czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 3/2004 Nr 3(8)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Grubość ściany tętnicy szyjnej wspólnej i wybrane parametry lipidowe
u dzieci i młodzieży z niedoborem hormonu wzrostu przed leczeniem
i po 12 miesiącach terapii hormonem wzrostu
Carotid artery intima media thickness and lipoprotein levels in growth
hormone deficient children and adolescents before and after one year
recombinant human growth hormone replacement therapy
Jolanta Szczepańska Kostro, Joanna Tołwińska, Mirosława Urban, Barbara Głowińska
II Klinika Chorób Dzieci Akademii Medycznej w Białymstoku
2nd Department of Childrens Diseases, Medical University of Białystok
Adres do korespondencji:
Jolanta Szczepańska-Kostro, II Klinika Chorób Dzieci, Samodzielny Publiczny Dziecięcy Szpital Kliniczny, 15-272 Białystok,
ul. J. Waszyngtona 17, tel./fax: +48 85 7450730, email: [email protected]
Słowa kluczowe: niedobór hormonu wzrostu, tętnica szyjna wspólna, parametry lipidowe
Key words: Growth hormone deficiency, common carotid artery, parameters of lipid metabolism
STRESZCZENIE/
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Materiał: Badaniami objęto 25 pacjentów w wieku 8,1–16,9 lat ze świeżo rozpoznanym niedoborem hormonu
wzrostu i zakwalifikowanych do substytucyjnego leczenia GH. Badanie powtórzono po 12 miesiącach terapii GH.
Grupę kontrolną stanowiło 22 zdrowych dzieci. Metody: Grubość warstwy wewnętrznej i środkowej ściany tętnicy
szyjnej wspólnej (IMT) oceniono aparatem ultrasonograficznym z głowicą linearną o częstotliwości emitowanych
ultradźwięków 7,5 MHz. Stężenie lipoproteiny (a) oceniono metodą immunoturbidymetryczną. Wyniki: Przed
leczeniem w grupie pacjentów z niedoborem GH średnie stężenie cholesterolu całkowitego (CHOL-C) oraz LDLC było znamiennie wyższe w porównaniu do dzieci zdrowych. Stężenie CHOL-C i LDL-C po roku leczenia było
znamiennie niższe, a HDL-C znamiennie wyższe. Przed leczeniem wykazano znamiennie wyższe stężenie Lp(a) i
apo B w grupie z niedoborem GH w odniesieniu do grupy kontrolnej. Po roku leczenia rhGH średnie stężenie Lp(a)
w odniesieniu do grupy kontrolnej było na granicy istotności statystycznej (p = 0,05). Przed leczeniem grubość IMT
była znamiennie wyższa w porównaniu do dzieci zdrowych (p < 0,05). Po roku leczenia rhGH uzyskano istotne
zmniejszenie grubości IMT porównaniu do badania wyjściowego (p < 0,05). Wnioski: 1. U pacjentów z niedoborem
GH stwierdzono znacząco wyższe wartości IMT w tętnicach szyjnych wspólnych w porównaniu do dzieci zdrowych.
2. 12-miesięczna substytucja rhGH istotnie obniżyła wskaźnik IMT w tętnicach szyjnych wspólnych, co świadczy
o korzystnym wpływie hormonu wzrostu na układ naczyniowy. 3. U dzieci i młodzieży z niedoborem GH przed
Vol. 3/2004, Nr 3(8)
17
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):17-27
leczeniem występuje wzrost stężenia cholesterolu całkowitego, LDL cholesterolu, lipoproteiny (a) i apolipoproteiny
B, które normalizują się po 12-miesięcznej terapii rhGH.
Materials: A total of 25 patients with newly diagnosed growth hormone deficiency aged 8.1–16.9 years were examined
in our study. After 12-month rhGH therapy the study group was reevaluated. Controls included 22 healthy and slim
children. Methods: Common carotid artery intima-media thickness (IMT) was measured with echocardiography
and linear probe (7.5 MHz). Lipoprotein (a) serum levels were evaluated using immunoturbidimetric method.
Results: Before rhGH therapy, the mean concentration of total cholesterol (TC) and LDL-cholesterol (LDL-C) was
significantly higher in GH deficient children than in controls. The mean concentration of HDL-C was lower and of
triglycerides (TG) was higher in GH deficient children than in controls (TG: 79.8 ± 33.4 vs 69.9 ± 27.7 mg/dl). After
1 year rhGH therapy the mean concentrations of LDL-C and HDL-C levels were significantly higher when compared
to values before treatment. Before treatment, the mean concentrations of Lp(a) and apo B were significantly higher
in GH deficient children than in controls. After 1 year rhGH therapy, the mean concentrations of Lp(a) was higher
in GH deficient children than in controls (p = 0.05). Before treament, the mean values of IMT were significantly
higher in GHD patients compared to healthy controls (p < 0.05). After 1 year rhGH therapy the mean thickness of
carotid artery intima media in GHD children was significantly lower when compared to IMT before treatment (p <
0.05). Conclusions: 1. Significantly elevated IMT values in common carotid arteries were found in growth hormone
deficient children in comparison with healthy children. 2. Significantly lower IMT values in common carotid arteries
after 12 months rhGH therapy in GHD children may be an indicator of a beneficial effect of GH therapy on the
vascular system. 3. Significantly higher mean concentration of total cholesterol (TC), LDL-C, lipoproteine (a) and
apolipoprotein B were found in GH deficient children and adolescents before rhGH therapy, they got normalized after
12 months of rhGH therapy.
Wstęp
Hormon wzrostu (GH) odgrywa istotną rolę w
regulacji funkcji układu sercowo-naczyniowego, a
jego niedobór jest jednym z głównych czynników
odpowiedzialnych za zwiększoną śmiertelność z
powodu chorób układu krążenia, zarówno u młodych, jak i starszych pacjentów z niedoborem GH
mającym początek w dzieciństwie lub w wieku dorosłym [1–4].
U osób dorosłych z niedoborem GH występuje większa liczba czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego: hiperlipidemia, zwiększona ilość tkanki tłuszczowej w całkowitej masie
ciała, przedwczesny rozwój miażdżycy, obniżona
aktywność fibrynolityczna, zwiększona obwodowa
oporność na insulinę, upośledzona tolerancja glukozy, zaburzenia struktury i funkcji mięśnia sercowego [5–11].
