Uk³ad glutamatergiczny w chorobie Alzheimera

Uk³ad glutamatergiczny w chorobie Alzheimera

PSYCHOGERIATR
POL 2004;1:29-38
praca pogl¹dowa review paper
ISSN 1732-2642
Jerzy Vetulani
Uk³ad glutamatergiczny
w chorobie Alzheimera
Glutamatergic system in Alzheimer’s disease
Streszczenie
Otêpienie typu alzheimerowskiego jest wynikiem przyspieszonego wymierania neuronów w mózgu,
zapewne zaczynaj¹cego siê w czwartej dekadzie ¿ycia. Dotyczy ono prawie wszystkich uk³adów neuroprzekaŸnikowych, ale konsekwencje dla funkcji kognitywnych wynikaj¹ g³ównie z uszkodzenia neuronów cholinergicznych.
Uk³ad glutamatergiczny jest równie¿ wa¿ny dla procesów poznawczych, gdy¿ jego aktywnoœæ warunkuje plastycznoœæ synaps. Jest to zwi¹zane z regulowaniem nap³ywu wapnia do neuronu poprzez
regulowane przez glutaminian kana³y – receptory NMDA. Aktywnoœæ tych kana³ów jest regulowana
przez jony magnezowe, które stosunkowo s³abo blokuj¹ receptor NMDA, dziêki czemu hamuj¹ nap³yw
wapnia w warunkach podstawowej aktywnoœci neuronów glutamatergicznych, natomiast zezwalaj¹
na ten nap³yw, gdy sygna³ glutamatergiczny staje siê wyraŸny.
Zarówno niedobór, jak i nadmiar glutaminianu prowadzi do zaburzeñ funkcji poznawczych. Funkcjonalny nadmiar glutaminianu w chorobie Alzheimera ³¹czy siê z faktem, ¿e z³ogi beta-amyloidu
uczulaj¹ receptory NMDA i nasilaj¹ jego uwalnianie.
Nadmiar glutaminianu w starzej¹cym siê mózgu mo¿e byæ powodowany uszkodzeniem (przez stres
oksydacyjny) bia³ek reguluj¹cych jego poziom - syntazy glutaminy i transportera GLT1. Równie¿
obni¿enie metabolizmu mitochondrialnego i deficyty energetyczne podnosz¹ poziom glutaminianu.
Wskutek tych czynników blokada magnezowa kana³ów NMDA okazuje siê niewystarczaj¹ca i ró¿ne
typy neuronów znajduj¹ siê w stanie przewlek³ej czêœciowej depolaryzacji. Konsekwencj¹ tego jest
szum informacyjny utrudniaj¹cy prawid³owe odczytywanie sygna³ów oraz wzmo¿enie procesów degeneracji neuronów. Fakt, ¿e zwi¹zki blokuj¹ce receptor NMDA silniej ni¿ jon magnezu, ale wci¹¿
z niskim powinowactwem, skutecznie dzia³aj¹ w tego typu otêpieniach popiera hipotezê o roli szumu
informacyjnego w rozwoju zaburzeñ poznawczych w chorobie Alzheimera.
PGP 5
S³owa kluczowe: receptory NMDA, hiperfunkcja uk³adu glutamatergicznego, szum informacyjny,
otêpienie, glutaminian.
prof. dr hab. n. przyr. Jerzy Vetulani ( )
Kierownik Zak³adu Biochemii
Instytut Farmakologii PAN
ul. Smêtna 12, 31-343 Kraków
tel. +(48) (12) 662 32 32, fax +(48) (12) 637 45 00
e-mail: [email protected]
Copyright ©2004 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego
30
Abstract
Alzheimer’s-type dementia results from an accelerated extinction of cerebral neurons, probably
commencing in the fourth decade of life. The extinction afflicts almost all kinds of neurons, but its
consequences for cognitive functions arise mainly from the damage of cholinergic neurons. The glutamatergic system is also important for cognition, as its activity is a prerequisite of synapse plasticity.
This depends on control of calcium inflow into the neuron through glutamate-gated channels – NMDA
receptors. The activity of NMDA receptors is controlled by magnesium ions that block the channel
with low affinity. Owing to that the magnesium blockade prevents calcium inflow under conditions of
basal activity of glutamatergic neurons, but permits the inflow when glutamatergic signals become
conspicuous. Both the deficit and excess of glutamate distort cognitive functions. The functional
excess of glutamate in Alzheimer’s disease takes place due to sensitization of NMDA receptors and
facilitation of glutamate release by beta-amyloid deposits. In addition, the excess of glutamate in the
aging brain results from the oxidative stress-induced damage of proteins regulating glutamate concentration: glutamine synthase and GLT1 transporter. The depression of mitochondrial metabolism
and energy deficit also enhance glutamate level. Due to those factors the magnesium blockade of
NMDA receptors becomes inadequate and various kinds of cerebral neurons are permanently partially
depolarized. This causes an information noise which renders difficult the reading of salient signals,
and also accelerates neurodegenerative processes. The discovery that compounds blocking the NMDA
receptor more strongly than magnesium ions, but still with moderate affinity, are effective in Alzheimer-type dementia, support the hypotheses about the role of information noise for the development
of cognitive deficits in Alzheimer’s disease
Key words: NMDA receptors, glutamatergic hyperfunction, informative noise, dementia, Glutamate.
Niew¹tpliwe sukcesy medycyny spowodowa³y, ¿e wiêksz¹ czêœæ ¿ycia prze¿ywamy w warunkach
lepszych ni¿ dawniej. Niestety, o ile u³atwi³y one nam funkcjonowanie w wieku m³odym i œrednim
i przed³u¿y³y okres dojrza³oœci, spowodowa³y powa¿ne komplikacje w okresie schy³kowym, który
niepomiernie siê przed³u¿y³ i œrednia d³ugoœæ ¿ycia w krajach kultury Zachodu, takich jak USA, wzros³a z oko³o 50 do 73 (mê¿czyŸni) i 78 (kobiety) lat w ci¹gu ostatniego stulecia [1]. D¹¿enie do tego,
aby ¿yæ jak najd³u¿ej, doprowadzi³o do sytuacji, w której coraz wiêcej osób dopada bardzo niepo¿¹dany okres staroœci. Jego przebieg mo¿e byæ bardzo ró¿ny, w zale¿noœci zarówno od indywidualnego
wyposa¿enia genetycznego, jak i trybu ¿ycia, a wreszcie szczêœcia czy pecha w unikaniu szkodliwych
wydarzeñ, ale zazwyczaj konsekwencj¹ staroœci jest spadek wydolnoœci intelektualnej, a póŸniej nierzadko rozwój otêpieñ, najczêœciej wywo³anych chorob¹ Alzheimera. Czêstoœæ wystêpowania otêpieñ, zaczynaj¹cych pojawiaæ siê w znaczniejszej liczbie powy¿ej 65. roku ¿ycia, roœnie z wiekiem
i w populacji licz¹cej ponad 90 lat dochodzi do 30-50% [2].
