Lisinopril jako skuteczny i bezpieczny lek hipotensyjny

Lisinopril jako skuteczny i bezpieczny lek hipotensyjny

16
Lisinopril jako skuteczny i bezpieczny lek hipotensyjny – punkt widzenia kardiologa
F.M. Szymański
Lisinopril jako skuteczny i bezpieczny lek hipotensyjny
– punkt widzenia kardiologa
Lisinopril as an efficient and safe hypotensive agent – cardiologist’s point of view
Dr n. med. Filip M. Szymański
I Katedra i Klinika Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. zw. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski, FESC
Inhibitory konwertazy angiotensyny są jedną z najczęściej wybieranych grup leków
stosowanych zarówno w profilaktyce, jak i w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Okazały się one skuteczne i w prewencji, i leczeniu schorzeń, takich jak:
zawał serca, niewydolność serca, albuminuria, przerost mięśnia lewej komory serca
czy nadciśnienie tętnicze, które obok dyslipidemii stanowi jeden z dwóch najczęściej
występujących modyfikowalnych czynników ryzyka chorób układu krążenia w naszym kraju.
Z wyników badania NATPOL 2011 wiemy, że nadciśnienie tętnicze występuje u ok.
32% dorosłych Polaków. Mimo wielu wskazań do stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny wybór konkretnego preparatu nierzadko może sprawiać problemy.
W codziennej praktyce klinicznej w takiej sytuacji należy wziąć pod uwagę zarówno
jego potwierdzoną w badaniach naukowych skuteczność, jak i profil bezpieczeństwa
oraz zestawić z indywidualnymi potrzebami pacjenta.
STRESZCZENIE
Inhibitory konwertazy angiotensyny są jedną z najczęściej wybieranych grup leków stosowanych zarówno w profilaktyce, jak i w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Bardzo
ważny jest wybór konkretnej substancji, która ma nie tylko udokumentowaną skuteczność,
ale również cechuje się bezpieczeństwem, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi preparatami. Lisinopril jest długo działającą pochodną enalaprilatu – aktywnego metabolitu enalaprilu. Poza potwierdzoną skutecznością hipotensyjną odznacza się dobrym profilem
bezpieczeństwa związanym m.in. z brakiem metabolizmu wątrobowego, a przez to mniejszym
ryzykiem interakcji z niektórymi lekami stosowanymi w praktyce kardiologicznej. Połączenie lisinoprilu z substancjami takimi jak amlodipina czy hydrochlorotiazyd ma dużą skuteczność i korzystny profil bezpieczeństwa.
SŁOWA KLUCZOWE
lisinopril, amlodipina, hydrochlorotiazyd, nadciśnienie tętnicze
Vol. 6/Nr 4(21)/2013
Lisinopril jako skuteczny i bezpieczny lek hipotensyjny – punkt widzenia kardiologa
F.M. Szymański
Lisinopril jest lizynową pochodną enalaprilatu – aktywnego metabolitu enalaprilu [1].
Jego główne działanie polega na hamowaniu aktywności konwertazy angiotensyny II
i jest ono odnotowywane przez 12–24 h po zastosowaniu leku [2]. Istotna korzystna
własność farmakokinetyczna lisinoprilu wiąże się z brakiem jego wewnątrzustrojowego metabolizmu. Lisinopril wydalany jest z moczem w postaci niezmienionej [1].
Ważny wpływ na czas eliminacji lisinoprilu ma dopiero znacznie upośledzona funkcja nerek (przesączanie kłębuszkowe – eGFR < 30 ml/min) [3]. Opisywany nerkowy mechanizm eliminacji omawianej molekuły powoduje brak konieczności monitorowania funkcji wątroby podczas leczenia, możliwości jej stosowania u pacjentów
z upośledzeniem funkcji tego narządu oraz brak konieczności modyfikacji stosowanej dawki, z wyjątkiem sytuacji, gdy u pacjenta występuje ciężkie uszkodzenie nerek. Pominięcie metabolizmu wątrobowego jest korzystne jeszcze z jednego względu.