U dorosłych pacjentów z niedoborem GH krótko i długotrwała terapia rhGH wpływa na redukcję
brzusznej tkanki tłuszczowej, normalizuje profil lipidowy, poprawia funkcję skurczową i rozkurczową LV i zwiększa masę mięśnia sercowego [12].
Do oceny nasilenia procesu miażdżycowego bardzo
przydatne są pomiary struktury i przepływów w tętnicach obwodowych. Grubość warstwy wewnętrznej tętnicy szyjnej wspólnej należy do dobrze udokumentowanych wskaźników rozpoczynającego się
18
procesu miażdżycowego [13, 14]. U osób młodych
z niedoborem hormonu wzrostu stwierdzono zwiększoną liczbę blaszek miażdżycowych zlokalizowanych w tętnicy szyjnej i tętnicach udowych. W tej
grupie pacjentów ujawniono też zwiększoną grubość warstwy środkowej i wewnętrznej tętnic szyjnych, zwiększoną sztywność ściany tętnicy szyjnej
i upośledzony, zależny od funkcji śródbłonka, przepływ rozkurczowy w tętnicy ramiennej [15, 16].
Całkiem niedawno stwierdzono, że pod wpływem leczenia GH u pacjentów z somatotropinową niedoczynnością przysadki następuje cofanie się
morfologicznych i czynnościowych zmian miażdżycowych zlokalizowanych w dużych tętnicach i
może to być wskaźnikiem korzystnego wpływu terapii hormonem wzrostu na cały układ naczyniowy
[15–18].
W przypadku tak istotnego czynnika aterogennego, jakim jest niedobór hormonu wzrostu, u dzieci i młodzieży z tym schorzeniem mogą być obecne
wczesne zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, które przyczyniają się do zwiększonego ryzyka
występowania chorób układu krążenia w tej grupie
wiekowej.
W piśmiennictwie znajduje się jedynie pojedyncze prace dotyczące dokładnej oceny ultrasonograficznej tętnic szyjnych w grupie dzieci i młodzieży z niedoborem hormonu wzrostu [19, 20]. Wyniki
dotychczasowych badań pozostawiają otwarte pyta-
Szczepańska-Kostro J. i inni – Grubość ściany tętnicy szyjnej wspólnej i wybrane parametry lipidowe u dzieci i młodzieży...
nie, czy w grupie dzieci i młodzieży z niedoborem
GH dochodzi do rozwoju procesu miażdżycowego,
wzrostu grubości warstwy wewnętrznej i środkowej
w tętnicach szyjnych wspólnych i zaburzeń gospodarki lipidowej oraz jaki jest wpływ na powyższe
parametry substytucyjnego leczenia rhGH.
Celem zaplanowanych badań była ocena grubości warstwy wewnętrznej i środkowej ściany tętnicy szyjnej wspólnej (IMT) i wybranych parametrów gospodarki lipidowej u dzieci i młodzieży z
niedoborem hormonu wzrostu przed rozpoczęciem
leczenia substytucyjnego oraz po 12 miesiącach terapii rhGH.
Materiał
Grupę badaną stanowili pacjenci II Kliniki Chorób Dzieci Akademii Medycznej w Białymstoku ze
świeżo rozpoznaną somatotropinową, idiopatyczną
niedoczynnością przysadki mózgowej – przed włączeniem leczenia GH. Wstępnie zbadano 25 pacjentów (10 dziewcząt i 15 chłopców) w wieku 8,1–16,9
lat (średnio 13,3 ± 1,8 lat, rozkład wiekowy pacjentów: 8 lat – 1 pacjent, 10 lat – 1 pacjent, 11 lat – 2
pacjentów, 12 lat – 3 pacjentów, 13 lat – 10 pacjentów, 14 lat – 16 pacjentów, 16 lat – 2 pacjentów), o
wzroście 1,15–1,61 m (średnio 1,4 ± 0,1 m), pow.
ciała (BSA) 0,84–1,47 m2 (średnio 1,14 ± 0,18 m2).
I–IV wg Tannera. Wszyscy mieli prawidłowe ciśnienie krwi oraz tętno, prawidłowe stężenie kortyzolu w surowicy krwi oraz prawidłową funkcję tarczycy. Stężenie LH, FSH, testosteronu/estradiolu
mieściło się w zakresie normy wiekowej.
Po 12 miesiącach leczenia rhGH ponownym badaniom poddano 23 z 25 pacjentów (9 dziewcząt i
14 chłopców). U jednej pacjentki po miesiącu terapii substytucyjnej rozpoznano chłoniak, jeden pacjent nie zgłosił się na badania. Charakterystyka badanej grupy po 12 miesiącach leczenia: wiek 9,1–18
lat (średnio 14,9 ± 1,41 lat, rozkład wiekowy pacjentów: 9 lat – 1 pacjent, 12 lat – 1 pacjent, 13 lat
– 4 pacjentów, 14 lat – 5 pacjentów, 15 lat – 9 pacjentów, 16 lat – 1 pacjent, 17 lat – 1 pacjent, 18 lat
– 1 pacjent), wzrost 1,37–1,7 m (średnio 1,52 ± 0,09
m), pow. ciała (BSA) 1,12–1,66 m2 (średnio 1,35 ±
0,18 m2). Ciśnienie skurczowe nie różniło się istotnie w porównaniu do badania wyjściowego.
Grupę kontrolną stanowiło 22 zdrowych, szczupłych dzieci (11 dziewcząt i 11 chłopców) w wieku
6,6–16 lat (średnio 14 ± 2,7 lat), o wzroście 1,33–
1,8 m (średnio 1,58 ± 0,16 m), pow. ciała 0,93–1,8
m2 (średnio 1,38 ± 0,3 m2), stadium dojrzewania wg
Tannera I–IV, z wywiadem rodzinnym bez obciążeń miażdżycą i chorobami układu sercowo-naczyniowego. Ogólną charakterystykę badanych grup
przedstawia tabela I.