Otêpienie jest skutkiem wymierania neuronów
Otêpienia zwi¹zane s¹ z wymieraniem neuronów w oœrodkowym uk³adzie nerwowym. Neurochemiczne przyczyny otêpienia typu alzheimerowskiego s¹ wci¹¿ przedmiotem kontrowersji. Uwa¿a siê
jednak, ¿e pierwotnym powodem œmierci komórek nerwowych jest formowanie siê nienormalnych
agregatów bia³kowych, tworz¹cych opisane ju¿ przez Aloisa Alzheimera [3] struktury w³ókienkowe spl¹tki neurofibrylarne (neurofibrillary tangles) wype³niaj¹ce neurony oraz blaszki starcze (senile
plaques), zlokalizowane na zewn¹trz neuronów. Struktury te s¹ neurotoksyczne - spl¹tki neurofibrylarne blokuj¹ transport aksonalny, blaszki starcze zaœ aktywuj¹ reaktywny mikroglej, co prowadzi do
powstawania procesów zapalnych oraz stresu oksydacyjnego.
Deficyty cholinergiczne
Objawy uszkodzeñ poznawczych s¹ wywo³ane przede wszystkim wymieraniem neuronów cholinergicznych podstawnego przodomózgowia i st¹d g³ówn¹ strategi¹ terapeutyczn¹ w chorobie Alzheimera
jest obecnie podtrzymywanie transmisji cholinergicznej przez potêgowanie dzia³ania acetylocholiny,
co uzyskuje siê stosowaniem inhibitorów cholinesteraz [4, 5]. Jednak¿e uszkodzenia dotycz¹ wielu
typów neuronów: najwczeœniej nienormalne bia³ka pojawiaj¹ siê w neuronach glutamatergicznych
kory œródwêchowej, a nastêpnie w neuronach glutamatergicznych hipokampa i kory asocjacyjnej,
a wiêc w strukturach zwi¹zanych z pamiêci¹ i percepcj¹. Doœæ wczeœnie, ale póŸniej, blaszki starcze
31
i spl¹tki neurofibrylarne pojawiaj¹ siê we wstêpuj¹cych w³óknach cholinergicznych i serotoninowych.
Z postêpem choroby zmiany te pojawiaj¹ siê coraz czêœciej i prowadz¹ do wymierania neuronów
glutamatergicznych, cholinergicznych, serotoninowych i noradrenergicznych, najoporniejsze s¹ natomiast neurony gabaergiczne [6].
Klasyczna teoria cholinergiczna choroby Alzheimera jest dobrze ugruntowana i na jej podstawie
powsta³y pierwsze leki zaakceptowane w terapii tego schorzenia: inhibitory cholinesteraz, z których
obecnie na rynku znajduj¹ siê swoiste inhibitory acetylocholinesterazy: donepezil i galantamina, oraz
„podwójny” inhibitor acetylocholinesterazy i butyrylocholinesterazy, riwastygmina. Inhibitory swoiste
okaza³y siê skutecznymi lekami objawowymi, spowalniaj¹cymi przez pewien czas rozwój choroby
Alzheimera, ale wad¹ ich jest zmniejszanie siê skutecznoœci dzia³ania z czasem w wyniku wytwarzania siê tolerancji na dzia³anie blokuj¹ce enzym [7], wywo³ane tym, ¿e poœrednio aktywuj¹ one promotor genu koduj¹cego syntezê acetylocholinesterazy [8]. Riwastygmina nie tylko nie wywo³uje tolerancji na hamowanie aktywnoœci cholinesteraz [7], ale, przynajmniej w teorii, na d³u¿sz¹ metê powinna byæ skuteczniejsza, gdy¿ hamowana przez ni¹ butyrylocholinesteraza wydaje siê odgrywaæ
istotn¹ rolê u³atwiaj¹c¹ tworzenie siê blaszek starczych i spl¹tków neurofibrylarnych [9]. Wydaje siê
jednak, mimo obiecuj¹cych wyników z riwastygmin¹, ¿e próby przyczynowego leczenia choroby
Alzheimera musz¹ wykroczyæ poza uk³ad cholinergiczny.
Uk³ad glutamatergiczny
Choroba Alzheimera powoduje – jak wspomniano – wymieranie ró¿nych typów neuronów, ale
z punktu widzenia defektów poznawczych najistotniejsze poza uszkodzeniem neuronów cholinergicznych jest zaburzenie funkcji uk³adu glutamatergicznego. Jest to g³ówny uk³ad pobudzaj¹cy mózgu.
Kwas glutaminowy, a w³aœciwie jego anion, glutaminian, jest neuroprzekaŸnikiem wystêpuj¹cym
w mózgu w najwiêkszych iloœciach, w stê¿eniach milimolarnych i dzia³a jako neuroprzekaŸnik w oko³o
60% wszystkich neuronów w mózgu. Praktycznie wszystkie komórki piramidowe w korze mózgowej
(a stanowi¹ one 60-80% wszystkich komórek korowych) s¹ glutamatergiczne, a ich wypustki tworz¹
prawie wszystkie po³¹czenia zstêpuj¹ce z kory do ni¿szych piêter mózgu. Jest on g³ównym pobudzaj¹cym neuromediatorem w mózgu i uwa¿a siê, ¿e 70% wszystkich synaps pobudzaj¹cych w mózgu
u¿ywa glutaminianu jako moleku³y sygna³owej [10, 11].
Szczególn¹ rolê pe³ni uk³ad glutamatergiczny w procesach plastycznoœci mózgowej, uczenia i pamiêci. Zwi¹zane jest to z jego wp³ywem na receptory NMDA, które reguluj¹ nap³yw wapnia do komórki. Uwa¿a siê, ¿e uk³ad glutamatergiczny jest odpowiedzialny za znakomit¹ wiêkszoœæ zorganizowanych informacji p³yn¹cych w oœrodkowym uk³adzie nerwowym, a inne neuroprzekaŸniki s³u¿¹ jedynie
do jego regulowania i modulowania pobudzenia. Dla funkcji poznawczych szczególnie istotne s¹ projekcje z kory przedczo³owej, centrali steruj¹cej zachowaniem, do zwojów podstawy i do hipokampa.
