Choroba Huntingtona

genetyk.pl
Choroba Huntingtona
Choroba Huntingtona (Huntington disease - HD) jest dziedziczną, postępującą chorobą
neurodegeneracyjną ośrodkowego układu nerwowego.
Choroba Huntingtona (Huntington disease - HD) jest dziedziczną, postępującą chorobą
neurodegeneracyjną ośrodkowego układu nerwowego. Nazwa choroby pochodzi od nazwiska
lekarza Georg'a Huntingtona, który w roku 1872 w artykule On Chorea opublikowanym w
filadelfijskim czasopiśmie Medical and Surgical Reporter, omawiając różne postacie pląsawicy,
podał dokładny opis postępującej i dziedzicznej formy choroby, nazwanej później pląsawicą
Huntingtona (Huntington chorea). Pląsawica to jednak tylko jeden z rodzajów zaburzeń ruchowych
charakterystycznych dla tego schorzenia, którym towarzyszą ponadto zaburzenia poznawcze i
emocjonalne. Dlatego za prawidłową nazwę jednostki uważa się "choroba Huntingtona",
aczkolwiek w piśmiennictwie medycznym jak i w praktyce codziennej często można spotkać się z
określeniem "pląsawica Huntingtona".
Istotne daty w historii diagnostyki choroby Huntingtona:
1872 - G. Huntington; pierwszy dokładny opis dziedzicznej formy pląsawicy
1888 - J. Hoffmann; pierwszy dokładny opis młodzieńczej formy choroby w rodzinie dotkniętej HD
1908 - Punnett RC; określenie sposobu dziedziczenia HD jako dominujący
1911 - Davenport DC; charakterystyka HD jako choroby o dziedziczeniu autosomalnym
dominującym
1983 - Gusella JF i wsp.; lokalizacja genu odpowiedzialnego za występowanie HD na krótkim
ramieniu chromosomu 4 w locus 4p16.3
1986 - wprowadzenie przedklinicznych testów genetycznych, opartych na analizie sprzężeń
markerów związanych z locus HD
1993 - The Huntington's Disease Research Group; identyfikacja genu (IT15) i mutacji (ekspansja
powtórzeń trójnukleotydowych CAG) odpowiedzialnych za występowanie HD
wprowadzenie bezpośrednich testów diagnostycznych i przedklinicznych, opartych na analizie
liczby powtórzeń CAG w genie IT15
Ogólna charakterystyka choroby Huntingtona
Choroba Huntingtona jest najczęstszą choroba genetyczną ośrodkowego układu nerwowego. W
populacjach kaukaskich pochodzenia europejskiego występuje z częstością określoną na 1/10 000
osób.
Choroba Huntingtona należy do grupy chorób neurodegeneracyjnych o późnym początku. Wiek
zachorowania większości pacjentów to czwarta i piąta dekada życia. Jednakże choroba może
rozpocząć się w każdym wieku i dlatego wyróżnia się trzy jej postacie:
- postać młodzieńczą - o wieku zachorowania poniżej 20 roku życia (10% chorych, 2% to postać
dziecięca o wieku zachorowania poniżej 10 r.ż.)
- postać wieku średniego (forma klasyczna HD, około 80% pacjentów)
- postać wieku podeszłego - o wieku zachorowania powyżej 60 r.ż. (10% chorych)
Poszczególne postacie różnią się nie tylko wiekiem rozpoczęcia lecz również obrazem klinicznym i
przebiegiem choroby. Dotyczy to w szczególności wczesnej postaci HD, która u dzieci rozpoczyna
się najczęściej degradacją umysłową (zaburzeniami zachowania, pamięci i pojmowania).
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 1/4
genetyk.pl
Zaburzenia ruchowe u tych chorych pojawiają się zazwyczaj z kilkuletnim opóźnieniem i jest to
głównie sztywność pozapiramidowa z ogólnym spowolnieniem ruchowym (pląsawica występuje u
niemal wszystkich chorych z tej grupy, lecz ma postać łagodną i szybko zastępowana jest
sztywnością mięśni). U młodych pacjentów często występują także napady padaczkowe (30-50%
chorych), trudne do kontrolowania dostępnymi lekami. Ta grupa chorych charakteryzuje się
ostrzejszym przebiegiem choroby a zgon pacjentów następuje średnio w przeciągu 10 lat od
momentu wystąpienia pierwszych objawów. Klasyczna postać HD charakteryzuje się klinicznie
postępującym upośledzeniem funkcji poznawczych, zaburzeniami ruchowymi i objawami
neuropsychiatrycznymi. Badania przeprowadzone dla grupy ponad 1200 chorych i członków ich
rodzin wykazały, że pierwszym objawem najczęściej są ruchy mimowolne, po których dopiero
występują objawy emocjonalne a w następnej kolejności nieprawidłowości behawioralne. Znane są
jednak przypadki gdy choroba rozpoczyna się zmianami osobowości, które występują znacznie
wcześniej niż objawy neurologiczne.
