Pobierz bezpłatnie artykuł w formie PDF

Aneta Baranowska, Michał Ogórek, Jarosław Drożdż
II Katedra i Klinika Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Rola wskaźników biochemicznych
w stratyfikacji ryzyka chorych
z ostrymi zespołami wieńcowymi
Biochemical markers in risk stratification of acute coronary syndromes
Acute coronary syndromes are become a leading
cause of hospitalization in cardiology departments
and their incidence in Poland reached 250.000 at
year. Clinical investigation with biochemical evaluation allows to identify patients at risk and to initiate proper therapy. Biochemical markers — creatine
kinase, troponins, myoglobine, BNP, H-FABP and inflammatory markers’ e.g. CRP — play a key role in risk
stratification process.
Key words: acute coronary syndromes, prognosis,
risk stratification, biochemical markers, troponins
WPROWADZENIE
Początki biochemicznej diagnostyki niedokrwienia
sięgają lat 50. XX wieku. Po raz pierwszy o enzymach
uwalnianych z objętych martwicą kardiomiocytów donieśli Karmen i wsp. na łamach Journal of Clinical
Investigation. Początkowo stosowane wskaźniki enzymatyczne: aminotransferazę asparaginową i dehydrogenazę kwasu mlekowego coraz rzadziej wykorzystuje się
we współczesnej diagnostyce kardiologicznej, głównie
ze względu na niską czułość i specyficzność. W 1960 roku
Dreyfus wprowadził oznaczanie kinazy kreatynowej
(CPK, creatine phosphokinase), a kolejnym krokiem było
odkrycie izoformy sercowej CPK-MB (CPK, creatine
phosphokinase-myocardial bound).
Pierwsze doniesienie dotyczące immunochemicznego zastosowania oznaczenia troponiny sercowej opublikował niemiecki lekarz Hugo Katus w 1989 roku. Wprowadzenie tych wysoce swoistych wskaźników uszkodze-
nia mięśnia sercowego w 2000 roku spowodowało zmianę dotychczasowej definicji zawału serca. Obecnie troponiny sercowe, CPK-MB i mioglobina tworzą tak zwaną
złotą triadę diagnostyczną.
TROPONINY
Troponiny są białkami niskocząsteczkowymi, obecnymi we wszystkich mięśniach prążkowanych. W komórce występują głównie w postaci kompleksu związanego
z filamentami cienkimi aparatu kurczliwego. Odgrywają
istotną rolę w inicjowaniu skurczu, wpływając na aktywność ATP-azy aktynomiozynowej oraz wiązanie jonów
wapnia. Kompleks tworzą trzy białka regulatorowe: troponina C (TnC), troponina I (TnI) oraz troponina T (TnT).
Te dwie ostatnie posiadają izoformy swoiste w stosunku do kardiomiocytów. W postaci związanej występuje
97% troponiny I oraz 95% troponiny T [1]. Niewielka
wolna pula troponin jest obecna w cytoplazmie komórkowej. Do surowicy troponiny są uwalnianie pod postacią kompleksów o różnym stopniu degradacji (w przypadku TnI forma niezwiązana stanowi ok. 30%) [2].
Przejściowy nieznaczny wzrost stężeń troponin jest
następstwem utraty integralności błony komórkowej
oraz uwolnienia puli cytozolowej, co stanowi objaw odwracalnego uszkodzenia komórek mięśnia sercowego.
Przedłużony znamienny wzrost stężeń troponin wynika
z nieodwracalnego uszkodzenia aparatu kurczliwego
i jest wskaźnikiem śmierci kardiomiocytów [3, 4].