Neurony glutamatergiczne tworz¹ ponadto d³ugie szlaki korowo-rdzeniowe i korowo-opuszkowe,
a tak¿e wstêpuj¹ce szlaki oliwo-mó¿d¿kowe i zstêpuj¹ce – w mó¿d¿ku do j¹dra czerwiennego i wzgórza. Spomiêdzy licznych szlaków aferentnych z kory na wiêksz¹ uwagê zas³uguj¹ szlaki prowadz¹ce
do pr¹¿kowia i istoty czarnej (wa¿ne dla pozapiramidowej kontroli ruchów dowolnych) oraz do wzgórza, a tak¿e do j¹dra pó³le¿¹cego przegrody i j¹dra migda³owatego (zaanga¿owane w regulacjê uk³adu nagrody i uzale¿nieñ). Bardzo wa¿ne s¹ te¿ neurony glutamatergiczne prowadz¹ce z kory przywêchowej i œródwêchowej do hipokampa: stanowi¹ one uk³ad umo¿liwiaj¹cy tworzenie w hipokampie
œladów pamiêciowych, a ich uszkodzenie poci¹ga za sob¹ nieodwracaln¹ utratê pamiêci krótkotrwa³ej, a co za tym idzie – niemo¿noœæ tworzenia œladów pamiêciowych (amnezjê anterogradow¹) [12].
Transmisja glutamatergiczna wydaje siê pe³niæ zasadnicz¹ rolê w tworzeniu nowych engramów i wymazywaniu starych map pamiêciowych [13].
Receptory NMDA
Uk³ad glutamatergiczny dzia³a przez ró¿norakie receptory, zarówno metabotropowe, jak i jonotropowe. Szczególn¹ rolê w procesach pamiêci, plastycznoœci, a tak¿e neurodegeneracji odgrywaj¹ glutamatergiczne receptory NMDA, wystêpuj¹ce w najwiêkszych stê¿eniach w korze i hipokampie. S¹ to
kana³y jonowe, przepuszczaj¹ce poza sodem i potasem równie¿ jony wapniowe. Maj¹ z³o¿on¹ budowê i regulowane s¹ przez wiele miejsc wi¹¿¹cych. Dla ich otwarcia niezbêdne jest równoczesne przy³¹czenie glutaminianu i glicyny, przy czym ta ostatnia znajduje siê z regu³y w wystarczaj¹cej iloœci
w przestrzeni synaptycznej. Receptory NMDA mog¹ siê otwieraæ jednak dopiero po wstêpnym pobu-
32
dzeniu neuronu, gdy¿ w normalnej sytuacji spoczynkowej s¹ blokowane przez jony magnezu [14].
Blokada jest zale¿na od potencja³u i dla jej usuniêcia potrzebna jest czêœciowa depolaryzacja neuronu [15, 16]. Otwarcie kana³u NMDA powoduje nap³yw jonów wapnia do wnêtrza neuronu, co ma
powa¿ne konsekwencje dla jego dzia³ania – niezale¿nie od spowodowania depolaryzacji i zainicjowania potencja³u czynnoœciowego jony wapnia dzia³aj¹c na odpowiednie bia³ka z jednej strony uruchamiaj¹ z³o¿on¹ maszyneriê enzymatyczn¹ konieczn¹ dla normalnych funkcji, z drugiej zaœ mog¹ uruchomiæ procesy prowadz¹ce do œmierci neuronu [17].
Blokada receptora NMDA przez jon magnezowy jest kluczowym mechanizmem regulacyjnym, umo¿liwiaj¹cym dzia³anie kana³u tylko wówczas, kiedy zachodzi tego potrzeba, co jest sygnalizowane przez
wstêpne pobudzenie neuronu (przez glutaminian dzia³aj¹cy na kana³y inne ni¿ NMDA), a manifestowane jest wczeœniejsz¹, czêœciow¹, depolaryzacj¹. W sytuacjach patologicznych, przy nadmiernym
pobudzeniu uk³adu glutamatergicznego (np. przy niedotlenieniu, a zw³aszcza bezpoœrednio po nim,
w okresie reperfuzji) dochodzi do masowego uwalniania glutaminianu z zakoñczeñ glutamatergicznych i silnego pobudzenia receptorów NMDA, któremu nie mo¿e ju¿ zapobiec blokada magnezowa.
W wyniku masowego nap³ywu jonów wapniowych dochodzi do rozwoju zmian apoptotycznych i nekrotycznych w nadmiernie pobudzonym neuronie. Zjawisko to nosi nazwê ekscytotoksycznoœci.
Glutaminian a choroba Alzheimera
Na temat roli glutaminianu w chorobie Alzheimera istniej¹ dwa, pozornie sprzeczne pogl¹dy. Pierwszy z nich, starszy, zak³ada, ¿e przyczyn¹ choroby Alzheimera jest niedoczynnoœæ uk³adu glutamatergicznego, a drugi – ¿e otêpienie rozwija siê w wyniku przewlek³ej nadczynnoœci tego uk³adu.
Hipoteza hipofunkcji glutamatergicznej
Pogl¹d zak³adaj¹cy, ¿e przyczyn¹ choroby Alzheimera jest niedoczynnoœæ uk³adu glutamatergicznego, opiera siê na dobrze udowodnionej teorii, ¿e uk³ad glutamatergiczny jest niezbêdny dla tworzenia œladów pamiêciowych, a kluczow¹ rolê odgrywaj¹ tu receptory NMDA [18]. W pierwszej po³owie
lat 80. ubieg³ego wieku pojawi³y siê doniesienia o znamiennym obni¿eniu stê¿enia kwasu glutaminowego w okreœlonych, chocia¿ nie wszystkich okolicach kory mózgowej i hipokampa osób zmar³ych na
chorobê Alzheimera [19-22]. Spadki te zachodzi³y zw³aszcza w okolicach zwi¹zanych z funkcjami
poznawczymi. Wykazano te¿, ¿e liczba neuronów glutamatergicznych w korze i hipokampie w chorobie Alzheimera znacznie spada, jak mo¿na wnioskowaæ z obni¿enia poziomu glutaminianu i jego
wi¹zania o 25-70% [23].
Z wynikami tymi korespondowa³y wyniki badañ nad gêstoœci¹ receptorów NMDA. Greenamyre,
Penney i wspó³pracownicy stwierdzili znamienny spadek gêstoœci receptorów NMDA w korze mózgowej i hipokampie u osób zmar³ych na chorobê Alzheimera [24-27]. Niektórzy badacze powtórzyli te
wyniki [23], a innym siê nie uda³o [28]; byæ mo¿e zale¿a³o to od g³êbokoœci otêpienia. Zwolennicy
teorii hipofunkcji uk³adu glutamatergicznego jako przyczyny choroby Alzheimera zak³adaj¹, ¿e wymieranie neuronów glutamatergicznych i utrata receptorów NMDA prowadzi do deficytu funkcjonalnego transmisji glutamatergicznej, wiod¹cego do utraty plastycznoœci neuronów i niemo¿noœci tworzenia œladów pamiêciowych, co le¿y u podstawy zaburzeñ poznawczych w chorobie Alzheimera.
