Choroba refluksowa przełyku

PPI –
czy można skuteczniej
czyli
postęp czy przełom
Dr hab.n.med. Marek Waluga
Katedra i Klinika Gastroenterologii i Hepatologii
SUM
Główne zastosowania PPI
•
•
•
•
Zapalenie żołądka i dwunastnicy
Udział w eradykacji H.pylori
Choroba refluksowa
Tzw. „terapia osłonowa”
2
Choroba refluksowa przełyku aktualne wyzwania
DEFINICJA
• Obecność uszkodzeń błony śluzowej przełyku
• i/lub
• Występowanie na tyle silnych dolegliwości
wskutek refluksu, że pogarsza się jakość życia
Dent J., Brun J., Fendrick A.M. et al. Gut 1999
4
Dlaczego leczenie GERD jest nieskuteczne
• Przyczyny GERD znane ale nie do końca
poznane
• „Płyn refluksowy” ma różny skład (kwaśny,
zasadowy bądź mieszany)
• Leczenie jest bardziej objawowe niż
przyczynowe
Epidemiologia
Problem każdego dnia:
 co 5 z nas odczuwa palenie w przełyku raz w tygodniu
 co 10 – codziennie
 co 20 z nas ma chorobę refluksową (GERD)
 nieleczona, długotrwała choroba refluksowa prowadzi do przełyku
Barrett’a
Nowak A.; Marek T.: Choroba refluksowa przełyku; Med Sci Rev;
6 5-9
Gastroenetrologia czerwiec 2002:
GERD
7x
Trendy epidemiologiczne
w USA
Rak gruczołowy przełyku
Rak wpustu 4x
Choroba wrzodowa
żołądka i dwunastnicy 4x
Rak płasko nabłonkowy
przełyku
1970
1990
REFLUKS
ŻOŁĄDKOWO-PRZEŁYKOWY
CHOROBA REFLUKSOWA
FIZJOLOGICZNY REFLUKS
(z objawami i/lub ze zmianami morfologicznymi)
GERD
pH< 4,0 do 4 % czasu dobowego
(Gastro Esophageal Reflux Disease)
NADŻERKI W PRZEŁYKU
REFLUX ESOPHAGITIS
BEZ NADŻEREK W PRZEŁYKU
NERD
60%
35%
ERD
(Erosive Reflux Disease)
(Non Erosive Reflux Disease)
POWIKŁANIA CHOROBY REFLUKSOWEJ
8
(Zwężenia, Przełyk Barretta )
5%
Bariera antyrefluksowa
Ciśnienie
w klatce piersiowej
- 5 mmHg
Ciśnienie
+ 2020-35 mmHg
Zwieracze
LES
Odnogi przepony
Refluks soku
Refluks soku
żołądkowego
żołądkowego
Ciśnienie
śródbrzuszne
+ 5 mmHg
9
Przełykowe mechanizmy obronne
Gruczoły
HCO3
Śluz
Ślina
HCO3
Śluz
EGF
Wtórna
perystaltyka
HCl
Pepsyna
Żółć?
Bariera śluzówkowa
Przepuszczalność
Przepływ krwi
Mechanizmy naprawcze
10
Stany sprzyjające
•
•
•
•
•
•
ciąża
cukrzyca
sklerodermia
zabiegi operacyjne na żołądku /przełyku
zwyczaje żywieniowe
leki
11
Leki obniżające napięcie LES
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Blokery kanału wapniowego
Nitraty
Teofilina
Leki antycholinergiczne
Beta -mimetyki
Alfa - blokery
Leki hormonalne (m.in. antykoncepcja)
Leki przeciwdepresyjne (trójcykliczne)
Diazepam
Kofeina
12
Postacie GERD
35-50%
Objawy typowe
5-10%
35-45%
Pieczenie zamostkowe
Regurgitacja
Odynofagia
Objawy nietypowe
Ślinotok
Ból w klatce piersiowej
Zapalenie gardła
Globus pharyngeus
Zapalenie tylnej ściany krtani
Zwężenie krtani / tchawicy (ca !)