W wielu badaniach klinicznych potwierdzono prognostyczne znaczenie wzrostu stężenia troponiny w surowicy. Test troponinowy jest dodatni u 30–50% chorych
Adres do korespondencji: dr hab. med. Jarosław Drożdż
II Katedra i Klinika Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
ul. Kniaziewicza 1/5, 91–347 Łódź
tel.: (0 42) 653 99 09, (0 42) 251 60 15
e-mail: [email protected]
Forum Kardiologów 2005, 10, 1, 17–20
Copyright © 2005 Via Medica, ISSN 1425–3674
www.fk.viamedica.pl
17
Forum Kardiologów 2005, tom 10, nr 1
z ostrymi zespołami wieńcowymi bez przetrwałego uniesienia odcinka ST. Pacjenci, u których test troponinowy
jest dodatni, należą do grupy podwyższonego ryzyka
powikłań. Wzrost stężenia troponiny to wskaźnik zwiększonego ryzyka zgonu, zarówno w krótko-, jak i w długoterminowym okresie obserwacji. Ryzyko zwiększa się
wraz ze wzrostem stężenia troponiny. Mimo że największa różnica w zakresie śmiertelności między chorymi
z dodatnim oraz z ujemnym testem troponinowym występuje w ciągu pierwszych 30 dni po ostrym incydencie
wieńcowym, to w istotnym stopniu utrzymuje się również w dłuższej, rocznej obserwacji (np. 4,1% w przypadku testu dodatniego vs. 1,3% w przypadku testu ujemnego) [5]. Wzrost stężenia troponiny wiąże się także ze
zwiększonym ryzykiem wystąpienia wstrząsu kardiogennego, zastoinowej niewydolności serca oraz kolejnego
incydentu wieńcowego w obserwacji odległej.
Znajomość wyniku testu troponinowego ma istotne
znaczenie w wyborze optymalnego sposobu postępowania. Chorzy, u których stężenie troponin jest podwyższone, odnoszą większe korzyści z leczenia heparynami
drobnocząsteczkowymi [Fragmin during Instability in
Coronary Artery Disease (FRISC), Thrombolysis In Myocardial Infarction 11B (TIMI 11B)], inhibitorami receptora
glikoproteinowego IIb/IIIa [Chimeric 7E3 Antiplatelet
Therapy in Unstable Refractory Angina (CAPTURE)] oraz
zastosowania wczesnej strategii inwazyjnej [Thrombolysis and Counterpulsation to Improve Cardiogenic Shock
Survival (TACTICS)] [5, 6].
Wczesna czułość diagnostyczna troponin jest ograniczona i w pierwszych 4 godzinach od początku bólu
wieńcowego nie przekracza 50%. Okno diagnostyczne
dla troponin sercowych obejmuje okres od 4.–6. godziny do 7.–10. doby, co umożliwia wykrycie zawału do
2 tygodni od wystąpienia objawów klinicznych. Jednocześnie ogranicza to ich przydatność w rozpoznaniu dorzutu zawału.
PEPTYDY NATRIURETYCZNE
W przebiegu niedokrwienia mięśnia sercowego dochodzi do wzmożonego uwalniania peptydów natriuretycznych. Bodźcami bezpośrednio stymulującymi wzrost
syntezy mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP,
brain natriuretic peptide) i N-końcowego propeptydu
(N-pro BNP) są zwiększenie napięcia ściany komory i ciśnień w jamach serca. Zakres wzrostu jest proporcjonalny
do rozległości niedokrwienia. W zawale serca szczyt uwalniania peptydów natriuretycznych następuje w ciągu
24 godzin od początku objawów. Pojawienie się w części przypadków drugiego szczytu uwalniania w 5.–7.
dobie zawału jest wskaźnikiem niekorzystnego remodelingu pozawałowego [7, 8]. Wysokie wartości stężeń BNP
i N-pro BNP u chorych z niestabilną dławicą piersiową
18
i zawałem serca są niezależnymi czynnikami ryzyka zwiększonej śmiertelności, zarówno w krótko-, jak i w długoterminowej obserwacji. W badaniu Orofiban in Patients
with Unstable coronary Syndroms-Thrombolysis In Myocardial Infarction 16 (OPUS-TIMI 16) śmiertelność
10-miesięczna u chorych z najwyższymi stężeniami BNP
(> 138 pg/ml) sięgała aż 15% [9]. Z uwagi na niską czułość i swoistość peptydów natriuretycznych nie można
ich uznać za wskaźniki niedokrwienia, pozwalają natomiast zidentyfikować chorych z dysfunkcją lewej komory i zagrożonych zwiększonym ryzykiem progresji niewydolności serca.