Poparciem dla tego pogl¹du by³o stwierdzenie, ¿e poziom kwasu glutaminowego w p³ynie mózgowordzeniowym chorych na chorobê Alzheimera korelowa³ negatywnie z stopniem otêpienia [29].
Hipoteza nadczynnoœci uk³adu glutamatergicznego
Chocia¿ wydaje siê, ¿e zmiany zwi¹zane z uk³adem glutamatergicznym raczej nie s¹ zasadniczym
czynnikiem w etiopatogenezie choroby Alzheimera, pozakomórkowy glutaminian mo¿e powa¿nie przyczyniaæ siê do pog³êbienia i przyspieszenia degeneracji neuronów wywo³uj¹cej tê chorobê. Kilka czynników wystêpuj¹cych w mózgu cierpi¹cych na chorobê Alzheimera mo¿e odpowiadaæ za chroniczny
wzrost stê¿enia glutaminianu w szczelinie synaptycznej.
Wynikiem nadmiernej aktywacji receptorów NMDA jest zalew neuronów jonami wapnia, prowadz¹cy do œmierci nekrotycznej lub apoptotycznej [30]. Zjawisko to okreœla siê jako ekscytotoksycznoœæ.
33
Jest ono g³ówn¹ przyczyn¹ wymierania neuronów w wyniku niedotlenienia, np. w udarach mózgu.
Równie szkodliwe, chocia¿ nie tak dramatyczne, pobudzenie receptorów NMDA mo¿e zachodziæ
w przebiegu procesów zapalnych, stresu oksydacyjnego, a tak¿e w wyniku uczulenia tych receptorów
przez kontakt z patologicznymi z³ogami pewnych bia³ek, np. beta-amyloidu. Wszystkie te okolicznoœci wystêpuj¹ w chorobie Alzheimera.
Rola beta-amyloidu w aktywacji uk³adu glutamatergicznego
Z³ogi beta-amyloidu, a w niektórych wypadkach peptydy, bêd¹ce fragmentem beta-amyloidu, wywieraj¹ wiele dzia³añ nasilaj¹cych szkodliwe dzia³ania glutaminianu. Nasilaj¹ one reaktywnoœæ receptora NMDA i uwalnianie glutaminianu z zakoñczeñ nerwowych, a powodowane przez nie procesy
zapalne (neuroinflamacja) i stres oksydacyjny powoduj¹ blokadê mechanizmów usuwaj¹cych glutaminian ze szczeliny synaptycznej: wychwyt przez astrocyty i rozk³ad przez syntazê glutaminy, oraz
deficyt energetyczny, który sprzyja dalej nadmiernemu uwalnianiu glutaminianu.
Nasilenie reaktywnoœci receptora NMDA
W patologiach zwi¹zanych z nadmiern¹ aktywnoœci¹ uk³adu glutamatergicznego bardzo istotn¹ rolê
odgrywa beta-amyloid – bia³ko tworz¹ce charakterystyczne blaszki starcze, bêd¹ce cech¹ rozpoznawcz¹ choroby Alzheimera i uwa¿ane za g³ówny czynnik neurodegeneracyjny w tej chorobie. Dawno ju¿ wykazano, ¿e w kontakcie z neuronami uczula ono receptory NMDA i zwiêksza ekscytotoksycznoœæ glutaminianu [31, 32].
Nasilanie uwalniania glutaminianu
Uwalnianie glutaminianu przy depolaryzacji neuronu nasila siê w obecnoœci fragmentów beta-amyloidu [33]. To pobudzenie uwalniania glutaminianu mo¿e byæ zwi¹zane z tym, ¿e beta-amyloid pobudza tworzenie tlenku azotu NO przez komórki mikrogleju [34], a wiadomo, ¿e NO nasila uwalnianie
glutaminianu [35]. Ekscytotoksyczne uszkodzenia mózgu z kolei powoduje podniesienie poziomu
bia³ka prekursorowego beta-amyloidu, APP, co mo¿e doprowadziæ do powstania pêtli dodatniego sprzê¿enia zwrotnego [36]. Ostatnio wykazano, ¿e podania roztworów beta-amyloidu do hipokampa powoduj¹ tam siln¹ neurodegeneracjê [37].
Konsekwencje neuroinflamacji
Blaszki starcze aktywuj¹ reaktywny mikroglej, co prowadzi do neuroinflamacji i stresu oksydacyjnego, a w koñcu do deficytu energetycznego neuronów [5]. Procesy te, poza ogólnym niekorzystnym
dzia³aniem na neurony, prowadz¹cym do ich wymierania, w swoisty sposób aktywuj¹ uk³ad glutamatergiczny.
Podniesienie poziomu glutaminianu w wyniku uszkodzenia syntazy glutaminy
Wczesna hiperaktywacja uk³adu glutamatergicznego jest zwi¹zana ze stresem oksydacyjnym.
W wyniku tego wiele bia³ek jest nieprawid³owo utlenianych, i – je¿eli s¹ to bia³ka enzymatyczne – ich
aktywnoœæ jest powa¿nie zmniejszona. Takim enzymem szczególnie ³atwo uszkadzanym przez utlenianie jest syntaza glutaminy [38-40], jeden z najwa¿niejszych czynników usuwaj¹cych glutaminian.
Wykazano, ¿e enzym ten uzyskany z mózgów chorych na chorobê Alzheimera jest silniej utleniony ni¿
przeciêtnie, co powoduje zmniejszenie jego skutecznoœci [40, 41]. U chorych na chorobê Alzheimera
aktywnoœæ glejowej syntazy glutaminy w hipokampie i korze mózgowej jest obni¿ona [42]. Spadek
aktywnoœci syntazy glutaminy prowadzi do wzrostu poziomu glutaminianu, przed³u¿enia aktywacji
receptorów NMDA i uszkodzeñ wra¿liwych neuronów. Beta-amyloid (1-42) znacznie zmniejsza
aktywnoœæ tego enzymu we frakcji cytosolarnej homogenatów mózgu oraz w neuronach i astrocytach
hipokampa w hodowlach [43, 44].