Tab. I. Ogólna charakterystyka badanych grup
Tab. I. General characteristics of the groups studied
Grupa badana przed
leczeniem
Grupa badana po 12
miesiącach leczenia rhGH
Grupa kontrolna
n = 25
n = 23
n = 22
8,1–16,9, śr. 13,3
9,1–18, śr. 14,9
6,6–16, śr. 14
F = 10, M = 15
F = 9, M = 14
F = 11, M = 11
Wzrost (m)
1,15–1,61, śr. 1,4
1,37–1,7, śr. 1,52
1,33–1,8, śr. 1,58
Masa ciała (kg)
24–57,5, śr. 35,4
32–67, śr. 42,8
23–66, śr. 44,9
Pow. ciała (m2)
0,84–1,47, śr. 1,14
1,12–1,66, śr. 1,35
0,93–1,8, śr. 1,38
RR sk (mmHg)
108,7 ± 17
110,9 ± 16
108,1 ± 18
Liczba pacjentów
Wiek (lata)
Płeć
Pacjentów zakwalifikowano do leczenia na podstawie danych auksologicznych oraz 2 testów oceny
rezerwy przysadkowej w zakresie GH po stymulacji farmakologicznej (L-DOPA, klonidyna, insulina, glukagon). U wszystkich badanych maksymalne wydzielanie GH po stymulacji było niższe od 8
ng/ml. Badani pacjenci byli w stadium dojrzewania
Metody
Do badań laboratoryjnych pobierano 6 cm3 krwi
żylnej, na czczo, po 8–12-godzinnej przerwie nocnej, zawsze przy okazji innych niezbędnych badań.
Do oznaczenia lipoproteiny (a) Lp(a), apolipoproteiny B (apo B) i apo A-I krew pobierano na skrzep.
19
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):17-27
Osocze lub skrzep zamrażano w temperaturze –700
C do czasu wykonywania oznaczeń.
Stężenie lipidów podstawowych – cholesterolu
całkowitego (TC), HDL, trójglicerydów – oceniano
w szpitalnym laboratorium z użyciem rutynowych
zestawów laboratoryjnych, stężenie LDL obliczano
za pomocą reguły Friedewalda.
Stężenie Lp(a) oznaczano przy użyciu metody immunoturbidymetrycznej firmy Roche, z zastosowaniem analizatora biochemicznego COBAS
MIRA. Stężenie apo B oraz apo A-I oznaczano metodą immunoturbidymetryczną firmy Boehringer
Mannheim, z zastosowaniem analizatora biochemicznego COBAS MIRA.
Ocena grubości ściany warstwy środkowej i wewnętrznej (IMT) w tętnicach szyjnych wspólnych
została dokonana aparatem ultrasonograficznym z
głowicą linearną o częstotliwości emitowanych ultradźwięków 7,5 MHz. Badanie wykonywano przy
ułożeniu pacjenta na plecach z głową nieznacznie
odchyloną w stronę przeciwną do kierunku padania
wiązki ultradźwięków. Sondę umieszczano wzdłuż
osi naczynia w celu uzyskania obrazu osi długiej
Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu programu komputerowego Statistica wersja 5.0.
Celem określenia różnic między grupą badaną a
grupą kontrolną w przypadku zmiennych spełniających warunki rozkładu normalnego zastosowano test t-Studenta. Dla zmiennych niespełniających
warunków rozkładu normalnego stosowano test U
Manna-Whitneya. Za istotne statystycznie uznano
różnice, dla których p < 0,05.
Wyniki
Parametry gospodarki lipidowej
Przed leczeniem. W grupie pacjentów z niedoborem GH średnie stężenie cholesterolu całkowitego (CHOL-C) oraz LDL-C było znamiennie wyższe
w porównaniu do dzieci zdrowych (CHOL-C: 178,3
± 31 vs 157,5 ± 22,3 mg/dl, LDL-C: 106 ± 28,7 vs
84,5 ± 22 mg/dl) (p < 0,05). Średnie stężenie HDLC było niższe, a TG wyższe w porównaniu do dzieci
zdrowych (HDL-C: 55,9 ± 12,2 vs 59,5 ± 8,5 mg/dl;
TG: 79,8 ± 33,4 vs 69,9 ± 27,7 mg/dl). Różnice te
nie były istotne statystycznie (tab. II).
Tab. II. Średnie wartości cholesterolu całkowitego, LDL i HDL cholesterolu oraz trójglicerydów w grupie badanej przed leczeniem,
po roku leczenia rhGH i w grupie kontrolnej
Tab. II. Total cholesterol, LDL and HDL cholesterol, and triglycerydes concentrations in GHD patients before treatment, after 12
months of treatment and in controls
Oceniany parametr
II
I
Grupa badana po 12
Grupa badana przed miesiącach leczenia
leczeniem
GH
III
Grupa kontrolna
I/III
p<
II/III
p<
I/II
p<
Cholesterol
(mg/dl)
178,3 ± 31,1
154 ± 28,7
157,59 ± 22,39
p < 0,05
n.s.
p < 0,05
LDL (mg/dl)
106 ± 28,7
75,9 ± 25,6
84,54 ± 22,01
p < 0,05
n.s.
p < 0,05
HDL (mg/dl)
55,9 ± 12,2
61,7 ± 10,7
59,95 ± 8,51
n.s.
n.s.
p < 0,05
Trójglicerydy (mg/dl)
79,8 ± 33,4
82,3 ± 44,3
69,9 ± 27,69
n.s.
n.s.
n.s.
tętnicy szyjnej wspólnej. Grubość IMT mierzono
1,5 cm proksymalnie od rozwidlenia tętnicy szyjnej
wspólnej. Do obliczeń brano średnią z trzech pomiarów każdej tętnicy.
Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej Akademii Medycznej w Białymstoku. Rodziców oraz dzieci informowano o charakterze przeprowadzanych badań. Rodzice wyrażali pisemną zgodę na przeprowadzenie badań,
dzieci wyrażały zgodę ustną przed badaniem.
20
Po roku leczenia rhGH
rhGH. Po roku leczenia GH nie
stwierdzono istotnych różnic w stężeniu CHOL-C
(154 ± 28,7 vs 157,5 ± 22,3 mg/dl) oraz LDL-C
(75,9 ± 25,6 vs 84,5 ± 22 mg/dl) w porównaniu do
dzieci zdrowych. Średnie stężenie HDL-C wzrosło
i było nieznacznie wyższe w porównaniu do dzieci
zdrowych (61,7 ± 10,7 vs 59,5 ± 8,5 mg/dl). Średnie stężenie TG było nieistotnie wyższe w porównaniu do dzieci zdrowych (TG: 82,3 ± 44,3 vs 69,9
± 27,7 mg/dl) i porównywalne do wartości przed
Szczepańska-Kostro J. i inni – Grubość ściany tętnicy szyjnej wspólnej i wybrane parametry lipidowe u dzieci i młodzieży...
leczeniem (TG: 82,3 ± 44,3 vs 79,8 ± 33,4 mg/dl)
– tab. II.
