Dabigatran p doustny bezpośredni inhibitor trombiny. W

&ARM0RZEGL.AUK †
$ABIGATRANpDOUSTNYBEZPOuREDNIINHIBITORTROMBINY
7POSZUKIWANIUDOSKONAŒEGOLEKUPRZECIWZAKRZEPOWEGO
$ABIGATRANpORALDIRECTTROMBININHIBITOR
)NSEARCHOFTHEPERFECTANTICOAGULANTDRUG
-AGDALENA:AJKOWSKA*ANUSZ3ZEMRAJ%WA#HABIELSKA
3AMODZIELNA0RACOWNIA"IOFARMACJI5NIWERSYTET-EDYCZNYW"IAŒYMSTOKU
:AKŒAD"IOCHEMII,EKARSKIEJ5NIWERSYTET-EDYCZNYW|ODZI
Streszczenie
Abstract
Przewlekłe stosowanie klasycznych leków przeciwzakrzepowych - doustnych antykoagulantów (DAK) wiąże
się z szeregiem ograniczeń wynikających z małego indeksu terapeutycznego, konieczności monitorowania układu
krzepnięcia i uwzględnienia w terapii licznych interakcji
z lekami i pokarmami. Nowe antykoagulanty (bezpośrednie inhibitory trombiny lub czynnika Xa) działają na
wybrany czynnik krzepnięcia i mają przewidywalną farmakokinetykę i farmakodynamikę. W artykule opisano
właściwości farmakologiczne eteksylanu dabigatranu –
nowego doustnego bezpośredniego inhibitora trombiny.
Present oral anticoagulant therapy has several drawbacks
that make it difficult to manage effectively, due to a need
for careful monitoring to control coagulation, significant
inter- and intra-patient variability in dose-response, the
narrow therapeutic index and the numerous drug and dietary interactions. New anticoagulants have been developed (direct thrombin inhibitors and factor Xa inhibitors)
that target a single coagulation factor and have predictable
dose-response relationships. This review will describe the
pharmacology of dabigatran etexilate – new direct oral
thrombin inhibitor.
Słowa kluczowe: terapia przeciwzakrzepowa, dabigatran,
trombina
Key words: anticoagulant treatment, dabigatran, thrombin
Terapia przeciwzakrzepowa dzisiaj
Zaburzenie przepływu krwi w wyniku zwężenia lub całkowitego zamknięcia światła naczynia krwionośnego przez
zakrzepy wewnątrznaczyniowe, jest przyczyną zawału mięśnia sercowego, zakrzepicy żył głębokich, niedokrwiennego udaru mózgu i zatoru płucnego. Choroby o etiologii
zakrzepowo-zatorowej są obecnie najczęstszym powodem
zgonów.
Doustne antykoagulanty (DAK) są obecnie jedną z podstawowych grup środków terapeutycznych stosowanych
w długotrwałej terapii żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
i profilaktyce zatorów tętniczych u chorych z migotaniem
przedsionków oraz u chorych z protezami zastawkowymi.
Mechanizm ich działania polega na hamowaniu dostępności
biologicznej witaminy K, poprzez wpływ na cykl przemian
biochemicznych, w których witamina K jest regenerowana.
W konsekwencji dochodzi do upośledzenia zależnej od tej
witaminy syntezy białek w tym: czynników krzepnięcia II,
VII, IX i X oraz białek o działaniu przeciwzakrzepowym
(białka C i S). Do niedawna jedynym dostępnym w Polsce
doustnym lekiem przeciwzakrzepowym był acenokumarol.
W 2006 r. zarejestrowano w Polsce drugi lek z grupy DAK
- warfarynę.
Leki te mają jednak poważne ograniczenia wynikające
z opóźnionego działania, małego indeksu terapeutycznego,
interakcji z innymi lekami i pokarmem (w tym witaminą
K dostarczaną z pokarmem lub suplementami diety), prowadzące do zmiennej aktywności antykoagulacyjnej, co
z kolei powoduje konieczność częstego monitorowania
krzepliwości krwi. Ich przewlekłe stosowanie wiąże się
także ze zwiększeniem ryzyka krwawień, w tym potencjalnie śmiertelnych. Indywidualny dobór dawki, wpływ innych leków i pokarmów, konieczność częstej oceny INR*
powodują, że u wielu chorych nie osiąga się skutecznej
antykoagulacji, terapia bywa przerywana lub w ogóle się
jej nie wdraża [1].
