Więcej... - Ambulatoryjny Profil Glikemii AGP Diabetes Frontier

Więcej... - Ambulatoryjny Profil Glikemii AGP Diabetes Frontier

Ocena zmienności AGP (Ambulatoryjny Profil Glikemii) w obserwacji danych z okresu 3 do 20 dni pochodzących
z ciągłego monitorowania glikemii.
dr Timothy C. Dunn, Nathan Crouther, BS Abbott Diabetes Care, Alameda, Kalifornia
46. doroczny zjazd Europejskiego Towarzystwa Badań nad Cukrzycą, Sztokholm, 20–24 września 2010 r.
Streszczenie
Cele
Wyniki
Ambulatoryjny profil glikemii (AGP) został zaproponowany jako skuteczny sposób identyfikacji tendencji dotyczących zaburzeń stężenia
glukozy we krwi u osób z cukrzycą za pomocą ciągłego monitorowania glikemii (CGM)1’ 2. Celem tego badania była ocena minimalnej
liczby dni, po jakiej CGM umożliwia wykrycie stabilnych wzorców
glikemii ustalonych metodą analizy AGP.
Ocena tendencji i wzorców ustalonych za pomocą wielodniowego
ciągłego monitorowania glikemii jest ważnym elementem skutecznego leczenia cukrzycy3. Analiza ambulatoryjnego profilu glikemii
(AGP) może przyjąć się jako skuteczna metoda oceny zaburzeń glikemii, pozwalająca podejmować decyzje terapeutyczne zmierzające
do skorygowania tych zaburzeń. Celem tego badania jest ustalenie,
w jaki sposób statystyki AGP różnią się w zależności od dostępnej do
analizy liczby dni ciągłego monitorowania glikemii.
Rysunek 2. Parametry 20-dniowego AGP i liczba dni CGM niezbędna do
uzyskania równoważności
Wydaje się, że analiza AGP jest skutecznym narzędziem identyfikacji zaburzeń stężenia glukozy. Może ona pozwolić na wykorzystanie
opartych na doświadczeniu i sterowanych protokołem praktyk medycznych, zmierzających do wyboru odpowiedniego leczenia, którego celem jest skorygowanie tych zaburzeń. Brakuje dowodów klinicznych uzasadniających przyjęte w tym badaniu założenie, że analiza
AGP 20-dniowego CGM umożliwia zidentyfikowanie klinicznie istotnych tendencji i wzorców glikemii. Jednakże w tym kontekście analiza ta sugeruje, że co najmniej 14 dni CGM pozwala zidentyfikować
indywidualne wzorce glikemii. Niezbędne są badania prospektywne
w celu zebrania klinicznych dowodów ustalających korzyści związane z identyfikacją wzorców za pomocą analizy AGP, wpływających na
leczenie i poprawę wyników.
System Freestyle Navigator
Czujnik
Moduł czujnika
Nadajnik
Rysunek 1. Przykładowy 20-dniowy ambulatoryjny profil glukozy (AGP)
350
18
300
90
16
250
75
14
200
50
12
10
150
100
25
8
10
6
4
50
2
0
0:00
2:00
4:00
6:00
8:00
10:00
12:00
14:00
16:00
18:00
20:00
22:00
0
0:00
Analiza ambulatoryjnego profilu glikemii (AGP) traktuje wartości
glikemii tak, jakby zostały zmierzone w ciągu 24 godzin, i dostarcza
zestawień ogólnych wartości glukozy z CGM oraz za pomocą pięciu
krzywych wskazujących rozkład stężeń glukozy według godziny danego dnia (Rysunek 1).
Sześćdziesięciu siedmiu ze 123 uczestników badania poddano analizie (Tabela 1). W przypadku tych pacjentów dostępne były dane z co
najmniej 19 z 20 dni z co najmniej jednym pomiarem CGM w ciągu każdych 12 godzin doby. Statystyki dla danych CGM z każdego
dnia, począwszy od 3. do 19., porównywano z wartościami w dniu
20. i oceniano u poszczególnych pacjentów. Dla każdego parametru
wybrano kryteria „równoważności klinicznej” (Tabela 2):
• w granicach trzech błędów standardowych wartości średniej populacji dla uczestnika z dnia 20. dla odsetka w granicach, powyżej
i poniżej wartości docelowej (3,89–7,78 mmol/l, 70–140 mg/dl),
• w granicach 10% średniej wartości bezwzględnych różnic względnych dla godzinowych krzywych centyli,
• bezwzględna różnica względna (ARD) poniżej 10% dla pozostałych
parametrów: średnia, odchylenie standardowe, centyle 10., 25., 50.,
75. i 90., zakres międzykwartylowy, średnia zmiana krzywej mediany.
