Nowoczesne leki przeciwzakrzepowe

Farmakoterapia
Farmakoterapia
Nowoczesne leki
przeciwzakrzepowe
Krzepnięcie krwi jest procesem fizjologicznym, uwarunkowanym działaniem wielu enzymów i kofaktorów oraz
płytek krwi. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ),
długotrwałe unieruchomienie, migotanie przedsionków,
przebyte zabiegi chirurgiczne zwiększają ryzyko powstania skrzepliny w naczyniu krwionośnym. Jej obecność
może prowadzić do rozwoju zakrzepu żył lub powstania
zatoru w naczyniach, które są stanem bezpośredniego
zagrożenia życia.
Aby zapobiec tego rodzaju komplikacjom, stosuje się terapię przeciwzakrzepową. Leki przeciwzakrzepowe dzielimy na przeciwkrzepliwe (działające na
czynniki krzepnięcia), przeciwpłytkowe
(hamujące agregację płytek krwi) oraz
fibrynolityczne (rozpuszczające skrzep
fibrynowy). Do niedawna lekami z wyboru w terapii przeciwkrzepliwej były
leki z grupy antagonistów witaminy K,
czyli warfaryna oraz acenokumarol. Ich
przewaga w przewlekłej terapii związana jest z wygodnym dla pacjentów
podaniem doustnym, niskimi kosztami
leczenia, a także dużą skutecznością.
Aż sześć niezależnych kontrolowanych
badań klinicznych wykazało, że warfaryna zmniejsza ryzyko zawału o 64%,
a śmiertelność związaną z incydentami zakrzepowo-zatorowymi redukuje
aż o 26%.
Największą wadą antagonistów witaminy K jest ich nieselektywne działanie.
Leki z tej grupy upośledzają syntezę kilku czynników (II, VII, IX i X) w wątrobie,
blokując kaskadę krzepnięcia. Efekt
jest widoczny po wyczerpaniu zapasów istniejących czynników krzepnięcia
we krwi. Ze względu na ryzyko silnego
krwawienia nie można jednak dopuścić do zmniejszenia się ilości czynnika II (protrombiny) poniżej 30%, stąd
niezbędny jest stały monitoring czasu
protrombinowego (wskaźnika INR). Leczenie antagonistami witaminy K wiąże
16
się z wieloma niedogodnościami. Leki
z tej grupy charakteryzują się wysoką
zmiennością międzyosobniczą, wąskim
indeksem terapeutycznym, długim
okresem inicjacji i czasem trwania efektu, licznymi interakcjami oraz wysokim
ryzykiem krwawień. Dawkowanie ustala się indywidualnie i niejednokrotnie
jest bardzo skomplikowane, co może
powodować problemy z zachowaniem
compliance, szczególnie u starszych
pacjentów. Z tego względu wiele firm
farmaceutycznych obrało sobie za
cel stworzenie kolejnych cząsteczek
leczniczych, mogących zastąpić antagonistów witaminy K. Tym samym
rozpoczęła się nowa era leków przeciwzakrzepowych, do których zaliczamy
eteksylan dabigatranu, rywaroksaban,
apiksaban i edoksaban.
Różnice w działaniu warfaryny
i nowych leków przeciwkrzepliwych
Wszystkie nowe doustne leki przeciwkrzepliwe działają wybiórczo. Hamują
powstawanie trombiny bezpośrednio
(eteksylat dabigatranu) lub pośrednio,
blokując czynnik Xa (riwaroksaban,
apiksaban, edoksaban). Z tego względu monitorowanie wskaźnika INR staje
się niepotrzebne.
Ponadto nowe leki cechują się szybkim początkiem działania (tmax wynosi
ok. 2 godzin) i krótkim okresem półtrwania w organizmie (ok. 12 godzin),
co pozwala na regularne stosowanie
1–2 razy na dobę, bez ryzyka kumulacji.
Skuteczność, potwierdzona badaniami klinicznymi, jest porównywalna lub
lepsza względem warfaryny i enoksaparyny, przy akceptowalnym poziomie
ryzyka krwawienia.
Do najważniejszych interakcji należą
interakcje z lekami wpływającymi na
proces krzepnięcia, mogącymi zwiększać ryzyko krwawienia, czy leków metabolizujących przy udziale izoenzymu
CYP3A4. Należy pamiętać, że wszystkie
omawiane leki przeciwkrzepliwe są substratami dla białka transportującego
glikoproteiny-P. Stąd jednoczesne podawanie ich z silnymi inhibitorami gp-P,
takimi jak amiodaron, warfaryna czy
itrakonazol, może powodować wzrost
stężenia we krwi nawet o 160–180%.
