Pdf version

ARTYKUŁ ORYGINALNY
Kliniczne efekty stosowania octanu megestrolu
u chorych z zespołem utraty łaknienia
i wyniszczenia w przebiegu nowotworów –
przegląd systematyczny z metaanalizą
Wiktoria Leśniak1,2 , Małgorzata Bała1,2 , Roman Jaeschke2,3 , Maciej Krzakowski4
1 2 3 4 II Katedra Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków
Polski Instytut Evidence Based Medicine, Kraków
McMaster University, Hamilton, Kanada
Centrum Onkologii, Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa
SŁOWA KLUCZOWE
STRESZCZENIE
nowotwór, octan
megestrolu, rak,
wyniszczenie
nowotworowe,
zespół utraty
łaknienia
i wyniszczenia
Wprowadzenie Zespół utraty łaknienia i wyniszczenia (anorexia-cachexia syndrome – ACS) wy­
stępuje często u chorych z zaawansowanymi nowotworami.
Cele Ocena skutków stosowania octanu megestrolu (megestrol acetate – MA) u chorych na ACS.
Pacjenci i metody W celu identyfikacji odpowiednich badań wykorzystano przegląd systematyczny
Lopez i wsp. z 2004 roku oraz przeszukano bazy MEDLINE, EMBASE i CENTRAL, a także listy biblio­
graficzne zakwalifikowanych badań. Do analizy włączono badania z randomizacją obejmujące chorych
na nowotwory (z wyłączeniem nowotworów hormonozależnych) z ACS, w których stosowano MA
w porównaniu z placebo, z innymi interwencjami lub różne dawki MA.
Wyniki Badana populacja charakteryzuje się dużą umieralnością oraz postępującym zmniejszeniem
masy ciała niezależnie od leczenia. W porównaniu z placebo stosowanie MA związane jest z podobną
przeżywalnością, poprawą łaknienia (number needed to treat – NNT: 3) oraz ze zwiększeniem masy
ciała (NNT: 8). Dane na temat innych aspektów jakości życia są ograniczone. Porównanie skutków
stosowania MA i glikokortykosteroidów nie wykazało różnic we wpływie na łaknienie i masę ciała.
Wnioski W porównaniu z placebo stosowanie MA jest związane z ograniczeniem objawów ACS, a nie
wpływa na czas przeżycia. Korzyści dotyczących ogólnej jakości życia nie udowodniono. W dostęp­
nych badaniach wpływ stosowania MA i glikokortykosteroidów na zaburzenia łaknienia i postępujące
wyniszczenie jest podobny. Ocena użyteczności leczenia farmakologicznego w ACS zależy od wagi
przypisanej uciążliwości objawów (głównie utracie łaknienia i zmniejszeniu masy ciała), działaniom
niepożądanym leków i kosztom leczenia. Ze względu na niską jakość badań zakwalifikowanych do
metaanalizy potrzebne jest nowe prawidłowo zaprojektowane i przeprowadzone badanie z randomi­
zacją, które wiarygodnie oceniłoby wpływ leczenia MA w ACS.
Adres do korespondencji:
dr med. Wiktoria Leśniak, II Katedra
Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu
Jagiellońskiego, Collegium Medicum,
ul. Skawińska 8, 31-066 Kraków, tel.:
012-293-40-20, fax: 012-293-40-30,
e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 22.04.2008.
Przyjęta do druku: 09.08.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności
interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2008;
118 (11): 636-644
Copyright by Medycyna Praktyczna,
Kraków 2008
WPROWADZENIE Octan megestrolu (megestrol
acetate – MA) jest syntetycznym hormonem (progestagenem) stosowanym w terapii nowotworów
hormonozależnych, głównie raka trzonu macicy
i, w mniejszym zakresie, raka piersi. Lek ten stosuje się również w celu złagodzenia objawów występujących u pacjentów z zespołem utraty łaknienia i wyniszczenia (anorexia-cachexia syndrom
– ACS).1 Zespół ten, występujący między innymi
w zaawansowanej chorobie nowotworowej lub
w związku z zakażeniem HIV, charakteryzuje się
zmniejszeniem masy ciała, zmniejszeniem łaknienia, zanikiem tkanki mięśniowej i tłuszczowej oraz obniżeniem poziomu sprawności i jakości życia (samopoczucia).2
ARTYKUŁ ORYGINALNY Kliniczne efekty stosowania octanu megestrolu u chorych...
1
Tabela 1 Charakterystyka badań włączonych do przeglądu systematycznego
Badanie (autor, rok)
Charakterystyka populacji
Interwencja
Dawka
(mg/dl)
Liczba osób
w grupach
Czas trwania
badania (tyg.)
Beller 1997 [8]
zaawansowany nowotwór niehormonozależny,
zmniejszenie masy ciała
MA
480
81
  12
MA
160
80
placebo
   0
79
Bruera 1990 [6],
badanie w układzie
naprzemiennym
zaawansowany nowotwór niehormonozależny,
zmniejszenie masy ciała
MA
480
31 +9
placebo
   0
31 +9
Bruera 1998 [27],
zaawansowany nowotwór niehormonozależny
(wznowa miejscowa lub przerzuty), utrata łaknienia
MA
480
84
placebo
   0
84
nowotwór głowy lub szyi, pełen cykl radioterapii, bez
ACS (profilaktyka)
MA
160
48
cizapryd
  15
41
placebo
   0
40
zaawansowany nowotwór niehormonozależny, utrata
lub zmniejszenie apetytu
MA
320
17 +4
placebo
   0
16 +5
potwierdzony nowotwór złośliwy, zmniejszenie masy
ciała, postępująca utrata apetytu
MA
480
50
placebo
   0
50
Farmer 2005 [18]
(abstrakt)
nowotwór płuca lub głowy lub szyi, leczony
radioterapią
MA
800
20
placebo
   0
18
Feliu 1992 [30]
zaawansowany nowotwór niehormonozależny leczony
paliatywnie, zmniejszenie masy ciała >10% lub
utrata apetytu
MA
240
76
placebo
   0
74
potwierdzony histologicznie rak głowy lub szyi,
radioterapia, zmniejszenie masy ciała >5% w ciągu 6
tygodni lub >10% w ciągu 6 miesięcy
MA
160
31
placebo
   0
30
Gambardella 1998
[34] (abstrakt)
nowotwór niehormonozależny, podeszły wiek,
zmniejszenie masy ciała >7 kg w ciągu ostatnich 3
miesięcy
MA
320
brak danych
  12
placebo
   0
Gebbia 1996 [21]
zaawansowany nowotwór niehormonozależny oporny
na chemioterapię
MA
320
60
   4
MA
160
62
Giacosa 1997 [28]