Stężenie CHOL-C i LDL-C po roku leczenia
było znamiennie niższe, a HDL-C znamiennie wyższe w porównaniu do średnich wartości przed leczeniem (CHOL-C: 154 ± 28,7 vs 178,3 ± 31,1 mg/dl,
p < 0,05); LDL-C: 75,9 ± 25,6 vs 106 ± 28,7 mg/dl,
p < 0,05; HDL-C: 61,7 ± 10,7 vs 55,9 ± 12,2 mg/dl,
p < 0,05) – tab. II.
Nowe czynniki ryzyka miażdżycy
Przed leczeniem. Tabela III przedstawia porównanie badanych nowych czynników ryzyka miażdżycy w grupie dzieci z niedoborem GH (przed leczeniem i po roku leczenia) oraz w grupie kontrolnej. Wykazano znamiennie wyższe stężenie Lp(a) i
apo B w grupie z niedoborem GH w odniesieniu do
grupy kontrolnej: (Lp(a): 40,3 ± 12,4 mg/dl vs 11
± 4,8 mg/dl, p < 0,05, apo B: 71,1 ± 18 vs 56,2 ±
11,5 mg/dl, p < 0,05). W odniesieniu do apo A-I nie
stwierdzono żadnych istotnych różnic.
Po 1 roku leczenia rhGH. Średnie stężenie Lp(a)
po roku leczenia w odniesieniu do grupy kontrolnej
było na granicy istotności statystycznej (35,7 ± 14
mg/dl vs 11 ± 4,8 mg/dl, p = 0,05). Nie stwierdzo-
no istotnych różnic w stężeniu apo B po roku leczenia w porównaniu do grupy kontrolnej (62,3 ± 24,5
vs 56,2 ± 11,5 mg/dl). Również średnie stężenia apo
A-I nie różniło się istotnie w grupie badanej i kontrolnej (133,3 ± 20,6 vs 128 ± 14,9 mg/dl) – tab.
III.
Średnie stężenie Lp(a) i apo B po roku leczenia było niższe w porównaniu do średnich wartości
przed leczeniem (Lp(a): 35,7 ± 14 mg/dl vs 40,3 ±
12,4 mg/dl), apo B: 62,3 ± 24,5 vs 71,1 ± 18 mg/dl,
p = 0,05). W przypadku apo B różnica ta była na
granicy istotności statystycznej. Nie stwierdzono
istotnych różnic w stężeniu apo A-1 w grupie badanej przed i po roku leczenia (tab. III)
IMT
Przed leczeniem. Grubość IMT przed leczeniem
była znamiennie wyższa w porównaniu do dzieci zdrowych (IMT-L: 0,53 ± 0,058 vs 0,41 ± 0,045
mm, IMT-R: 0,54 ± 0,048 vs 0,42 ± 0,042 mm, p <
0,05) – (tab. IV).
Po roku leczenia rhGH
rhGH. Po roku leczenia uzyskano istotne zmniejszenie grubości IMT-L i IMT-R
w porównaniu do badania wyjściowego (IMT-L:
0,46 ± 0,05 vs 0,52 ± 0,058, p < 0,05; IMT-R: 0,47
Tab. III. Średnie wartości lipoproteiny (a), apolipoproteiny A-I, apolipoproteiny B w grupie badanej przed leczeniem, po roku
leczenia GH i w grupie kontrolnej
Tab. III. Lipoprotein (a), apolipoprotein A-I, apolipoprotein B concentrations in GHD patients before treatment, after 12 months of
treatment, and in controls
Oceniany parametr
II
I
Grupa badana po 12
Grupa badana przed miesiącach leczenia
leczeniem
GH
III
Grupa kontrolna
I/III
p<
II/III
p<
I/II
p<
Lp(a) (mg/dl)
40,3 ± 51,5
35,7 ± 54,2
11,0 ± 4,8
p < 0,05
p = 0,05
n.s.
Apo A-I (mg/dl)
129,1 ± 14
133,3 ± 20,6
128 ± 14,9
n.s.
n.s.
n.s.
Apo B (mg/dl)
71,1 ± 18
62,3 ± 24,5
56,2 ± 11,5
p<0,05
n.s.
n.s.
Tabela IV. Średnie wartości parametru IMT w tętnicach szyjnych wspólnych w grupie badanej przed leczeniem, po roku leczenia
GH i w grupie kontrolnej
Table IV. Mean values of carotid artery intima-media thickness in GHD patients before treatment, after 12 months of treatment,
and in controls
I
Grupa badana
przed leczeniem
II
Grupa badana po 12
miesiącach leczenia GH
III
Grupa kontrolna
I/III
p<
II/III
p<
I/II
p<
IMT-L (mm)
0,52 ± 0,058
0,46 ± 0,05
0,41 ± 0,045
p < 0,05
p < 0,05
p < 0,05
IMT-R (mm)
0,53 ± 0,048
0,47 ± 0,05
0,42 ± 0,042
p < 0,05
p < 0,05
p < 0,05
Oceniany parametr
21
Praca oryginalna
± 0,05 vs 0,53 ± 0,048, p <0 ,05) – tab. IV.
Nadal jednak grubość IMT-L i IMT-R pozostaje
istotnie wyższa w grupie badanej po roku leczenia
w porównaniu do grupy kontrolnej (IMT-L: 0,46 ±
0,05 vs 0,41 ± 0,045, p < 0,05; IMT-R: 0,47 ± 0,05
vs 0,42 ± 0,042, p < 0,05) – tab. IV.
Omówienie
Miażdżyca jest złożoną chorobą charakteryzującą się kilkoma współistniejącymi zaburzeniami, takimi jak: dyslipidemia, zapalenie, skłonność do zakrzepów [21]. Zaburzenia osi GH/IGF mogą być
bezpośrednio związane z postępującym rozwojem
miażdżycy. W niedoborze hormonu wzrostu stwierdza się wzrost grubości IMT w tętnicach szyjnych i
udowych [21] oraz upośledzenie funkcji śródbłonka
[22, 23]. Uważa się, że dysfunkcja śródbłonka jest
bardzo wczesnym etapem miażdżycy [24–26], który charakteryzuje się zmniejszoną dostępnością endothelialnego tlenku azotu (NO) – związku rozszerzającego naczynia [27, 28].