Liczba dni CGM niezbędna do uznania za podobną do 20-dniowego
CGM została wybrana, jeśli co najmniej 80% uczestników spełniało
kryteria równoważności.
Cukrzyca
Rasa
Pod
skórą
System ciągłego monitorowania glikemii Freestyle Navigator® co minutę mierzy stężenie glukozy w płynie śródmiąższowym. Odbywa się
to za pomocą wszczepionego pacjentowi czujnika elektrochemicznego. System zapisuje pomiary co 10 minut i umożliwia ich pobranie.
80
70
60
Średnia
Odchylenie standardowe
50
Wiek (lata)
Dane demograficzne
Kobiety
Mężczyźni
Typ 1
Typ 2
Biała
Inna niż biała
18-34
35-54
55+
Częstotliwość / N (%)
42 / 67 (62,7 %)
25 / 67 (37,3 %)
47 / 67 (70,1 %)
20 / 67 (29,9 %)
49 / 67 (73,1 %)
18 / 67 (26,9 %)
7 / 67 (10,4 %)
39 / 67 (58,2 %)
21 / 67 (31,3 %)
Charakterystyka
N
Średnia ± SD (min., maks.)
Wiek (lata)
67
50,0 ± 11,5 (19,5, 72,6)
BMI (kg/m2)
67
28,5 ± 5,6 (18,9, 41,6)
Czas trwania cukrzycy (lata)
67
23,1 ± 11,7 (3,6, 48,5)
Dobowa łączna dawka insuliny (jednostki)
67
49,6 ± 28,1 (12, 126)
Tabela 2. Podsumowanie parametrów 20-dniowego AGP i liczby dni CGM niezbędnej do
uzyskania równoważności
10 proc.
40
25 proc.
50 proc.
30
Statystyczne zestawienie
zbiorcze dotyczące ambulatoryjnego
profilu glukozy
75 proc.
90 proc.
20
Średnia wartości (SD) [Min,
Max] z 20-go dnia pomiaru
Kryterium
równoważności
z 20-go dnia
pomiarów
10
0
4
5
6
7
8
9
10 11 12
13
14
15
16
17
18 19
20
6
9
11
ARD < 10%
8
10
15
10-ty centyl
5,7 (1,3) [3,4, 8,5] mmol/L
ARD < 10%
8
12
15
25-ty centyl
7,3 (1,6) [4,6, 10,8] mmol/L
8
11
15
50-ty centyl
9,4 (1,8) [6,1, 13,5] mmol/L
ARD < 10%
7
9
12
75-ty centyl
11,7 (2,2) [7,3, 17] mmol/L
ARD < 10%
6
9
12
90-ty centyl
13,9 (2,5) [8,7, 21,2] mmol/L
ARD < 10%
7
9
13
16
Zakres międzykwartylowy
4,4 (1,2) [2,2, 7,7] mmol/L
Zakres międzykwartylowy
Średnia zmiana mediany, Krzywa
% powyżej 7,78 mmol/L
% w granicach 3,89 - 7,87 mmol/L
% poniżej 3,87 mmol/L
20
10
0
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12
13
14
15
16
17
18 19
ARD < 10%
ARD < 10%
13
15
ARD < 10%
18
18
% powyżej 7,78 mmol / L
63 (18,1) [19,92] %
AD < 6,40%
10
13
15
% w granicach 3,89 - 7,78 mmol/L
33 (15,4) [8,74] %
AD < 5,46%
11
14
15
% poniżej 3,87 mmol/L
30
90%
ARD < 10%
3,4 (0,8) [1,9, 5,4] mmol/L
Krzywa średniej zmiany mediany 0,6 (0,2) [0,2, 1,2] (mmol/L)/h
60
40
80%
9,6 (1,8) [6,3, 13,6] mmol/L
80
50
70%
Średnia
90
70
Ilość dni niezbędna do
spełnienia kryterium
równoważności
(% uczestników)
Odchylenie standardowe
100
Godzinowe krzywe centyli
mg/dl
Płeć
Odbiornik
90
3
Tabela 1. Charakterystyka uczestników
®
% Patinets’ Statistic Meeting Equivalence Criteria
Niejawne ciągłe monitorowanie stężenia glikemii (CGM) wykonywano przez 20 dni w trakcie badania prowadzonego z udziałem 123
uczestników. Badani nie mieli dostępu do wartości glikemii w czasie
rzeczywistym, informacji o tendencjach i alarmów. W związku z tym
jest prawdopodobne, że w okresie niejawnego CGM nie zmieniono
leczenia lub zmiany te zostały ograniczone.