Zaburzenia ruchowe w HD dotyczą zarówno ruchów mimowolnych jaki i dowolnych. Pląsawica czyli
ruchy mimowolne, początkowo ograniczone są do grup mięsni, później prowadzą do stałego
niepokoju ruchowego z zaburzeniami chodu. Problemy z ruchami dowolnymi wyrażają się w
postaci bradykinezji, co prowadzi między innymi do zaburzeń mowy (mowa bełkotliwa, zamazana).
W późniejszych stadiach choroby dochodzi do problemów z przełykaniem, co jest przyczyną
znacznej utraty wagi. Objawy psychiatryczne i zaburzenia funkcji poznawczych wydają się być w
przebiegu HD niezależne od siebie. Otępienie tak charakterystyczne dla HD polega na pogorszeniu
pamięci, spowolnieniu procesów myślowych, osłabieniu zdolności przetwarzania nabytych
wiadomości i, co uważane jest za główny objaw upośledzenia czynności poznawczych, zaburzeniu
funkcji wykonawczych. Wśród objawów psychiatrycznych dominuje depresja (ok. 40% chorych).
Inne dobrze udokumentowane objawy behawioralne obejmują apatię, lęk, drażliwość, przymus
wykonywania niektórych czynności, manię. Bardzo często u pacjentów występuje mechanizm
obronny wypierania choroby, pomimo jej widocznych objawów.
Za większość objawów klinicznych choroby odpowiada wybiórczy zanik neuronów, głównie w
prążkowiu i innych strukturach zwojów podstawy [Ryc. nr 1] prowadząc do zaburzenia
funkcjonowania pętli podstawno-wzgórzowo-korowych związanych zarówno z funkcjami ruchowymi
jak i procesami myślowymi.
Choroba Huntingtona jest chorobą postępującą prowadzącą do inwalidyzacji chorego a następnie
jego śmierci, w przeciągu 15-20 lat od momentu wystąpienie objawów, jako konsekwencji
zapalenia płuc, niewydolności układu krążenia lub innych powikłań.
Genetyka choroby Huntingtona
Dziedziczenie
Dziedziczny charakter choroby Huntingtona opisywany jest już w najwcześniejszych pracach
dotyczących tej choroby, określanej początkowo jako "dziedziczna pląsawica". George Huntington
w swej publikacji wyraźnie wskazał na dominujący sposób dziedziczenia choroby pisząc: " Jedno
lub więcej z potomstwa, niemal niezmiennie cierpi na chorobę, o ile dożyje starości. Lecz jeżeli
zdarzy się, że dzieci te przejdą przez życie zdrowe, zagrożenie znika i wnuki oraz prawnuki
pląsaczy mogą odetchnąć z ulgą, są wolni od choroby."
Choroba Huntingtona przekazywana się jako cecha autosomalna dominująca o pełnej penetracji
[Ryc.nr 2]. W dziedziczeniu obserwuje się zjawisko antycypacji - wcześniejszego występowania
objawów choroby i cięższego (ostrzejszego) jej przebiegu w kolejnych pokoleniach. Antycypacja
genetyczna jest przyczyną pojawiania się w rodzinach młodzieńczej/dziecięcej postaci HD.
Zjawisko to obserwuje się głównie w dziedziczeniu odojcowskim, aczkolwiek w niewielkim odsetku
przypadków może być związane z dziedziczeniem odmatyczynym [Ryc. nr 3].
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 2/4
genetyk.pl
Antycypacja w dziedziczeniu choroby Huntingtona jest związana z rodzajem mutacji stanowiącej
podłoże molekularne tej choroby i określanej jako mutacja dynamiczna.