Doskonały antykoagulant
Ograniczenia terapii DAK uzasadniają konieczność badań
mających na celu syntezę bardziej skutecznych, bezpiecznych, łatwiejszych w stosowaniu i kontroli działania leków
antykoagulacyjnych. Zdefiniowano cechy, którymi powinien
charakteryzować się antykoagulant przyszłości, aby spełniał
kryteria pełnej skuteczności i bezpieczeństwa [2, 3].
* Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (International Normalized Ratio) - wystandaryzowany współczynnik czasu
protrombinowego umożliwiający porównywalność wyników niezależnie od użytych odczynników. Wartości prawidłowe u osób
nieleczonych: 0,9-1,3, u osób leczonych: 2-4
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Dabigatran
W 2008 r. dopuszczano do obrotu w całej
Unii Europejskiej preparat Pradaxa (eteksylan
dabigatranu). Preparat dostępny jest w także Kanadzie, w postaci kapsułek 75 mg i 110 mg, ze
wskazaniem do stosowania w żylnych powikłaniach zakrzepowo – zatorowych (Tab. I.)
Farmakokinetyka dabigatranu
Eteksylan dabigatranu (628 D) jest prolekiem
szybko i całkowicie przekształcanym do formy aktywnej dabigatranu (471 D) w procesie hydrolizy
przy udziale esteraz osoczowych. Lepiej wchłania się
w środowisku kwaśnym. Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną dabigatranu. Z uwagi na małą
dostępność biologiczną (5 - 7.2%) w celu osiągnięcia
odpowiedniego stężenia w osoczu należy stosować
dość duże dawki leku. Jest częściowo metabolizowany w wątrobie bez udziału cytochromu P450. Po
osiągnięciu stanu stacjonarnego okres półtrwania wynosi 14-17h. Dabigatran wiąże się z białkami osocza
w 34-35%. T max osiągane jest po 1.25-3 godz. Jest
wydalany przez nerki w ok. 85% i w ok. 20% z żółcią
[11]. U chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności
nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) efekt działania
dabigatranu jest ok. 6 razy większy a okres półtrwania wydłuża się dwukrotnie [9, 10, 11].
Ryc. 1. Doskonały lek przeciwkrzepliwy.
Tab. I. Wskazania i przeciwwskazania do stosowania dabigatranu
u
u
u
u
u
u
u
u
Wskazania
prewencja pierwotna żylnych powikłań zakrzepowozatorowych u dorosłych pacjentów po przebytej
planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub
kolanowego
Przeciwwskazania
ciężka niewydolność nerek
zaburzenia czynności wątroby
ryzyko wystąpienia krwawienia
masa ciała poniżej 50 kg lub powyżej 110 kg
– monitorowanie pod kątem krwawienia lub
niedokrwistości
nadwrażliwość (uczulenie) na eteksylan dabigatranu
lub którykolwiek składnik preparatu
zaburzenia procesu krzepnięcia krwi
przyjmowanie chinidyny
Obecnie jednym z nurtów poszukiwania doskonałego leku
przeciwzakrzepowego jest tworzenie drobnocząsteczkowych substancji, aktywnych po doustnym podaniu, działających wybiórczo
na określone enzymy układu krzepnięcia [4, 5, 6]. Preparatami
które budzą szczególne zainteresowanie farmakologów i klinicystów są bezpośrednie, doustne inhibitory trombiny ** [7, 8].
Mechanizm działania
We współczesnej teorii krzepnięcia podkreśla się kluczową
rolę trombiny (czynnik krzepnięcia II), która nie tylko katalizuje proces przejścia fibrynogenu do fibryny, ale również pełni
ważną rolę w aktywowaniu kaskady krzepnięcia, aktywując
zwrotnie czynniki krzepnięcia: V, VII, VIII, XI i XIII. Trombina
obok kolagenu jest uważana także za najsilniejszego agonistę
płytek krwi [12, 13]. Dabigatran jest silnym, kompetycyjnym
i odwracalnym inhibitorem trombiny. Hamuje trombinę łącząc
się z jednym z miejsc wiążących substraty. Inaktywując trombinę dabigartan zapobiega przemianie fibrynogenu w fibrynę oraz
zależnej od trombiny aktywacji płytek krwi [7, 11].