W badaniach własnych pacjenci z niedoborem
GH przed leczeniem mieli znamiennie wyższe stężenie cholesterolu całkowitego i LDL-C w porównaniu do grupy kontrolnej. Stężenie HDL-C i trójglicerydów nie różniło się istotnie. Wyniki te są podobne do uzyskanych przez Capaldo i wsp. [29] u
osób dorosłych i przez Lanesa i wsp. [19] u młodzieży. W większości publikowanych prac dotyczących osób dorosłych stężenie LDL cholesterolu jest
tylko umiarkowanie podwyższone w porównaniu
do grupy kontrolnej dobranej pod względem płci i
wieku [30–33].
Wśród ocenianych nowych czynników ryzyka
miażdżycy wykazano znamiennie wyższe stężenie
Lp(a) i apo B w grupie badanej, stężenia apo A-I
w grupie badanej i kontrolnej nie różniły się istotnie. Ocena profilu lipidowego u pacjentów z niedoborem GH przed włączeniem leczenia substytucyjnego i po jego zastosowaniu była przedmiotem licznych badań [11, 19, 34]. Najczęściej stwierdzane
nieprawidłowości to wzrost stężenia cholesterolu
całkowitego, LDL cholesterolu i apolipoproteiny B
(apo B). Wykazywano również podwyższenie stężenia trójglicerydów i obniżenie HDL cholesterolu
[11].
Ustalono, że hormon wzrostu w sposób bezpośredni wpływa na ekspresję wątrobowego receptora LDL i kluczowe enzymy biorące udział w metabolizmie kwasów żółciowych. W ten sposób działa
na wewnątrzkomórkową homeostazę cholesterolu
22
Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):17-27
w wątrobie [35]. Przy niedoborze hormonu wzrostu dochodzi do wzrostu sekrecji VLDL i zmniejszenia aktywności receptora LDL, co powoduje
wzrost stężenia trójglicerydów, LDL cholesterolu,
RLP-C (remnant like particle cholestrol) i nieprawidłowego, poposiłkowego klirensu lipoprotein,
pomimo prawidłowej aktywności lipazy lipoproteinowej (LPL) [36]. Leczenie hormonem wzrostu powoduje wzrost aktywności wątrobowego receptora LDL, co prowadzi do zwiększonego klirensu cząsteczek lipoprotein zawierających apo B
[36]. Jednak synteza VLDL jest nadal zwiększona,
tak więc stężenie trójglicerydów i RLP-C pozostaje lekko zwiększone.
Lp(a) jest nowym czynnikiem ryzyka miażdżycy i niezależnym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego [37–39]. Stężenie Lp(a)
jest uwarunkowane genetycznie. W badaniach własnych stwierdzono znamiennie wyższe stężenie
Lp(a) w grupie dzieci chorych. Podobne rezultaty
uzyskał w badaniach przeprowadzonych u młodzieży Lanes i wsp. [19], w przeciwieństwie do Capaldo i wsp [29], który nie wykazał różnic w poziomie
Lp(a) u nieleczonych dorosłych z niedoborem GH
rozpoznanym w okresie dzieciństwa a grupą kontrolną.
Po 12-miesięcznej terapii zastępczej w grupie
badanej stwierdzono istotne obniżenie cholesterolu całkowitego i LDL-C oraz istotny wzrost HDL-C
– ich średnie wartości były porównywalne do wartości z grupy kontrolnej. Stężenie Lp(a) i apo B
również zmniejszyło się, nadal jednak pozostawało
wyższe niż w grupie kontrolnej. Dla Lp(a) różnica
pozostała istotna statystycznie. W badaniach dotyczących osób dorosłych ocenianych w pierwszych
18 miesiącach leczenia wykazano redukcję poziomu cholesterolu, LDL-C, Lp(a), apo B i trójglicerydów, a także – wzrost poziomu HDL-C [40–42]. W
kilku badaniach nie stwierdzono żadnego wpływu
krótkotrwałej terapii GH na poziom cholesterolu
całkowitego i LDL-C [43–47]. W jednym badaniu
u pacjentów z niedoborem GH nie stwierdzono żadnych różnic w poziomie surowiczych lipidów nawet po 7 latach terapii GH [48]. W badaniach Christ
[49] stwierdzono, że w czasie terapii GH profil cholesterolu LDL zmienił się z aterogennych gęstych
cząsteczek w kierunku większych, mniej gęstych
cząsteczek. Wszystkie te korzystne zmiany przyczyniają się do osłabienia fenotypu aterogennego
[50], który charakteryzuje się wzrostem stężenia
LDL-C, małego, gęstego cholesterolu i trójglicerydów oraz zmniejszeniem stężenia HDL-C.
Szczepańska-Kostro J. i inni – Grubość ściany tętnicy szyjnej wspólnej i wybrane parametry lipidowe u dzieci i młodzieży...
W badaniach własnych nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniu trójglicerydów w badaniu
wyjściowym, po 12 miesiącach leczenia GH i w
grupie kontrolnej. U dorosłych z niedoborem GH
stwierdzano wzrost stężenia TG w surowicy, co
jest uważane za niezależny czynnik ryzyka choroby sercowo-naczyniowej [51]. Wzrost stężenia TG
i TRP (cząsteczki bogate w trójglicerydy, składające się z VLDL zawierającej apolipoproteinę B 100
pochodzenia wątrobowego i chylomikrony zawierające apolipoproteinę B 48 pochodzenia jelitowego) w surowicy jest skojarzony ze wzrostem grubości IMT i śmiertelnością sercowo-naczyniową [47,
52–55]. Wykazano, że u pacjentów z niedoborem
GH sekrecja VLDL apo B 100 jest zwiększona i że
te cząsteczki VLDL są wzbogacone w trójglicerydy
[56], co powoduje powstanie dyslipidemii [57].
