do których należą głównie poważne niedobory witamin, makro- i mikroelementów, co zazwyczaj prowadzi do konieczności stałej i dożywotniej suplementacji oraz nadzoru nad pacjentką oraz jej dzieckiem. SŁOWA KLUCZOWE: otyłość, chirurgia bariatryczna, ciąża, niedobory żywieniowe ABSTRACT Obesity is the greatest epidemic of the 21st century. Unfortunately, it is more and more common among young people, including women in reproductive age who may suffer from difficulties with conceiving, pregnancy complications and increased maternal-fetal risk in the perinatal period. As a result of poor effectiveness of conservative treatment of obesity, a new trend has emerged to use surgical methods, which show positive effects on patients’ fertility. It has been proved that pregnancy among women after bariatric surgery is safer than for other obese women who didn’t undergo this procedure. Moreover, children of mothers who were operated were less likely to suffer from cardiovascular complications, obesity and other metabolic disorders in the future. However, it is vital to have in mind the likelihood of side effects, which include mainly serious vitamins, micro-, and macronutrient deficiencies that usually leads to constant and lifelong supplementation and the need of medical supervision of the patient and her child. KEY WORDS: obesity, bariatric surgery, pregnancy, nutritional deficiencies Wiad Lek 2014, 67 (2), 563-568 WSTĘP W przeszłości otyłość postrzegana była jako symbol bogactwa i powodzenia. W epoce baroku kanon piękna stanowiły kobiety obdarzone krągłymi kształtami, inspirując nimi m.in. flamandzkiego malarza Petera Rubensa, który uwieczniał je, malując ich akty. Jednak we współczesnym świecie obowiązuje odmienny „wzorzec” kobiecego ciała − smukła, wysportowana sylwetka, która jest wynikiem aktywnego trybu życia oraz zdrowego sposobu odżywiania. Wobec coraz lepszego i coraz powszechniej występującego społecznego dobrostanu oraz z powodu łatwej dostępności tanich, prostych węglowodanów, utrzymanie odpowiednich restrykcji kalorycznych staje się zauważalnym, „krągłym” problemem. Ta sukcesywnie zwiększająca się liczba osób otyłych spowodowała, że otyłość, jako jednostka nozologiczna, doczekała się miana choroby cywilizacyjnej [1]. Otyłość spowodowana nadmierną podażą energii (E66.0 wg. ICD10) jest przewlekłą chorobą charakteryzującą się nadmiernym nagromadzeniem tkanki tłuszczowej, której towarzyszy 563 Justyna Chronowska i wsp. podwyższony wskaźniki masy ciała BMI (Body Mass Index) powyżej 30kg/m2. Częstość jej występowania w ostatnich latach urosła do rozmiarów epidemii [2]. Obecnie wyróżnia się otyłość prostą, występującą zdecydowanie najczęściej, która jest wynikiem nadmiernej podaży pokarmu w stosunku do wydatku energetycznego [2]. Znacznie rzadziej występuje otyłość wtórna, czyli wynikająca z innych schorzeń, takich jak: zespół Cushinga, zespół policystycznych jajników (PCOS), zespół Turnera, niedoczynności tarczycy. Ten rodzaj otyłości może być także wynikiem stosowania leków przeciwdepresyjnych, neuroleptyków i glikokortykosteroidów [2]. W Polsce problem otyłości spowodowanej nadmierną podażą energii dotyczy blisko 20% populacji, a choroba ta dotyka coraz młodsze osoby, jak również i dzieci [2–5]. Podstawę rozpoznania i klasyfikacji otyłości stanowi BMI, którego prawidłowa wartość wynosi 18,5–24,9 kg/m2. Nadwagę rozpoznaje się, gdy BMI wynosi 25,0–29,9, natomiast BMI powyżej 30 kg/m2 stanowi już otyłość, którą dzieli się na otyłość: • I stopnia – 30−34,9 kg/m2 • II stopnia – 35−39,9 kg/m2 • III stopnia (skrajna, olbrzymia) ≥40 kg/m2 [2]. Niepodważalnymi konsekwencjami otyłości są: pogorszenie się jakości życia, cukrzyca typu 2 (80% jej przypadków jest wynikiem nadwagi i otyłości), nadciśnienie tętnicze (55% przypadków), choroba niedokrwienna serca (35% przypadków), ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych, obturacyjny bezdech senny, zespół hipowentylacji, kamica pęcherzyka żółciowego oraz zaburzenia hormonalne i nowotwory estrogenozależne (rak sutka i rak endometrium) [2, 6]. Bardzo istotnym, a wciąż niedocenianym powikłaniem u otyłych kobiet jest niepłodność wynikająca z zaburzeń regularności miesiączkowania, owulacji oraz nieprawidłowej funkcji endometrium [7]. Zgodnie z obowiązującymi obecnie zaleceniami pierwszym krokiem w walce z otyłością jest zmiana stylu życia i nawyków żywieniowych. W przypadku braku skuteczności takiego postępowania, lub gdy wartości BMI wynosi >27,0 kg/m2 i towarzyszy jej więcej niż jedna choroba związana z otyłością, zaleca się leczenie farmakologiczne. W przypadku nieskuteczności opisanego postępowania rozważyć należy leczenie operacyjne [2]. cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa, zespół obturacyjnego bezdechu, ciężka choroba zwyrodnieniowa stawów; 2.zmniejszenie sprawności oraz pogorszenie jakości życia; 3.udokumentowane niepowodzenie w długoterminowym postępowaniu nieoperacyjnym w redukcji masy ciała; 4.zaakceptowane ryzyko operacyjne; 5.stabilność psychologiczna z realistycznymi oczekiwaniami; 6.zaangażowanie w długotrwałą zmianę stylu życia; 7.dobra informacja i motywacja; 8.wspierające środowisko rodzinne i społeczne; 9.brak zaburzeń psychicznych (schizofrenia, ciężka depresja, bulimia, tendencje samobójcze); 10.brak chorób endokrynologicznych (zaburzenia czynności nadnerczy i tarczycy); 11.nadużywanie alkoholu lub środków odurzających; 12.pisemna, świadoma zgoda na leczenie operacyjne [10]. Przeciwwskazaniem do tego rodzaju zabiegu jest: 1.niepodejmowanie wcześniej prób leczenia zachowawczego; 2.niemożność lub niechęć do pozostawania pod kontrolą lekarza i uczestniczenia w długotrwałej obserwacji pooperacyjnej; 3.nieustabilizowane zaburzenia psychiczne, ciężka depresja i zaburzenia osobowości, z wyjątkiem sytuacji, gdy leczenie operacyjne zaleca psychiatra specjalizujący się w pracy z pacjentami otyłymi; 4.uzależnienie od alkoholu lub substancji psychoaktywnych, w tym narkotyków; 5.choroba bezpośrednio zagrażająca życiu; 6.niezdolność do samodzielnego funkcjonowania i bez możliwości uzyskania pomocy ze strony rodziny lub opieki społecznej [11]. Trudno ustalić sztywne kryteria określające wiek pacjenta, który ma zostać poddany