Dabigatran hamuje wolną trombinę oraz dzięki małej
cząsteczce także trombinę związaną z zakrzepem [7]. Przeciwnie do DAK, nie wpływa na syntezę naturalnych antykoagulantów, takich jak białko C i S. Siła działania przeciwzakrzepowego dabigatranu jest proporcjonalna do stężenia leku
w osoczu. Wykazano liniową korelację miedzy wartością czasu protrombinowego, czasu trombinowego i czasu krzepnięcia
stężeniem dabigatraniu w osoczu, co potwierdza przewidywalność farmakokinetyki i farmakodynamiki leku [11, 14]. Wybrane właściwości farmakologiczne dabigatranu w porównaniu
z DAK przedstawiono w Tab. II.
** Pierwszym lekiem z grupy bezpośrednich inhibitorów trombiny, który zastosowano u człowieka, był ksimelagatran. Preparat zarejestrowano w Europie w prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów po wymianie stawu biodrowego lub kolanowego.
Nie został jednak dopuszczony na rynek amerykański przez FDA, a w 2006 r. na wniosek producenta wycofano go z użycia z powodu
hepatotoksyczności.
&ARM0RZEGL.AUK
Ryc. 2. Mechanizm działania dabigatranu.
Proces krzepnięcia in vivo jest inicjowany głównie przez szlak dawniej nazywany zewnątrzpochodnym, a jego czynnikiem wyzwalającym jest wynikająca
z uszkodzenia naczynia ekspresja TF. Kolagen aktywuje drogę dawniej nazywaną wewnątrzpochodną, której obecnie przypisuje się funkcję pomocniczą modulatora układu zewnątrzpochodnego Uszkodzenie śródbłonka umożliwia
połączenie się TF z czynnikiem VII i wytworzenie przy współudziale jonów
wapnia i fosfolipidów proteolitycznie aktywowanego kompleksu TF/VIIa. Powstały kompleks aktywuje czynnik IX, który z kolei wraz z aktywnym czynnikiem
VIII (VIIIa), jonami wapnia i fosfolipidami tworzy kompleks - tenazę, której zadaniem jest aktywacja czynnika X. Aktywny czynnik X (Xa) na powierzchni płytkowych fosfolipidów wraz z aktywnym czynnikiem V (Va) i protrombiną tworzy
kolejny kompleks - protrombinazę. W kompleksie tym tworzona jest trombina,
która odszczepia od fibrynogenu dwie pary fibrynopepydów (fibrynopeptydy
A i B). Powstałe w ten sposób monomery fibryny polimeryzują spontanicznie
w sieć przestrzenną fibryny, która przy udziale aktywnego czynnika XIII (XIIIa)
jest stabilizowana kowalencyjnymi wiązaniami krzyżowymi. Powstała fibryna
wzmacnia pierwotny czop płytkowy tworząc stabilny zakrzep płytkowo-fibrynowy [12, 13].
TF- czynnik tkankowy, PLT – płytki krwi, FL- fosfolipidy
Dabigatran w wybranych badaniach klinicznych
RE-VOLUTION jest programem badawczym z udziałem dabigatranu, na który składają się zakończone badania kliniczne nad prewencją pierwotną zakrzepicy żylnej (RE-MODEL, RE-MOBILIZE
i RE-NOVATE) [15, 16, 17] oraz będące nadal w toku badania kliniczne oceniające skuteczność i bezpieczeństwo dabigatranu u chorych
z rozpoznaną zakrzepicą żylną (RE-COVER i RE-MEDY) [14]. W badaniach RE-MODEL, RE-MOBILIZE i RE-NOVATE dowiedziono, że
dabigatran jest podobnie skuteczny w prewencji
żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów poddanych operacjom ortopedycznym jak
heparyna drobnocząsteczkowa, bez zwiększenia
ryzyka krwawienia. Badania te stały się podstawą
do rejestracji leku z powyższym wskazaniem.