% Patinets’ Statistic Meeting Equivalence Criteria
Podsumowanie statystyk z dnia 20. i związku pomiędzy liczbą dni
niezbędnych do tego, aby statystyka AGP spełniła kryteria równoważności dla 70%, 80% i 90% uczestników, przedstawiono w Tabeli 2.
Po 10 dniach średnie stężenie glukozy, odchylenie standardowe,
centyle 50., 75. i 90. mieściły się w zakresie 10% od wartości z dnia
20. u ponad 80% uczestników. Po 14 dniach odsetki powyżej, poniżej
i w zakresie docelowym, centyle 10. i 25. oraz godzinowe krzywe
centyla AGP spełniły kryteria równoważności u ponad 80% pacjentów. Zakres międzykwartylowy i średnia zmiana godzinowej krzywej
mediany wymagały większej liczby dni CGM, aby zbliżyć się do wartości z dnia 20. u 80% pacjentów: było to odpowiednio 15 i 18 dni.
Metody
100
% Patinets’ Statistic Meeting Equivalence Criteria
Analizę AGP przeprowadzono u 67 dorosłych pacjentów (cukrzyca
typu 1 = 47, cukrzyca typu 2 = 20) uczestniczących w badaniu.
Rozpoczęło się ono od 20-dniowego niejawnego CGM za pomocą systemu Freestyle Navigator®. Pacjenci nie widzieli wartości
glikemii ani tendencji zmierzonych za pomocą CGM. Nie znali
granicznej wartości glikemii i nie posiadali alarmów. Oceniano
wyłącznie niejawne dane, aby zminimalizować wpływ modyfikacji leczenia na wyniki. Statystyki dla danych CGM z każdego
dnia, licząc od 3. do 19., porównywano z wartościami uzyskanymi w 20. dniu i oceniano u poszczególnych pacjentów. W celach
statystycznego zestawienia zbiorczego (średnia, odchylenie
standardowe, centyle 10., 25., 50., 75. i 90., zakres międzykwartylowy, średnia zmiana w godzinowej krzywej mediany) oceniano
kryteria równoważności wynoszące 90–110% wartości z dnia 20.
Dla ogólnych odsetków glikemii powyżej, poniżej lub w zakresie docelowym wynoszącym 3,89–7,78 mmol/l (70–140 mg/dl)
różnicę bezwzględną w porównaniu do wartości z dnia 20. oceniano
przy kryteriach równoważności (w oparciu o skalowanie błędu standardowego średniej ogólnej) wynoszących odpowiednio: 6,40%,
1,45% i 5,46%. Dla godzinowych krzywych centyli AGP (10., 25.,
50., 75., 90.) średnią wartość bezwzględnych różnic względnych
w porównaniu do krzywej dla dnia 20. obliczono i oceniano w odniesieniu do kryteriów równoważności < 10%.
Wnioski
Dla ponad 80% uczestników (Tabela 2):
• Po 10 dniach CGM średnie stężenie glukozy, odchylenie standardowe, centyle 50., 75. i 90. mieściły się w zakresie 10% od wartości
z dnia 20.
• Po 14 dniach CGM odsetki powyżej, poniżej i w zakresie docelowym, centyle 10. i 25. oraz godzinowe krzywe centyla AGP spełniły
kryteria równoważności dla dnia 20.
• Zakres międzykwartylowy i godzinowa krzywa średniej zmiany mediany spełniły kryteria równoważności dla dnia 20. po odpowiednio
15 i 18 dniach.