Podniesienie poziomu glutaminianu w wyniku zahamowania aktywnoœci transportera GLT-1
Badania w kulturach tkankowych wykaza³y, ¿e peptydy pochodz¹ce z beta-amyloidu hamuj¹ równie¿ wychwyt zwrotny glutaminianu, w ten sposób zwiêkszaj¹c jego stê¿enie w szczelinie synaptycznej [45]. Mechanizm ten mo¿e operowaæ równie¿ in vivo, gdy¿ wykazano, ¿e wychwyt glutaminianu
przez astrocyty jest znamiennie ni¿szy u pacjentów z chorob¹ Alzheimera [46].
Jednym z powodów blokady wychwytu, zwi¹zanym ze stresem oksydacyjnym, jest spadek aktywnoœci
transportera GLT-1, g³ównego bia³ka odpowiedzialnego za wychwyt glutaminianu z szczeliny synaptycznej
34
do astrogleju, w korze mózgowej [47, 48]. Dzieje siê to prawdopodobnie w wyniku modyfikacji GLT-1
przez przy³¹czanie doñ produktu peroksydacji lipidów, 4-hydroksynonenalu [49]. Ta zwiêkszona peroksydacja jest zapewne zwi¹zana z obecnoœci¹ wysokich stê¿eñ beta-amyloidu (1-42) oraz obecnoœci fragmentów beta-amyloidu: zwi¹zki te dodane do synaptosomów zwiêkszaj¹ peroksydacjê lipidów [49-51].
Konsekwencje deficytu energetycznego
Jeszcze inn¹ przyczyn¹ obecnoœci nadmiernych stê¿eñ glutaminianu w mózgu pacjentów z chorob¹
Alzheimera jest to, ¿e neurony w takich mózgach maj¹ niewydolny metabolizm mitochondrialny
i wykazuj¹ niedobór energetyczny [52, 53].
Przyczyn¹ tego s¹ nieswoiste, losowe uszkodzenia genomu mitochondrialnego przez wolne rodniki.
Uszkodzenia te prowadz¹ do zmniejszenia metabolizmu glukozy i spadku oksydatywnej fosforylacji,
a wiêc do deficytów energetycznych. Mózg chorego w stanie otêpienia wykazuje ma³¹ aktywnoœæ,
œwiadcz¹c¹ o spadku funkcji poznawczych, co mo¿na obserwowaæ, badaj¹c zu¿ycie D-desoksyglukozy technikami obrazowania mózgu (PET). U osób, u których choroba siê rozwinie, metabolizm glukozy
w mózgu spada, a otêpienie wystêpuje w chwili, kiedy poziom metabolizmu spadnie do 40% metabolizmu obserwowanego u osób w tym samym wieku, lecz niewykazuj¹cych otêpienia [54]. Zaburzenia
te prowadz¹ do depolaryzacji neuronów i powstania sta³ego nadmiaru glutaminianu w przestrzeni
miêdzykomórkowej [55], a to powoduje dalsz¹ depolaryzacjê.
Sta³a depolaryzacja neuronów zwi¹zana z chronicznym nadmiarem pozakomórkowego glutaminianu doprowadza do usuniêcia blokady receptorów NMDA przez jony magnezu, a to prowadzi do szkodliwych wzrostów wewn¹trzkomórkowego sodu i wapnia. Ich nagromadzenie jest zasadnicz¹ przyczyn¹ inicjuj¹c¹ kaskadê wypadków prowadz¹cych do spadku funkcji i œmierci neuronu [56].
Patologiczna aktywacja receptorów NMDA przez glutaminian prowadzi do chronicznej degeneracji
neuronów w ró¿nych typach otêpieñ, w tym w chorobie Alzheimera [57]. Co wiêcej, glutaminian jest
zaanga¿owany w procesy tworzenia spl¹tków neurofibrylarnych, drugich poza blaszkami starczymi
charakterystycznych objawów neuropatologicznych choroby Alzheimera.
Glutaminian a spl¹tki neurofibrylarne
Pobudzaj¹ce aminokwasy wprowadzone do hodowli neuronów powoduj¹ tworzenie siê w nich sparowanych w³ókienek helikalnych utworzonych z bia³ek tau, analogicznych do wystêpuj¹cych w mózgu
chorych na chorobê Alzheimera [57]. Do samoistnego sk³adania siê mikrotubuli w sparowane w³ókienka helikalne dochodzi wówczas, gdy równolegle zachodzi reakcja deaminacji glutaminy i tworzenia siê kwasu glutaminowego [58].
Ekspresja mRNA koduj¹cego bia³ka tau zwiêksza siê w obszarach mózgu dotkniêtych chorob¹
Alzheimera. Glutaminian powoduje œmieræ neuronów, której towarzyszy podwy¿szona radioimmunoaktywnoœæ tau w hodowli tkankowej. Wystawienie hodowli na dzia³anie glutaminianu przez 15 minut
powoduje powolny (pik po 3 h) i d³ugotrwa³y (powy¿ej 12 h) wzrost mRNA koduj¹cego bia³ko tau.
Efekty glutaminianu s¹ mediowane przez receptory AMPA i NMDA i zachodz¹ na poziomie transkrypcyjnym. Nie wiadomo, czy podniesiona ekspresja tau jest reaktywnym procesem prze¿ycia czy prowadzi do apoptozy [59].
O ile w normalnych neuronach w hodowli bia³ka tau wystêpuje jedynie w aksonach, stymulacja ich
glutaminianem lub NMDA powoduje gwa³towny wzrost iloœci bia³ek tau w aksonach i pojawianie siê
ich w kad³ubach komórek i dendrytach. Efekty NMDA by³y zale¿ne od wapnia [60].
Podsumowanie hipotezy nadczynnoœci uk³adu glutamatergicznego jako jednej z przyczyn
choroby Alzheimera
Podsumowuj¹c, wydaje siê, ¿e w wyniku tych wszystkich czynników, w warunkach, jakie istniej¹
w mózgu dotkniêtym chorob¹ Alzheimera, dochodzi do przewlek³ego podniesienia poziomu glutaminianu w szczelinie synaptycznej. Przy stale podniesionym poziomie glutaminianu neurony znajduj¹
siê chronicznie w stanie czêœciowej depolaryzacji, to zaœ powoduje, ¿e blokada magnezowa receptorów NMDA znika lub jest bardzo ³atwa do prze³amania. W rezultacie nawet drobne aktywacje neuro-
35
nów, nie maj¹ce ¿adnego znaczenia informacyjnego, bêd¹ powodowa³y generowanie sygna³ów
w sieciach neuronalnych, a tak powsta³y szum sygnalizacyjny zag³uszy sygna³y istotne dla sprawnego
dzia³ania neurotransmisji. Co wiêcej – nadmiar wapnia wlewaj¹cego siê do neuronów bêdzie tam
aktywowaæ szkodliwe kaskady metaboliczne, prowadz¹ce do aktywacji proteaz, endonukleaz i syntazy tlenku azotu, oraz tworzenia siê wolnych rodników, powoduj¹cych uszkodzenie materia³u j¹drowego, co prowadzi do apoptozy i nekrozy [61, 62]. Wreszcie podniesione poziomy glutaminianu u³atwiaj¹ tworzenie spl¹tków neurofibrylarnych oraz p³ytek starczych – charakterystycznych dla choroby
Alzheimera patologicznych z³ogów bia³ka, uwa¿anych za czynnik sprawczy neurodegeneracji.