zaawansowany nowotwór, zmniejszenie masy ciała
>10% lub przyjmowanie pokarmu <20 kcal/kg mc/d
MA + porada
dietetyczna;
320
10
   0
8
MA
480
33
badanie w układzie
naprzemiennym
Chen 1997 [9]
De Conno 1998 [33]
Erkurt 2000 [32]
Fietkau 1997 [10]
sama porada
dietetyczna
Heckmayr 1992 [23]
zaawansowany rak płuca
MA
160
33
Jatoi 2002 [15]
zaawansowany nieuleczalny nowotwór
niehormonozależny, zmniejszenie masy ciała >2,3 kg
(5 funtów) w ciągu 2 miesięcy lub przyjmowanie
pokarmów <20 kcal/kg mc, zmniejszenie masy ciała
postrzegane przez chorego jako problem, w ocenie
lekarza zwiększenie masy ciała potencjalnie
korzystne dla chorego, stan sprawności wg ECOG
0–2
MA +
placebo
800+0
159
dronabinol +
placebo
  5+0
152+2
  5+800
158
zaawansowany nieuleczalny nowotwór
niehormonozależny, zmniejszenie masy ciała >2,3 kg
(5 funtów) w ciągu 2 miesięcy lub przyjmowanie
pokarmów <20 kcal/kg mc, zmniejszenie masy ciała
postrzegane przez chorego jako problem, w ocenie
lekarza zwiększenie masy ciała potencjalnie
korzystne dla chorego, stan sprawności wg ECOG
0–2
MA +
placebo
  600
140
kwas eiko­za­
pentaenowy
2180
141
  600 +
2180
140
radioterapia miednicy z powodu nowotworu, utrata
łaknienia w czasie radioterapii, nieleczona wcześniej
MA
160
20
prednizolon
  30
19
placebo
   0
19
MA
800
67+1
placebo
   0
66+1
Jatoi 2004 [14]
Lai 1994 [11]
Loprinzi 1990 [16]
2
zaawansowany, nieuleczalny nowotwór (inny niż rak
sutka lub trzonu macicy), zmniejszenie masy ciała
>2,3 kg (5 funtów) w ciągu 2 miesięcy lub
przyjmowanie pokarmów <20 kcal/kg mc,
zmniejszenie masy ciała postrzegane przez chorego
jako problem, w ocenie lekarza zwiększenie masy
ciała potencjalnie korzystne dla chorego
   1
   1,5
   8
   2
  12
  17–19
  ≥8
  12
   4
  12
>4
dronabinol +
MA
MA + kwas
eiko­za­
pentaenowy
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (11)
  12
   3
  10
Badanie (autor, rok)
Charakterystyka populacji
Interwencja
Dawka
(mg/dl)
Liczba osób
w grupach
Czas trwania
badania (tyg.)
Loprinzi 1994 [26]
zaawansowany nieuleczalny nowotwór
niehormonozależny, zmniejszenie masy ciała >2,3 kg
(5 funtów) w ciągu 2 miesięcy lub przyjmowanie
pokarmów <20 kcal/kg mc
MA
  160
  88
  10
MA
  480
  86
MA
  800
  85
MA
1280
  83
zaawansowany nieuleczalny nowotwór
niehormonozależny, zmniejszenie masy ciała >2,3 kg
(5 funtów) w ciągu 2 miesięcy lub przyjmowanie
pokarmów <20 kcal/kg mc, zmniejszenie masy ciała
postrzegane przez chorego jako problem, w ocenie
lekarza zwiększenie masy ciała potencjalnie
korzystne dla chorego, stan sprawności wg ECOG
0–2
MA
  800
158 +7
deksa­metazon
    3
159 +7
fluoksy­
mesteron
   20
158 +7
histologicznie potwierdzony rak przewodu
pokarmowego leczony paliatywnie, zmniejszenie
masy ciała >5%
MA
  480
  12
placebo
    0
  14
rak nosogardzieli, jamy ustnej, krtani lub płuca,
radioterapia, bez zmniejszenia masy ciała, stan
sprawności wg ECOG 0–2
MA
  800
  28
placebo
    0
  28
Pardo 2003 [24]
(abstrakt)
rak płuca bez przerzutów, radioterapia, utrata łaknienia
MA
  600
  66
MA
  320
  64
Rowland 1996 [7]
rak drobnokomórkowy płuca, postać rozsiana, stan
sprawności wg ECOG 0–2, zmniejszenie masy ciała
>5% w ciągu 6 tygodni lub >10% w ciągu 6
miesięcy
MA
  800
122
placebo
    0
121
Sancho Cuesta 1993
(abstrakt) [20]
zaawansowany nowotwór leczony paliatywnie, utrata
łaknienia i zmniejszenie masy ciała
MA
  160
  50
MA
  320
  50
Schmoll 1992 [25]
zaawansowany nowotwór leczony paliatywnie,
zmniejszenie masy ciała >5%
MA
  480
  34
MA
  960
  29
Loprinzi 1999 [29]
Mc Millan 1994 [31]
McQuellon 2002 [17]
placebo
    0
  28
Tchekmedyian 1992
[19]
zaawansowany nowotwór niehormonozależny,
zmniejszenie masy ciała >5%, utrata łaknienia
MA
1600
  49
placebo
    0
  40
Ulutin 2002 [22]
zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca,
zmniejszenie masy ciała >10% w ciągu 6 miesięcy
MA
  160
  59
MA
  320
  60
nowotwór nieuleczalny, zmniejszenie masy ciała >5%
MA
  480
  49
MA
  160
  50
placebo
    0
  51
MA
  320
128
placebo
    0
127
MA
  320
  16
placebo
    0
  17
Vadell 1998 [12]
Westman 1999 [35]
Zecca 1995 [13]
[abstrakt]
nowotwór niehormonozależny leczony paliatywnie
zaawansowany niehormonozależny nowotwór, utrata
łaknienia
Niedożywienie nowotworowe niełatwo zdefiniować. W rozpoznawaniu stosuje się parametry
biochemiczne, antropometryczne i immunologiczne. Wśród badań biochemicznych największe znaczenie w rozpoznawaniu niedożywienia
ma stężenie albumin w surowicy, natomiast w monitorowaniu zmian stanu odżywienia – stężenie
białek o krótszym czasie półtrwania (prealbuminy i transferyny). Wśród badań antropometrycznych bardzo dobrym wskaźnikiem jest niezamierzone zmniejszenie masy ciała >10% wartości należnej w ciągu 3 poprzedzających miesięcy. Inne
parametry to: obwód ramienia (norma: mężczyźni >23 cm, kobiety >22 cm), świadczący o masie
mięśniowej, i grubość fałdu skóry nad mięśniem
trójgłowym ramienia (norma: mężczyźni >10 mm,
kobiety >13 mm), będąca wskaźnikiem rezerwy
   4
  12
  12
   4
104
  12
   8
  24
  12
  12
  12
   2
tłuszczu, oraz pozwalające na ocenę masy komórkowej oznaczenie izotopem 42K całkowitego wewnątrzkomórkowego stężenia potasu. Natomiast
parametrem immunologicznym najczęściej wykorzystywanym w praktyce jest liczba limfocytów
(zmniejszona w niedożywieniu).3 Przy rozpoznawaniu ACS często pomija się powyższe kryteria
wyniszczenia, co jest jednym z czynników odpowiadających za nadużywanie MA w Polsce.