W dzisiejszych czasach pacjenci bardzo często przyjmują równocześnie wiele leków,
które w dużej części metabolizowane są przez układ enzymatyczny wątroby. Ominięcie tej drogi wiąże się nie tylko ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia niekorzystnych interakcji, ale także z mniejszym narażeniem na wystąpienie uszkodzeń tego
narządu. Lisinopril ma dobry profil bezpieczeństwa w populacji ogólnej. Badania pokazują, że działaniem niepożądanym najczęściej wiążącym się ze stosowaniem tego
leku były zawroty głowy, częstym objawem był kaszel, podczas gdy inne objawy, takie
jak: nudności, świąd czy ból w klatce piersiowej, występowały w grupie lisinoprilu
rzadziej lub równie często jak w grupie placebo [3]. Nadciśnieniu tętniczemu często
towarzyszy podwyższone stężenie kwasu moczowego. W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat w badaniach klinicznych i epidemiologicznych jednoznacznie potwierdzono związek hiperurykemii z występowaniem zawału serca, udaru mózgu oraz wszystkich zdarzeń sercowo-naczyniowych w populacji ogólnej, zwłaszcza w przypadkach
ze współistnieniem nadciśnienia tętniczego. Dlatego niezwykle ważne jest badanie
stężenia kwasu moczowego u pacjentów i odpowiednio wczesne zastosowanie leczenia prowadzącego do jego zmniejszenia.
Jednak poza bezpieczeństwem stosowania istotnym parametrem jest skuteczność
działania leku. Duża część lekarzy rozpoczyna leczenie nadciśnienia tętniczego od
zastosowania pojedynczego preparatu (nie dotyczy to pacjentów bardzo obciążonych
lub ze znacznie podwyższonymi wyjściowymi wartościami ciśnienia tętniczego). Takie
postępowanie jest uzasadnione m.in. stanowiskiem zawartym w wytycznych Polskiego
Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego z 2011 r., gdzie napisano, że: „Leki pierwszego
rzutu można stosować w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym dwulekowym” [4].
Lisinopril jako lek długo działający o podkreślanym już dobrym profilu bezpieczeństwa
ma wszystkie właściwe dla inhibitorów konwertazy angiotensyny korzystne działania
ABSTRACT
Angiotensin converting enzyme inhibitors are one of the most popular drug classes used in
both prophylaxis and treatment of the cardiovascular disease. Choice of a particular substance
which in not only proven effective, but also characterized by safety, both as monotherapy and
in combination with other drugs is a very important matter. Lisinopril is a long-acting derivative
of enalaprilat – the active metabolite of enalapril, which in addition to proven antihypertensive
efficacy has a good safety profile associated with a lack of hepatic metabolism, and thus less risk
of interaction with some of the drugs used in cardiology. Lisinopril is highly efficient and safe
also in combination with other hypertensive agents such as amlodipine or hydrochlorothiazide.
KEY WORDS
lisinopril, amlodipine, hydrochlorothiazide, hypertension
Vol. 6/Nr 4(21)/2013, 16–20
17
18
Lisinopril jako skuteczny i bezpieczny lek hipotensyjny – punkt widzenia kardiologa
F.M. Szymański
pozahipotensyjne związane z redukcją ryzyka narządowych
powikłań nadciśnienia tętniczego. Istnieją badania pokazujące, że lisinopril może być lekiem skuteczniejszym od innego,
dość powszechnie stosowanego przedstawiciela tej samej grupy
– enalaprilu. Wykazano, że już 4-tygodniowe stosowanie lisinoprilu powoduje spadek średniego dobowego skurczowego ciśnienia tętniczego o 5,94 mmHg (CI od -0,77 do -11,1; p = 0,03)
[5]. Substancja ta ma również korzystne działanie u starszych
pacjentów. Badanie przeprowadzone przez Lahrera i wsp. pokazało, że stosowanie lisinoprilu w średniej dawce 20 mg/24 h
(między 5 a 40 mg, zależnie od wysokości ciśnienia tętniczego)
u pacjentów po 65. r.ż. z nadciśnieniem tętniczym miało wysoką skuteczność hipotensyjną, a także było dobrze tolerowane
[6]. Ostatnie badania wykazały również inną ciekawą właściwość części leków z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny, która szczególnie istotna będzie właśnie u pacjentów w wieku podeszłym. Wśród inhibitorów konwertazy angiotensyny
wyróżniamy leki działające ośrodkowo. Do tej grupy należy też
lisinopril. Sugerowano, że ośrodkowe działanie może się wiązać
z korzyściami dla pacjentów, wyrażonymi m.in. poprawą funkcji
poznawczych. W jednym z niedawno przeprowadzonych badań
porównywano wpływ na funkcje poznawcze inhibitorów konwertazy angiotensyny oddziałujących ośrodkowo z wpływem
leków z tej samej grupy niewykazujących działania ośrodkowego u pacjentów ze zdiagnozowaną chorobą Alzheimera albo
otępieniem naczyniopochodnym lub o mieszanej etiologii [7].