Kompromisowa hipoteza Olneya
Te dwa sprzeczne pogl¹dy, zak³adaj¹ce, ¿e choroba Alzheimera jest wynikiem b¹dŸ nadczynnoœci,
b¹dŸ hipofunkcji uk³adu glutamatergicznego, pogodzi³a hipoteza Olneya i wsp. [63], którzy zaproponowali dwustopniowy model rozwoju choroby Alzheimera. W pierwszym stadium choroby nadmierna
produkcja i agregacja beta-amyloidu w mózgu prowadzi do interakcji beta-amyloidu (1-42) z mikroglejem i z receptorami NMDA, wskutek czego neurony zostaj¹ nadmiernie pobudzone i degeneruj¹
w wyniku nadmiernego nap³ywu jonów wapnia, tworzenia wolnych rodników i przebudowy b³on.
Drugie stadium rozwija siê wówczas, kiedy utrata neuronów glutamatergicznych jest ju¿ tak wielka,
¿e rozwija siê niedoczynnoœæ tego uk³adu i zwi¹zane z tym dalsze zaburzenia poznawcze. W pierwszym stadium choroby Alzheimera niew¹tpliwie korzystne bêdzie wiêc stosowanie antagonistów NMDA,
w drugim taktyka taka bêdzie oczywiœcie szkodliwa. Jednak¿e to drugie, schy³kowe stadium wystêpuje bardzo póŸno i istnieje szansa, ¿e zmniejszaj¹c hiperaktywnoœæ glutamatergiczn¹ mo¿emy znacznie opóŸniæ stadium niedoczynnoœci.
Hipoteza szumu informacyjnego jako powodu zaburzeñ kognitywnych w chorobie Alzheimera
Aktywacja receptorów NMDA przez sygna³ nadchodz¹cy z neuronu presynaptycznego jest niezbêdna dla plastycznoœci synaptycznej, a wiêc tak¿e dla tworzenia œladów pamiêciowych [64]. Utworzenie
sta³ego œladu pamiêciowego, a przynajmniej jego analogu – d³ugotrwa³ego potêgowania odpowiedzi
neuronu (LTP), wymaga szczególnego pobudzenia i „zamarkowania” synapsy, która ma zostaæ „udro¿niona” i takiego pobudzenia, aby poza sygna³em NMDA uruchomiæ jeszcze dodatkowy neuromediator
[65]. Tak z³o¿ony system wymaga, aby sygna³y dzia³aj¹ce poprzez receptor NMDA by³y czytelne.
Sytuacja nie bêdzie tak jasna, je¿eli receptory NMDA s¹ stale (tonicznie) pobudzane przez niewielkie
iloœci glutaminianu uwalnianego z nadmiernie aktywnych neuronów. Niezbyt wielkie, ale nieregularne
sygna³y tworz¹ w neuronie odbieraj¹cym szum informacyjny. Rzeczywisty sygna³ wapniowy, nios¹cy
istotn¹ informacjê, powodowany uwolnieniem glutaminianu z sygnalizuj¹cego neuronu presynaptycznego, gubi siê w tym szumie i nie mo¿e byæ prawid³owo odczytany, a œlad pamiêciowy nie mo¿e
zostaæ utworzony.
Hipotezê, ¿e zaburzenia kognitywne mog¹ byæ zwi¹zane z nadmiernym pobudzeniem uk³adu glutamatergicznego potwierdzaj¹ doœwiadczenia wskazuj¹ce, ¿e ró¿nego typu blokery receptorów NMDA
podane w niskich dawkach mog¹ u³atwiaæ uczenie siê pewnego typu zadañ u szczurów i wzmagaæ
konsolidacjê pewnych œladów pamiêciowych, zw³aszcza u szczurów z natury ucz¹cych siê Ÿle [66].
Teoria szumu informacyjnego zosta³a sformu³owana przez Parsonsa i Danysza na podstawie wyników
otrzymanych g³ównie z umiarkowanie silnym bezkompetytywnym antagonist¹ receptora NMDA, memantyn¹ [67, 68]. Zwi¹zek ten okaza³ siê skuteczny jako lek w terapii otêpieñ [69].
Piœmiennictwo
[1] Price DL. Aging of the brain and dementia of the Alzheimer’s type. W: Principles of Neural
Science. 4rd Edition. Red: Kandel E.R., Schwartz J.H., Jessel T.M. McGraw-Hill, ss. 11491161, 2000.
[2] Opala G. Epidemiologia otêpieñ w œwietle prognoz demograficznych. W: Choroby otêpienne.
Teoria i praktyka. Red: Leszek J. Continuo. Wroc³aw 2003, ss. 19-26.
[3] Alzheimer A. Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allgem Z Psychiatrie Psychisch-gerichtliche Med 1907; 64: 146-148.
[4] Vetulani J. Mechanizmy pamiêci i perspektywy leczenia choroby Alzheimera. Neur. Neurochir Pol 2000; 34: 429-446.
36
[5] Vetulani J, Leszek J. Neurochemia zaburzeñ procesów poznawczych. Perspektywy terapeutyczne. Red: Leszek J. Continuo. Wroc³aw 2003, ss. 167-191, 1
[6] Palmer AM. Neurochemical studies of Alzheimer’s disease. Neurodegeneration 1996; 5: 381-391.
[7] Darreh-Shori T, Almkvist O, Guan ZZ, Garlind A, Strandberg B, Svensson AL, Soreq H,
Hellstrom-Lindahl E, Nordberg A, Sustained cholinesterase inhibition in AD patients receiving rivastigmine for 12 months. Neurologv 2002; 59: 563-572.
[8] von der Kammer H, Mayhaus M, Albrecht C, Enderich J, Wegner M, Nitsch RM
Muscarinic acetylcholine receptors activate expression of the EGR gene family of transcription factors. J Biol Chem 1998; 273: 14538-14544.
[9] Vetulani J. Butyrylocholinesteraza – nowy punkt uchwytu w leczeniu choroby Alzheimera.
Rocznik Psychogeriatryczny 2003; 6: 1-12.
[10] Krieglstein J, Lippert K, Poch G. Apparent independent action of nimodipine and glutamate antagonists to protect cultured neurons against glutamate-induced damage. Neuropharmacology 1996; 35: 1737-1742.
