Hemofilia nabyta Acquired hemophilia
Transkrypt
Hemofilia nabyta Acquired hemophilia
Hemofilia nabyta Acquired hemophilia Andrzej Mital, Ewa Zarzycka Katedra i Klinika Hematologii i Transplantologii Gdaƒskiego Uniwersytetu Medycznego Kierownik: Prof. dr hab. Andrzej Hellmann Jednà z przyczyn nabytych zaburzeƒ krzepni´cia mo˝e byç nag∏e pojawienie si´ autoprzeciwcia∏ przeciwko czynnikom krzepni´cia. OkreÊlamy je mianem krà˝àcego antykoagulanta lub inhibitora. Wynikiem zwiàzania si´ inhibitora z czynnikami krzepni´cia jest obni˝enie ich aktywnoÊci oraz przyspieszony klirens. Hemofilia nabyta Hemofilia nabyta (HN, Acquired hemophilia, AH) to rzadko wyst´pujàca choroba o charakterze autoimmunologicznym zwiàzana z pojawieniem si´ autoprzeciwcia∏ przeciwko czynnikom krzepni´cia. W wi´kszoÊci przypadków przeciwcia∏a skierowane sà przeciwko czynnikowi VIII. W przeciwieƒstwie do wrodzonej hemofilii, która wyst´puje u m´˝czyzn, gdzie u cz´Êci leczonych pacjentów otrzymujàcych brakujàcy czynnik krzepni´cia dochodzi do wytworzenia alloprzeciwcia∏, hemofilia nabyta pojawia si´ nagle, bez zwiàzku z ekspozycjà na preparaty czynników krzepni´cia i wyst´puje u obojga p∏ci. rzadziej (0,05/milion/rok), a cz´stoÊç wzrasta wraz z wiekiem osiàgajàc wskaênik 14,7/milion/rok u osób powy˝ej 85 roku ˝ycia.[4] Najcz´Êciej, bo ponad 50% przypadków ma charakter samoistny. Wtórna postaç mo˝e wystàpiç w przebiegu chorób autoimmunologicznych, nowotworów, chorób uk∏adu krwiotwórczego oraz w okresie cià˝y i po∏ogu. Przyczynà mo˝e byç równie˝ stosowanie niektórych leków - penicylin, sulfonamidów, fenytoiny, chloramfenikolu, metyldopy, fludarabiny, interferonu. U wi´kszoÊci pacjentów z hemofilià nabytà przebieg choroby jest gwa∏towny i ci´˝ki. Dominujàcymi objawami sà rozleg∏e krwiaki podskórne, Êródmi´Êniowe, krwawienia z przewodu pokarmowego, dróg moczowych, pooperacyjne, Êródczaszkowe. Nabyta hemofilia A Hemofili´ nabytà nale˝y przede wszystkim podejrzewaç w razie nag∏ego pojawienia si´ nasilonych objawów skazy krwotocznej, gdzie uprzednio takie objawy nie wyst´powa∏y.[5] Jest to najcz´stsza postaç nabytej hemofilii. Zwiàzana jest z pojawieniem si´ autoprzeciwcia∏ przeciwko czynnikowi VIII klasy IgG. Cz´stoÊç wyst´powania szacuje si´ na 1,31,5/milion/rok.[1,2,3] U dzieci choroba wyst´puje o wiele W przeciwieƒstwie do wrodzonej hemofilii, poziom czynnika VIII nie zawsze koreluje ze stopniem ci´˝koÊci skazy krwotocznej i nie stanowi adekwatnego wskaênika okreÊlajàcego ryzyko krwawienia.[4] 1 Hemostaza Ekspress Numer 12, 2010 W badaniach laboratoryjnych stwierdza si´ izolowane wyd∏u˝enie czasu cz´Êciowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Liczba p∏ytek krwi, czas protrombinowy, trombinowy, fibrynogen sà prawid∏owe. Do potwierdzenia hemofilii nabytej konieczne jest oznaczenie aktywnoÊci czynnika VIII i stwierdzenie obecnoÊci inhibitora (test korekcji).