-
4,2 (4,1) [0, 15,8] %
AD < 1,45%
9
14
15
Godzinowa krzywa 10 centyla (MARD)
-
MARD < 10%
13
14
16
Godzinowa krzywa 25 centyla (MARD)
-
MARD < 10%
12
14
16
Godzinowa krzywa 50 centyla (MARD)
-
MARD < 10%
11
13
14
Godzinowa krzywa 75 centyla (MARD)
-
MARD < 10%
10
12
15
Godzinowa krzywa 90 centyla (MARD)
-
MARD < 10%
10
13
15
100
90
Rysunek 3. Przykładowe 3-, 7- i 14-dniowe AGP pacjenta w porównaniu do
20-dniowego AGP (obszar cieniowany)
80
mg/dl
3-dniowy AGP, 3 z 17 kryteriów równoważności zostało spełnionych
350
20-dniowy AGP
70
18
300
60
16
14
250
50
12
200
10
40
30
Godzinowo 90
8
100
6
50
Godzinowo 50
10
150
4
Godzinowo 75
20
2
0
0:00
Godzinowo 25
2:00
4:00
6:00
8:00
10:00
12:00
14:00
16:00
18:00
20:00
22:00
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12
13
14
15
16
17
18 19
350
Dni CGM
18
300
Tabela 3. Przykładowe parametry dla pacjenta z 3-, 7-, 14- i 20-dniowego AGP
Parametry dotyczące ambulatoryjnego
profilu glukozy
Średnia (mmol/L)
3 dzień
7 dzień
14 dzień
20 dzień
9,8
8,6
9,0
8,7
Odchylenie standardowe (mmol/L)
3,5
3,7
4,0
3,8
10-ty centyl (mmol/L)
7,2
5,0
5,0
25-ty centyl (mmol/L)
7,9
7,0
50-ty centyl (mmol/L)
11,1
8,8
75-ty centyl (mmol/L)
12,1
10,8
11,4
11,0
13,2
13,0
16
14
250
12
200
10
150
8
4,8
100
6
6,4
6,2
50
9,0
8,5
4
2
0
0:00
2:00
4:00
6:00
8:00
10:00
12:00
14:00
16:00
18:00
20:00
22:00
0
0:00
90-ty centyl (mmol/L)
12,5
13,1
Zakres międzykwartylowy (mmol/L)
4,2
3,8
5,0
4,8
mg/dl
Krzywa średniej zmiany mediany (mmol/L)
11
0,7
0,7
0,8
350
% powyżej 7,78 mmol/L
73,6%
60,5%
61,0%
55,1%
300
% w granicach 3,89 - 7,78 mmol/L
21,2%
27,4%
29,1%
36,4%
250
% poniżej 3,87 mmol/L
5,2%
12,1%
9,9%
8,5%
Godzinowa 10 krzywa centyla (MARD)
31,0%
16,7%
4,9%
0%
200
Godzinowa 25 krzywa centyla (MARD)
30,6%
18,1%
7,1%
0%
150
8
Godzinowa 50 krzywa centyla (MARD)
22,5%
7,3%
6,6%
0%
100
6
Godzinowa 75 krzywa centyla (MARD)
18,7%
7,8%
3,3%
0%
Godzinowa 90 krzywa centyla (MARD)
17,7%
9,0%
1,9%
0%
Czerwony = parametr spełnił kryteria równoważności dla dnia 20.
MARD = średnia wartości bezwzględnych różnic względnych
Niezbędne są dalsze prospektywne badania interwencyjne w celu
uzyskania dowodów dotyczących klinicznej użyteczności przerywanego CGM. Ponadto badania te mogłyby umożliwić ustalenie czułości
interwencji na dokładność statystycznego zestawienia zbiorczego dotyczącego glukozy, np. uzyskanego metodą analizy AGP.
Piśmiennictwo
7-dniowy AGP, 11 z 17 kryteriów równoważności zostało spełnionych
mg/dl
20
Analiza wskazuje także, że okres mniej niż 7 dni CGM może nie być wystarczający do prawidłowej identyfikacji klinicznie istotnych tendencji i wzorców
glikemii, ponieważ statystki opisowe oraz tendencje i wzorce ujawnione
dzięki analizie AGP nie są zbliżone do wartości, które zostałyby ujawnione
po dodatkowych dniach CGM u znacznej większości pacjentów.