operacji. Bardziej zależą one od jego biologicznego stanu niż wieku metrykalnego. Dopuszczalne jest przeprowadzenie tej procedury u dzieci, a także u chorych po 60. roku życia [12]. W takich przypadkach wskazania powinny być rozważane indywidualnie [12]. OPERACJE BARIATRYCZNE NOWYM SPOSOBEM WALKI Z OTYŁOŚCIĄ RODZAJE OPERACJI BARIATRYCZNYCH Zamysł chirurgicznego leczenia otyłości pojawił się już w latach 50. ubiegłego wieku, gdy u pacjentów po wykonanej resekcji fragmentu żołądka lub jelita cienkiego zaobserwowano znaczny spadek masy ciała [8]. Jako pierwszy zabiegi te zaczął wykonywać Linnear, zespalając jelito czcze z krętym, co w efekcie prowadziło do skrócenia pasażu treści pokarmowej i swoistego rodzaju sztucznego zespołu krótkiego jelita [8]. Obecnie operacyjne leczenie otyłości uważane jest za metodę najskuteczniejszą, a przeprowadzane w doświadczonych ośrodkach również za metodę bezpieczną [9]. Osoby, które mają zostać zakwalifikowane do tego typu zabiegu muszą spełniać następujące kryteria: 1. stwierdzona: a. otyłość III stopnia (BMI >40,0 kg/m2) lub b. otyłość II stopnia (BMI>35,0 kg/m2), której towarzyszy jedna (lub więcej) choroba związana z otyłością, taka jak: 564 Obecnie wykorzystuje się następujące sposoby operacji bariatrycznych: a.restrykcyjne: • rękawowa resekcja żołądka (SG − Sleeve Gastrectomy), • regulowana opaska na żołądek (AGB − Adjustable Gastric Banding), • pionowa opaskowa plastyka żołądka (VBG − Vertical Banded Gastroplasty). b.ograniczające wchłanianie: • wyłączenie żółciowo-trzustkowe (BPD − Billiopancreatic Diversion), • wyłącznie żółciowo-trzustkowe z przełączeniem dwunastniczym (BPD-DS – Billiopancreatic Diversion with Duodenal Switch), c.operacje o mechanizmie mieszanym: • ominięcie żołądkowo-jelitowe z pętlą Roux–en-Y (RYGB – Roux-en-Y Gastric Bypass) [11, 13]. Bezpieczeństwo operacji bariatrycznych u kobiet w okresie rozrodczym oraz ich późniejszy wpływ na potomstwo Rękawowa resekcja żołądka, która wykonywana jest najczęściej techniką laparoskopową, polega na prawie całkowitym wycięciu żołądka od strony krzywizny większej. Wytworzony zostaje zbiornik o objętości 100–200 ml. Procedura ta zalecana jest pacjentom skrajnie otyłym (BMI >60kg/m2) oraz obciążonym dużym ryzykiem okołooperacyjnym [10, 14]. Regulowaną opaskę na żołądek zakłada się wokół całego obwodu jego górnej części pod wpustem. Dzieli ona żołądek na dwie części, ze zbiornikiem w górnej jego części o objętości 20−30 ml. Jest to jeden z najprostszych zabiegów ograniczających przyjmowanie pokarmu [10, 11, 14]. Pionowa opaskowa plastyka żołądka polega na wytworzeniu w górnej części trzonu zbiornika o objętości 15–30 ml, który oddziela się od trzonu pionową linią szwów [10, 11]. Wyłączenie żółciowo-trzustkowe jest podobne w swoim założeniu do operacji typu RYGB, z tą różnicą, że górna część żołądka posiada większą objętość (przeciętnie 250 ml), a dalsza część jest wycinana. W efekcie pokarm całkowicie omija dwunastnicę i jelito czcze, a wspólna droga pokarmowo-enzymatyczna jest znacznie krótsza i wynosi zazwyczaj 50 cm [10, 11]. Wyłączenie żółciowotrzustkowe z przełączeniem dwunastniczym polega na resekcji osiowej od strony krzywizny większej żołądka, co umożliwia zachowanie odźwiernika i jego funkcji oraz wydłużenie wspólnej drogi pokarmowo-enzymatycznej do 100 cm [10, 11]. Ominięcie żołądkowo-jelitowe z pętlą Roux-en-Y polega na wytworzeniu w górnej części trzonu „małego żołądka” i jego zespoleniu z pętlą Roux. Operacja ta łączy ze sobą dwa mechanizmy, które prowadzą do utarty masy ciała – zmniejszenie żołądka, co uniemożliwia przyjmowanie dużych objętości pokarmu, oraz zmniejszenie powierzchni wchłaniania jelitowego [10, 11]. CIĄŻA U KOBIET OTYŁYCH Otyłość jest problemem, który dotyka coraz więcej kobiet również w okresie rozrodczym [15,16]. Jest ona odpowiedzialna za obniżenie płodności wynikające z zaburzeń miesiączkowania, owulacji oraz nieprawidłowej funkcji endometrium [7,16]. Wpływając na oś podwzgórze–przysadka–jajnik, zaburza pulsacyjne wydzielanie gonadotropin, co z kolei skutkuje zmniejszoną produkcją FSH i LH [7]. W otyłości obserwuje się ponadto hiperandrogenizm oraz nasilenie oporności tkanek na insulinę [7]. Najnowsze doniesienia naukowe wskazują, że ciąża u otyłych kobiet (zwłaszcza, gdy BMI wynosi >40kg/m2) jest obarczona istotnym ryzykiem powikłań całego jej okresu trwania, wobec czego zaleca się leczenie niepłodności dopiero w momencie redukcji masy ciała [15]. Jeśli jednak mimo otyłości dojdzie do zapłodnienia, to częstość występowania groźnych powikłań zarówna dla matki, jak i dla płodu, jest znacznie większa niż w populacji ogólnej i rośnie wraz ze wzrostem BMI u ciężarnej [17]. Otyłość w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy ciężarnych, nadciśnienia tętniczego, stanu przedrzucawkowego, poronienia, krwawienia po porodzie, a nawet śmierci matki [18−21]. U dziecka natomiast rośnie ryzyko wystąpienia wad wrodzonych płodu, makrosomii, ograniczonego wewnątrzmacicznego wzrostu i niedotlenienia płodu [18−20, 22]. OPERACJE BARIATRYCZNE NOWĄ SZANSĄ NA PRAWIDŁOWY PRZEBIEG CIĄŻY Aby zwiększyć szansę otyłych kobiet na zajście w ciążę, coraz częściej wykonuje się u nich zabiegi bariatryczne w okre- sie rozrodczym [10]. Nie jest zaskoczeniem, że redukcja masy ciała, jaka występuje po takiej operacji zwiększa aktywność seksualną u operowanych kobiet, która utrzymuje się według cytowanych autorów do około roku od momentu wykonania opisanej procedury [7, 10, 23]. Operacja powoduje również poprawę w zakresie regularności cykli oraz owulacji, poprzez normalizację zaburzonego wydzielania FSH i LH, a tym samym poprawia płodność tych pacjentek [7, 18]. Do korzystnych efektów należy także obniżenie średniej dobowej glikemii w wyniku zmniejszenia insulinooporności, normalizacja ciśnienia tętniczego krwi oraz poprawa profilu lipidowego [7, 18]. W związku z tym, że okres rozrodczy u kobiety jest ograniczony w czasie, uważa się, że stosowane leczenie powinno być jak najbardziej skuteczne i nie powinno przeciągać się w czasie, aby umożliwić zajście w ciążę, kiedy fizjologicznie jest to możliwe. Chirurgia bariatryczna wydaje się być najlepszym sposobem do osiągnięcia takiego sukcesu. Najnowsze