U pacjentów z niedoborem GH poposiłkowe stężenie RLP-C jest wyższe w porównaniu do osób
zdrowych. Akumulacja poposiłkowego RLP-C
może być wyjaśniona przez zmniejszenie ich usuwania z krążenia za pośrednictwem receptorów lipoproteinowych [58, 59], ponieważ ekspresja wątrobowych receptorów dla LDL przy niedoborze GH jest niższa niż u osób zdrowych [60]. Taki
wzrost stężenia RLP-C może wywoływać dysfunkcję śródbłonka [61, 62]. W czasie leczenia GH obserwowano znaczącą redukcję RLP-C [63], co można wyjaśnić wzrostem ekspresji powierzchniowych
receptorów LDL. Na tej drodze leczenie GH powoduje wzrost ekspresji kluczowych enzymów biorących udział w syntezie cholesterolu (3-hydroxy-3methylglutaryl coenzyme A reductase) i metabolizmie kwasów żółciowych (7alfa-hydroxylase), pobudzając wewnątrzkomórkowy cykl przemian prowadzący do wydalenia cholesterolu [64].
Zmniejszenie stężenia HDL-C wiąże się ze
wzrostem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych
[65]. U osób z niedoborem GH stężenia HDL-C są
niższe w porównaniu do zdrowej grupy kontrolnej
[66] lub pozostają niezmienione [63]. Beentjes [67]
wykazał, że przy niedoborze GH dochodzi głównie
do znaczącego zmniejszenia HDL (cholesteryl ester), a wolny cholesterol pozostaje niezmieniony.
Pogrubienie warstwy wewnętrznej i środkowej tętnic szyjnych jest przejawem najwcześniejszych morfologicznych zmian w ścianie naczynia
w przebiegu procesu aterogenezy i należy do zaakceptowanych wskaźników procesu miażdżycowego w dużych naczyniach [68, 69, 70]. W badaniach
przeprowadzonych przez Capaldo [29] i Marcussis
[68] u osób młodych z niedoborem GH wykazano
zwiększoną grubość warstwy wewnętrznej i środkowej tętnic szyjnych nawet przy braku klasycznych czynników ryzyka miażdżycy. W badaniach
Borson Chazot [15], Pfeifer [17], Capaldo [29] wykazano, że leczenie GH powoduje cofanie się wczesnych zmian miażdżycowych. Również w badaniach własnych stwierdziliśmy znamiennie większą
grubość warstwy wewnętrznej i środkowej w tętnicach szyjnych wspólnych przed leczeniem GH w
porównaniu do dzieci zdrowych i istotne jej zmniejszenie po 12 miesiącach terapii. Dla odmiany w badaniach Lanesa i wsp. [19] nie znaleziono różnic
dotyczących grubości IMT u pacjentów leczonych i
nieleczonych rhGH. Może to wynikać z wcześniejszego leczenia hormonem wzrostu 6 z 12 pacjentów
zakwalifikowanych w tych badaniach do grupy nieleczonych rhGH.
Mechanizmy, za pomocą których GH wpływa
na morfologiczne i funkcjonalne zmiany w tętnicach dużych, nie są do chwili obecnej w pełni poznane. Do pogrubienia warstwy wewnętrznej i środkowej w tętnicach szyjnych wspólnych u młodych
dorosłych z niedoborem GH od okresu dzieciństwa
dochodzi również przy braku głównych czynników
ryzyka miażdżycy, takich jak: nieprawidłowy poziom cholesterolu całkowitego, LDL, HDL cholesterolu, trójglicerydów, lipoproteina (a), oporność
insulinowa czy zwiększone stężenie fibrynogenu
[29]. Również wyniki badań Borson-Chazot [15]
sugerują bezpośredni wpływ terapii substytucyjnej
rhGH na troficzność ścian tętniczych, bez udziału
procesu atherogenezy i odkładania się złogów lipidów. Istnieją sugestie, że adaptacyjne pogrubienie
IMT, niezależnie od procesu miażdżycowego jest
kompensacyjną odpowiedzią naczyń na zmiany w
przepływie krwi lub napięcia naczyń [71]. I odwrotnie, ponieważ wiadomo, że leczenie substytucyjne
rhGH wywiera różnorodny wpływ na układ naczyniowy, można się spodziewać adaptacyjnej redukcji
IMT pod wpływem leczenia rhGH. Stwierdzono, że
hormon wzrostu powoduje wzrost wolemii i obniżenie obwodowego oporu naczyniowego [72].
Większość z fizjologicznych wpływów hormonu wzrostu na układ naczyniowy odbywa się za pośrednictwem IGF-1. IGF-1 obecny w surowicy powstaje w wątrobie. Jednocześnie GH stymuluje ekspresję genu IGF-1 w wielu tkankach (również w endothelium), prowadząc do miejscowego powstania biologicznie aktywnego IGF-1 [73]. Wykazano, że powstający miejscowo IGF-1 i insulina [74]
odgrywają rolę w hipertrofii komórek mięśni gładkich i lokalnej sekrecji angiotensynogenu. U pa23
Praca oryginalna
cjentów niedoborem GH stężenie IGF-1 w surowicy jest zmniejszone, ale biologicznie aktywny, wolny IGF-1 nie jest zredukowany. Istnieje przypuszczenie, że zwiększenie grubości IMT w tętnicach
szyjnych wspólnych u pacjentów z niedoborem GH
może być spowodowane indukcją wzrostu komórek
mięśni gładkich przez IGF-1.
Wnioski
Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):17-27
wspólnych w porównaniu do dzieci zdrowych. 2.
12-miesięczna substytucja rhGH istotnie obniżyła wskaźnik IMT w tętnicach szyjnych wspólnych,
co świadczy o korzystnym wpływie hormonu wzrostu na układ naczyniowy. 3. U dzieci i młodzieży z
niedoborem GH przed leczeniem występuje wzrost
stężenia cholesterolu całkowitego, LDL cholesterolu, lipoproteiny (a) i apolipoproteiny B, które normalizują się po 12-miesięcznej terapii rhGH.
1. U pacjentów z niedoborem GH stwierdzono znacząco wyższe wartości IMT w tętnicach szyjnych
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
Rosen T., Bengtsson B-A.: Premature mortallity due to cardiovascular disease in hypopituitarism. Lancet., 1990:336, 285–
288.
[2] Bengtsson B., Christiansen J., Cuneo R. et al.: Cardiovascular effects of GH. J. Endocrinol., 1997:152, 1–3.
[3] Sacca L., Atteolini A., Marzullo P. et al.: Growth hormone and the heart. Endocr. Rev., 1994:15, 555–573.