Omawiane leki nie powinny być stosowane przez kobiety ciężarne oraz
karmiące. Badania na zwierzętach wykazały m.in. toksyczny wpływ na reprodukcję, rozwój zarodka i płodu, zwiększoną częstość wad rozwojowych oraz
zwiększone ryzyko poronienia, związane z krwawieniem z układu rodnego. Jedynie w przypadku apiksabanu
badania na zwierzętach nie wykazały
szkodliwego wpływu na rozród, nie ma
jednak danych dotyczących stosowania
tego leku u kobiet ciężarnych.
Eteksylan dabigatranu
Lek ten (produkt oryginalny: Pradaxa®
firmy Boehringer Ingelheim) został dopuszczony do obrotu w Unii Europejskiej w marcu 2008 r. Produkt dostępny jest w postaci kapsułek w dawkach
75 mg, 110 mg i 150 mg.
• Mechanizm działania – eteksylan
dabigatranu jest nieczynnym farmakologicznie prolekiem, który po
absorpcji z przewodu pokarmowego przekształca się z pomocą esteraz osoczowych i wątrobowych do
dabigatranu. Dabigatran, poprzez
odwracalne hamowanie trombiny,
uniemożliwia przekształcenie się
fibrynogenu w fibrynę, zapobiegając
powstawaniu skrzepu.
• Wskazania – lek ma być alternatywą
dla warfaryny w prewencji żylnych
powikłań zakrzepowo-zatorowych po
alloplastyce stawu biodrowego lub
kolanowego, w prewencji udarów
i zatorowości u osób z niezastawkowym migotaniem przedsionków
oraz z grupy ryzyka: z niewydolnością
serca, po przebytym udarze, u osób
starszych z nadciśnieniem, chorobą
wieńcową czy cukrzycą. Od kwietnia 2014 r. dodatkowym wskazaniem
jest leczenie i prewencja nawrotów
zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej.
• Dawkowanie – najczęściej stosuje się
dawkę 150 mg 2 razy dziennie. Z kolei
pacjenci po przebytej alloplastyce
stawów powinni przyjmować 220 mg
eteksylanu dabigatranu raz na dobę.
Biodostępność leku jest bardzo niska
– 6,5%, z tego względu należy przestrzec pacjentów przed otwieraniem
lub rozgryzaniem kapsułek. Przyjęcie
samych peletek może spowodować
wzrost biodostępności o 75%. Lek po
podaniu doustnym szybko się wchłania (tmax = 0,5–2 godzin).
• Skuteczność – dla eteksylanu dabigatranu przeprowadzono pięć dużych
randomizowanych i zaślepionych
badań klinicznych III fazy z udziałem
ponad 33 tys. pacjentów. Porównano
jego skuteczność i bezpieczeństwo
względem enoksaparyny oraz warfaryny. Celem badań było oszacowanie
wpływu leków na zmniejszenie liczby
incydentów ŻChZZ, udaru, zatorowości systemowej i liczby zgonów. Wykazano, że w przypadku pacjentów
po alloplastyce stawów lek jest tak
samo skuteczny jak enoksaparyna.
Z kolei w leczeniu i prewencji ŻChZZ
skuteczność jest porównywalna do
warfaryny, przy jednocześnie niższym
ryzyku krwawienia. Badania wykazały nieznacznie wyższe ryzyko zawału mięśnia sercowego w przypadku
przyjmowania dabigatranu w porównaniu do warfaryny (0,8% vs 0,1%),
jednak korzyści przewyższają ryzyko stosowania.
Obecnie na zlecenie FDA trwają badania IV fazy. Mają one na celu określenie
bezpieczeństwa stosowania eteksylatu
dabigatranu przez dłuższy okres u pacjentów z migotaniem przedsionków,
w porównaniu do terapii warfaryną.
Po zakończeniu badania wyłonione
zostaną grupy pacjentów obarczonych
największym ryzykiem krwawień po zastosowaniu dabigatranu.
Rywaroksaban
Kolejnym z grupy nowych leków przeciwzakrzepowych zatwierdzonym do
obrotu we wrześniu 2008 r. w UE był
rywaroksaban (produkt oryginalny: Xarelto® firmy Bayer). Lek zarejestrowany
jest w dawkach 2,5 mg, 10 mg, 15 mg
i 20 mg w postaci tabletek powlekanych.
• Mechanizm działania rywaroksabanu,
podobnie jak wszystkich inhibitorów
czynnika Xa, polega na selektywnym,
odwracalnym, bezpośrednim hamowaniu miejsca aktywnego czynnika
Xa, zarówno w postaci wolnej, jak
i związanego z zakrzepem. Dzięki
temu blokowana jest konwersja protrombiny w trombinę, co uniemożliwia powstanie zakrzepu.