MA jest powszechnie stosowany w Polsce, czego odzwierciedleniem jest między innymi jego wysoka pozycja na liście wydatków refundacyjnych.
Zawiesina jest refundowana w ACS w przebiegu
nowotworów, natomiast tabletki w leczeniu nowotworów hormonozależnych.
ARTYKUŁ ORYGINALNY Kliniczne efekty stosowania octanu megestrolu u chorych...
3
PACJENCI I METODY Celem niniejszego przeglądu systematycznego z metaanalizą była ocena następstw klinicznych stosowania MA u chorych na ACS w przebiegu zaawansowanych
nowotworów.
Źródła badań W celu identyfikacji odpowiednich
badań wykorzystano przegląd systematyczny Lopez i wsp.4 i przeszukano następujące bazy bibliograficzne – MEDLINE (2002–2007), EMBASE
(2002–2007) oraz CENTRAL (Cochrane Library; Issue 3, 2007). Dokonano również przeglądu
list bibliograficznych zakwalifikowanych do analizy badań.
W strategii wyszukiwania użyto następujących
słów kluczowych: neoplasm, cancer, cachexia, anorexia, megestrol acetate. Nie stosowano ograniczeń
dotyczących języka publikacji. Brano również pod
uwagę streszczenia zjazdowe.
Dobór badań do analizy Kryteria kwalifikowania
badań do analizy stanowiły:
1 randomizacja
2
rozpoznanie nowotworów w stadium
zaawansowanym (z wyjątkiem nowotworów
hormonozależnych) i ACS
3
interwencja: MA w porównaniu z placebo lub
innymi lekami stosowanymi w praktyce lub w ramach badań w ACS (glikokortykosteroidy, cisapryd, dronabinol, kwas eikozapentaenowy, fluoksymesteron) lub MA w różnych dawkach
4
punkty końcowe: przeżywalność, zmiana masy ciała, stan sprawności (skala według
Karnofsky’ego, skala według ECOG), wybrane
wskaźniki jakości życia (łaknienie, nudności, ból,
zmęczenie, depresja, samopoczucie, nastrój).
Metodyka przeglądu – ocena wiarygodności Zidentyfikowane doniesienia poddano wstępnej
ocenie i selekcji na podstawie ich zgodności z tematem analizy. Po dokonaniu selekcji odnalezionych badań ich wiarygodność oceniono, biorąc
pod uwagę przeprowadzenie randomizacji, przeprowadzenie analizy wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem
oraz kompletność obserwacji.5
Za zdefiniowanie pytania klinicznego, wybór punktów końcowych oraz ocenę klinicznych
aspektów wyników odpowiadali Roman Jaeschke,
Maciej Krzakowski i Wiktoria Leśniak.
Przegląd literatury, ocenę metodologiczną,
identyfikację danych oraz ich wprowadzenie
do programu Review Manager wykonały niezależnie 2 osoby (Wiktoria Leśniak oraz Małgorzata Bała lub Roman Jaeschke).
Analiza statystyczna Wyniki poszczególnych ba-
dań pierwotnych zsumowano za pomocą metaanalizy metodą DerSimonian i Baird, wykorzystując program Review Manager 4.2.10. Istotność
statystyczną zsumowanych efektów obliczono testem Z, a jednorodność wyników między badaniami badano testem χ2 i I2.
4
Wyniki podsumowano, wykorzystując metodę
opracowaną przez grupę GRADE, która zajmuje
się stopniowaniem zaleceń wytycznych praktyki klinicznej.
WYNIKI Charakterystyka zakwalifikowanych badań Do przeglądu zakwalifikowano 30 badań, w tym 5
w postaci doniesień zjazdowych. Charakterystykę badań (opis populacji, porównywane leki i ich
dawki, liczba badanych osób, czas trwania badania) przedstawiono w tabeli 1. Wszystkie zakwalifikowane badania obejmowały chorych na zaawansowane nowotwory z wykluczeniem nowotworów
hormonozależnych; do większości badań kwalifikowano chorych na różne nowotwory, w kilku
badaniach kryterium kwalifikacji był rak płuca,
a w kilku – nowotwór głowy i szyi.
Najkrótszy okres obserwacji wynosił 1 tydzień 6 ,
najdłuższy 2 lata7, w pozostałych badaniach mediana lub średni okres obserwacji wynosiły 2–24
tygodni.
W badaniach, w których MA porównywano z innymi lekami lub placebo, dobowe dawki MA wynosiły od 160 mg8-12 , przez 320 mg13 , do >480 mg
(600 mg14); 800 mg7,15-18 ; 1600 mg19). W pozostałych badaniach dobowa dawka wahała się od 240
do 480 mg.
W kilku badaniach porównywano różne dobowe dawki MA (160 mg vs 320 mg20 -22 , 160 mg
vs 480 mg8,12,23 , 320 mg vs 600 mg24 , 480 mg vs
960 mg25 , 160 mg vs 480 mg vs 800 mg vs 1280
mg26).
Dwa badania z krótkotrwałym stosowaniem
leku (do 10 dni) wykonano w układzie naprzemiennym (cross-over)6,27, pozostałe w układzie
równoległej grupy kontrolnej.
Większość badań wykonano z zastosowaniem
placebo lub maskowania alternatywnej interwencji w grupie kontrolnej; wyjątek stanowiły badania Giacosa i wsp.28 (brak placebo, brak maskowania interwencji) oraz Loprinzi i wsp.29 (MA vs
deksametazon vs fluoksymesteron).
Metodologiczna jakość włączonych do analizy badań:
1 w większości przypadków badania przeprowadzono z zastosowaniem placebo i maskowania
interwencji
2 procesu randomizacji nie opisano w większości
przypadków
3
z analizy niektórych badań wykluczono
chorych, którzy zmarli w okresie obserwacji;
w większości badań do analizy nie zakwalifikowano znacznej części chorych (30–40%), głównie
z powodu ich rezygnacji z udziału w badaniach
4
w niniejszej analizie proporcję chorych,
u których wystąpił dany punkt końcowy, wyliczano, w miarę możliwości, w stosunku do liczby chorych poddanych randomizacji (analiza
zgodna z zaplanowanym leczeniem); w części oryginalnych badań stosowano analizę zgodną z zastosowanym leczeniem, obejmującą tylko chorych,
którzy ukończyli badanie
5 w niektórych badaniach autorzy nie podali
danych liczbowych dotyczących części wyjściowo
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (11)
zdefiniowanych punktów końcowych lub podane
dane były niepełne, co uniemożliwiało wykorzystanie ich w niniejszej metaanalizie; można
podejrzewać obecność błędu systematycznego
związanego z wybiórczym publikowaniem badań
(publication bias), co obniża wiarygodność tej
metaanalizy
6 niezależnie od ograniczeń metodologicznych
zakwalifikowane do analizy badania reprezentują
jedyne najlepsze dostępne dane dotyczące
skutków stosowania MA w populacji chorych
na ACS w przebiegu zaawansowanej choroby
nowotworowej.