[4] Lombardini G., Colao A., Marzullo P. et al.: Is growth hormone bad for your heart: cardiovascular impact of GH deficiency and
excess. J. Endocrinol., 1997:155, 33–37.
[5] Rosen T., Eden S., Larson G. et al.: Cardiovascular risk factors in adult patients with growth hormone deficiency. Acta
Endocrinol. (Copenh)., 1993:129, 195–200.
[6] Merola B., Cittadini A., Colao A. et al.: Cardiac structural and functional abnormalities in adult patients with growth hormone
deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993:77, 1658–1661.
[7] Sesmilo G., Biller B., Llevadot J. et al.: Effects of growth hormone administration on inflamatory and other cardiovascular
risk factors in men with growth hormone deficiency. A randomized, controlled clinical trial. Ann. Intern. Med., 2000:133,
111–122.
[8] Colao A., Di Somma C., Cuocolo A. et al.: Improved cardiovascular risk factors and cardiac performance after twelve months
of growth hormone (GH) replacement in young adult patients with GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86,
1874–1881.
[9] Sesmilo G., Biller B., Llevadot J. et al.: Effects of growth hormone (GH) administration on homocysteine levels in men with
GH deficiency: a randomized controlled triall. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, 1518–1524.
[10] Hassan H., Kohno H., Kuromaru R. et al.: Body composition, atherogenic risk factors and alipoproteins following growth
hormone treatment. Acta Paediatr., 1996:85, 899–901.
[11] Carrol P., Christ E. et al.: Growth hormone deficiency in adulthood and the effects of growth hormone replacement: a review.
J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83, 382–395.
[12] Ter Maaten J.C., De Boer H., Kamp O. et al.: Long-term effects of GH deficiency replacement in men with childhood-onset
GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 2373–2380.
[13] Salonen J.T., Salonen R.: Ultrasound B-mode imaging in observational studies of atherosclerotic progression. Circulation.,
1993, suppl. II:87, II56–II65.
[14] Bonithon-Kopp C., Scarabin P.Y., Taquet A. et al: Risk factors for early carotid atherosclerosis in middle-aged French women.
Arterioscler. Thromb., 1991:11, 966–972.
[15] Borson-Chazot F., Serusclat A., Kalfallah Y.: Decrease in carotid intima-media thickness after one year growth hormone (GH)
treatment in adults with GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 1329–1333.
[16] Johannsson G., Albertsson-Wikland K.: Discontinuation of growth hormone (GH) treatment: metabolic effects in GH-deficient
and GH-sufficient adolescent patients compared with control subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 4516–4524.
[17] Pfeifer M., Verhovec R., Zizek B. et al.: Growth hormone (GH) treatment reverses early atherosclerotic changes in GHdeficient adults. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 453–457.
[18] Johannsson G., Bengtsson B.: Growth hormone and the metabolic syndrome. J. Endocrinol. Invest., 1999:22, suppl. 5,
41–46.
24
Szczepańska-Kostro J. i inni – Grubość ściany tętnicy szyjnej wspólnej i wybrane parametry lipidowe u dzieci i młodzieży...
[19] Lanes R., Gunczler P., Lopez E. et al.: Cardiac mass and function, carotid artery intima – media thickness, and lipoprotein
levels in growth hormone – deficient adolescents. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, 1061–1065.
[20] Berglund L. et al.: Editorial: Growth hormone and cardiovascular disease: an area in rapid growth. J. Clin. Endocrinol. Metab.,
2001:86, 1871–1873.
[21] Ross R.: The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature, 1993:362, 801–809.
[22] Evans L.M., Davies J.S., Anderson R.A. et al.: The effect of GH replacement therapy on endothelial function and oxidative
stress in adult growth hormone deficiency. Eur. J. Endocrinol., 2000:142, 254–262.
[23] Evans L.M., Davies J.S., Goodfellow J. et al.: Endothelial dysfunction in hypopituitary adults with growth hormone deficiency.
Clin. Endocrinol., 1999:50, 457–464.
[24] Mombouli J.V., VanHoutte P.M.: Endothelial dysfunction: from physiology to therapy. J. Mol. Cell. Cardiol., 1999:31, 61–74.
[25] Drexler H., Hornig B.: Endothelial dysfunction in human disease. J. Mol. Cell. Cardiol., 1999:31, 51–60.
[26] Stroes E., Kastelein J., Cosentino F. et al.: Tetrahydrobiopterin restores endothelial function in hypercholesterolemia. J. Clin.
Invest., 1997:99, 41–46.
[27] Boger R.H.: Role of nitric oxide in the haemodynamic effects of growth hormone. Growth Horm. IGF Res., 1998:8, 163–
165.
[28] Boger R.H., Skamira C., Bode-Boger S.M. et al.: Nitric oxide may mediate the hemodynamic effects of recombinant growth
hormone in patients with acquired growth hormone deficiency. J. Clin. Invest., 1996:98, 2706–2713.
[29] Capaldo B., Patti L., Oliviero U. et al.: Increased arterial intima-media thickness in childhood onset growth hormone deficiency.
J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, 1378–1381.
[30] Rosen T., Eden S., Larsson G. et al.: Cardiovascular risk factors in adult patients with growth hormone deficiency. Acta
Endocrinol., 1993:129, 195–200.
[31] De Boer H., Blok G.J., Voerman H.J. et al.: Serum lipid levels in growth hormone-deficient men. Metab. Clin. Exp., 1994:43,
199–203.
[32] Cuneo R.C., Salomon F., Watts G.F. et al.: Growth hormone treatment improved serum lipids and lipoproteins in adults with
growth hormone deficiency. Metabolism., 1994:12, 1519–1523.
[33] Libber S.R., Plotnick L.P., Johanson A.J. et al.: Long-term follow-up of hypopituitary patients treated with growth hormone.
Medicine, 1990:69, 46–55.
[34] Colao A., Di Somma C., Salerno M. et al.: The cardiovascular risk of GH-deficient adolescents. J. Clin. Endocrinol. Metab.,
2002:87, 3650–3655.
[35] Rudling M., Parini P., Angelin B.: Effects of growth hormone on hepatic cholesterol metabolism. Lessons from studies in rats
and humans. Growth hormone IGF Res., 1999:9, A1–A7.