• Wskazania – dawka 2,5 mg stosowana jest w profilaktyce przeciwzakrzepowej u pacjentów po przebytym
ostrym zespole wieńcowym z podwyższonymi biomarkerami sercowymi, jako element terapii skojarzonej
z ASA (75–100 mg), ASA i klopidogrelem (75 mg) lub ASA i tyklopidyną.
Dawka 10 mg jest skierowana do
pacjentów po przebytej alloplastyce
stawów do krótkotrwałego stosowania. W leczeniu i zapobieganiu ŻChZZ
rekomendowane są dawki 15 mg
i 20 mg, podobnie jak w prewencji
udaru u pacjentów z migotaniem
przedsionków.
• Dawkowanie – biodostępność rywaroksabanu jest niemal całkowita
(80–100%), ze względu na dobrą absorpcję i brak metabolizmu pierwszego przejścia. Lek w dawce 2,5 mg
stosuje się 2 razy dziennie, a 10 mg
i 15 mg – 1 raz dziennie. W przypadku ŻChZZ leczenie rozpoczyna się od
podania dawki 15 mg 2 razy dziennie
przez pierwsze 3 tygodnie, następnie 20 mg 1 raz dziennie. Długość
trwania leczenia dobiera się indywidualnie. Otoczka tabletek nie jest
funkcyjna – tabletkę można rozgnieść
i wymieszać z wodą lub pożywieniem
albo podawać przez zgłębnik bezpośrednio do żołądka, co jest bardzo
ważne w przypadku pacjentów mających problemy z połykaniem. Rywaroksaban w dawkach powyżej 15 mg
należy przyjmować z posiłkiem, ze
względu na zmniejszenie biodostępności po podaniu na czczo.
• Skuteczność – przeprowadzono osiem
randomizowanych i kontrolowanych
badań klinicznych III fazy z udziałem
ponad 48 tys. pacjentów. Obserwowano wpływ leku na częstotliwość
incydentów sercowo-naczyniowych,
udaru mózgu, zawału mięśnia sercowego, zatoru obwodowego, zakrzepicy żył głębokich i płuc oraz częstotliwość zgonu. U pacjentów po przebytej alloplastyce stawu biodrowego lub
kolanowego rywaroksaban w dawce
10 mg okazał się skuteczniejszy niż
enoksaparyna, przy zachowaniu podobnego profilu bezpieczeństwa. Terapia rywaroksabanem może wiązać
się jednak ze zwiększonym ryzykiem
krwawień, co nie zostało potwierdzone w badaniach klinicznych. Badany
lek w dawce 2,5 mg skutecznie redukuje liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych na tle standardowego leczenia
przeciwpłytkowego u pacjentów po
przebytym zawale mięśnia sercowego, a w dawce 20 mg cechuje się
taką samą skutecznością i podobnym ryzykiem krwawień co warfaryna
(u 46% pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków podawano także dodatkową terapię, np. ASA
lub amiodaron).
Podmiot odpowiedzialny, firma Bayer,
została zobowiązana przez Europejską
17
Farmakoterapia
Agencję Leków do przeprowadzenia
do 2018 r. badania prospektywnego
z udziałem 11 tys. pacjentów z ostrym
zespołem wieńcowym. Badanie ma na
celu ocenę bezpieczeństwa, zwłaszcza
w odniesieniu do częstości i nasilenia krwawień.
Apiksaban
To kolejny lek z grupy inhibitorów
czynnika krzepnięcia krwi Xa. Został
zatwierdzony do obrotu przez BristolMyers Squibb/Pfizer EEIG w maju 2011 r.
pod nazwą Eliquis® w dawkach 2,5 mg
i 5 mg. Produkt występuje w postaci
tabletek powlekanych.
• Wskazania – Apiksaban stosuje się
w prewencji żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po alloplastyce stawów (krótkotrwałe leczenie dawką
2,5 mg), w zapobieganiu udarom
mózgu i zatorowości systemowej
u pacjentów z migotaniem przedsionków (długotrwała terapia dawką
5 mg), a także w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej (pierwszy tydzień 10 mg, potem
zmniejszenie dawki do 5 mg, w profilaktyce 2,5 mg).
• Dawkowanie – produkt w podanych
dawkach przyjmuje się 2 razy dziennie. Biodostępność wynosi ok. 50%
i jest niezależna od posiłku. Liniową
farmakokinetykę obserwuje się do
dawki 10 mg, powyżej 25 mg obserwuje się zmniejszenie wchłaniania ze
względu na ograniczone rozpuszczenie leku. U kobiet ekspozycja na lek
jest o 18% wyższa niż u mężczyzn.