[1] Leczenie hemofilii nabytej obejmuje zahamowanie krwawieƒ zagra˝ajàcych ˝yciu, eliminacj´ inhibitora oraz terapi´ choroby podstawowej w przypadkach hemofilii nabytej towarzyszàcej innym schorzeniom. U wi´kszoÊci pacjentów konieczne i najbardziej skuteczne jest zastosowanie terapii omijajàcej inhibitor (bypassing agents). Najcz´Êciej stosowany jest aktywny rekombinowany czynnik VII – rVIIa (NovoSeven®) oraz koncentrat aktywowanych czynników zespo∏u protrombiny (FEIBA).[4,8,9,10] Czasami konieczna jest terapia ∏àczona i szczególnie wtedy trzeba pami´taç o ryzyku powik∏aƒ zakrzepowych. W leczeniu krwawieƒ u pacjentów z niskim mianem inhibitora skuteczne mogà okazaç si´ koncentraty czynnika VIII podawane w kilkakrotnie wy˝szych dawkach oraz dezmopresyna (DDAVP)[6,7]. Konieczne jest w tym przypadku monitorowanie aktywnoÊci czynnika VIII, które powinno wynosiç powy˝ej 30% normy.[5] W leczeniu wspomagajàcym stosuje si´ kwas traneksamowy lub epsilonaminokapronowy. W celu szybkiej eliminacji inhibitora mo˝na wykonaç plazmaferez´ lub niedost´pnà w Polsce zewnàtrzustrojowà adsorbcj´ na kolumnach op∏aszczonych bia∏kiem A gronkowca, ale efekty tych zabiegów sà krótkotrwa∏e.[11,12] Innà, trwajàcà d∏u˝ej metodà eliminacji inhibitora jest wdro˝enie leków immunosupresyjnych. Stosowane sà glikokortykoidy, leki cytostatyczne (cyklofosfamid, winkrystyna, kladrybina, 6-merkaptopuryna), cyklosporyna, azatiopryna w monoterapii lub terapii ∏àczonej.[13,14] W ostatnich latach, szczególnie w przypadkach opornych na leki immunosupresyjne zastosowanie znalaz∏ rytuksymab.[15] Nabyta hemofilia B Podobnie jak w przypadku nabytej hemofilii A, poza typowymi objawami klinicznymi, charakterystyczne jest tu izolowane wyd∏u˝enie APTT. Podstawà rozpoznania jest stwierdzenie obni˝onej aktywnoÊci czynnika IX i obecnoÊci inhibitora. W zale˝noÊci od miana inhibitora w leczeniu krwawieƒ stosujemy wysokie dawki czynnika IX, rVIIa i preparaty czynników zespo∏u protrombiny (PCC).[16] Opis przypadku Pacjentka 28 letnia skierowana do Kliniki Hematologii i Transplantologii w Gdaƒsku z podejrzeniem skazy krwotocznej. W 7 dobie po porodzie wystàpi∏o silne krwawienie z dróg rodnych, które ustàpi∏o po zabiegu wy∏y˝eczkowania jamy macicy. Po 24 godzinach krwawienie wystàpi∏o ponownie. W badaniu ginekologicznym nie stwierdzono zmian w macicy a krwawienie wiàzano z p´kni´ciem wargi sromowej. Zaopatrzenie chirurgiczne nie spowodowa∏o ustàpienia krwawienia, które trwa∏o przez okres kolejnych 14 dni. Z powodu anemizacji chora wymaga∏a przetoczenia 10 jednostek koncentratu krwinek czerwonych. W wykonanym koagulogramie stwierdzono izolowany wyd∏u˝ony czas cz´Êciowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Tabela 1. Badania wykonane w momencie rozpoznania. 