Przewlekły kaszel
Chrypka
Astma
Ubytki szkliwa zębnego
Zapalenie zatok, ucha (dzieci)
Powikłania
Zwężenie przełyku
Owrzodzenie
Krwawienia
Przełyk Barretta
Rak przełyku
GERD - DIAGNOSTYKA
Panendoskopia
ok. 2/3 chorych bez zmian endoskopowych w przełyku
24-godzinny pomiar przełykowego pH
czułość diagnostyczna > 80%
obecność wyników fałszywie ujemnych
Impedancja w połączeniu z pH-metrią
czułość diagnostyczna > 90%
Stosowanie PPI 1-2 tygodnie
czułość podobna do pH-metrii
Kolejność zjawisk
GERD  Rak przełyku
Refluks żołądkowo-przełykowy
Nadżerkowe zapalenie przełyku
Re-epitelializacja nabłonkiem walcowatym
Metaplazja jelitowa
Przełyk Barretta
Ryzyko
<0.5-1% / rok
Dysplazja
Rak gruczołowy przełyku
LECZENIE GERD
• PPI 2 x 40mg – zwłaszcza w przypadku:
towarzyszącego zapalenia przełyku w stopniu C lub
D
słabej reakcji na leczenie mniejszymi dawkami
długotrwałej terapii PPI
• Prokinetyki (zirid, metoclopramid, cisaprid??)
• Leki osłonowe (gaviscon, sucralfat, alginiany?)
Powikłania przełykowe po ekspozycji
na kwas i bilirubinę
Czas ekspozycji na kwas i bilirubinę u pacjentów
z przełykiem Barretta z/bez powikłań
(zwężenie, wrzód, dysplazja)
Średnia wyrażona jako linia, przedział międzykwartylowy
jako prostokąt
DeMeester S.R.: Annales of Surgery, 2000, 303-321
Rola żółci
Krzywa dysocjacji dla kwasów żółciowych przedstawia krytyczny zakres pH=
=3-6 gdy kwasy żółciowe istnieją w ich rozpuszczalnej,
niezjonizowanej formie i mogą penetrować błony komórkowe,
gromadzić się w komórkach śluzówki i stawać się toksyczne dla mitochondriów.
Przy pH=2 kwasy żółciowe nieodwracalnie wytrącają się z roztworu,
podczas gdy przy pH=7 kwasy żółciowe istnieją
w nietoksycznej zjonizowanej formie
Rola żółci
• pH =7: > 90% soli żółciowych całkowicie
zjonizowanych
• pH<2: nieodwracalne wytrącenie (jak w warunkach
fizjologicznych)
• pH 3-6 (3-5): mieszanina zjonizowanych soli i
lipofilnych, niezjonizowanych kwasów
– niezjonizowane sole żółciowe łatwo przekraczają błonę
komórkową
– w zasadowym środowisku komórki stają się ponownie
zjonizowane i toksyczne dla mitochondriów
Rola żółci
• Aby sole żółciowe były całkowicie nieszkodliwe należałoby
utrzymać:
– pH=7 przez 24 godziny/d, 7 dni w tygodniu przez całe życie
• PPI 20 mg 2x dziennie:> 30% czasu w ciągu 24 godzin pH<4:
– taka ścisła kontrola pH niepraktyczna (duże dawki leków)
– niemożliwa
• Niedostateczne dawki leków hamujących wydzielanie mogą
powodować uszkodzenie śluzówki przełyku, chociaż pacjent
jest relatywnie bez objawów
Stosowanie leków antysekrecyjnych
w dawkach niższych od wymaganych
dla osiągnięcia skutecznego leczenia
objawów GERD oraz „objawów endoskopowych”
wydaje się szkodliwe
Cele leczenia w przełyku Barretta
• Zahamowanie refluksu
• Ewentualna regresja nabłonka
metaplastycznego
• Zahamowanie progresji do dysplazji lub raka
Cele leczenia w przełyku Barretta
• Wskazane leczenie 2 dawkami PPI po 40 mg +
antagonista H2 na noc
• Zanikanie komórek kubkowych z nabłonka z
metaplazją jelitową
– krótszego niż 2 cm u 32% pacjentów leczonych 1-3
lat
– dłuższego niż 3 cm u 7%
(Weston A.P.:Am.J.Gastroenterol 1997, 92, 407-413)
Objawy i leczenie a ryzyko raka
• Zgaga i/lub regurgitacja 1x/tyg =
= 8 x ryzyka raka ? ?