KINAZA KREATYNOWA
Kinaza kreatynowa (CPK) jest enzymem złożonym
z 2 podjednostek: M — mięśniowej i B — mózgowej. Obie
formy są zlokalizowane w cytoplazmie komórkowej
i katalizują odwracalną reakcję przeniesienia reszty fosforanowej z fosforanu kreatyny do adenozynodifosforanu. Kinaza kreatynowa ma 3 izoformy: CPK-1 [CPK-BB
(creatine phosphokinase brain-type) obecna głównie
w mózgu i nerkach], CPK-2 (CPK-MB) i CPK-3 (CPK-MM),
które występują przede wszystkim w mięśniach. U chorych z podejrzeniem ostrego zespołu wieńcowego rutynowo oznacza się izoformę CPK-MB. Stężenie enzymu
wzrasta w ciągu 4–10 godzin, osiągając maksymalną
wartość między 18. a 24. godziną, a normalizacja następuje w 2.–3. dobie. W przebiegu reperfuzji wzrost stężenia enzymu rozpoczyna się wcześniej — zazwyczaj
w ciągu 2 godzin, a szczytową wartość osiąga około 16.
godziny [10].
Dla zawału serca typowe są szybki wzrost i obniżenie stężeń CPK i CPK-MB. W przypadku uwalniania enzymu z mięśni szkieletowych, najczęściej w przebiegu przewlekłej miopatii, podwyższone stężenie utrzymuje się
długotrwale. U chorych z przewlekłą niewydolnością
nerek wzrost stężenia CPK w znacznej mierze jest spowodowany miopatią, a częściowo — brakiem jego wydzielania drogą nerkową. W tej grupie pacjentów największą
wartość diagnostyczną przy podejrzeniu ostrych zespołów wieńcowych przypisuje się izoformie MB kinazy kreatynowej oraz troponinie I.
Stężenie CPK-MB można oznaczać za pomocą klasycznych testów enzymatycznych lub testów masy CPK-MB z użyciem przeciwciał monoklonalnych. Testy masy
CPK-MB dają mniej wyników fałszywie dodatnich, pozwalają na wykrycie mniejszych obszarów uszkodzenia mięśnia sercowego i wykazują wyższą wczesną czułość diagnostyczną, po 3 godzinach przekraczającą 90% [2, 6].
MIOGLOBINA
Spośród klasycznych wskaźników najwcześniej, bo
około 2–4 godzin od początku bólu wieńcowego, w krą-
www.fk.viamedica.pl
Rola wskaźników biochemicznych w stratyfikacji ryzyka chorych z ostrymi zespołami wieńcowymi
żeniu pojawia się mioglobina. Jednak ze względu na
niską swoistość w stosunku do komórek mięśnia sercowego (wzrost stężenia mioglobiny towarzyszy niewielkim urazom mięśni poprzecznie prążkowanych, a nawet
zwiększonemu wysiłkowi fizycznemu) mioglobina ma
ograniczoną wartość diagnostyczną. Mioglobinę, jako
białko niskocząsteczkowe o krótkim okresie półtrwania
(10–20 min), podobnie jak masę CPK-MB, wykorzystuje
się w diagnostyce nawrotu niedokrwienia, przy utrzymujących się podwyższonych stężeniach troponin. W przeprowadzonych badaniach klinicznych nie wykazano
przydatności mioglobiny w stratyfikacji ryzyka u chorych
z ostrymi zespołami wieńcowymi. W grupie pacjentów,
u których wystąpił zawał serca z przetrwałym uniesieniem odcinka ST, poddanych pierwotnej angioplastyce
lub trombolizie farmakologicznej, udowodniono wartość
mioglobiny jako nieinwazyjnego wskaźnika reperfuzji.