Metaanaliza Wielkości oszacowanych efektów
przedstawiono w TABELI 2 .
1 W porównaniu z placebo stosowanie MA:
a powodowało jakiekolwiek zwiększenie
masy ciała (łączna analiza danych z badań
definiujących zwiększenie masy ciała w różny
sposób) u znamiennie większego odsetka
chorych (TABELA 2 )7,10 -12,16,19,25,30,31 (RYCINA 1 )
b
powodowało zwiększenie masy ciała
o ≥5%12,16,31 oraz o ≥10%7,16,30 -31 u nieznamiennie większego odsetka chorych (TABELA 2); nie
wykazano niejednorodności dla powyższych
wyników
c powodowało poprawę łaknienia u większego
odsetka chorych (TABELA 2 )11,16,25,30,32 ; stwierdzono brak jednorodności wyników dla tego
porównania (RYCINA 2 )
d w badaniach, w których do oceny apetytu wykorzystano 100-milimetrową skalę
wzrokową6,27,28 , średnia różnica między grupami wynosiła 14 mm (95% CI: 7–21); taka różnica
wielkości dla określonego chorego uważana jest
za klinicznie istotną przy pomiarach objawów
i jakości życia; w analizie wszystkich dostępnych
badań z pomiarem zmiany łaknienia w stosunku do wartości wyjściowych6,9,27,28 standardowa różnica średnich (standardized
mean difference – SMD) wyrażona w jednostkach odchylenia standardowego (standard
deviation – SD) wynosiła 0,44 SD (95% CI:
0,20–0,68), co odpowiada efektowi średniej
wielkości w całej grupie chorych; może również
odpowiadać przykładowo dużemu efektowi leczenia u co drugiego chorego
e wiązało się z tendencją do mniejszego
prawdopodobieństwa pogorszenia stanu
sprawności chorych (w skali Karnofsky’ego
lub skali ECOG)12,30,32
f nie wpłynęło na roczne przeżycie
(tabela 2).
2
Spośród badań porównujących MA z innymi interwencjami lub placebo w 14 badaniach7,8,10,12,14,15,17-19,27,29,3 3 - 35 mierzono ogólną
jakość życia za pomocą różnych skali. Z wyjątkiem
2 badań27,33 autorzy nie podali żadnych danych
liczbowych umożliwiających przeprowadzenie
metaanalizy, przy czym w 13 z 14 badań nie
wykazano znamiennej różnicy między chorymi otrzymującymi MA a przyjmującymi placebo, dronabinol, kwas eikozapentaenowy lub
glikokortykosteroidy. W 2 badaniach w układzie
naprzemiennym (cross-over)6,27 mierzono również
specyficzne aspekty jakości życia. Porównując
MA z placebo z użyciem 100-stopniowej skali wzrokowej (różnicę o ok. 7 punktów tej skali można
uważać za klinicznie istotną), zaobserwowano:
a zmniejszenie nudności o około 6 punktów
(95% CI: 1–11)
b
brak istotnej statystycznie różnicy w odczuwaniu bólu (zwiększenie o 9 punktów [95% CI:
od zmniejszenia o 4 do zwiększenia o 22])
c brak istotnej statystycznie różnicy w nasileniu depresji (zmniejszenie o 5 punktów [95%
CI: od zmniejszenia o 15 do zwiększenia o 6])
d ogólną poprawę samopoczucia (poprawę
o 8 punktów [95% CI: 1–15]).
3
Na podstawie wyników pojedynczych badań
stwierdzono, że stosowanie MA:
a w porównaniu z cisaprydem9 wiązało się
z korzystniejszym wpływem na zwiększenie
masy ciała oraz brakiem różnicy pod względem
zmiany apetytu
b
w porównaniu z dronabinolem14 oraz
w porównaniu z kwasem eikozapentaenowym15 wpłynęło korzystniej na zwiększenie masy
ciała i zwiększenie apetytu
c w porównaniu z f luoksymesteronem29 wiązało się z tendencją na korzyść
MA pod względem odsetków chorych
wykazujących poprawę apetytu i zwiększenie
masy ciała.
4
Porównując MA z glikokortykosteroidami
(prednizolon 30 mg/d11, deksametazon 3 mg/d29),
zaobserwowano (tabela 2 ):
a porównywalne odsetki chorych, u których
wystąpiła poprawa apetytu
b
podobne odsetki chorych, u których
wystąpiło zwiększenie masy ciała.
5
W niektórych badaniach z dłuższym okresem obserwacji zespoły zakrzepowo-zatorowe
występowały częściej u chorych przyjmujących
MA (5% vs 1%29 , 9% vs 2%7).
6 W badaniach podających odpowiednie dane
prawdopodobieństwo przeżycia jednego roku
wynosiło >25%. W kilku badaniach7,8,29,30,35 oceniano przeżywalność i nie stwierdzono różnic wśród
stosujących MA w porównaniu z otrzymującymi
placebo lub glikokortykosteroidy.29 Wartości liczbowe dotyczące wpływu MA w porównaniu z placebo na jednoroczną przeżywalność podano w 2
badaniach (tabela 2 ).7,35
7 Pobudzające apetyt i zwiększające masę ciała
działanie MA było widoczne po kilku tygodniach
stosowania.6,9,27,32,33
8
Bezpośrednie porównanie działania
MA w dobowej dawce 160 mg z dawką 320–​
–480 mg12,20 -23,26 wykazało znamienny korzystny wpływ większej dawki na zwiększenie masy
ciała (ryzyko względne [relative risk]: 0,73; 95%
CI: 0,57–0,94) i brak znamiennego wpływu
na łaknienie (RR: 0,93; 95% CI: 0,79–1,08).
Porównanie dawki 480 mg z dawką 800–96025,26
dało podobne wyniki: korzystną tendencję w kierunku zwiększenia masy ciała dla większej dawki
ARTYKUŁ ORYGINALNY Kliniczne efekty stosowania octanu megestrolu u chorych...