badania naukowe sugerują, że gdy BMI jest wyższe niż 40kg/m2, to operacja bariatryczna wraz ze zmianą stylu życia jest bardziej efektywna niż samo leczenie zachowawcze [15]. Ponadto zaobserwowano, że ciąża u kobiet otyłych przebiega istotnie bezpieczniej po operacji bariatrycznej w porównaniu z takimi samymi otyłymi kobietami, u których zabieg ten nie został wykonany [24]. Ze względu na ryzyko zaburzeń wchłaniania, które prowadzić mogą do niedoborów żywieniowych aktualne zalecenia sugerują stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej przez okres od 12 do 18 miesięcy od wykonania zabiegu bariatrycznego [7, 10, 16]. Zaburzenia takie obejmować mogą deficyt witaminy B12, kwasu foliowego i żelaza, czego manifestacją może być niedokrwistość [25, 26]. Obniżony poziom karotenoidów, będących prekursorami witaminy A, może z kolei prowadzić u matki do zwiększonego ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, osteoporozy oraz zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem [27]. Natomiast niedobór witaminy D powodować może osłabienie siły mięśniowej na tyle istotne, że doprowadzające w efekcie do potrzeby rozwiązania ciąży poprzez cięcie cesarskie [20]. Operacje bariatryczne mogą także sprzyjać powikłaniom ze strony przewodu pokarmowego, takim jak przepukliny wewnętrzne jamy brzusznej, które powstają w wyniku wzrostu ciśnienia śródbrzusznego powodowanego zwiększającą się objętością ciężarnej macicy, która uciska jelita [10, 28]. Obecność zrostów może natomiast prowadzić do skrętu jelita z jego zadzierzgnięciem i w efekcie do niedrożności [10]. Zauważono, iż opisywane powikłania zdarzają się częściej po operacji sposobem RYGB i BPD w porównaniu z laparoskopowym założeniem AGB [19, 29]. KONSEKWENCJE ZABIEGU DLA DZIECKA Wpływ operacji bariatrycznych na rozwój dziecka jest obecnie obiektem burzliwej dyskusji. Bezpieczeństwo ciąży po tego typu zabiegach zostało zakwestionowane przez niektórych badaczy po opisie poważnych powikłań, prowadzących do śmierci płodu [17]. Trudno nie zgodzić się z faktem, że dzieci urodzone przez operowane matki mają niższą masę urodzeniową i częściej rodzą się przedwcześnie w porównaniu z dziećmi matek, które nie zostały poddane zabiegowi [17, 30]. Inne doniesienia wskazują, że operacje te nie wiążą się ze wzrostem ryzyka wystąpienia wad wrodzonych płodu, natomiast ryzyko to jest tym wyższe, im większe jest BMI matki przed operacją [17, 31]. 565 Justyna Chronowska i wsp. U potomstwa matek operowanych odnotowano także mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia otyłości i powikłań sercowonaczyniowych w późniejszym wieku, co sugeruje obecność długoterminowych korzyści metabolicznych u potomstwa otyłych matek leczonych za pomocą zabiegów bariatrycznych [17, 32, 33]. Należy podkreślić, że jeśli odpowiednio wcześnie nie zostanie wprowadzona suplementacja składników odżywczych u operowanych matek, u ich dzieci mogą rozwinąć się groźne powikłania, będące właśnie konsekwencją takich niedoborów [34]. Brak witaminy A w organizmie matki przyczyniać się może do wzrostu zachorowalności i śmiertelności okołoporodowej dziecka, głównie ze względu na podwyższone ryzyko zakażeń dróg moczowo-płciowych, układu oddechowego i trawiennego [9]. Wynika to z faktu upośledzenia funkcji układu immunologicznego, w którego rozwój i prawidłowe funkcjonowanie zaangażowana jest ta witamina [9]. Jej niskie stężenie może być także przyczyną ślepoty u dzieci, małogłowia oraz hipotonii poporodowej [9]. Niedobór witaminy B12 i kwasu foliowego może spowodować wystąpienie wad cewy nerwowej u płodu, opóźniać mielinizację, powodować neuropatię obwodową, zanik nerwu wzrokowego i zaburzenia poznawcze, a także niedokrwistość megaloblastyczną [19, 25, 35]. Deficyt witaminy D jest odpowiedzialny za upośledzoną mineralizację kości w czasie życia wewnątrzmacicznego i w okresie noworodkowym, większe ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 1, astmy, nieżytu nosa oraz schizofrenii w dzieciństwie [20]. W literaturze opisywano przypadki, w których niedobór witaminy K u matek poddanych operacji bariatrycznej przyczynił się do powstania krwotoku wewnątrzczaszkowego u dziecka, a także chondrodysplazji punktowej [24, 36, 37]. U noworodków obserwowano wówczas niski poziom II, VII, IX i X czynnika krzepnięcia, białka C i S, a także wydłużenie czasu protrombinowego oraz czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji [38]. Należy więc zawsze badać poziom witaminy K u noworodków, nawet jeśli nie manifestują one żadnych objawów klinicznych, gdyż istnieje wysokie potencjalne ryzyko wystąpienia zaburzeń krzepnięcia [38]. Ryzyko to jest największe w przypadku przebytej operacji typu BPD [38]. W związku z tym, że mniej niż 10% matczynej witaminy K przechodzi przez łożysko, a występowanie wymiotów u matki w początkowym okresie ciąży dodatkowo prowadzić może do jej nasilonej utraty, suplementacja witaminą K odgrywa ważną rolę w zapobieganiu groźnym powikłaniom [38]. Niedobór żelaza jest konsekwencją upośledzonego wchłaniania, będącego wynikiem resekcji dwunastnicy po operacji typu RYGB oraz BPD [24]. Dodatkowo niebagatelną rolę odgrywa zmniejszone przyjmowania pokarmu oraz obniżona kwaśność soku żołądkowego po zabiegu [39]. Każde z tych ograniczeń może przyczyniać się do wystąpienia niedokrwistości zarówno u matki, jak i u płodu [24, 39]. U wszystkich chorych poddanych operacji zaleca się suplementację żelazem, szczególnie zaś u kobiet w okresie przed menopauzą [39]. U pacjentek, u których doustna terapia nie przynosi zamierzonych efektów, należy rozważyć podanie żelaza drogą pozajelitową [39]. Ryzyko wystąpienia niedokrwistości po operacji bariatrycznej występuje przez całe życie, dlatego należy prowadzić długoterminową kontrolę zawartości żelaza w organizmie [39]. Dowiedziono, że opisane powyżej zespoły niedoborowe, jak również większe ryzyko przedwczesnego porodu i śmierci noworodka, występują częściej w przypadku 566 zabiegu wykonywanego metodą RYGB i BPD, w porównaniu z metodą ABG [19, 29]. AKTUALNE REKOMENDACJE DLA CIĘŻARNYCH PO OPERACJI BARIATRYCZNEJ Każda kobieta w ciąży będąca po operacji bariatrycznej wymaga kompleksowej opieki zespołu specjalistów, w którego skład