Szybko występujący szczyt uwalniania i szybkie obniżenie stężenia mioglobiny częściej obserwuje się u chorych
poddanych angioplastyce wieńcowej, gdy dochodzi do
trwałego udrożnienia tętnicy dozawałowej. U wielu osób
w przebiegu reperfuzji farmakologicznej stwierdza się
nawracające epizody udrożnienia i zamknięcia naczynia,
związane ze zwiększoną aktywnością prokoagulacyjną,
adhezją płytek i wazokonstrykcją, co wpływa na kinetykę uwalniania wskaźników biochemicznych [11].
W rzeczywistości wczesna czułość diagnostyczna
mioglobiny nieznacznie tylko przekracza czułość troponin sercowych.
BIAŁKO WIĄŻĄCE KWASY
TŁUSZCZOWE (H-FABP)
Nowym wczesnym wskaźnikiem uszkodzenia mięśnia
sercowego jest białko wiążące kwasy tłuszczowe
(H-FABP, cardiac fatty acid binding protein). Jest to niskocząsteczkowe białko odpowiadające za transport kwasów tłuszczowych w komórce, zlokalizowane w cytoplazmie kardiomiocytów i komórek mięśni szkieletowych.
Jego 10-krotnie większe stężenie w komórkach mięśnia
sercowego decyduje o wysokiej specyficzności tkankowej. Wczesna czułość diagnostyczna H-FABP, sięgająca
50% w ciągu 90 minut od początku objawów, znacznie
przewyższa czułość klasycznych wczesnych wskaźników.
Stężenie białka w ciągu 24-godzin powraca do wartości
wyjściowych, z czego wynika jego przydatność w ocenie
reperfuzji lub nawrotu niedokrwienia. Podobnie jak troponiny sercowe, z uwagi na klirens nerkowy, H-FABP ma
ograniczone zastosowanie u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek.
Z praktycznego punktu widzenia bardzo istotne jest
to, że prawidłowe wartości H-FABP mają bardzo dużą negatywną wartość predykcyjną (95–99%), co pozwala na
wczesne wykluczenie ostrego zespołu wieńcowego
www.fk.viamedica.pl
i prowadzenie diagnostyki w kierunku innych przyczyn
stwierdzanych dolegliwości, na przykład tętniaka rozwarstwiającego aorty. Czułość wykrywania niewielkiego
uszkodzenia mięśnia sercowego jest porównywalna
z czułością troponin sercowych. Seryjne oznaczenia
H-FABP pozwalają wnioskować o rozległości zawału
i ocenić skuteczność reperfuzji [12].
WSKAŹNIKI ZAPALNE
Ostatnio wzrasta zainteresowanie wykorzystaniem
wskaźników stanu zapalnego w stratyfikacji ryzyka
u chorych z ostrymi incydentami wieńcowymi. Najlepiej
udokumentowano wartość predykcyjną białka C-reaktywnego (CRP, C-reactive protein). W ostrych zespołach
wieńcowych CRP jest wskaźnikiem potencjalnej niestabilności. Podwyższone stężenie CRP przy wypisie ze szpitala jest silnym, niezależnym czynnikiem ryzyka nawrotu
dławicy, zawału serca i zgonu. Obecnie ocenia się
wartość prognostyczną innych wskaźników zapalnych:
interleukiny 6 (IL-6, interleukin 6) fibrynogenu, mieloperoksydazy, rozpuszczalnych cząsteczek adhezyjnych
i subpopulacji limfocytów CD4,CD28 null [2].