2 Badanie Wynik APTT Wskaênik protrombinowy Fibrynogen D-dimer Czynnik VIII Inhibitor (jakoÊciowo) Miano przeciwcia∏ przeciwko cz.VIII Czynnik von Willebranda Antygen von Willebranda Czas okluzji PFA-100 kol/epi Czas batroksobinowy Liczba p∏ytek krwi Przeciwcia∏a ANA-Hep2 Przeciwcia∏a p/nDNA ANCA Antykoagulant tocznia LA Przeciwcia∏a p/kardiolipinie Przeciwcia∏a p/ß2-glikoproteinie 1 57 sek. 110% 2,09 g/l 287 µg/l 1,61 % obecny 5,26 j.Bethesda 116% 154% 123 sek. 18 sek. 452 G/l nie wykryto nie wykryto nie wykryto nie wykryto nie wykryto nie wykryto Hemostaza Ekspress Numer 12, 2010 Tabela 2. Ocena wyników leczenia immunosupresyjnego. Okres leczenia immunosupresyjnego APTT (sek.) Czynnik VIII (%) 57 58 68 62 42 38 35 1,61 1,98 0,0 2,0 31 41 55 Przed leczeniem Po 1 miesiàcu Po 2 miesiàcach Po 4 miesiàcach Po 6 miesiàcach Po 8 miesiàcach (redukcja dawki cyclosporyny) Po 12 miesiàcach (zakoƒczenie leczenia) Liczba p∏ytek krwi (PLT), czas protrombinowy (PT) i st´˝enie fibrynogenu by∏y prawid∏owe. Wywiad rodzinny w kierunku skaz krwotocznych by∏ negatywny. U pacjentki przed porodem nigdy nie wyst´powa∏y objawy sugerujàce zaburzenia krzepni´cia. W badaniu fizykalnym, poza krwawieniem z dróg rodnych stwierdzono obecnoÊç krwiaka w obr´bie poÊladka prawego po iniekcji domi´Êniowej preparatu ˝elaza. Innych odchyleƒ w badaniu przedmiotowym nie zaobserwowano. Inhibitor (j.Bethesda) 5,26 nie oznaczono 59 19 4 0 0 Ustapi∏y kliniczne objawy skazy krwotocznej. Ca∏kowità eradykacj´ inhibitora osiàgni´to po 8 miesiàcach leczenia immunosupresyjnego. Rozpocz´to redukcj´ dawek cyklosporyny. W trakcie dalszej 6 miesi´cznej obserwacji nie obserwowano objawów klinicznych skazy krwotocznej. Parametry uk∏adu krzepni´cia obecnie sà prawid∏owe. W tabeli 2 przedstawiono ocen´ parametrów uk∏adu krzepni´cia podczas terapii immunosupresyjnej. Podsumowanie W wykonanych ponownie badaniach (Tabela 1.) potwierdzono izolowane wyd∏u˝enie APTT. Stwierdzono obni˝onà aktywnoÊç czynnika VIII. W wykonanym teÊcie inkubacji osocza pacjentki z prawid∏owym osoczem stwierdzono obecnoÊç inhibitora. Rozpoznano nabytà hemofili´ A. Oznaczone miano przeciwcia∏ przeciwko czynnikowi VIII wynios∏o 5,26 j.Bethesda. Wykonane badania immunologiczne w kierunku choroby uk∏adowej tkanki ∏àcznej i zespo∏u antyfosfolipidowego wypad∏y negatywnie. Leczenie Po ustaleniu rozpoznania, celem zahamowania krwawienia podano rVIIa (NovoSeven®) 90 µg/kg m.c. - 2 dawki w odst´pie 2 godzin. Ju˝ po pierwszej dawce dosz∏o do zatrzymania krwawienia. JednoczeÊnie w∏àczono prednizon w dawce immunosupresyjnej 1 mg/kg m.c. Po 30 dniach terapii nie osiàgni´to skrócenia APTT, aktywnoÊç czynnika VIII wynosi∏a 1,98 %. Poprawy nie uzyskano po nast´pnym miesiàcu terapii, gdzie miano inhibitora wzros∏o do 59 j.Bethesda a aktywnoÊç czynnika VIII wynosi∏a 0%. Ponownie (po 2 miesiàcach) pojawi∏y si´ objawy skazy krwotocznej - krwiaki w obr´bie goleni, stopy, ramienia, krwawienie z dziàse∏. Chora otrzyma∏a w tym okresie ∏àcznie 3 dawki NovoSeven® (90 µg/kg m.c.) z bardzo dobrym efektem. JednoczeÊnie zdecydowano o redukcji dawki glikokortykoidów i w∏àczono doustnie cyklosporyn´ A, poczàtkowo w dawce 200 mg/dob´ a nast´pnie 300 mg/dob´. Po 2 miesiàcach terapii miano inhibitora obni˝y∏o si´ do 19 j.Bethesda a aktywnoÊç czynnika VIII wynosi∏a 2%. Interesujàcy artyku∏: Intern