We wrześniu 2009 roku ogłoszono wyniki
badania RE-LY (The Randomized Evaluationof
Long-Term Anticoagulation Therapy), którego
celem było porównanie skuteczności dabigatranu
i warfaryny w prewencji udaru i zatoru obwodowego u pacjentów z migotaniem przedsionków
bez chorób zastawek serca oraz co najmniej jednym czynnikiem udaru mózgu [18]. Wyniki badania RE-LY dowodzą, że dabigatran jest także
skuteczny i bezpieczny u chorych z migotaniem
przedsionków. W mniejszej z badanych dawek
(2 × 110 mg/dobę) okazał się podobnie skuteczny, ale bardziej bezpieczny niż warfaryna.
W większej dawce (2×150 mg/dobę) lek powodował porównywalne ryzyko krwawień, ale dawał
lepszą ochronę przed powikłaniami zatorowymi.
W obu dawkach obserwowano redukcję groźnych dla życia krwawień śródczaszkowych. Co
ważne, w trakcie długoterminowej obserwacji nie
stwierdzono hepatotoksyczności. Na pełną ocenę
przydatność terapeutycznej i bezpieczeństwa dabigatranu pozwolą badania w grupach pacjentów
z chorobą wieńcową oraz po interwencjach sercowych.
W II fazie badań klinicznych znajdują się
dwa inne bezpośrednie inhibitory trombiny. Firma Astra Zeneca bada substancję pod roboczą
nazwą AZD0837 a firma Mitsubishi Pharma
MCC977 [14].
Działania niepożądane i interakcje
Dotychczasowe obserwacje nie wskazują na
istnienie poważnych działań niepożądanych dabigatranu [14-19]. Najczęstsze są krwawienia, które
występują u około 14% pacjentów, w tym duże
krwawienia u poniżej 2% pacjentów. Dyspepsja,
wynikająca z dodatku kwasu winowego, który poprawia wchłanianie dabigatranu, jest obserwowana u ok. 11% chorych.
Tab. II. Farmakologiczne właściwości doustnych antykoagulantów i dabiDabigatran wchodzi w nieliczne interakgatranu
cje z lekami. Metabolizm bez udziału cytoWłaściwości
Doustne antykoagulanty
Dabigatran
chromu P450 i niewielki stopień wiązania
z białkami osocza ogranicza liczbę możliJedno miejsca wiązania
Wiele miejsc wiązania
wych interakcji lekowych. Biodostępność
Selektywne
Nieselektywne
Specyfika działania
Szybki początek działania
leku przy jednoczesnym stosowaniu inhiPowolny początek działania
Szerokie okno
bitorów pompy protonowej zmniejsza się
Wąskie okno terapeutyczne
terapeutyczne
o 20-30%. Dabigatran jest substratem glikoDzienna ilość dawek
1
1
proteiny P, dlatego należy zachować szczeDroga podania
Doustna
Doustna
gólną ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów glikoproteiny P.
Badania
Oznaczanie INR nie jest
INR
Warto zaznaczyć, że nie ma substancji odlaboratoryjne
konieczne
wracającej właściwości przeciwzakrzepowe
Zróżnicowanie
Wysokie
Brak
odpowiedzi na lek
dabigartanu
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Tab III. Badania kliniczne III fazy z udziałem dabigatranu
Lek
referencyjny
Liczba
pacjentów
Data
zakończenia
Prewencja pierwotna i leczenie żylnej choroby zakrzepowozatorowej w zabiegach ortopedycznych
enoksyparyna
7500
2007-2009
RE-LY
Migotanie przedsionków
warfaryna
18113
2009
RE-COVER
RECOVER II
Leczenie ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
warfaryna
2600
2600
2011
2012
warfaryna
1800
2011
Badanie
Grupa pacjentów
RE-NOVATE
RE-MOBILIZE
RE-MODEL
RE-MEDY
Wtórna prewencja żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
Tab. IV. Interakcje dabigatranu
Interakcje za pośrednictwem białek transportowych
Amiodaron, werapamil i klarytromycyna zwiększają stężenie dabigatranu w osoczu.
Inhibitory glikoproteiny P
Zaleca się ostrożność podczas stosowania silnych inhibitorów glikoproteiny
i monitorowanie kliniczne pacjenta.
Aktywatory glikoproteiny P
Rifampicyna i ziele dziurawca mogą zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na dabigatran.
Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu
Istnieje ryzyko krwawień związane z podaniem NLPZ o okresach półtrwania w fazie eliminacji dłuższych niż 12 godzin; zaleca się kliniczną
obserwację chorego.
Interakcje farmakodynamiczne
Ze względu na ryzyko wystąpienia krwawienia nie powinno się stosować dabigatranu z lekami przeciwkrzepliwymi
i przeciwpłytkowymi.
Podsumowanie
1. Dabigatran jest jedynym obecnie zarejestrowanym
doustnym bezpośrednim inhibitorem trombiny ze
wskazaniem do stosowania w prewencji epizodów
zakrzepowo-zatorowych po przebytych zabiegach
ortopedycznych.
2. Dabigatran posiada większość cech idealnego leku przeciwkrzepliwego, co umożliwia jego wygodne dawkowanie bez konieczności monitorowania procesu koagulacji,
gwarantując pełne współdziałanie pacjenta z lekarzem.
3. Toczące się badania kliniczne oraz nowe badania
w grupach pacjentów z chorobą wieńcową lub po interwencjach sercowych, dostarczą pełniejszych informacji
o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania dabigatranu.
Piśmiennictwo
1. Hixson-Wallace JA, Dotson JB, Blakey SA. Effect of regimen complexity on patient satisfaction and compliance with
warfarin therapy. Clin Appl Thromb Hemost 2001; 7: 33-37.
2. Bounameaux H. The novel anticoagulants: entering a
new era. Swiss Med Wkly 2009; 139: 60-64.
3. Bauer KA. New anticoagulants. Hematology Am Soc
Hematol Educ Program 2006; 450-456.
4. Turpie AG. Oral, direct factor Xa inhibitors in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27:
1238-1247.
5. Gross PL, Wetz JI. New anticoagulants for treatment of
venous thromboembolism. Arterioscler Thromb Vasc
Biol 2008; 28: 380-386.
6. Ansell J. Factor Xa or thrombin: is factor Xa a better
target? J Thromb Haemost 2007; 5: 60-64.
7. Hauel NH i wsp. Structure-based design of novel potent
nonpeptide thrombin inhibitors. J Med Chem 2002; 45:
1757-1766.
8. Baetz BE, Spinler SA. Dabigatran etexilate: an oral direct thrombin inhibitor for prophylaxis and treatment of
thromboembolic diseases. Pharmacotherapy 2008; 28:
1354-1373.
9. Stangier J i wsp. Pharmacokinetic profile of the oral
direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients undergoing total hip replacement. J Clin Pharmacol 2005; 45: 555-563.
10. Blech S i wsp. The metabolism and disposition of the
oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans.
Drug Metab Dispos 2008; 36: 386-399.
11. Stangier J i wsp. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral
direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J
Clin Pharmacol 2007; 64: 292-303.
12. Rapaport SI, Rao LV. The tissue factor pathway: how
it has become a “Prima Ballerina”. Thromb Haemost
1995; 74: 7-17.
13. Bouchard BA i wsp. Interactions between platelets and
the coagulation system. Academic Press 2002; 229-253.
14. Garcia D, Libby E, Crowther MA. The new oral anticoagulants. Blood 2010; 115: 15-20.
15. Ginsberg JS i wsp. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs the North-American enoxaparin
regimen for prevention of venous thromboembolism
after knee arthroplasty surgery. J Arthoplasty 2009;
24: 1-9.
16. Eriksson BI i wsp. Dabigatran etexilate versus
enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised,
double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007;
370: 949-956.
&ARM0RZEGL.AUK
17. Eriksson BI i wsp. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replecement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5: 2178-2185.
18. Connolly SJ i wsp. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:
1139-1151.
19. Bellamy L, Rosencher N, Eriksson B. Adherence to
a new oral anticoagulant treatment prescription: dabigatran etexilate. Patient Prefer Adherence 2009; 3:
173-177.
data otrzymania pracy: 04.02.2010 r.
data akceptacji do druku: 09.03.2010 r.
Adres do korespondencji:
Ewa Chabielska
Samodzielna Pracownia Biofarmacji
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
ul. Mickiewicza 2C, 15-222 Białystok
[email protected]