Na podstawie wyników uzyskanych w skali Standardised MiniMental State Examination na początku badania oraz po 6 miesiącach od włączenia leków u pacjentów niestosujących ich do
tej pory – w grupie otrzymującej leki działające ośrodkowo odnotowano poprawę wyniku wyjściowego, podczas gdy w drugiej grupie nastąpiło pogorszenie wyniku (+1,2 pkt vs -1,0 pkt;
p = 0,001), a tym samym funkcji poznawczych. Inne badanie,
przeprowadzone w zdrowej populacji, pokazało, że korzystny
wpływ wyrażony redukcją ryzyka wystąpienia umiarkowanych
zaburzeń funkcji poznawczych widoczny był tylko w przypadku
nielicznych przedstawicieli klasy inhibitorów konwertazy angiotensyny, w tym lisinoprilu [8].
Mimo niewątpliwej skuteczności lisinoprilu nie można go traktować jak leku przeznaczonego wyłącznie do monoterapii nadciśnienia tętniczego. Ogłoszone w tym roku wytyczne dwóch
towarzystw naukowych: Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, dotyczące nadciśnienia tętniczego mówią, że: „monoterapia może spowodować skuteczne obniżenie ciśnienia tętniczego
tylko u ograniczonej liczby pacjentów z nadciśnieniem, a większość osób wymaga połączenia co najmniej 2 leków w celu uzyskania odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego” [9]. Rycina
1 pokazuje sugerowany przez autorów wytycznych sposób postępowania w przypadku nieskuteczności leczenia. Warto zauważyć, że chociaż (jak wspomniano powyżej) farmakoterapia
nadciśnienia tętniczego w praktyce często rozpoczynana jest
od jednego preparatu, to w znaczącej większości przypadków
kolejne etapy leczenia wiążą się z dołączeniem kolejnych leków.
Natomiast, gdy rozpoczynamy leczenie u pacjenta, u którego
występują znacznie podwyższone ciśnienie tętnicze i/lub wysokie bądź bardzo wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe, często
decydujemy się od razu na zastosowanie dwóch leków hipotensyjnych. Obecnie jest to wykonalne w praktyce lekarskiej ze
względu na to, że na rynku farmaceutycznym istnieje wiele preparatów złożonych, zawierających połączenia lekowe dostosowane do indywidualnych potrzeb większości pacjentów, a samo
ich stosowanie łączy się m.in. z lepszym przestrzeganiem zaleceń lekarskich, a przez to ze skuteczniejszym leczeniem.
Przy wybieraniu preferowanego połączenia lekowego znowu
należy sięgnąć do wytycznych z 2013 r. [9]. Dobrze znany „dia-
RYCINA 1
Wybór dalszego postępowania w przypadku nieosiągania docelowych wartości ciśnienia tętniczego [8].
Nieznacznie podwyższone
ciśnienie tętnicze
Niskie/umiarkowane ryzyko
Znacznie podwyższone ciśnienie
tętnicze
Wysokie/bardzo wysokie ryzyko
Wybierz
między:
Jeden lek
hipotensyjny
Połączenie
dwóch leków
Zmień
lek
Ten sam lek w maksymalnej dawce
To samo połączenie
w maksymalnej dawce
Dodaj
trzeci lek
Monoterapia
w maksymalnej dawce
Dwa leki w maksymalnych dawkach
Inne połączenie
dwulekowe
Trzy leki w maksymalnych dawkach
Vol. 6/Nr 4(21)/2013, 16–20
Lisinopril jako skuteczny i bezpieczny lek hipotensyjny – punkt widzenia kardiologa
F.M. Szymański
ment” (ryc. 2) pokazuje, że grupami leków, których stosowanie
łącznie z inhibitorami konwertazy angiotensyny jest określane
jako preferowane, są antagoniści wapnia oraz diuretyki tiazydowe. Również dla połączeń lisinoprilu z substancjami z obu tych
grup dysponujemy badaniami klinicznymi potwierdzającymi
ich skuteczność.