[11] Watkins JC, Evans RH. Excitatory amino acid transmitters. Annu Rev Pharmacol Toxicol
1981; 21: 165-204.
[12] Vetulani J. Podstawy neurobiologii. W: Psychiatria. T. 1. Podstawy psychiatrii, Red: Bilikiewicz A., Pu¿yñski S., Rybakowski J., Wciórka J. Wyd. Med. Urban & Partner, Wroc³aw 2002,
ss. 116-150.
[13] Popik P, Nalepa I, Mamczarz J, Vetulani J. Retrieval associated cholinergic activity and
its inhibition by memory updating. Life Sci 1994; 54: 1251-1257.
[14] Danysz W, Frankiewicz T, Parsons CG. Receptory glutaminianergiczne. W Receptory:
Struktura, charakterystyka, funkcja. Red: Nowak J.Z., Zawilska J.B., PWN Warszawa 1997,
ss. 161-189.
[15] Parsons CG, Danysz W, Quack G. Glutamate in CNS disorders as a target for drug development: an update. Drug News Perspect 1998; 11: 523-569.
[16] Dingledine R., Borges K., Bowie D., Traynelis S.F. The glutamate receptor ion channels.
Pharmacol Rev 1999; 51: 7-61.
[17] Hardingham G.E., Bading H. The Yin and Yang of NMDA receptor signalling. Trends Neurosci 2003; 26: 81-89.
[18] Riedel G, Platt B, Micheau J. Glutamate receptor function in learning and memory. Behav
Brain Res 2003; 140: 1-47.
[19] Arai H, Kobayashi K, Ichimiya Y, Kosaka K, Iizuka R. A preliminary study of free amino
acids in the postmortem temporal cortex from Alzheimer-type dementia patients. Neurobiol
Aging 1984; 5: 319-321.
[20] Arai H, Kobayashi K, Ichimiya Y, Kosaka K, Iizuka R. Free amino acids in post-mortem
cerebral cortices from patients with Alzheimer-type dementia. Neurosci Res 1985; 2: 486-490.
[21] Ellison DW, Beal MF, Mazurek MF, Bird ED, Martin JB. A postmortem study of amino
acid neurotransmitters in Alzheimer’s disease. Ann Neurol 1986; 20: 616-621.
[22] Sasaki H, Muramoto O, Kanazawa I, Arai H, Kosaka K, Iizuka R. Regional distribution
of amino acid transmitters in postmortem brains of presenile and senile dementia of Alzheimer type. Ann Neurol 1986; 19: 263-269.
[23] Young AB. Cortical amino acidergic pathways in Alzheimer’s disease. J Neural Transm Suppl
1987; 24: 147-152.
[24] Greenamyre JT, Penney JB, Young AB, D’Amato CJ, Hicks SP, Shoulson I. Alterations in
L-glutamate binding in Alzheimer’s and Huntington’s diseases. Science 1985; 227: 1496-1499.
[25] Greenamyre JT, Maragos EF, Albin RL, Penney JB, Young AB. Glutamate transmission
and toxicity in Alzheimer’s disease, Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych 1988; 12: 421–430.
[26] Penney JB, Maragos WF, Greenamyre JT, Debowey DL, Hollingsworth Z, Young AB.
Excitatory amino acid binding sites in the hippocampal region of Alzheimer’s disease and
other dementias, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1990; 53: 314-320.
[27] Butterfield DA, Pocernich CB. The glutamatergic system and Alzheimer’s disease: therapeutic implications. CNS Drugs 2003; 17: 641-652.
[28] Geddes JW, Chang-Chui H, Cooper SM, Lott IT, Cotman CW. Density and distribution of
NMDA receptors in the human hippocampus in Alzheimer’s disease. Brain Res 1986;399:156-161.
37
[29] Smith CC, Bowen DM, Francis PT, Snowden JS, Neary D. Putative amino acid transmitters in lumbar cerebrospinal fluid of patients with histologically verified Alzheimer’s dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1985; 48: 469-471.
[30] Vetulani J. Wapñ i kana³y wapniowe regulowane potencja³em. Kosmos 1997, 46: 491-505.
[31] Mattson MP, Barger SW, Lieberburg I, Smith-Swintosky VL, Rydel RE -Amyloid precursor protein metabolites and loss of neuronal Ca homeostasis in Alzheimer’s disease. Trends
Neurosci 1993; 16: 409-414.
[32] Mattson MP, Cheng B, Davis D,Bryant K, Liebergburg I, Rydel RE. beta-Amyloid
peptides destabilize calcium homeostasis and render human cultured neurons vulnerable to
excitotoxicity. J. Neurosci 1992; 12: 376-389.
[33] Arias C, Arrieta I, Tapia R. Beta-amyloid peptide fragment 25- 35 potentiates the calciumdependent release of excitatory amino acids from depolarized hippocampal slices. J Neurosci
Res 1995; 41: 561-566.
[34] Goodwin JL, Uemura E, Cunnick JE. Microglial release of nitric oxide by the synergistic
action of beta-amyloid and IFNgamma. Brain Res 1995; 692: 207-214
[35] Lees GJ. Contributory mechanisms in the causation of neurodegenerative disorders. Neuroscience 1993; 54: 287-322.
[36] Topper R, Gehrmann J, Banati R, Schwarz M, Block F, Noth J, Kreutzberg GW. Rapid
appearance of beta-amyloid precursor protein immunoreactivity in glial cells following excitotoxic brain injury. Acta Neuropathol (Berl) 1995; 89: 23-28.
[37] Miguel-Hidalgo JJ, Alvarex XA, Cacabelos R, Quack G. Neuroprotection by memantine
against neurodegeneration induced by -amyloid (1-40). Brain Res 2002; 958: 210-221.
[38] Aksenov MY, Aksenova MV, Harris ME, Hensley K, Butterfield DA, Carney JM. Enhancement of beta-amyloid peptide A beta (1-40)-mediated neurotoxicity by glutamine synthetase. J Neurochem 1995; 65: 1899-1902.
[39] Aksenov MY, Aksenova MV, Carney JM, Butterfield DA. Oxidative modification of glutamine synthetase by amyloid beta peptide. Free Radic Res 1997; 27: 267-281.
[40] Butterfield DA, Hensley K, Cole P, Subramaniam R, Aksenov M, Aksenova M, Bummer PM, Haley BE, Carney JM. Oxidatively induced structural alteration of glutamine synthetase assessed by analysis of spin label incorporation kinetics: relevance to Alzheimer’s
disease. J Neurochem 1997; 68: 2451-2457.