PODSUMOWANIE
Wprowadzanie kolejnych wysoce specyficznych tkankowo i wcześnie uwalnianych z uszkodzonych kardiomiocytów wskaźników pozwala na szybkie ustalenie rozpoznania, co ma szczególne znaczenie u chorych, u których
zarówno obraz kliniczny, jak i zapis elektrokardiograficzny są niejednoznaczne. Stosowanie nowych metod diagnostycznych z wykorzystaniem wskaźników biochemicznych zwiększa ich czułość, wpływa na skrócenie procedury
diagnostycznej do kilkunastu minut, pozwala ocenić indywidualne ryzyko powikłań i, co najważniejsze, przyspiesza podjęcie właściwych decyzji terapeutycznych.
Ostre zespoły wieńcowe stały się główną przyczyną
hospitalizacji na oddziałach kardiologicznych. W Polsce obecnie rozpoznaje się ich około 250 000 rocznie.
Prawidłowa wstępna ocena kliniczna, wsparta pełną
diagnostyką biochemiczną, pozwala zidentyfikować
chorych obciążonych najwyższym ryzykiem powikłań
wystąpienia kolejnego incydentu wieńcowego i zgonu oraz zastosować optymalną terapię. Zasadnicze
znaczenie w stratyfikacji ryzyka u chorych mają
wskaźniki biochemiczne uszkodzenia mięśnia sercowego — kinaza kreatynowa, troponiny, mioglobina,
BNP, białko wiążące kwasy tłuszczowe, a także
wskaźniki zapalne, między innymi CRP.
Słowa kluczowe: ostre zespoły wieńcowe,
rokowanie, stratyfikacja ryzyka, wskaźniki
biochemiczne, troponiny
19
Forum Kardiologów 2005, tom 10, nr 1
PIŚMIENNICTWO
1. Jaffe A.S., Ravkilde J., Roberts R. i wsp. It’s time for a
change to a troponin standard. Circulation 2000; 102:
1216.
2. Walsh M.J., Shelley E., Murphy R.T. Choroba wieńcowa
— kliniczny przewodnik. alphamedicapress, 2003.
3. Ravkilde J. Risc stratification in acute coronary syndrome
using cardiac troponin I. Clin. Chem. 2000; 46: 443.
4. Lindahl B., Venge P., Wallentin L. Relation between troponin T and the risk of subsequent cardiac events in unstable coronary artery disease. Circulation 1996; 93: 1651–
–1657.
5. Newby L.K., Christenson R.H., Ohman E.M., Armstrong P.W.
Value of serial troponin T measures for early and late risk
stratification in patients with acute coronary syndromes.
Circulation 1998; 98: 1853–1859.
6. Opolski G., Filipiak K.J., Poloński L. Ostre zespoły wieńcowe. Urban & Partner, Wrocław 2002.
7. Talwar S., Sguire I.B., Downie P.F. Profile of plasma N-terminal proBNP following acute myocardial infarction.Corre-
20
lation with left ventricular systoli dysfunction. Eur. Heart J.
2000; 21: 1514–1521.
8. Nagaya N., Nashikimi T., Goto Y. Plasma brain natriuretic
peptide is a biochemical marker for the prediction of progressive ventricular remodeling after acute myocardial infarction. Am. Heart J. 1998; 135: 21–28.
9. Omland T., Persson A., Ng L. i wsp. N-terminal Pro-B type
natriuretic peptide and long-term mortality in acute coronary syndromes. Circulation 2002; 106: 2913–2918.
10. Crawford M.H. Kardiologia — współczesne rozpoznawanie
i leczenie. PZWL, Warszawa 1995.
11. Christenson R.H., Ohman M., Topol E.J., Peck S., Newby K.
Assesment of coronary reperfusion after trombolysis with
a model combining myoglobin, creatine kinase-MB and clinical variables. Circulation 1997; 96: 1776–1782.
12. Piechota W., Adamus J., Piechota W. Białko wiążące kwasy
tłuszczowe — najwcześniejszy marker uszkodzenia mięśnia
sercowego. Kardiologia po Dyplomie 2004; 3: 78–83.
13. Panteghini M. Role and importance of biochemical markers
in clinical cardiology. Eur. Heart J. 2004; 25: 1187–1196.
www.fk.viamedica.pl