Badanie przeprowadzone przez Naidu i wsp. udowodniło, że
połączenie lisinoprilu z antagonistą wapnia (amlodipiną) skuteczniej niż każdy z tych leków w monoterapii obniża ciśnienie
tętnicze [10]. Rozkurczowe ciśnienie tętnicze < 90 mmHg, będące w opisywanym badaniu wartością docelową, osiągnęło ponad 3/4 pacjentów stosujących amlodipinę w dawce 2,5 mg/24 h
w połączeniu z lisinoprilem w dawce 5 mg/24 h i prawie wszyscy pacjenci, u których dawki wynosiły odpowiednio 5 i 10 mg/
24 h. W przypadku monoterapii odsetki te były znacznie niższe
(np. ok. 25% pacjentów stosujących samą amlodipinę w dawce
2,5 mg/24 h). Należy również zauważyć, że połączenie obu leków przynosi dodatkowe korzyści. Stosowanie lisinoprilu już
w ciągu 8 tygodni wiąże się z istotną redukcją mikroalbuminurii. Efektu tego nie udało się udowodnić dla amlodipiny [11].
Wracając do rekomendacji Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego, warto zwrócić uwagę na sytuacje kliniczne,
w których w leczeniu nadciśnienia tętniczego zalecane jest stosowanie zarówno antagonistów wapnia, jak i inhibitorów konRYCINA 2
Połączenia grup leków hipotensyjnych wg wytycznych Europejskiego Towarzystwa
Nadciśnienia Tętniczego i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2013 r. [9].
Diuretyki tiazydowe
Antagoniści
receptora
angiotensyny II
β-adrenolityki
Antagoniści
wapnia
Inne leki
hipotensyjne
Inhibitory konwertazy
angiotensyny
Preferowane
Przydatne w określonych sytuacjach klinicznych
Możliwe
Przeciwwskazane
Vol. 6/Nr 4(21)/2013, 16–20
wertazy angiotensyny [4]. Są to: choroba niedokrwienna serca,
zespół metaboliczny, cukrzyca oraz albuminuria lub białkomocz. Dlatego też omawiane połączenie będzie korzystne dla
pacjentów, u których z nadciśnieniem tętniczym współistnieje
którakolwiek z wymienionych chorób. Niewątpliwie stanowią
oni znaczny odsetek osób leczonych przez kardiologów.
Inną opcją terapeutyczną jest dołączenie do lisinoprilu diuretyku. Jak przedstawiono na rycinie 2, obecnie preferowane są leki
z grupy diuretyków tiazydowych, takie jak np. hydrochlorotiazyd. U pacjentów, u których nie uzyskano optymalnej kontroli
ciśnienia tętniczego podczas monoterapii lisinoprilem w dawce
20 mg/24, jego połączenie (20 mg/24 h) z hydrochlorotiazydem
w dawce 12,5 mg/24 h zapewnia taką samą skuteczność leczenia jak zwiększenie dawki lisinoprilu do 40 mg [12]. Połączenie
tych dwóch leków zapewniało skuteczną kontrolę docelowych
wartości ciśnienia tętniczego (< 140/90 mmHg) u 81,5% pacjentów [13]. W tej samej grupie leczenie wiązało się z subiektywną poprawą jakości życia pacjentów. Klinicznym wykładnikiem
skuteczności działania połączenia lisinopril/hydrochlorotiazyd
był natomiast korzystny wpływ na regresję przerostu lewej komory serca, który odnotowano aż u 53% stosujących to połączenie [14].
Inhibitory konwertazy angiotensyny stosowane są w wielu
schorzeniach układu sercowo-naczyniowego; stanowią jedną
z grup leków częściej przepisywanych przez kardiologów w codziennej praktyce klinicznej. Istotny jest wybór w ramach tej
grupy konkretnej substancji, która ma nie tylko udokumentowaną skuteczność, ale także posiada korzystny profil bezpieczeństwa zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi
preparatami. Lisinopril stanowi dobrą alternatywę w leczeniu
TABELA 1
Potwierdzony wpływ działania lisinoprilu na parametry hemodynamiczne
oraz stężenia substancji biologicznie czynnych u leczonych pacjentów.
Zmodyfikowano na podstawie: Simpson K. et al. [1].
↑ lub ↔ rzutu serca, wskaźnika sercowego oraz frakcji wyrzutowej lewej komory.
↓ systemowego i płucnego oporu naczyniowego, obwodowego ciśnienia tętniczego oraz ciśnienia krwi w prawym przedsionku i w tętnicach płucnych.
Niewielki ↓ (≤ 8 uderzeń na minutę) lub ↔ częstości akcji serca.