5
6
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (11)
Rodzaj badań
Jakość badań
Zgodność
wyników
badania z randomizacją
bez poważnych ograniczeń
badania z randomizacją
bez poważnych ograniczeń
badania z randomizacją
badania z randomizacją
badania z randomizacją
bez poważnych ograniczeń
bez poważnych ograniczeń
bez poważnych ograniczeń
badania z randomizacją
bez poważnych ograniczeń
ważna
niezgodność
(–1)3
ważna
niezgodność
(–1)
bez poważnej
niezgodności
ważna
niezgodność
(–1)
bez poważnej
niezgodności
bez poważnej
niezgodności
bez
wątpliwości
bez
wątpliwości
bez
wątpliwości
bez
wątpliwości
wątpliwości
(–1)1
wątpliwości
(–1)1
duże prawdopodobieństwo
selektywności publikacji (–1)
silny związek między
interwencją a efektem (+1)
duże prawdopodobieństwo
selektywności publikacji (–1)
brak
brak
badania z randomizacją
bez poważnych ograniczeń
ważna
niezgodność
(–1)3
wątpliwości
(–1)1
silny związek między
interwencją a efektem (+1)
badania z randomizacją
bez poważnych ograniczeń
3
badania z randomizacją
bez poważnych ograniczeń
zwiększenie masy ciała – 160 mg/d megestrolu vs placebo
6
bez poważnej
niezgodności
ważna
niezgodność
(–1)3
wątpliwości
(–1)1
wątpliwości
(–1)1
brak
silny związek między
interwencją a efektem (+1)
bezwzględne zwiększenie masy ciała w ciągu 8–12 tygodni (wyższy wynik wskazuje na korzystniejszy efekt) MA vs placebo
6
bezwzględne zwiększenie masy ciała w ciągu 1–4 tygodni (wyższy wynik wskazuje na korzystniejszy efekt) MA vs placebo
3
pogorszenie stanu sprawności (ECOG, Karnofsky) MA vs placebo
5
poprawa apetytu MA vs placebo
2
przeżycie 1-roczne MA vs placebo
4
zwiększenie masy ciała o co najmniej 10% MA vs placebo
3
zwiększenie masy ciała o co najmniej 5% MA vs placebo
9
zależność efektu od dawki
(+1)
Możliwość klinicznego odniesienia wyników
jakiekolwiek zwiększenie masy ciała [okres obserwacji: średnio około 3 miesiące] MA vs placebo
Liczba
badań
Ocena jakości danych
Tabela 2 Ocena jakości danych i podsumowanie wyników wg systemu GRADE
34/101 (33,7%)
103/225 (45,8%)
170/301 (56,5%)
55/250 (22%)
45/286 (15,7%)
38/187 (20,3%)
179/547 (32,7%)
Megestrol
Liczba chorych
22/100 (22%)
107/175 (61,1%)
47/262 (17,9%)
53/248 (21,4%)
10/280 (3,6%)
16/136 (11,8%)
83/447 (18,6%)
Podsumowanie wyników
RR 1,51 (0,94–
2,41)
–
–
RR 0,65 (0,39–
1,08)
RR 3,002 (1,86–
4,84)
RR 1,02 (0,73–
1,42)
RR 3,83 (0,73–
20,18)
RR 1,65 (0,94–
2,87)
RR 1,71 (1,24–
2,36)
Względny (95% CI)
Efekt
120/1000 (od –20 do
260)
WMD 2,91 kg5 (od –0,06 do
5,89)
WMD 1,98 kg4 (0,49–3,48)
–190/1000 (0–380)
380/1000 (160–610)
10/1000 (od –60 do 80)
100/1000 (20–180)
80/1000 (0–160)
140/1000 (90–190)
Bezwzględny (95% CI)
średnia
⊕⊕⊕
średnia
⊕⊕⊕
średnia
⊕⊕⊕
Niska
⊕⊕
wysoka
⊕⊕⊕⊕
średnia
⊕⊕⊕
średnia
⊕⊕⊕
średnia
⊕⊕⊕
wysoka
⊕⊕⊕⊕
Jakość
6
6
6
8
8
8
6
6
6
Waga
ARTYKUŁ ORYGINALNY Kliniczne efekty stosowania octanu megestrolu u chorych...
7
Rodzaj badań
Jakość badań
Zgodność
wyników
badania z randomizacją
bez poważnych ograniczeń
badania z randomizacją
bez poważnych ograniczeń
badania z randomizacją
bez poważnych ograniczeń
badania z randomizacją
bez poważnych ograniczeń
badania z randomizacją
bez poważnych ograniczeń
badania z randomizacją
bez poważnych ograniczeń
badania z randomizacją
bez poważnych ograniczeń
badania z randomizacją
bez poważnych ograniczeń
3
badania z randomizacją
bez poważnych ograniczeń
poprawa apetytu – MA 160 mg/d vs 360 lub 480 mg/d
5
poprawa apetytu – wszystkie dawki vs placebo
2
poprawa apetytu – MA 160 lub 240 mg/d vs placebo
1
poprawa apetytu – MA 160 mg/d vs placebo
2
zwiększenie masy ciała – MA 480 mg/d vs 800–960 mg/d
1
zwiększenie masy ciała – MA 160 mg/d vs 800 mg/d
6
zwiększenie masy ciała – MA 160 mg/d vs 320 lub 480 mg/d
9
zwiększenie masy ciała – wszystkie dawki vs placebo
4
bez poważnej
niezgodności
ważna
niezgodność
(–1)3
bez poważnej
niezgodności
jedno badanie
bez poważnej
niezgodności
jedno badanie
bez poważnej
niezgodności
bez poważnej
niezgodności
bez poważnej
niezgodności
zwiększenie masy ciała – 160 lub 240 mg/d megestrolu vs placebo
Liczba
badań
Ocena jakości danych
bez
wątpliwości
bez
wątpliwości
bez
wątpliwości
bez
wątpliwości
wątpliwości
(–1)1
wątpliwości
(–1)1
wątpliwości
(–1)
wątpliwości
(–1)1
wątpliwości
(–1)1
brak
silny związek między
interwencją a efektem (+1)
silny związek między
interwencją a efektem (+1)
zbyt mało danych (–1)
brak
zbyt mało danych (–1)
brak
brak
brak
Możliwość klinicznego odniesienia wyników
97/154 (63%)
110/227 (48,5%)
49/96 (51%)
11/20 (55%)
37/120 (30,8%)
30/88 (34,1%)
127/328 (38,7%)
179/547 (32,7%)
55/177 (31,1%)
Megestrol
Liczba chorych
106/153 (69,3%)
36/188 (19,1%)
14/93 (15,1%)
4/19 (21,1%)
46/114 (40,4%)
37/85 (43,5%)
167/321 (52%)
83/447 (18,6%)
27/174 (15,5%)
Podsumowanie wyników
RR 0,93 (0,79–
1,08)
RR 3,07 (1,72–
5,46)
RR 3,34 (1,99–
5,61
RR 2,61 (1,0–6,8)
RR 0,77 (0,55–
1,09)
RR 0,78 (0,54–
1,14)
RR 0,73 (0,57–
0,94)
RR 1,71 (1,24–
2,36)
RR 1,99 (1,09–
3,63)
Względny (95% CI)
Efekt
–60/1000 (od –160 do
+50)
380/1 000 (160–610)
360/1000 (240–480)
340/1 000 (50–620)
–90/1000 (od –210 do
+30)
–90/1000 (od –250 do
+50)
–140/1000 (od –250 do
–40)
140/1000 (90–190)
160/1 000 (60–260)
Bezwzględny (95% CI)
wysoka
⊕⊕⊕⊕
wysoka
⊕⊕⊕⊕
wysoka
⊕⊕⊕⊕
średnia
⊕⊕⊕
średnia
⊕⊕⊕
niska
⊕⊕
średnia
⊕⊕⊕
średnia
⊕⊕⊕
średnia
⊕⊕⊕
Jakość
8
8
8
8
6
6
66
8
6
Waga
Wpływ zwiększenia masy ciała na poprawę sprawności, przeżycia lub jakości życia nie jest oczywisty.