powinien wchodzić ginekolog, neonatolog, perinatolog oraz dietetyk [25, 40]. Należy zaznaczyć, że okres gwałtownej utraty wagi po operacji bariatrycznej nie jest dobrym momentem na zajście w ciążę ze względu na podwyższone ryzyko niedożywienia płodu oraz wystąpienia ewentualnych malformacji [24]. Zazwyczaj tak szybka redukcja masy ciała po zabiegu trwa od 12 do 18 miesięcy [24]. W tym czasie zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej [24]. Podczas ciąży u tych kobiet rekomenduje się codzienne przyjmowanie 4 mg kwasu foliowego, 50–100 mg żelaza i 1000 mg wapnia. Po wszystkich operacjach bariatrycznych wskazana jest suplementacja witaminą D3 (400–800 IU/d), a w przypadku operacji BPD i BPD-DS dawka witaminy D powinna być większa i wynosić 2000 IU/d [11]. Witaminę B12 należy podawać domięśniowo w dawce 1000 μg/ miesiąc u chorych po RYGB, ponieważ jej niedobór dotyczy głównie pacjentów poddanych tego typu operacji [11]. Ponadto zaleca się pobieranie preparatów wielowitaminowych zawierających witaminę A (10000 IU) oraz K (300 μg) po BPD-DS, choć dane literaturowe na ten temat nie są jednoznaczne [20, 24, 41]. Należy pamiętać, iż w ciąży wysokie dawki witaminy A (>25000 IU) są teratogenne [42]. Ilość spożywanego białka powinna wynosić około 60g dziennie [10, 24]. Zaleca się także ograniczenie wielkości jednorazowej porcji posiłku, oddzielanie w czasie przyjmowania płynów i pokarmów stałych oraz picie minimum 1,4 litra płynów dziennie [43]. Należy unikać napojów gazowanych, gdyż pęcherzyki gazu w nich zawarte prowadzą do niepożądanego rozciągnięcia żołądka [43]. RZADKIE POWIKŁANIA ZWIĄZANE Z NIEDOBORAMI WITAMIN I PIERWIASTKÓW Oprócz częstych powikłań po operacjach bariatrycznych w postaci niedoborów żywieniowych, w literaturze można spotkać się również z przypadkami kazuistycznymi. Zaobserwowano, iż po operacji RYGB występuje większa skłonność do utraty masy kostnej oraz do powstawania kamieni nerkowych [44]. Główną przyczyną tego stanu jest zaburzenie wchłaniania wapnia po zabiegu, co prowadzi do nasilonej produkcji PTH przez przytarczyce (drugorzędowa nadczynność przytarczyc), tym samym zwiększając resorpcję kostną [44]. Tworzenie się kamieni nerkowych spowodowane jest natomiast hiperoksalurią oraz hipocytraturią [44]. Aby zapobiegać tego typu powikłaniom, próbuje się wprowadzić do leczenia preparat będący połączeniem cytrynianu wapnia i potasu (PCC) [44]. Po operacjach bariatrycznych obserwowano wzrost liczby zachorowań na gruźlicę, zwłaszcza jej pozapłucną odmianę [45]. Forsgren zaobserwował, że ryzyko rozwoju gruźlicy po częściowej resekcji żołądka jest 10 razy większe w porównaniu z populacją ogólną [45]. Prawdopodobnie jest to spowodowane niedoborem białka i cynku po zabiegu, co niekorzystnie wpływa na komórkową odpowiedź immunologiczną [45]. Opisano również przypadek kobiety, u której po zaprzestaniu przyjmowania zalecanych Bezpieczeństwo operacji bariatrycznych u kobiet w okresie rozrodczym oraz ich późniejszy wpływ na potomstwo dawek witamin i pierwiastków, w 5 lat po zabiegu BPD doszło do rozwoju niewydolności nadnerczy [46]. W 2012 roku opisano przypadek rozwoju kardiomiopatii w 9 miesięcy po operacji BPD [41]. Prawdopodobnie jej wystąpienie jest konsekwencją rzadko obserwowanego niedoboru selenu występującego po tego rodzaju zabiegach [41]. PODSUMOWANIE Aktualnie prowadzone są intensywne badania nad nowymi lekami, które byłyby skuteczną i jednocześnie bezpieczną alternatywą operacji bariatrycznych [47]. Obecnie duże nadzieje pokłada się w lekach, które naśladując fizjologiczny wzorzec wydzielania hormonów przewodu pokarmowego, skutecznie przyczyniłyby się do utraty masy ciała [47]. Największe zainteresowanie naukowców budzą: peptyd glukagonopodobny-1 (GLP-1), peptyd YY (PYY), oksyntomodulina (OXM), cholecystokinina (CCK), amylina, polipeptyd trzustkowy (PP) oraz grelina [47]. Jak dotąd jednak w długoterminowej strategii zwalczania otyłości u kobiet w wieku rozrodczym chirurgia bariatryczna wydaje się być metodą sprawdzoną i najskuteczniejszą [48]. Wiele badań dowodzi, że ciąża po zabiegu bariatrycznym jest bezpieczna zarówno dla matki, jak i dla dziecka, o ile kobieta jest właściwie monitorowana i nadzorowana przez odpowiednich specjalistów, w tym dietetyków [24, 34, 49]. Skuteczna suplementacja pozwala zapobiec wystąpieniu negatywnych efektów ewentualnych niedoborów żywieniowych [24]. Zaobserwowano również, że ciąża nie wpływa niekorzystanie na utrzymanie efektu utraty masy ciała, który został osiągnięty po wcześniejszej operacji [50]. Warto zauważyć, że oprócz niewątpliwego wpływu na poprawę funkcji rozrodczych matki, normalizacji oraz stabilizacji ulegają również zaburzenia metaboliczne, takie jak: hiperglikemia, insulinooporność i dyslipiedemia [7]. Natomiast u noworodków matek poddanych zabiegowi bariatrycznemu obserwuje się zmniejszone ryzyko wystąpienia otyłości i powikłań sercowo-naczyniowych w ich późniejszym, dorosłym życiu osobniczym [32]. Reasumując, należy podkreślić, że operacja bariatryczna powinna być zalecana kobietom znacznie otyłym w odpowiednim czasie przed planowaną ciążą. Taka interwencja przeprowadzona odpowiednio wcześnie umożliwia skuteczne obniżenie masy ciała, które przyniesie korzyści zarówno dla matki, jak i dla jej potomstwa [24,51]. Chirurgia bariatryczna u kobiet w wieku rozrodczym ma wiele zalet, jednak ryzyko zaburzeń wchłaniania wciąż stanowi jej istotny problem, który w szczególnych okolicznościach może mieć fatalne konsekwencje zarówno dla płodu, jak i noworodka [37]. Zatem otyłe, młode kobiety leczone opisaną tutaj metodą, aby uniknąć późniejszych komplikacji, wymagają systematycznej i wielodyscyplinarnej opieki zarówno przed zajściem w ciążę, jak i w czasie jej trwania oraz po urodzeniu dziecka [37]. PIŚMIENNICTWO 1. Pupek-Musialik, Musialik D.K., Hen A.K.: Obesity--a challenge for modern ortopedy. Chir Narzadow Ruchu Ortop Pol, 2010, 75(4), 236-241. 2. Szczeklik Andrzej.: Choroby wewnętrzne, stan wiedzy na rok 2012. Medycyna Praktyczna, Kraków 2012, 1369-1373. 3. Han J.C., Lawlor D.A., Kimm S.Y.: Childhood obesity. Lancet 2010, 375(9727), 17371748. 