• Skuteczność – apiksaban przeszedł
sześć wieloośrodkowych badań klinicznych III fazy, w których porównywano jego skuteczność i bezpieczeństwo względem enoksaparyny, warfaryny, aspiryny i placebo na
prawie 40 tys. pacjentów. U osób
po alloplastyce stawów apiksaban
w dawce 2,5 mg okazał się skuteczniejszy niż enoksaparyna, przy jednocześnie niższym ryzyku działań
niepożądanych (krwawienie, niedokrwistość, nieprawidłowa aktywność
18
aminotransferaz). Podobnie w zapobieganiu udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków apiksaban w dawce 5 mg ma
statystycznie istotną przewagę nad
warfaryną lub ASA w dawkach przeciwpłytkowych, przy akceptowalnym
ryzyku bezpieczeństwa. Najwyższa
dawka apiksabanu (10 mg) jest tak
samo skuteczna w profilaktyce ŻChZZ
jak terapia łączona enoksaparyna/
warfaryna, przy zdecydowanie mniejszym ryzyku krwawienia.
Edoksaban
Trzeci z doustnych inhibitorów czynnika Xa został zaaprobowany w styczniu
2015 r. przez FDA (produkt oryginalny:
Savaysa® japońskiej firmy Daiichi Sankyo Co., LTD). Preparat ma postać tabletek powlekanych w dawkach 15 mg,
30 mg i 60 mg.
• Wskazania – redukcja ryzyka udaru
i zakrzepicy krwi u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, a także w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płuc
u pacjentów wymagających przyjmowania leków przeciwzakrzepowych
w iniekcji lub infuzji przez 5–10 dni.
• Dawkowanie – edoksaban przyjmowany jest raz na dobę niezależnie
od posiłku. Biodostępność wynosi
62%. Lek nie powinien być przyjmowany przez pacjentów z klirensem
kreatyniny >95 ml/min. W badaniu
klinicznym z udziałem takiej grupy
pacjentów zaobserwowano zwiększoną częstotliwość udaru niedokrwiennego w porównaniu do warfaryny.
• Skuteczność – do tej pory przeprowadzono dwa badania kliniczne, na
których podstawie lek został zarejestrowany. Pierwsze, z udziałem 21 tys.
pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, wykazało
podobną skuteczność edoksabanu
w prewencji udaru mózgu i zatorowości systemowej co warfaryna, przy
mniejszym ryzyku krwawienia. Drugie
badanie, na 8 tys. pacjentów, po-
twierdziło skuteczność leku w profilaktyce ŻChZZ (tak samo skuteczna
jak warfaryna).
Bezpieczeństwo
Warfaryna została wprowadzona do
lecznictwa w 1954 r. Od tamtej pory
stała się podstawowym lekiem przeciwkrzepliwym w prewencji zdarzeń
zakr zepowo -zatorow ych. Dopiero
wprowadzone w XXI w. nowe leki przeciwkrzepliwe wydają się przełomowym
odkryciem, dają bowiem nadzieję na
zastąpienie warfaryny selektywnymi,
bardziej bezpiecznymi cząsteczkami.
Oprócz bardzo niskich kosztów terapii warfaryna posiada jeszcze inną
ważną zaletę – jej działanie oraz profil bezpieczeństwa są przewidywalne
i przez przeszło 60 lat obecności na
r ynku został y dokładnie poznane.
Nie można tego samego powiedzieć
o eteksylanie dabigatranu, rywaroksabanie, apiksabanie czy edoksabanie.
Nieznany jest ich długofalowy wpływ
na ludzki organizm (maksymalny czas
prowadzenia badań klinicznych dla tej
grupy leków wynosił 3 lata) czy wpływ
chorób współtowarzyszących i przyjmowanych leków dodatkowych na
profil skuteczności i bezpieczeństwa.
Należy zachęcać pacjentów do obserwacji skutków zmiany terapii i informowania o wszystkich niepokojących
objawach mogących mieć związek
z nowymi lekami przeciwkrzepliwymi. Od listopada 2013 r., po wejściu
w życie znowelizowanej ustawy Prawo
farmaceutyczne, pacjenci, ich rodziny i opiekunowie prawni mają prawo
sami zgłaszać działania niepożądane
leków bezpośrednio do podmiotów
odpowiedzialnych lub URPL. Sprawne
informowanie o wszystkich nowych,
niespodziewanych działaniach pozwoli na lepsze poznanie bezpieczeństwa
nowych produktów.
mgr farm. Zuzanna Kapsa
Młodszy Specjalista
ds. Badań Klinicznych