Po odrzuceniu jednego z badań powodującego zróżnicowanie wyników (Erkurt) RR wyniósł 2,45 (95% CI: 1,71–3,52).
Niezgodność wyników – różnorodność (heterogenność).
Bez badania powodującego niespójność wyników – 0,95 kg (95% CI: 0,49–1,42).
Bez badania powodującego niespójność wyników – 1,44 kg (95% CI: –0,1–2,98).
Niewiele danych na temat dawki 160 mg.
Dwa badania, wyniki odwrotne. Małe badanie z trendem na korzyść MA, duże z trendem na korzyść GKS. Statystyczna analiza z trendem dla MA, chociaż więcej chorych z poprawą po GKS.
Najmniejsza testowana dawka.
1 2 3 4 5 6 7 8 0
koszt stosowania leku w dawce 160 mg/d przez 100 dni
ważna
niezgodność
(–1)7
bez poważnych ograniczeń
badania z randomizacją
2
MA vs glikokotykosteroidy – poprawa apetytu
wysoka
7
–
WMD 310 PLN8
średnia
bez
wątpliwości
brak
64/178 (36%)
17/178 (9,6%)
brak
wątpliwości
(–1)1
bez poważnej
niezgodności
bez poważnych ograniczeń
badania z randomizacją
2
MA vs glikokorykosteroidy – zwiększenie masy ciała
Zgodność
wyników
Jakość badań
Rodzaj badań
Liczba
badań
⊕⊕⊕⊕
8
⊕⊕⊕
50/1000 (od –250 do
340)
12/178 (6,7%)
70/178 (39,3%)
RR 1,09 (0,53–
2,25
6
średnia
⊕⊕⊕
20/1000 (od –30 do 70)
RR 1,4 (0,7–
2,79)
Waga
Jakość
Bezwzględny (95% CI)
Efekt
Względny (95% CI)
Megestrol
Liczba chorych
Możliwość klinicznego odniesienia wyników
Podsumowanie wyników
Ocena jakości danych
8
(RR: 0,77; 95% CI: 0,55–1,09) i brak wpływu
na łaknienie (punkt końcowy oceniany tylko w 1
badaniu25).
9
Ocenę jakości danych na temat stosowania
octanu MA w zespole wyniszczenia i utraty
łaknienia oraz podsumowanie wyników przedstawiono w tabeli 2, opracowanej według systemu
GRADE.36
1 0 Różnorodność zakwalifikowanych
do metaanalizy badań pod względem charakterystyki populacji oraz stosowanych interwencji nie
pozwala na wyodrębnienie chorych, którzy mają
największą szansę na odniesienie korzyści z leczenia MA.
OMÓWIENIE Przedstawiony przegląd piśmiennictwa oraz próba ilościowego podsumowania wyników nie przyniosły niespodziewanych rezultatów. Podobnie jak w przypadku poprzednio opublikowanych metaanaliz4,37,38 , zauważalna jest
wyrażona w wartościach bezwzględnych poprawa
łaknienia (number needed to treat [NNT] ok. 3–4)
i zwiększenie masy ciała (NNT ok. 8). W opublikowanych wcześniej metaanalizach uzyskano porównywalne wyniki w odniesieniu do zwiększenia masy ciała (korzyść względna [relative benefit]: 2,16; 95% CI: 1,45–3,21 i RB: 2,14; 95% CI:
1,41–3,24)4,38 i poprawy łaknienia (RB: 2,33; 95%
CI: 1,52–3,59 i RB: 3,03; 95% CI: 1,83–5,01)4,38 .
W przypadku poprawy łaknienia różnica na korzyść MA w aktualnym opracowaniu oraz przeglądzie Berenstein i Ortiz wynika z dołączenia dodatkowego badania.32 Wprowadzenie tego badania
spowodowało również brak jednorodności wyników, choć wyniki poszczególnych badań wskazywały przynajmniej na przewagę MA. Bezwzględna różnica pod względem prawdopodobieństwa
uzyskania poprawy łaknienia w poprzedniej metaanalizie4 wynosiła około 27%, odpowiadając
NNT około 4. W publikacji Lopez i wsp.4 prawdopodobieństwo poprawy stopnia sprawności
według skali Karnofsky’ego przy stosowaniu MA
wynosiło 1,64 (95% CI: 1,06–2,55) w porównaniu
z prawdopodobieństwem poprawy przy przyjmowaniu placebo.
Wydaje się, że w aspekcie poprawy łaknienia mała dawka (160 mg) jest równie skuteczna,
jak dawki większe; w odniesieniu do zwiększenia masy ciała występuje prawdopodobnie zależność efektu od dawki.
Wnioski dotyczące wpływu MA na występowanie innych objawów, wskaźniki jakości życia i ogólne samopoczucie oraz stan sprawności są mniej
oczywiste i mniej przekonujące (niewielka liczba
danych, prawdopodobieństwo selektywnej publikacji), choć wydaje się, że badania, w których podano odpowiednie informacje, wskazują na przewagę tego leku. Wpływ MA na przeżycie w porównaniu z placebo można było ocenić jedynie
na podstawie 2 badań (tabela 2 ).
Jedną z możliwych interpretacji danych jest ta,
że stosowanie MA wiąże się z poprawą łaknienia,
zwiększonym prawdopodobieństwem zwiększenia masy ciała i z większą szansą na opóźnienie
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (11)
Comparison: MA vs. placebo
Outcome: weight gain
Study or sub-category
MA n/N
Placebo n/N
Weight %
RR (random) 95% CI
Feilu 1992
21/76
  5/74
RR (random) 95% CI
   8.48
4.09 [1.63, 10.27]
Fietkau 1997
14/31
  6/30
  10.02
2.26 [1.00, 5.10]
Lai 1994
  6/20
  3/19
   5.43
1.90 [0.55, 6.54]
Loprinzi 1990
32/67
26/66
  19.98
1.21 [0.82, 1.79]
McMillan 1994
  4/20
  6/18
   6.59
0.60 [0.20, 1.79]
Rowland 1996
26/122
  8/121
  11.08
3.22 [1.52, 6.83]
Schmoll 1992
17/63
  4/28
   7,60
1.89 [0.70, 5.10]
Tchekmedyian 1992
21/49
12/40
  14.87
1.43 [0.81, 2.53]
Vadell 1998
38/99
13/51
  15.94
1.51 [0.89, 2.56]
Total (95% CI)
  547
  447
100.00
1.71 [1.24, 2.36]
Total events: 179 (MA), 83 (placebo)
Test for heterogenity: χ2 = 13.94, df = 8 (p = 0.08), I2 42.6%
Test for overall effect: Z = 3.29 (p = 0.001)
0.1
0.2
0.5
1
Favours placebo
Figure 1 The effects
of megestrol acetate use
in advanced stage
cancer anorexia‑cachexia
syndrome on weight gain
2
5
10
Favours treatment
pogorszenia stanu sprawności (oszacowanie
ostatniego z wymienionych efektów jest mniej
pewne).