Gen i mutacja
Podłoże choroby Huntingtona stanowi mutacja położonego na chromosomie 4 (4p16.3) genu
oznaczonego jako IT15. Gen ten składa się z 67 egzonów i koduje białko o nieznanej funkcji
nazwane huntingtyną (htt). Ekspresja huntingtyny, nie jest ograniczona tylko do komórek układu
nerwowego aczkolwiek mutacja prowadzi do selektywnej degeneracji neuronów OUN. Badania
oddziaływań tego białka z innymi pozwalają przypuszczać, że htt to białko wielofunkcyjne, które
działając w wielu kompartmentach komórki umożliwia przenoszenie między nimi informacji, pełniąc
również funkcje w ich organizacji i aranżacji przestrzennej.
Mutacja genu IT15 powodująca wystąpienie HD to tzw. mutacja dynamiczna, polegająca na
wydłużeniu ciągu powtórzeń trójnukleotydowych [CAG w 1 egzonie genu co w konsekwencji
prowadzi do syntezy białka o powiększonej i patogennej domenie poliglutaminowej - poliQ. Tego
typu zmiana ma podwójny efekt - zmiany funkcji 50% syntetyzowanego białka i utraty funkcji części
prawidłowej huntingtiny, przez nietypowe oddziaływania obu form. Ma to wpływ, miedzy innymi, na
obniżenie poziomu syntezy czynnika BDNF (mózgowopochodnego czynnika neurotroficznego),
głównego czynnika wzrostowego odpowiedzialnego za funkcjonowanie prążkowia. Oczywiście jest
to tylko jeden z zaburzonych mechanizmów, synteza poliQ-htt prowadzi do zachwiania homeostazy
komórkowej poprzez zaburzenia procesów transkrypcji, apoptozy i przekaźnictwa synaptycznego
oraz funkcji mitochondriów i proteasomów.
Sekwencje trójnukleotydowe [CAG należą do grupy sekwencji mikrosatelitarnych - obszarów
powtórzonych motywów 2-5cio nukleotydowych, rozproszonych w genomie człowieka i
charakteryzujących się dużym polimorfizmem wynikającym ze zmiennej liczby jednostki
podstawowej. U człowieka opisano już kilkanaście jednostek chorobowych związanych z
nieprawidłowym wydłużeniem takich sekwencji. Choroba Huntingtona, grupa ataksji rdzeniowomóżdżkowych (SCA - spinocerebellar ataxia) oraz rdzeniowo-opuszkowy zanik mięśni (SBMA spinal and bulbar muscular atrophy) to jednostki nazywane poliglutaminopatiami, których podłoże
molekularne stanowi ekspansja powtórzeń [CAG w otwartej ramce odczytu genu i synteza białek o
toksycznej domenie poli-Q. Dla każdej z tych chorób dochodzi do mutacji innego genu, o
charakterystycznej liczbie powtórzeń CAG, zarówno w zakresie prawidłowym jak i patogennym. W
genie IT15 zakres powtórzeń określono w przedziale od 9 do ponad 100 [Ryc. nr 4]. Allele
prawidłowe zawierają 9 - 35 powtórzeń, natomiast powyżej 36 powtórzeń to zakres patogenny.
Wprawdzie określa się HD jako chorobę wykazującą pełną penetrację, ale to określenie jest
prawdziwe tylko w odniesieniu do alleli o liczbie powtórzeń powyżej 39. U nosicieli alleli o liczbie
powtórzeń w granicach 36 - 39 choroba może się rozwinąć lub nie, nawet jeżeli dożyją późnej
starości (są to jednak bardzo rzadkie przypadki gdyż częstość występowania takich alleli określa
się na 2,7%). Dlatego też dla HD lepsze wydaje się określenie - choroba o niemal pełnej penetracji.
Jak wykazują liczne badania nieprawidłowa liczba powtórzeń [CAG nie ma bezpośredniego wpływu
na obraz kliniczny i przebieg choroby natomiast wyraźny jest jej wpływ na moment wystąpienia
objawów - im większa liczba powtórzeń tym wcześniejszy wiek zachorowania [Ryc. nr 5].
Szczególnie jest to widoczne w przypadkach młodzieńczej postaci HD gdzie liczba powtórzeń
zawsze przekracza 50 (u dzieci poniżej 10 r.ż. 55/60). Tą postać choroby obserwujemy zazwyczaj
w dziedziczeniu odojcowskim (około 90%), co jest wynikiem wysokiej niestabilności ciągów [CAG w
spermatogenezie. Jeżeli nieprawidłowy allel przekazywany jest przez kobietę zmiana liczby
powtórzeń waha się w granicach +/- 3, przy podobnej częstość ekspansji co i kontrakcji. Jeżeli
nieprawidłowy allel przekazywany jest przez mężczyznę dominuje zjawisko ekspansji a jej stopień
trudno przewidzieć, chociaż istnieje zależność miedzy wielkością obszaru [CAG a stopniem mutacji
- im większa liczba powtórzeń, tym większej ekspansji można się spodziewać [Ryc.nr 3]. Wysoka
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 3/4
genetyk.pl
niestabilność ciągów [CAG w spermatogenezie tłumaczy nie tylko zjawisko antycypacji w
dziedziczeniu HD, lecz również występowanie sporadycznych przypadków HD, w wyniku mutacji
de novo prawidłowego allelu o liczbie powtórzeń bliskiej górnej granicy zakresu prawidłowego.