• Terapia antyrefluksowa = 3x ? ? ryzyka raka
(Lagergren J.: N.Engl J.Med., 1999, 340:825-831)
• Większość pacjentów ma dysplazję w obrębie
przełyku Barretta w czasie/mimo terapii
antyrefluksowej
(Sharma P.: Am.J.Gastroenterol 1997, 92: 2012-2016)
Co determinuje powstanie i przebieg
kliniczny GERD?
• Kwas i funkcja LES – czy to jedyne czynniki?
GERD – rola mikrobiomu
• Typ II GERD zawiera mniej Streptokoków niż typ I
lecz zawiera więcej spośród innych 24 rodzajów
bakterii
• W typie II najwięcej występuje bakterii z rodzaju
Veilonella, Prevotella, Haemophilus, Neisseria,
Rothia, Granulicatella, Campylobacter,
Porphyromonas, Fusobacterium i Actinomyces
• Większość z nich to gram-ujemne anaeroby lub
mikroaerofile
• Dysbioza -?_ GERD??
Bakteryjny biofilm przełyku (26
rodzajów bakterii – zmienia się w
GERD, BE i ADC
•
•
•
•
•
•
Dlaczego PPI wciąż są złotym
standardem w leczemiu choroby
refluksowej przełyku?
Leki powszechnie dostępne
Wiele leków aktualnie dostępnych na rynku
Może przepisać każdy lekarz
Niektóre dawki dostępne bez recepty
Leki bezpieczne i dobrze tolerowane
W przypadku refluksu kwaśnego – skuteczne u
90% chorych
Objawy niepożądane stosowania
Inhibitorów Pompy Protonowej
Łącznie <5% czyli podobne do placebo:
Biegunka (<2%)
Ból głowy (<2%)
Nudności, wymioty
Nadmierne oddawanie gazów
Infekcje górnego odcinka przewodu
pokarmowego
• Terapia długotrwała
• Niedobór witaminy B12 i magnezu
•
•
•
•
•
•
Blackett et al.Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2013, 11, 1084
Kwas pH<4
Kwas pH=4-7
Kwas + żółć
żółć
ZGAGA
Eozynofilowe
zapalenie
przełyku
Zaburzenia
motoryki
przełyku
Zgaga
czynnościowa
Zgaga
czynnościowa
Rozciąganie przełyku
przez treść gazową w
jamie brzusznej
Blackett et al.Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2013, 11, 1084
Choroba Refluksowa Przełyku (ChRP)
epidemiologia
8.8-25.9%
18.1-27.8%
2.5-7.8%
23%
11.6%
El-Serag i wsp. Gut 2014, 63, 871-880
ChRP globalny problem
W USA ChRP występuje u 10% do 20% populacji.
Częstość ChRP w krajach rozwiniętych jest związana z
wiekiem.
ChRP występuje najczęściej u osób od 50 do 70 r ż
W najbliższych latach wydłużenie długości życia i starzenie
się społeczeństw w krajach rozwiniętych, doprowadzi do
dalszego wzrostu częstości występowania ChRP.