Na podstawie dostępnych danych nie stwierdzono różnicy pomiędzy MA i glikokortyko­
steroidami.
Skutki stosowania leku przedstawiono w niniejszym opracowaniu za pomocą wartości względnych (ryzyko względne [relative risko – RR], korzyść względna [relative benefit – RB]) i bezwzględnych (bezwzględne zwiększenie korzyści [absolute benefit increase –ABI], NNT), co umożliwia
oszacowanie bilansu korzystnych i niekorzystnych aspektów działania leku oraz jego ceny. Ponieważ szacunki takie są ze swej natury subiektywne (np. można oceniać, że pod wpływem MA
dochodzi do zwiększenia masy ciała dodatkowo
u zaledwie 10–15% chorych lub aż u 10–15% chorych), decyzje kliniczne mogą również odzwierciedlać subiektywne przesłanki – przykładowo: znaczenie przypisywane przez chorych i ich rodziny
emocjonalnym i symbolicznym aspektom przyjmowania i przyswajania pokarmów.
Implikacje dla praktyki klinicznej
1 Nie stwierdzono wpływu MA na czas przeżycia
chorych na zaawansowane nowotwory.
2 U większości chorych zmniejszenie masy ciała
postępuje niezależnie od leczenia, a stosowanie
leku związane jest z przynajmniej krótkotrwałym
zwiększeniem masy ciała u dodatkowo około 10–
15% chorych.
3
Chociaż zmniejszenie lub utrata łaknienia
utrzymuje się u większości osób, stosowanie leku
wpływa korzystnie na ten aspekt samopoczucia
u około 30% chorych.
4
W porównaniu z placebo MA powoduje
zwiększenie masy ciała oraz poprawę łaknienia.
W pojedynczym badaniu stwierdzono ogólną
poprawę samopoczucia, pomiary innych aspektów
jakości życia nie pozwalają na wyciągnięcie praktycznych wniosków. Korzystny wpływ na masę
ciała zwiększa się wraz z dawką, przy czym już najmniejsza dobowa dawka (160 mg) wykazuje korzystny trend w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano znamiennego wpływu zwiększenia
dawki na poprawę łaknienia.
5
Porównanie następstw stosowania MA
i glikokortykosteroidów nie wykazało różnic
w zakresie poprawy łaknienia i zwiększenia masy
ciała.
6 Działaniami niepożądanymi MA są stwierdzone w poprzednich opracowaniach 4
w krótkotrwałej obserwacji obrzęki kończyn
dolnych oraz prawdopodobnie w długotrwałej obserwacji zwiększenie ryzyka wystąpienia powikłań
zakrzepowo-zatorowych.
Implikacje dla dalszych badań Dalsze zdefiniowanie roli MA w leczeniu zespołu ACS wymaga
ustalenia względnej wartości (użyteczności, utility), jaką chorzy przypisują poszczególnym stanom zdrowotnym związanym ze stosowaniem
leku, w tym poprawie łaknienia i zwiększeniu
masy ciała.
Ze względu na złą jakość dostępnych badań konieczne jest przeprowadzenie poprawnego metodologicznie badania z randomizacją, aby możliwa była bardziej wiarygodna ocena skuteczności
MA w leczeniu zespołu ACS w przebiegu choroby nowotworowej.
Podziękowania Przygotowanie przeglądu było
w 2006 roku współfinansowane przez MZiOS.
Piśmiennictwo
1 Indeks leków Medycyny Praktycznej. Medycyna Praktyczna, Kraków
2007: 432.
2 Nelson KA, Walsh D, Sheehan FA. The cancer anorexia-cachexia syn­
drome. J Clin Oncol. 1994; 12: 212-225.
3 Szabłowski AW. Zaburzenia odżywiania i zasady sztucznego żywienia
chorych na nowotwory. In: Krzakowski M (red.). Onkologia kliniczna.
Wydawnictwo Medyczne Borgis, Warszawa 2006: 515-532.
ARTYKUŁ ORYGINALNY Kliniczne efekty stosowania octanu megestrolu u chorych...
9
Comparison: MA vs. placebo
Outcome: Appetite improvement
Study or sub-category
MA [n/N]
Placebo [n/N]
Weight [%]
RR (random) [95% CI]
Erkurt 2000
47/58
  6/57
RR (random) [95% CI]
  15.94
7.70 [3.58, 16.58]
Feliu 1992
38/76
10/74
  18.61
3.70 [1.99, 6.87]
Lai 1994
11/20
  4/19
  12.98
2.61 [1.00, 6.80]
Loprinzi 1990
24/68
16/67
  20.20
1.48 [0.87, 2.52]
McMillan 1994
  4/20
  6/18
   6.59
0.60 [0.20, 1.79]
Schmoll 1992
37/63
  6/28
  16.43
2.74 [1.31, 5.74]
Zecca 1995
13/16
  5/17
  15.84
2.76 [1.28, 5.99]
Total (95% CI)
  301
  262
100.00
3.00 [1.86, 4.84]
Total events: 170 (MA), 47 (placebo)
Test for heterogenity: χ2 = 13.46, df = 8 (p = 0.02), I2 62.9%
Test for overall effect: Z = 4.51 (p < 0.00001)
0.1
0.2
0.5
Favours placebo
Figure 2 The effects
of megestrol acetate use
in advanced stage
cancer anorexiacachexia syndrome on
appetite improvement
1
2
10
Favours treatment
4 Pascual López A, Roqué i Figuls M, Urrútia Cuchi G, et al. Systemat­
ic review of megestrol acetate in the treatment of anorexia-cachexia syn­
drome. J Pain Symptom Manage. 2004; 27: 360-369.
5 Leśniak W, Bała M, Mrukowicz J. Przegląd systematyczny i metaana­
liza. In: Szczeklik A (red.). Choroby wewnętrzne. T. II. Medycyna Praktyczna,
Kraków 2006: 2337-2339.
6 Bruera E, Macmillan K, Kuehn N, et al. A controlled trial of megestrol
acetate on appetite, caloric intake, nutritional status, and other symptoms
in patients with advanced cancer. Cancer. 1990; 66: 1279-1282.
21 Gebbia V, Testa A, Gebbia N. Prospective randomised trial of two dose
levels of megestrol acetate in the management of anorexia-cachexia syn­
drome in patients with metastatic cancer. Br J Cancer. 1996; 73: 15761580.
22 Ulutin HC, Arpaci F, Pak Y. Megestrol acetate for cachexia and anorex­
ia in advanced non-small cell lung cancer: a randomized study comparing
two different doses. Tumori. 2002; 88: 277-280.