4. Favero L. i wsp.: Respiratory disorders in paediatric age: orthodontic diagnosis and treatment in dysmetabolic obese children and allergic slim children. Eur J Paediatr Dent, 2013, 14(3), 190-194. 5. Jones Nielsen J.D. i wsp.: Rising obesity-related hospital admissions among children and young people in England: national time trends study. PLoS One, 2013. 8(6): p. e65764. 6. Tsigos, C., i wsp.: Management of obesity in adults: European clinical practice guidelines. Obes Facts, 2008, 1(2), 106-116. 7. Moran, L.J., Norman R.J.: The effect of bariatric surgery on female reproductive function. J Clin Endocrinol Metab 2012, 97(12), 4352-4354. 8. Jenkins N, Johnson J, Mageau R i wsp.: Who’s Who in Bariatric Surgery: The Pioneers in the Development of Surgery for Weight Control. Curr Surg 2005, 62, 38-44 9. Chagas, C.B. i wsp.: Vitamin a deficiency in pregnancy: perspectives after bariatric surgery. Obes Surg, 2013, 23(2), 249-254. 10. Kanadys W.M., Leszczynska-Gorzelak B., Oleszczuk J.: Obesity among women. Pregnancy after bariatric surgery: a qualitative review. Ginekol Pol 2010, 81(3), 215-223. 11. Kalinowski P., Paluszkiewicz R., Krawczyk M.: Operacyjne leczenie otyłości – co powinni wiedzieć interniści i lekarze rodzinni. Medycyna Praktyczna 2013, 04, 51-63. 12. Wyleżoł M.: Kwalifikacja chorych do zabiegów bariatrycznych. Medycyna Praktyczna 2011, 04, 26. 13. Noria, S.F. and T. Grantcharov: Biological effects of bariatric surgery on obesityrelated comorbidities. Can J Surg 2013, 56(1), 47-57. 14. Stanowski E., Paśnik K.: Chirurgiczne leczenie otyłości – aktualny stan wiedzy. Wideochirurgia i inne techniki małoinwazyjne 2008, 3 (2), 71–86. 15. Koskela-Koivisto T. Juuti A., Tiitinen A.: Bariatric surgery and reproductive health. Duodecim 2012, 128(3), 259-265. 16. Tan O., Carr B.R.: The impact of bariatric surgery on obesity-related infertility and in vitro fertilization outcomes. Semin Reprod Med 2012, 30(6), 517-28. 17. Kjaer M.M. i wsp.: The risk of adverse pregnancy outcome after bariatric surgery: a nationwide register-based matched cohort study. Am J Obstet Gynecol 2013, 208(6), 464.e1-465. 18. Robinson J.A., Burke A.E.: Obesity and hormonal contraceptive efficacy. Womens Health (Lond Engl) 2013, 9(5), 453-466. 19. Gadgil, M.D. i wsp.: Laboratory Testing for and Diagnosis of Nutritional Deficiencies in Pregnancy Before and After Bariatric Surgery. J Womens Health (Larchmt), 2013. 20. Medeiros, M. i wsp.: Vitamin D deficiency in pregnancy after bariatric surgery. Obes Surg, 2013, 23(10), 1679-84. 21. Kjaer M.M., Nilas L.: Pregnancy after bariatric surgery--a review of benefits and risks. Acta Obstet Gynecol Scand 2013, 92(3), 264-271. 22. Roos N. i wsp.: Perinatal outcomes after bariatric surgery: nationwide population based matched cohort study. BMJ 2013, 347, f6460. 23. Legro R.S. i wsp.: Effects of gastric bypass surgery on female reproductive function. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(12), 4540-4548. 24. Magdaleno R., Jr. i wsp.: Pregnancy after bariatric surgery: a current view of maternal, obstetrical and perinatal challenges. Arch Gynecol Obstet 2012, 285(3), 559-566. 25. Pelizzo, G. Iiwsp.: Fetal neural tube defects in pregnant women previously submitted to bariatric surgery: more attention to a new emerging entity. Prenat Diagn 2013, 33(2), 196-197. 26. Shai D. i wsp.: Pregnancy outcome of patients following bariatric surgery as compared with obese women: a population-based study. J Matern Fetal Neonatal Med 2013. 27. Granado-Lorencio F. i wsp.: Hypocarotenemia after bariatric surgery: a preliminary study. Obes Surg 2009, 19(7), 879-82. 28. Policiano C. i wsp.: Acute fetal asphyxia after gastric rupture in a pregnant patient with a gastric band. Acta Obstet Gynecol Scand 2013, 92(12), 1419-1421. 29. Dalfra M.G. i wsp.: Pregnancy and foetal outcome after bariatric surgery: a review of recent studies. J Matern Fetal Neonatal Med 2012, 25(9), 1537-1543. 30. Willis K., Sheiner E.: Bariatric surgery and pregnancy: the magical solution? J Perinat Med 2013. 41(2), 133-140. 567 Justyna Chronowska i wsp. 31. Josefsson A. i wsp.: Risk for congenital malformations in offspring of women who have undergone bariatric surgery. A national cohort. Bjog 2013. 120(12), 147711482. 32. Guenard F. i wsp.: Differential methylation in glucoregulatory genes of offspring born before vs. after maternal gastrointestinal bypass surgery. Proc Natl Acad Sci U S A 2013, 110(28), 11439-11444. 33. Guenard F. i wsp.: Methylation and expression of immune and inflammatory genes in the offspring of bariatric bypass surgery patients. J Obes 2013, 2013, 492170. 34. Uzoma A., Keriakos R.: Pregnancy management following bariatric surgery. J Obstet Gynaecol 2013, 33(2), 109-114. 35. Brito A. i wsp.: Folate, vitamin B12 and human health. Rev Med Chil,2012, 140(11), 1464-1475. 36. Van Mieghem T. i wsp.: Fetal cerebral hemorrhage caused by vitamin K deficiency after complicated bariatric surgery. Obstet Gynecol 2008. 112(2 Pt 2), 434-6. 37. Eerdekens A., i wsp.: Maternal bariatric surgery: adverse outcomes in neonates. Eur J Pediatr, 2010, 169(2), 191-6. 38. Bersani I. i wsp.: Maternal-neonatal vitamin K deficiency secondary to maternal biliopancreatic diversion. Blood Coagul Fibrinolysis 2011, 22(4), 334-336. 39. Varma, S., i wsp.: Need for parenteral iron therapy after bariatric surgery. Surg Obes Relat Dis 2008, 4(6), 715-9. 40. Tan O., Carr B.R.: The impact of bariatric surgery on obesity-related infertility and in vitro fertilization outcomes. Semin Reprod Med. 2012, 30(6), 517-528. 41. Xanthakos S.A.: Nutritional deficiencies in obesity and after bariatric surgery. Pediatr Clin North Am 2009, 56(5), 1105-1121. 42. Huerta, S. i wsp.: Vitamin A deficiency in a newborn resulting from maternal hypovitaminosis A after biliopancreatic diversion for the treatment of morbid obesity. Am J Clin Nutr 2002, 76(2), 426-9. 43. Sakhaee K., Griffith C., Pak C.Y.: Biochemical control of bone loss and stone-forming propensity by potassium-calcium citrate after bariatric surgery. Surg Obes Relat Dis, 2012. 8(1), 67-72. 44. Richardson S., Plaisance M., Periou L., Buquoi J., Tillery D.: Long-term Management of Patients After Weight Loss Surgery. Ochsner J. 2009 Fall, 9(3), 154–159. 