http://www.surgery.usc.edu/uppergi-general/gastroesophagealrefluxdisease-epidemiologypathophysiology.html
Patogeneza uszkodzenia nabłonka
przełyku w ChRP
Refluks żołądkowo-przełykowy
HCl/Żółć/Pepsyna
Zmiany, rozrost flory bakteryjnej przełyku
MICROBIOTA
Aktywacja neutrofili i czynników reakcji zapalnej ROS, NO
Uszkodzenie nabłonka przełyku
Yang L, Gastroenterology 2009 Aug;137(2):588-97
Progresja choroby refluksowej
przełyku
T. Wocial Gastroenterologia Kliniczna 2010, tom 2 nr 3
Podział choroby refluksowej przełyku
Choroba refluksowa przełyku
Nienadżerkowa
postać choroby
refluksowej
przełyku 50-70 %
Nadżerkowa postać
choroby refluksowej
przełyku 20-30 %
Przełyk Barretta < 10 %
A. Dąbrowski , Wielka Interna, Gastroenterologia cz. II; str. 13
Leczenie ChRP
• Modyfikacja stylu życia chorego
• Farmakoterapia PPI „złoty standard leczenia
ChRP”
• Leczenie chirurgiczne
• Inne
Ocena satysfakcji chorych i lekarzy z
wyników leczenia ChRP klasycznymi PPI
~35% Chorych z ChRP i Lekarzy jest niezadowolona z wyników leczenia PPI2
1013 Chorych z ChRP leczonych PPI1
35.4%
1002 Lekarzy1
34.8%
Chorzy i lekarze nie w pełni zadowoleni z wyników leczenia PPI
Chorzy i lekarze zadowoleni z leczenia PPI
„ 35% of qd users & 54% of off-label bid PPI users suffer from only having partial symptom relief „
Chey WD et al. Dig Dis Sci. 2010 Apr 17
Aktualne potrzeby w leczeniu choroby
refluksowej przy pomocy PPI (USA)
Potrzeby pacjentów w leczeniu PPI
35,4%
zadowoleni
niezadowoleni
64,6%
W.D. Chey et al. Dig Dis Sci 2010 , (55): 3415-22
Aktualne potrzeby w terapii ChRP (USA,GB,D,J,F)
70
60
50
40
Chorzy bardzo zadowoleni
60,4%
Pozostali
30
20
39,6 %
10
0
Skuteczność leczenia PPI
Jones R. et al. , An unmet need in GERD management , Curr Med Res Opin; VOL. 22, NO. 4, 2006, 657–662
Jak chorzy stosują PPI ?
tylko 3,7%
stosuje PPI
60 min przed
posiłkiem
Gunaratnam NT et al. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1473
Dawkowanie klasycznych PPI i kontrola objawów
GERD
7%
inne
22%
2x dziennie PPI
71%
1x dziennie PPI
n=617
Ankieta oceniająca dawkowanie PPI chorych z ChRP
Chey et al, Curr Med Res Opin 2009;25:1869-78
42% stosuje dodatkowe leki
w ChRP
>85% nadal występują
objawy ChRP, 83%
występują objawy nocne
ChRP
Przyczyny braku skuteczności leczenia
aktualnie dostępnymi PPI
● Brak compliance
● Niewłaściwe dawki PPI
● Nieodpowiednia pora
przyjmowania leków
● Inne przyczyny objawów niż
choroba refluksowa przełyku
Częstość występowania objawów
ChRP u chorych leczonych PPI
T. Wocial Gastroenterologia Kliniczna 2010, tom 2 nr 3
Nocne objawy ChRP
AGA survey2
Farup et al1
21%
26%
26%
74%
79%
79%
Chorzy z nocnymi objawami zgagi
Chorzy bez nocnych objawów zgagi
n=1284 dorośli
z ChRP z objawami zgagi przynajmniej 1x w tygodniu
1Farup
et al, Arch Intern Med 2001; 161: 45
et al, Am J Gastroenterol 2003; 98: 1487
2Shaker
n=1000 dorośli z objawami zgagi
przynajmniej 1x w tygodniu
Nocne objawy ChRP występują mimo
stosowania PPI 2x dziennie
Dzień 7 (n=16)
pH
Dawka
Posiłek
Posiłek
Dawka
Posiłek
8
pH
Omeprazol
20 mg 2x dz
7
6
5
4
3
2
1
0
0700
1000
1300
1600
1900
2200
0100
Czas
Zaadaptowano na podstawie Peghini et al, Am J Gastroenterol 1998; 93: 763
0400
0700
Dawkowanie klasycznych PPI a kontrola objawów
choroby refluksowej
Tylko 45,4% chorych leczonych PPI 1 x dziennie przyjmowało lek
na 30–60 minut przed posiłkiem
35 % chorych stosujących PPI 1x dz. i 53.9% przyjmujących PPI 2
x dz. stwierdziło, że nie udaje się im uzyskać całkowitego
ustąpienia objawów choroby refluksowej
W.D. Chey et al. Dig Dis Sci 2010 , (55): 3415-22
Niezaspokojone potrzeby w terapii ChRP
 Poprawa skuteczności leczenia zapaleń – L.A. C,D
 Szybsze gojenie uszkodzeń nabłonka przełyku
 Szybsze ustępowanie objawów subiektywnych
 Poprawa kontroli objawów nocnych i zaburzeń snu
 Kontrola objawów NERD
 Poprawa kontroli pH żołądkowego