Emerg Med DOI 10.1007/s11739-010-0380-y Wydrukowano za zgodà autorów. Hemostaza Ekspress - biuletyn informacyjny dla lekarzy i farmaceutów. Wydanie sponsorowane z grantu naukowego Novo Nordisk U 28 letniej pacjentki z hemofilià nabytà, objawiajàcà si´ silnym, d∏ugotrwa∏ym krwawieniem po porodzie, uzyskano zahamowanie krwawieƒ dzi´ki podawaniu aktywnego czynnika VII (NovoSeven®) oraz eliminacj´ inhibitora cz.VIII dzi´ki leczeniu immunosupresyjnemu za pomocà prednizonu i cyklosporyny. PiÊmiennictwo: 1. Franchini M, Veneri D. Acquired coagulation inhibitor-associated bleeding disorders: An update. Hematology 2005;10(6):443-449 2. Collins P, Macartney N, Davies R, Lees S, Giddings J, Majer R. A population based, unselected, consecutive cohort of patients with aquired hemophilia A. Brit J Haematol 2004;124:86-90 3. Collins P, Hirsch S, Baglin TP et al. Acquired haemophilia A in UK: a two year national surveillance study by UK Haemophilia Center Doctors’ Organisation. Blood 2007;109:1870-1877 4. Collins P, Budde U, Rand J, Federici A, Kessler M. Epidemiology and general guidelines of the management acquired of haemophilia and von Willebrand syndrome. Hemophilia 2008;14(Suppl.3):49-55 5. Buczma A, Windyga J. Hemofilia nabyta. Pol Arch Med. Wewn. 2007:117(5-6):241-246 6. Sultan Y. Acquired hemophilia and its treatment. Blood Coagul Fibrynolysis 1997;8(1):15S-18S 7. Mudad R, Kane WH. DDAVP in acquired haemophilia A: case report and review of the literature. Am J Haematol 1993; 43:295-299 8. Barthels M. Clinical efficacy of prothrombin complex concentrates and recombinant factor VIIA in the threatment of bleeding episodes in patients with factor VIII and IX inhibitors. Thromb Res 1999:95:31-38 9. Hedner U, Erhardtsen E. Potencial role for rVIIa in the transfusion medicine. Transfusion 2002;42:114-124 10. Hedner U, Glazer S, Falch J. Recombinant activated factor VII in the treatment of bleeding episodes in patients with inherited and acquired bleeding disorders. Transf Med Rev 1993:7:78-83 11. Sunagawa T, Uezu Y, Kadena K et al. Successful treatment of a non-haemophilic patients with inhibitor to factor VIII by double-filtration plasmapheresis. Br J Haematol 1999;104:465-467 12. Jansen M, Schmaldients S, Banyai S et al. Treatment of coagulation inhibitors with extracorporeal immunoadsorption (Ig-Therasorb). Br J Haematol 2001; 112:91-97 13. Morrison AE. Acquired haemophilia and its managment. Br J Haematol 1995;89:231-236 14. Shaffer LG, Philips MD. Successful treatment of acquired haemophilia with oral immunosupressive therapy. Ann Intern Med 1997;127:206-209 15. Field JJ, Fenske TS, Blinder MA. Rituximab for the treatment of patients wit very hightitre acquired factor VIII inhibitors refractory to conventional chemotherapy. Haemophilia 2007;13:46-50 16. Abshire T, Kenet G. Recombinant factor VIIa: Review of efficacy, dosing regimens and safety in patients with congenital and aquired factor VIII and IX inhibitors. J Thromb Haemost 2004;2:899-909