45. Khiria L.S. Narwaria M.: Tuberculosis after laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass for morbid obesity. Surg Obes Relat Dis 2011, 7(3), 323-325. 46. Stephens, J.W. i wsp.: Adrenal insufficiency following bariatric surgery. Obes Rev, 2012. 13(6), 560-562. 47. Davenport R.J., Wright S.: Treating obesity: is it all in the gut? Drug Discov Today, 2013. 48. Sheiner E., Willis K., Yogev Y.: Bariatric surgery: impact on pregnancy outcomes. Curr Diab Rep, 2013, 13(1), 19-26. 49. Dell’Agnolo C.M., Carvalho M.D., Pelloso S.M.: Pregnancy after bariatric surgery: implications for mother and newborn. Obes Surg 2011, 21(6), 699-706. 50. Alatishe A. i wsp.: Bariatric surgery in women of childbearing age. QJM 2013, 106(8), 717-720. 51. Wax J.R. i wsp.: Female reproductive issues following bariatric surgery. Obstet Gynecol Surv 2007, 62(9), 595-604. ADRES DO KORESPONDENCJI: Krzysztof Łabuzek Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach 40-752 Katowice, ul. Medyków 18 tel. 503 067 376, e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 08.01.2014 Przyjęto do druku: 21.12.2014 568 Wiadomości Lekarskie 2014, tom LXVII, nr 4 © Aluna Varia Konferencja pt. „Choroby rzadkie nie tylko w programie nauczania” w szczecinie The conference „Rare diseases not only in the curriculum” in Szczecin Michał M. Skoczylas Klinika Patologii Noworodka, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 2, Pomorski Uniwersytet Medyczny, Szczecin STRESZCZENIE Konferencja pt. „Choroby rzadkie nie tylko w programie nauczania”, która odbyła się 12 maja 2014 roku na Pomorskim Uniwersytecie Medycznym w Szczecinie, miała charakter naukowo-dydaktyczny. W spotkaniu aktywnie uczestniczyli przedstawiciele organizacji chorych, studenci medycyny, młodzi lekarze i fizjoterapeutka. Przedstawiono choroby o niskiej częstości występowania zawarte w programie kształcenia studentów medycyny, np. chorobę Wilsona, zespół Noonan i anemię Diamonda-Blackfana oraz przykładowe choroby, które nie są omawiane w toku studiów medycznych w Polsce, np. zespół Costello, zespół RabsonaMendenhalla i rodzinną cholestazę grenlandzką. Omówiono znaczenie fizjoterapii dzieci z rdzeniowym zanikiem mięśni. Określono miejsce problematyki chorób rzadkich w idei medycyny spersonalizowanej i przedstawiono trudności w opiece nad chorymi na choroby rzadkie, w tym choroby mięśni i choroby metaboliczne, w Polsce. SŁOWA KLUCZOWE: choroby rzadkie, program nauczania, organizacje pomocy chorym, medycyna spersonalizowana, konferencja ABSTRACT The conference ‘Rare diseases not only in the curriculum’, organised on 12th May, 2014 in Pomeranian Medical University in Szczecin, had a scientific and educational character. Representatives of patient organizations, medical students, junior doctors and physiotherapist were active participants of the meeting. There were rare diseases presented – from the medical curriculum, e.g. Wilson disease, Noonan syndrome and Diamond Blackfan anemia – and diseases that are not discussed in the course of medical studies in Poland, as Costello syndrome, Rabson-Mendenhall syndrome and cholestasis familiaris groenlandica – Byler-like disease. The importance of physiotherapy of children with spinal muscular atrophy was discussed. The place of the issue of rare diseases in the idea of personalized medicine was specified and difficulties in the care of patients with rare diseases, including muscle and metabolic diseases, in Poland were explained. KEY WORDS: rare diseases, medical curriculum, patient organizations, personalized medicine, conference Wiad Lek 2014, 67 (2), 569-570 Dnia 12 maja 2014 roku na Pomorskim Uniwersytecie Medycznym w Szczecinie odbyła się konferencja pt. „Choroby rzadkie nie tylko w programie nauczania”. W tytule konferencji zawarto intencję, by jej zakres tematyczny określony w odniesieniu do programu kształcenia przeddyplomowego zawierał, oprócz tych powszechnie znanych, choroby, które nie są omawiane w toku studiów medycznych. Konferencja pod patronatem pani prof. dr hab. n. med. Marty Wawrzynowicz-Syczewskiej, prorektor ds. dydaktyki Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie, została zorganizowana przez Studenckie Koło Naukowe Chorób Rzadkich STN Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie, Studenckie Towarzystwo Naukowe Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego, Studenckie Koło Naukowe Genetyki Klinicznej STN Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu, Klinikę Patologii Noworodka PUM, Zakład Diagnostyki Obrazowej i Radiologii Interwencyjnej PUM, Zakład Diagnostyki Funkcjonalnej i Medycyny Fizykalnej PUM i Sekcję Nauk o Człowieku Polskiego Towarzystwa Przyrodników im. Kopernika. Komitet Naukowy pod przewodnictwem prof. dra hab. n. med. Jacka Rudnickiego tworzyli: prof. dr hab. n. med. Anna Walecka, dr n. med. Marcin Sawicki, prof. dr hab. n. med. Dariusz Chlubek, dr hab. n. med. Jolanta Wierzba, dr n. med. Ryszard Ślęzak, prof. dr hab. n. med. Jan Lubiński, prof. dr hab. n. med. Grzegorz Kurzawski, dr n. med. Elżbieta Kowalska, prof. dr hab. n. med. Elżbieta Gawrych, prof. dr hab. n. med. Zdzisława Kornacewicz-Jach, dr hab. Anna Lubkowska i lek. Michał Skoczylas. W skład Komitetu Organizacyjnego weszli lek. Michał Skoczylas, dr n. med. Ryszard Ślęzak, dr 569 Konferencja pt. „Choroby rzadkie nie tylko w programie nauczania” w Szczecinie hab. Anna Lubkowska, student Paweł Jakubowski i dr n. wet. Paweł Pawłowski. Spotkanie zostało zainaugurowane wykładem pana Piotra Karlińskiego i pani Marzeny Morkowskiej, reprezentujących Fundację Pomocy Chorym na Zanik Mięśni w Szczecinie. Przedstawiono problemy osób chorujących na choroby mięśni (m.in. dystrofie mięśniowe Duchenne’a i Beckera, rdzeniowy zanik mięśni, dystrofię miotoniczną, dystrofię twarzowo-łopatkowo-barkową, stwardnienie zanikowe boczne, miastenię, miopatie i polineuropatie) oraz działalność założonej w 1993 roku Fundacji. Wypracowane przez tę Fundację standardy interdyscyplinarnej opieki pozwoliły otworzyć jedyną w Polsce Poradnię Chorób Nerwowo-Mięśniowych działającą przy Samodzielnym Publicznym Szpitalu Klinicznym Nr 1 PUM w Szczecinie. Sytuację pacjentów z chorobami rzadkimi w Polsce oraz trudności życia codziennego