Częstość zajścia nowych mutacji jest trudna do określenia. Szacuje się, że allele o liczbie
powtórzeń w granicach 29 - 35, które charakteryzują się podwyższona niestabilnością stanowią
około 2%, natomiast opisywane do tej pory przypadki nowych mutacji dotyczą tylko liczby
powtórzeń w granicach 33 - 35 [Ryc. nr 6].
Diagnostyka molekularna choroby Huntingtona
Od roku 1993 diagnostyka molekularna HD opiera się na analizie liczby powtórzeń w genie IT15 i
określeniu czy mieści się ona w zakresie prawidłowym czy patogennym [Ryc. nr 7]. Wieloletnie
doświadczenia związane z przeprowadzaniem testów diagnostycznych pozwoliły na opracowanie
wytycznych dotyczących interpretacji uzyskiwanych wyników (ACMG/ASHG Statement. Laboratory
Guidelines for Huntington Disease Genetic Testing; Am J. Hum. Genet 62, 1998), które zostały
przedstawione w tabeli poniżej
Podawanie na wyniku badań laboratoryjnych liczby powtórzeń CAG pozostaje ciągle sprawą
kontrowersyjną, jako że liczba powtórzeń nie pozwala przewidywać w konkretnym przypadku ani
wieku zachorowania ani klinicznego przebiegu choroby.
Badanie obejmuje oba allele genu; u osób zdrowych stwierdza się obecność dwóch alleli o
prawidłowym zakresie powtórzeń u chorych/ nosicieli mutacji jeden allel o prawidłowej i jeden o
patogennej liczbie powtórzeń [Ryc. nr 8]
W rodzinach, w których podejrzewa się występowanie lub występuje HD można wykonać trzy
rodzaje badań molekularnych:
- badanie diagnostyczne; wykonywane u osób z rozpoznaniem choroby niezależnie od wieku
pacjenta (jest to test potwierdzający lub wykluczający diagnozę kliniczna)
- badanie przedobjawowe (przedkliniczne); wykonywane na własne życzenie, tylko u osób
pełnoletnich pochodzących z rodzin obciążonych HD (wykonywane u osób zarówno z 50% jak i
25% ryzykiem zachorowania)
- badania prenatalne; obejmuje analizę DNA płodu jeżeli jedno z rodziców jest chore lub
stwierdzono u niego obecność allelu chorobotwórczego (rodzic, u którego występuje ryzyko
zachorowania musi najpierw poddać się badaniu przedobjawowemu)
Wykonywanie badań przedobjawowych, początkowo metodą pośrednią przez analizę
dziedziczenia sprzężonych markerów a obecnie bezpośrednią, od momentu zaistnienia takiej
możliwości wzbudzało szereg kontrowersji i obaw. Dlatego międzynarodowy komitet złożony z
przedstawicieli World Federation of Neurology Research Group on Huntington Disease oraz
członków International Huntington Association opracował zasady wykonywania tego typu badań,
które zostały opublikowane w czasopiśmie Neurology w 1994 r. (nr 44, str. 1533-1536) pt.
Guidelines for the molecular predictive test in Huntington's disease. Zasady te nie mają mocy
prawnej, lecz stanowią wytyczne pomagające ustalić jednolite procedury dla lekarzy z różnych
krajów i o różnym doświadczeniu w postępowaniu z rodzinami dotkniętymi HD. Stały się one
ponadto wzorcem w opracowywaniu zasad poradnictwa genetycznego innych chorób
neurodegeneracyjnych wieku późnego jak ataksje rdzeniowo-móżdzkowe czy choroba Parkinsona.
Od 2001 roku z inicjatywy IHA przygotowywane są również zasady przeprowadzania testów
diagnostycznych (Guidelines for diagnostic genetic testing for Huntington,s disease (as an addition
to the predictive test guidelines)).
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 4/4