[41] Castegna A, Aksenov M, Aksenova M, Thongboonkerd V, Klein JB, Pierce WM,
Booze R, Markesbery WR, Butterfield DA. Proteomic identification of oxidatively modified proteins in Alzheimer’s disease brain. Part I: creatine kinase, glutamine synthase, and
ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L-1. Free Radic Biol Med 2002; 33: 562-571.
[42] Hensley K, Hall N, Subramaniam R, Cole P, Harris M, Aksenov M, Aksenova M, Gabbita SP, Wu JF, Carney JM, Lovell M, Markesbery WR, Butterfield DA. Brain regional
correspondence between Alzheimer’s disease histopathology and biomarkers of protein oxidation. J Neurochem 1995; 65: 2146-2156.
[43] Varadarajan S, Yatin S, Aksenova M, Butterfield DA. Alzheimer’s amyloid-peptide-associated free radical oxidative stress and neurotoxicity. J Struct Biol 2000, 130, 184-208.
[44] Butterfield D.A. Beta-amyloid-associated free radical oxidative stress and neurotoxicity:
implications for Alzheimer’s disease. Chem Res Toxicol 1997; 10: 495-506.
[45] Harris ME, Wang Y, Pedigo Jr NW, Hensley K, Butterfield DA, Carney JM.
Amyloid beta peptide [25-35] inhibits Na+-dependent glutamate uptake in rat hippocampal
astrocyte cultures. J Neurochem 1996; 67: 277-286.
[46] Liang Z, Valla J, Sefidvash-Hockley S, Rogers J, Li R. Effects of estrogen treatment on
glutamate uptake in cultured human astrocytes derived from cortex of Alzheimer’s disease
patients. J Neurochem 2002; 80: 807-814.
[47] Masliah E, Alford M, DeTeresa R, Mallory M, Hansen L. Deficient glutamate transport is
associated with neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Ann Neurol 1996; 40: 759-766.
[48] Scott HL, Tannenberg A, Dodd PR. Variant forms of neuronal glutamate transporter sites
in Alzheimer’s disease cerebral cortex. J Neurochem 1995; 64: 2193-202.
[49] Lauderback CM, Hackett JM, Huang FF, Keller JN, Szweda LI, Markesbery WR, Butterfield DA. The glial glutamate transporter, GLT-1, is oxidatively modified by 4-hydroxy-2-
38
nonenal in the Alzheimer’s disease brain: the role of A 1-42. J Neurochem 2001; 78: 413-416.
[50] Butterfield DA, Castegna A, Lauderback CM, Drake J. Evidence that amyloid beta-peptide-induced lipid peroxidation and its sequelae in Alzheimer’s disease brain contributes to
neuronal death. Neurobiol Aging 2002; 23: 655-664.
[51] Butterfield DA, Hensley K, Harris M, Mattson M, Carney J. -Amyloid peptide free radical fragments initiate synaptosomal lipoperox- idation in a sequence-specific fashion: implications to Alzheimer’s disease. Biochem Biophys Res Commun 1994; 200: 710-715.
[52] Beal MF. Does impairment of energy metabolism result in excitotoxic neuronal death in
neurodegenerative illnesses? Ann Neurol 1992; 31: 119–130.
[53] Meldrum B, Garthwaite J. Excitatory amino acid neurotoxicity and neurodegenerative disease, Trends Pharmacol Sci 1990; 11: 379–387.
[54] Meier-Ruge W, Bertoni-Freddari C. The significance of glucose turnover in the brain in
the pathogenetic mechanisms of Alzheimer’s disease. Rev Neurosci 1996; 7: 1-19, 1
[55] Hoyer S. Oxidative metabolism deficiencies in brains of patients with Alzheimer’s disease,
Acta Neurol Scand 1996; 93; 18–24.
[56] Dykens JA. Isolated cerebral and cerebellar mitochondria produce free radicals when exposed to elevated Ca2+ and Na+: implications for neurodegeneration, J Neurochem 1994; 63:
584-591.
[57] De Boni U, McLachlan DR. Controlled induction of paired helical filaments of the Alzheimer
type in cultured human neurons, by glutamate and aspartate. J Neurol Sci 1985; 68:
105-118.
[58] Montejo de Garcini E, Serrano L, Avila J. Self assembly of microtubule associated protein
tau into filaments resembling those found in Alzheimer disease. Biochem Biophys Res
Commun 1986; 141: 790-796.
[59] Esclaire F, Lesort M, Blanchard C, Hugon J. Glutamate toxicity enhances tau gene expression in neuronal cultures. J Neurosci Res 1997; 49: 309-318.
[60] Bigot D, Hunt SP. Effect of excitatory amino acids on microtubule-associated proteins in
cultured cortical and spinal neurones. Neurosci Lett 1990; 111: 275-280, 1
[61] Cacabelos R, Takeda M, Winblad B. The glutamatergic system and neurodegeneration in
dementia: preventive strategies in Alzheimer’s disease. Int J Geriat Psychiatry 1999; 14: 3-47.
[62] Danysz W, Parsons CG, Möbius HJ, Stöffler A, Quack G. Neuroprotective and symptomatological action of memantine relevant for Alzheimer’s disease - a unified hypothesis on
the mechanism of action. Neurotoxicity Res 2000; 2: 85-97.
[63] Olney JW, Wozniak DF, Farber NB. Excitotoxic neurodegeneration in Alzheimer’s disease:
new hypothesis and new therapeutic strategies. Arch Neurol 1997, 54, 1234-1240, 1
[64] Collingridge GL, Singer W. Excitatory amino acid receptors and synaptic plasticity. Trends
Pharmacol Sci 1990; 11: 290-296.
[65] Frey U, Morris RG. Synaptic tagging: implications for late maintenance of hippocampal
long-term potentiation. Trends Neurosci 1998; 21: 181-188.
[66] Mondadori C, Weiskrantz L, Buerki H, Petschke F, Fagg GE. NMDA receptor antagonists
can enhance or impair learning performance in animals. Exp Brain Res 1989; 75; 449-456.
[67] Parsons CG, Gruner R, Rozental J, Millar J, Lodge D. Patch clamp studies on the kinetics
and selectivity of N-methyl-D-aspartate receptor antagonism by memantine (1-amino-3,5dimethyladamantan). Neuropharmacology 1993; 32: 1337-1350.
[68] Danysz W, Zaj¹czkowski W, Parsons CG. Modulation of learning processes by ionotropic
glutamate receptor ligands. Behav Pharmacol 1995; 6: 455-474.
[69] Vetulani J. Memantyna – nadzieja w leczeniu otêpieñ i innych schorzeñ neurodegeneracyjnych. Psychogeriatr. Pol. 2004; 1: 39-50.