i sposoby ich rozwiązywania przedstawiły pani Teresa Matulka, prezes Stowarzyszenia Chorych na Mukopolisacharydozę i Choroby Rzadkie w Głoskowie oraz pani Anna Pruszyńska, wiceprezes tej organizacji. Kardiomiopatia restrykcyjna była tematem wykładu lek. Justyny Śleszyckiej, z Instytutu Kardiologii w Warszawie. Znajomość postaci rodzinnych kardiomiopatii restrykcyjnej, tj. rozwijających się w wyniku mutacji troponiny I, łańcucha lekkiego miozyny oraz w przebiegu desminopatii, amyloidozy transtyretynowej, choroby Fabry’ego i innych chorób spichrzeniowych, a także postaci nierodzinnych spowodowanych amyloidozą pierwotną, twardziną układową wsierdzia, fibroelastozą wsierdzia, lekami (np. antracyklinami) lub radioterapią umożliwia wczesne wysunięcie podejrzenia tej trudnej diagnozy. Problemy kliniczne u chorych z zespołem SilveraRussella wynikające z jego bogatej symptomatologii omówiła Agnieszka Święcicka, studentka Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu. Anna Górecka i Daniel Dominik, studenci UM we Wrocławiu, przedstawili historię choroby dziewczynki chorującej na dysplazję czaszkowo-obojczykową. Opis dwóch przypadków cherubizmu stanowił treść wykładu Justyny Oziom (studentki UM Wrocław). Schorzenia wątroby w przebiegu glikogenoz, hemochromatozy, niedoboru α1-antytrypsyny i choroby Wilsona scharakteryzowała Klaudia Bartoszewicz, studentka PUM. RASopatie, tj. zespoły Noonan, sercowo-twarzowo-skórny, Costello, Legiusa, LEOPARD, zespół malformacji włośniczkowych i tętniczo-żylnych, autoimmu- nizacyjny zespół limfoproliferacyjny, nerwiakowłókniakowatość typu 1 i dziedziczną włókniakowatość dziąseł typu 1, na przykładach przypadków klinicznych przedstawiła lek. Anna Doraczyńska-Kowalik (UM Wrocław). Trudności diagnostyczne w zespole Smith i Magenis i diagnostykę różnicową tego zespołu omówiła lek. Aleksandra Jakubiak (UM Wrocław). Mgr Alina Wojciechowska, doktorantka Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego, ukazała znaczenie fizjoterapii dzieci z rdzeniowym zanikiem mięśni (chorobą Werdniga-Hoffmanna). Drugą część konferencji stanowiła sesja złożona z krótkich wystąpień studentów Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego. Cechy genetycznie uwarunkowanych postaci cukrzycy, m.in. cukrzyc typu MODY, leprechaunizmu i zespołu RabsonaMendenhalla, przybliżyły Anna Walat i Paulina Kaźmierczak. Patofizjologię, diagnostykę i główne zasady leczenia hiperamonemii u noworodków omówiła Agnieszka Serafin. Obraz kliniczny anemii Diamonda-Blackfana scharakteryzowała Anna Żuk a zespołu Williamsa – Agata Jabłońska. Miejsce problematyki chorób rzadkich w idei medycyny spersonalizowanej starali się określić lek. Michał Skoczylas i Rói Knudsen, student PUM. Symptomatologię zespołu Alporta przedstawiły Agnieszka Wełnicka i Małgorzata Kulig. Sesję zakończono prezentacją Anny Walat i lek. Michała Skoczylasa na temat rodzinnej cholestazy grenlandzkiej, choroby częstej wśród mieszkańców Grenlandii lecz nieznanej w Polsce. Tematem większości wystąpień były konkretne choroby i grupy chorób rzadkich będące przedmiotem zainteresowania młodych medyków. Wykłady umożliwiły poszerzenie wiedzy uczestników o znanych dotąd chorobach oraz pozwoliły poznać choroby spoza programu nauczania. Wartościowe pod względem dydaktycznym było również przedstawienie problematyki medycznej i socjalnej opieki nad chorymi na choroby rzadkie oraz aktywne uczestnictwo przedstawicieli organizacji chorych w konferencji. Wydano książkę streszczeń zawierającą streszczenia wszystkich wystąpień w językach polskim i angielskim. Dziękuję Pani Prof. dr hab. n. med. Marty WawrzynowiczSyczewskiej, prorektor ds. dydaktyki Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie za objęcie konferencji patronatem. Dziękuję Panu Prof. Jackowi Rudnickiemu oraz członkom Komitetu Naukowego i Komitetu Organizacyjnego, prelegentom i wszystkim osobom zaangażowanym w organizację tego spotkania. Adres do korespondencji: Michał M. Skoczylas Klinika Patologii Noworodka, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 2 Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie, al. Powstańców Wielkopolskich 72, 70-111 Szczecin e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 29.10.2014 Przyjęto do druku: 21.12.2014 570 REGULAMIN PUBLIKOWANIA PRAC Wiadomości Lekarskie (Wiad Lek) zamieszczają artykuły naukowe poświęcone medycynie klinicznej i problemom bezpośrednio z nią związanym, jako: a – prace oryginalne, b – prace poglądowe, c – obserwacje kazuistyczne, d – specjalne opracowania edukacyjne (zamawiane), e – sprawozdania ze zjazdów naukowych, f – oceny książek medycznych, g – listy do redakcji i polemiki, h – artykuły redakcyjne, i – inne prace. Redakcja przestrzega zasad zawartych w Deklaracji Helsińskiej, a także w Interdisciplinary Principles and Guidelines for the Use of Animals in Research, Testing and Education, wydanych przez New York Academy of Sciences’ Adhoc Committee on Animal Research. Wszystkie prace odnoszące się do ludzi lub zwierząt muszą być przygotowane zgodnie z zasadami etyki. Zasady recenzowania prac Wstępnej oceny tekstów dokonuje Redakcja. Prace niespełniające podstawowych warunków publikacji są odrzucane. Materiały niekompletne lub przygotowane w stylu niezgodnym z zasadami podanymi poniżej odsyłane są autorom bez oceny merytorycznej. Pozostałe artykuły zostają zarejestrowane, a następnie są przekazywane anonimowo do oceny niezależnemu recenzentowi. W razie jakichkolwiek uwag recenzenta, praca jest odsyłana do poprawy autorowi. Do publikacji zostaje przyjęta po wprowadzeniu zasugerowanych zmian. Konflikt interesów Jednocześnie z nadesłaniem pracy jej autorzy są zobowiązani do ujawnienia wszelkich zobowiązań finansowych, jeżeli takie istnieją, pomiędzy autorami i firmą, której produkt ma istotne znaczenie w nadesłanej pracy lub firmą konkurencyjną. Informacje te są poufne. Prace sponsorowane przez firmę bezpośrednio zainteresowaną jej opublikowaniem muszą być wyraźnie oznaczone, a warunki ich druku uzgodnione z Redakcją. Każdy konflikt interesów, który powstanie w związku z nadesłanym manuskryptem, będzie rozwiązywany zgodnie ze stanowiskiem Międzynarodowego Komitetu Wydawców Czasopism Medycznych (Lancet 1993; 341: 742). Pozwolenie na druk Autor/autorzy artykułu muszą potwierdzić prawa autorskie do nadesłanej pracy (Oświadczam, że artykuł jest moim/naszym oryginalnym dziełem i nie narusza praw autorskich innych osób, nie był wcześniej publikowany i nie jest przesłany redakcji innego czasopisma. Po jego publikacji wszystkie prawa autorskie przekazuję/przekazujemy Redakcji Wiadomości Lekarskich). Oświadczenie należy przesłać e-mailem wraz z pracą oraz podpisane własnoręcznie pocztą bądź faksem na adres Redakcji. Jeżeli materiał był już wcześniej opublikowany, należy do niego dołączyć pisemną zgodę na ponowne wydanie, zarówno od poprzedniego wydawcy, jak i autorów oryginalnej pracy. Zastrzeżenie Redakcja oraz Wydawca dokładają wszelkich starań, aby informacje publikowane w czasopiśmie były wiarygodne i dokładne. Jednakże opinie wyrażane w artykułach czy reklamach są publikowane na wyłączną odpowiedzialność autorów, sponsorów lub reklamodawców. Redakcja zastrzega sobie także prawo dostosowywania nadesłanych materiałów do potrzeb pisma, dokonywania poprawek i skrótów tekstu. Ostateczna wersja pracy jest przesyłana wyłącznie autorom, którzy podali kontaktowy adres e-mailowy. Wszelkie sugestie i zmiany są przyjmowane w terminie do trzech dni od daty wysłania e-maila. Brak odpowiedzi w podanym terminie jest równoznaczny z akceptacją przez autora nadesłanego do niego materiału. Przygotowanie pracy do druku Prace do publikacji prosimy przesyłać za pośrednictwem poczty elektronicznej :do [email protected] tarza Wydawnictwa: [email protected]. Objętość prac oryginalnych nie powinna przekraczać 10 stron znormalizowanego wydruku komputerowego (czcionka Times New Roman 12, format A4, odstęp pomiędzy wierszami 1,5), poglądowych – 12 stron, a kazuistycznych – 6 stron (łącznie z tabelami i rycinami). Przedstawione limity nie obejmują streszczeń i piśmiennictwa. Każda praca powinna posiadać: tytuł w języku polskim i angielskim, imię i nazwisko autora/autorów, nazwę instytucji, w której pracuje/pracują autor/autorzy, tytuł naukowy, imię i nazwisko Kierownika Ośrodka, w którym wykonywano pracę. W przypadku, gdy autorzy pochodzą z różnych ośrodków należy podać przy ich nazwiskach odnośniki do konkretnych jednostek. Następnie należy podać streszczenie pracy w języku polskim i angielskim oraz słowa kluczowe (polskie i angielskie). Na końcu pracy należy umieścić piśmiennictwo oraz adres do korespondencji do jednego z autorów (imię, nazwisko, adres, telefon oraz e-mail). Streszczenie i słowa kluczowe. Prace oryginalne powinny mieć streszczenie w języku polskim i angielskim zawierające 150-250 słów. W streszczeniu pracy oryginalnej należy wyodrębnić cztery akapity zatytułowane: Wstęp, Materiał i metody, Wyniki, Wnioski (Introduction, Material and methods, Results, Conclusions). Pod streszczeniem należy umieścić od 3 do 10 słów lub wyrażeń kluczowych (w języku polskim i angielskim), w miarę możliwości zgodnych z Medical Subject Headings Index Medicus. Praca poglądowe i kazuistyczne powinny zawierać streszczenie w języku polskim i angielskim zawierające do ok. 200 słów. Pod streszczeniem, podobnie jak w przypadku prac oryginalnych, należy umieścić od 3 do 10 słów lub wyrażeń kluczowych w obu językach. Tekst. Prace oryginalne należy podzielić na następujące części: Wstęp, Materiał i metody, Wyniki, Dyskusja, Wnioski, a tekst należy podzielić na ustępy zawierające zwartą treść. Prace poglądowe i opisy przypadków mogą być podzielone w inny sposób. Piśmiennictwo. Na końcu pracy należy umieścić piśmiennictwo, które musi być ułożone i ponumerowane według kolejności cytowania w tekście pracy, a nie w porządku alfabetycznym. Skróty tytułów czasopism powinny być zgodne z Index Medicus. Każda pozycja – pisana od nowego wiersza, powinna być opatrzona numerem i zawierać: nazwisko (nazwiska) i inicjały imion autora(ów), tytuł pracy, nazwę czasopisma, w którym została opublikowana, rok wydania, nr tomu (cyframi arabskimi), nr zeszytu, numer strony początkowej i końcowej. Jeśli autorów jest siedmiu lub więcej, wówczas należy podać nazwisko trzech pierwszych z dopiskiem „i wsp.”. W przypadku cytowania książek należy wymienić: kolejny numer pozycji, autora, tytuł, wydawcę, miejsce i rok wydania. Powołując się na treść rozdziału książki, należy podać: nazwisko autora, inicjały imion, tytuł rozdziału, nazwisko autora (redaktora) książki, inicjały imion, tytuł książki, wydawcę, miejsce i rok wydania, przedział stron. Powołania w tekście, umieszczone w nawiasach kwadratowych, powinny być oznaczone cyframi arabskimi. Ryciny, wykresy, rysunki, slajdy, fotografie czarno-białe i kolorowe powinny być opisane cyframi arabskimi i przesłane w osobnych plikach. Nie wolno umieszczać rycin i fotografii w plikach tekstowych. Ich opisy należy przesłać w osobnym pliku. Każda fotografia i rycina powinna być zapisana jako JPG, TIFF lub EPS o rozdzielczości 300 DPI. Wykresy powinny być zapisane w programie Microsoft Excel lub w wyżej wymienionych formatach. Tabele powinny być zapisane w programie Microsoft Word. Każda z nich powinna być umieszczona na oddzielnej stronie, ponumerowana cyframi rzymskimi, a u góry opatrzona tytułem. Przesłane materiały wraz z recenzją pozostają w dokumentacji redakcji. Wydawca nabywa na zasadzie wyłączności ogół praw autorskich do wydrukowanych prac (w tym prawo do wydawania drukiem, na nośnikach elektronicznych CD i innych oraz w Internecie). Dopuszcza się natomiast drukowanie streszczeń bez zgody Wydawcy. Autorzy prac otrzymują bezpłatnie egzemplarz czasopisma. Zespoły autorskie – nie więcej niż 4. Wydawca i redakcja nie ponoszą odpowiedzialności za treść reklam i ogłoszeń. Czasopismo to jest przeznaczone tylko dla osób uprawnionych do wystawiania recept oraz osób prowadzących obrót produktami leczniczymi w rozumieniu przepisów ustawy z dnia 6 września 2001 r. – Prawo farmaceutyczne (Dz.U. Nr 126, poz. 1381, z późniejszymi zmianami i rozporządzeniami). 77 571
Podobne dokumenty
Numer 01/2014 do pobrania
© Copyright by Blue-Sparks Publishing Group Wydanie czasopisma Wiadomości Lekarskie w formie papierowej jest wersją pierwotną (referencyjną). Redakcja wdraża procedurę zabezpieczającą oryginalność ...
Bardziej szczegółowo