Stosowanie nie powoduje występowania objawowej hipotensji.
↓ stężeń angiotensyny II, aldosteronu i endoteliny w osoczu.
↓ lub ↔ stężenia ANP.
↑ stężenia reniny w osoczu.
↑ przepływu krwi przez nerki.
Brak wpływu na stężenia katecholamin (adrenaliny i noradrenaliny) w osoczu, ale
u pacjentów z wysoką wyjściową sercową aktywnością adrenergiczną (wysokie
stężenie noradrenaliny w zatokach wieńcowych) stosowanie lisinoprilu wiązało się
ze ↓ aktywności adrenergicznej i ↑ gęstości receptorów β w miokardium.
↑ lub ↔ szczytowej zdolności pochłaniania tlenu podczas wysiłku.
19
20
Lisinopril jako skuteczny i bezpieczny lek hipotensyjny – punkt widzenia kardiologa
F.M. Szymański
nadciśnienia tętniczego w wielu grupach pacjentów, również
tych z licznymi obciążeniami. Jego połączenia z substancjami
takimi jak amlodipina czy hydrochlorotiazyd również odznaczają się wysoką skutecznością i z powodzeniem mogą być stosowane w wielu różnych grupach pacjentów.
Konflikt interesów:
Autor nie zgłasza konfliktu interesów.
Adres do korespondencji
dr n. med. Filip M. Szymański
I Katedra i Klinika Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
02-097 Warszawa, ul. Banacha 1 A
tel.: (22) 599-19-58; fax: (22) 599-19-57
e-mail: [email protected]
Piśmiennictwo
1. Simpson K., Jarvis B.: Lisinopril: a review of its use in congestive heart failure. Drugs 2000; 59: 1149-67.
2. Kawamura M., Imanishi M., Matsushima Y. et al.: A comparison of lisinopril with enalapril by monitoring plasma angiotensin II levels in humans.
Jpn J. Pharmacol. 1990; 54: 143-9.
3. Lisinopril. Mosby’s GenRx – The complete reference for generic and brand drugs. 9th edition. Mosby Inc., St. Louis (MI) 1999.
4. Widecka K., Grodzicki T., Narkiewicz K. et al.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2011 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa
Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze 2011; 15: 55-82.
5. Conway J., Coats A.J., Bird R.: Lisinopril and enalapril in hypertension: a comparative study using ambulatory monitoring. J. Hum. Hypertens.
1990; 4: 235-9.
6. Laher M.S., Natin D., Rao S.K. et al.: Lisinopril in elderly patients with hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1987; 9(Suppl. 3): S69-71.
7. Gao Y., O’Caoimh R., Healy L. et al.: Effects of centrally acting ACE inhibitors on the rate of cognitive decline in dementia. BMJ Open 2013; 3pii:
e002881.
8. Solfrizzi V., Scafato E., Frisardi V. et al.; Italian Longitudinal Study on Aging Working Group: Angiotensin-converting enzyme inhibitors and incidence of mild cognitive impairment. The Italian Longitudinal Study on Aging. Age (Dordr) 2013; 35: 441-53.
9. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al.: 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens.
2013; 31: 1281-1357.
10. Naidu M.U., Usha P.R., Rao T.R. et al.: Evaluation of amlodipine, lisinopril, and a combination in the treatment of essential hypertension. Postgrad.
Med. J. 2000; 76: 350-3.
11. Jalal S., Sofi F.A., Abass S.M. et al.: Effect of amlodipine and lisinopril on microalbuminuria in patients with essential hypertension: A prospective
study. Indian J. Nephrol. 2010; 20: 15-20.
12. Pathé M.: Lisinopril-hydrochlorothiazide combination vs lisinopril for the treatment of hypertension. J. Hum. Hypertens. 1991; 5(Suppl. 2): 53-4.
13. Gerc V., Begović B., Vehabović M. et al.: Fixed combination lisinopril plus hydrochlorothiazide in the treatment of essential arterial hypertension:
an opened, multi-centre, prospective clinical trial. Bosn. J. Basic Med. Sci. 2007; 7: 377-82.
14. Gerc V., Begović B., Vehabović M. et al. Effects of fixed combination of lisinopril plus hydrochlorothiazide on regression of left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: an opened, multi-centre, prospective clinical trial. Bosn. J. Basic Med. Sci. 2008; 8: 214-9.
Vol. 6/Nr 4(21)/2013, 16–20