23 Heckmayr M, Gatzemeier U. Treatment of cancer weight loss in pa­
tients with advanced lung cancer. Oncology. 1992; 49 (Suppl 2): 32-34.
7 Rowland KM Jr, Loprinzi CL, Shaw EG, et al. Randomized double-blind
placebo-controlled trial of cisplatin and etoposide plus megestrol acetate/
placebo in extensive-stage small-cell lung cancer: A North Central Cancer
Treatment Group Study. J Clin Oncol. 1996; 14: 135-141.
24 Pardo J, Mena AM, Montsech L. Megestrol acetate for anorexia in
lung cancer patients undergoing radiation therapy. A randomized trial com­
paring the efficacy of two different doses in 130 patients. Proc Am Soc Clin
Oncol. 2003; 22: A3076 (Abstr).
8 Beller E, Tattersall M, Lumley T, et al. Improved quality of life with
megestrol acetate in patients with endocrine-insensitive advanced cancer:
a randomised placebo-controlled trial. Ann Oncol. 1997; 8: 277-283.
25 Schmoll E. Risks and benefits of various therapies for cancer anorex­
ia. Oncology. 1992; 49: 43-45.
9 Chen HC, Leung SW, Wan CJ, et al. Effect of megestrol acetate and
propulsid on nutritional improvement in patients with head and neck cancer
undergoing radiotherapy. Radiother Oncol. 1997; 43: 75-79.
10 Fietkau R, Riepl M, Kettner H, et al. Supportive use of megestrol ac­
etate in patients with head and neck cancer during radio (chemo)therapy.
Eur J Cancer. 1997; 33: 75-79.
11 Lai YL, Fang FM, Yeh CY. Management of anorexic patients in radio­
therapy: a prospective randomized comparison of megestrol and predniso­
lone. J Pain Symptom Manage. 1994; 9: 265-258.
12 Vadell C, Segui MA, Giménez-Arnau JM, at al. Anticachectic efficacy
of megestrol acetate at different doses and versus placebo in patients with
neoplastic cachexia. Am J Clin Oncol. 1998; 21: 347-351.
13 Zecca E, Martini C, Venturino P, et al. Efficacy of megestrol ace­
tate on anorexia in patients with advanced non hormone-related tumors:
a double-blind placebo controlled clinical trial. Eur J Cancer. 1995; 31 A:
S261-S262.
14 Jatoi A, Rowland K, Loprinzi CL, et al. An eicosapentaenoic acid sup­
plement versus megestrol acetate versus both for patients with cancerassociated wasting: a north central cancer treatment group and Nation­
al Cancer Institute of Canada Collaborative Effort. J Clin Oncol. 2004; 22:
2469-2476.
26 Loprinzi CL, Bernath AM, Schaid DJ, et al. Phase III evaluation of 4
doses of megestrol acetate for patients with cancer anorexia and/or ca­
chexia. Oncology. 1994; 51 (Suppl 1): 2-7.
27 Bruera E, Ernst S, Hagen N, et al. Effectiveness of megestrol acetate
in patients with advanced cancer: a randomized, double-blind, crossover
study. Cancer Prev Control. 1998; 2: 74-78.
28 Giacosa A, Frascio F, Sukkar SG, et al. Changes of nutritional and psy­
chological status after megestrol acetate treatment of cancer cachexia.
Rivista Italian di Nutrizione Parenterale ed Enterale 1997; 15: 20-23.
29 Loprinzi CL, Kugler JW, Sloan JA, et al. Randomized comparison
of megestrol acetate versus dexamethasone versus fluoxymesterone
for the treatment of cancer anorexia/cachexia. J Clin Oncol. 1999; 17:
3299-3306.
30 Feliu J, González-Barón M, Berrocal A, et al. Usefulness of megestrol
acetate in cancer cachexia and anorexia. A placebo controlled study. Am J
Clin Oncol. 1992; 15: 436-440.
31 McMillan DC, Simpson JM, Preston T, et al. Effect of megestrol ace­
tate on weight loss, body composition and blood screen of gastrointestinal
cancer patients. Clin Nutr. 1994; 13: 85-89.
32 Erkurt E, Erkisi M. Supportive treatment in weight-losing cancer pa­
tients due to the additive adverse effects of radiation treatment and/or che­
motherapy. J Exp Clin Cancer Res. 2000; 19: 431-439.
15 Jatoi A, Windschitl HE, Loprinzi CL, et al. Dronabinol versus megestrol
acetate versus combination for cancer-associated anorexia: A North Cen­
tral Cancer Treatment Group Study. J Clin Oncol. 2002; 20: 567-573.
33 De Conno F, Martini C, Zecca E, et al. Megestrol acetate for anorexia
in patients with far-advanced cancer: a double-blind controlled clinical trial.
Eur J Cancer. 1998; 34: 1705-1709.
16 Loprinzi CL, Ellison NM, Schaid DJ, et al. Controlled trial of megestrol
acetate for the treatment of cancer anorexia and cachexia. J Natl Cancer
Inst. 1990; 82: 1127-1132.
34 Gambardella A, Pesce L, Bolognino P, et al. Megestrol acetate pre­
vents cachexia in elderly cancer patient. Ann Oncol. 1998; 9 (Suppl 3): 72.
17 Mc Quellon RP, Moose DB, Russell GB, et al. Supportive use of mege­
strol acetate (MEGACE) with head/neck and lung cancer patients receiving
radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002; 52: 1180-1185.
18 Farmer M, Case D, Lesser G, et al. A phase III, double blind, placebocontrolled, prospective randomized trial on the effect of megestrol acetate
on weight and health related quality of life in lung cancer and head and
neck cancer patients receiving curative radiation therapy. Int J Radiat On­
col Biol Phys. 2005; 63 (Suppl 1): S77-S78.
19 Tchekmedyian NS, Hickman M, Siau J, et al. Megestrol acetate in can­
cer anorexia and weight loss. Cancer. 1992; 69: 1268-1274.
20 Sancho Cuesta JF, Menendez Fernandez P, Avila Ines C, et al. Mege­
strol acetate and weight loss in advanced cancer. Eur J Cancer. 1993; 29
(Suppl 6): S204.
10
5
35 Westman G, Bergman B, Albertsson M, et al. Megestrol acetate in
advanced, progressive, hormone-insensitive cancer. Effects on the qual­
ity of life: a placebo controlled, randomised, multicentre trial. Eur J Can­
cer. 1999; 35: 586-595.
36 Guyatt G, Oxman AD, Kunz R, et al. What is ”quality of evidence” and
why is it important to clinicians. BMJ. 2008 (w druku).
37 Maltoni M, Nanni O, Scarpi E, et al. High-dose progestins for the treat­
ment of cancer anorexia-cachexia syndrome: a systematic review of ran­
domized clinical trials. Ann Oncol. 2001; 12: 289-300.
38 Berenstein EG, Ortiz Z. Megestrol acetate for treatment of anorexia-ca­
chexia syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 2: CD004310.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (11)