0
0:00
Godzinowo 10
0
Badanie to jest z natury eksploracyjne i ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, przeprowadzono w nim retrospektywną analizę podzbioru danych
dostępnych z innego badania, którego główne cele były inne4. Podzbiór
danych wybrano na podstawie wysokiego poziomu skutecznego niejawnego CGM w ciągu 20 dni. W związku z tym z analizy wykluczono
uczestników mających trudności z techniką lub problemy techniczne,
które mogą występować częściej w rzeczywistej, szerszej populacji
poza badaniem klinicznym. Po drugie, wyniki w dużym stopniu zależą
od wyboru kryteriów równoważności statystycznej. Ponieważ brakuje
dowodów pozwalających ustalić te kryteria, wybrano je na podstawie
uznania autorów. Inne kryteria mogą mieć bardzo silny wpływ na wyniki.
Dodatkowe analizy wykazały, że ściślejsze kryteria ARD w postaci mniej
niż 5% dla średniego stężenia glukozy zwiększyły o 4 (do 13) liczbę
dni niezbędną do spełnienia kryteriów równoważności 20 dni przez 80%
uczestników, podczas gdy mniej ścisłe kryteria ARD (poniżej 15%) doprowadziły do zmniejszenia niezbędnej liczby dni o 4 (do 5).
Po uwzględnieniu tych ograniczeń okazuje się, że u większości pacjentów 14 dni CGM pozwala wykryć konsekwentne wzorce glikemii, które
zostałyby wykryte po 20 dniach CGM. Innymi słowy, aby uchwycić klinicznie istotny obraz glikemii u danego pacjenta, 2 tygodnie CGM mogą
być uzasadnioną inwestycją w zasoby służby zdrowia. Jednakże trzeci
tydzień i kolejne tygodnie monitorowania mogą w ograniczony sposób
poprawiać ocenę tendencji i wzorców glikemii.
ARD = bezwzględna różnica względna
AD = bezwzględna różnica
MRiRW = Średnia bezwzględna różnica względna
20
Z analiz wynika, że jedynie u niektórych pacjentów tendencje i wzorce
glikemii są konsekwentne w ciągu doby. Jeśli rozważa się przerywane
stosowanie CGM, ważne jest zrozumienie, na czym polega kompromis
związany ze zwiększeniem liczby dni CGM. Z jednej strony pojawiają
się dodatkowe wydatki i potencjalne niedogodności dla pacjenta. Z drugiej zaś niewystarczająca liczba dni CGM może wprowadzić w błąd
lub spowodować nieprawidłowe zidentyfikowanie klinicznie istotnych
wzorców glikemii. Jest mało prawdopodobne, że jakiekolwiek kryteria
a priori pozwolą odróżnić pacjentów z konsekwentnymi tendencjami
i wzorcami glikemii od pozostałych. W związku z tym zaleca się wybranie takiej liczby dni, która pozwala uzyskać pewność co do tendencji
i wzorców ujawnionych metodą CGM u większości pacjentów.
14-dniowy AGP, 16 z 17 kryteriów równoważności zostało spełnionych
18
16
14
12
10
4
50
0
0:00
1. Mazze R., Strock E., Morgan B., Wesley D., Bergenstal R., Cuddihy R.,
Diurnal Glucose Patterns of Exenatide Once Weekly: A 1-Year Study
Using Continuous Glucose Monitoring With Ambulatory Glucose Profile
Analysis. Endocrine Practice. 2009; 15(4):326–334.
2. Mazze R., Strock E., Wesley D., Borgman S., Morgan B., Bergenstal R.,
Cuddihy R., Characterizing Glucose Exposure for Individuals with Normal
Glucose Tolerance Using Continuous Glucose Monitoring and Ambulatory Glucose Profile Analysis. Diabetes Technology & Therapeutics. 2008;
10(3): 149–159.
3. JDRF CGM Study Group. JDRF Randomized Clinical Trial to Assess the
Efficacy of Real-Time Continuous Glucose Monitoring in the Management
of Type 1 Diabetes: Research Design and Methods. Diabetes Technology
& Therapeutics. 2008;10(4):310–321.
4. Bode B., Silver M., Weiss R., Martin K., Evaluation of a Continuous Glucose Monitoring System for Home-Use Conditions. Managed Care. August
2008; 40–5.
2
2:00
4:00
6:00
8:00
10:00
12:00
14:00
16:00
18:00
20:00
22:00
0
0:00
Podziękowania
Autorzy pragną podziękować ośrodkom badawczym oraz uczestnikom badania za włożony wysiłek. Bardzo dziękujemy także Rogerowi Mazze’owi i Davidowi Wesley’owi za szczegółowe omówienie
analizy AGP.