[36] Hew F.L., O Neal D., Kamarudin N. et al.: Growth hormone deficiency and cardiovascular risk. Ballieres Clin. Endocrinol. Metab., 1998:12, 199–216.
[37] Cummings M.H., Christ E., Umpleby A.M. et al.: Abnormalities of very low density lipoprotein apolipoprotein B-100 metabolism contribute to the dyslipidemia of adult growth hormone deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, 2010–2013.
[38] Olivecrona H., Ericsson S., Berglund L. et al.: Increased concentrations of serum lipoprotein (a) in response to growth hormone treatment. Br. Med. J., 1993:306, 1726– 1727.
[39] Lanes R., Gunczler P., Palacios A. et al.: Serum lipids, lipoprotein (a), and plasminogen activator inhibitor –1 in patients with
Turners syndrome before and during growth hormone and estrogen therapy. Fertil. Steril., 1997:68, 473–477.
[40] Weaver J.U. et al.: The effect of low dose recombinant human growth hormone replacement on regional fat distribution, insulin sensitivity, and cardiovascular risk factors in hypopituitary adults. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995:80, 153–159.
[41] Beshyah S.A. et al.: The effects of short and long term growth hormone replacement therapy in hypopituitary adults on lipid
metabolism and carbohydrate tolerance. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995:80, 356–363.
[42] Garry P. et al.: An open 36 month study of lipid changes with growth hormone in adults: lipid changes following replacement
of growth hormone in adult acquired growth hormone deficiency. Eur. J. Endocrinol., 1996:134, 61–66.
[43] Gleeson H.K., Souza A.H., Gill M.S. et al.: Lipid profiles in untreated severe congenital isolated growth hormone deficiency
through the lifespan. Clin. Endocrinol., 2002:57, 89–95.
[44] Eden S., Wiklund O., Oscarsson J. et al: Growth hormone treatment of growth hormone-deficient adults results in a marked
increase in Lp(a) and HDL cholesterol concentrations. Arterioscler. Thromb., 1993:13, 296–301.
[45] Whitehead H.M., Boreham C., McIllrath E.M. et al.: Growth hormone treatment of adults with growth hormone deficiency: results of a 13 month placebo controlled crossover study. Clin. Endocrinol., 1992:36, 45–52.
25
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):17-27
[46] Degerblad M., Elgindy N., Hall K. et al.: Potent effect of recombinant human growth hormone on bone mineral density and
body composition in adults with panhypopituitarism. Acta Endocrinol., 2003:26, 387–393.
[47] Boquist S., Ruotolo G., Tang R. et al.: Alimentary lipemia, postprandial triglyceride-rich lipoproteins, and common carotid intima-media thickness in healthy, middle-aged men. Circulation., 1999:100, 723–728.
[48] Chrisoulidou A., Beshyah S.A., Rutherford O. et al.: Effects of 7 year of growth hormone replacement therapy in hypopituitary adults. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85, 3762–3769.
[49] Christ E.R., Wierzbicki A.S., Cummings M.H. et al.: Dynamics of lipoprotein metabolism in adult growth hormone deficiency.
J. Endocrinol. Invest., 1999: 22,16–21.
[50] Murray R.D., Wieringa G.E., Lissett C.A. et al.: Low dose GH replacement improves the adverse lipid profile associated with
the adult GH deficiency syndrome. Clin. Endocrinol., 2002:56, 525–532.
[51] Miller M.: The epidemiology of triglyceride as a coronary artery disease risk factor. Clin. Cardiol., 1999:22, SII-1–SII-6.
[52] Karpe F.: Postprandial lipoprotein metabolism and atherosclerosis. J. Intern. Med., 1999:246, 341–355.
[53] Karpe F., Boquist S., Tang R. et al.: Remnant lipoproteins are related to intima-media thickness of the carotid artery independently of LDL cholesterol and plasma triglycerides. J. Lipid. Res., 2001:42, 17–21.
[54] Gianturco S.H., Bradley W.A.: Pathophysiology of triglyceride-rich lipoproteins in atherothrombosis cellular aspects. Clin.
Cardiol., 1999:22, SII-7–SII-14.
[55] Weintraub M.S., Grosskopf I., Rassin T. et al.: Clearance of chylomicron remnants in normolipidemic patients with coronary
artery disease: case control study over three years. Br. Med. J., 1996:312, 936–939.
[56] Kearney T., De Gallegos C.N., Chrisoulidou A. et al.: Hypopituitarism is associated with trigliceryde enrichment of very lowdensity lipoprotein. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, 3900–3906.
[57] Oneal D., Hew F., Sikaris K. et al.: Low density lipoprotein particle size in hypopituitary adults receiving conventional hormone replacement therapy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996:81, 2448–2454.
[58] Tanaka A., Ai M., Kobayashi Y. et al.: Metabolism of triglyceride-rich lipoproteins and their role in atherosclerosis. Ann. NY
Acad. Sci., 2001:947, 207–212.
[59] Beisiegel U.: Receptors for triglyceride-rich lipoproteins and their role in lipoprotein metabolism. Curr. Opin. Lipidol., 1995:6,
117–122.
[60] Rudling M., Norstedt G., Olivecrona H. et al.: Importance of growth hormone for the induction of hepatic low density lipoprotein
receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1992:89, 6983–6987.
[61] Wilmink H.W., Twickler T.B., Banga J.D. et al. Effects of statin versus fibrate on postprandial endothelial dysfunction: role of
remnant-like particles. Cardiovasc. Res., 2001:50, 577–582.
[62] Doi H., Kugiyama K., Ohgushi M. et al.: Membrane active lipids in remnant lipoprotein cause impairment of endotheliumdependent vasorelaxation. Arterioscler. Vasc. Biol., 1999:19, 1918–1924.
[63] Twickler T.B., Wilmink H.W., Schreuder P. et al.: Growth hormone (GH) treatment decreases postprandial remnant-like
particle cholesterol concentration and improves endothelial function in adult-onset GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab.,
2000:85, 4683–4689.
[64] Rudling M., Angelin B.: Growth hormone reduces plasma cholesterol in LDL receptor-deficient mice. FASEB J., 2001:15,
1350–1356.
[65] Assmann G., Schulte H., Von Eckardstein A. et al.: High-density lipoprotein cholesterol as a predictor of coronary heart disease
risk. The PROCAM experience and pathophysiological implications for reverse cholesterol transport. Atherosclerosis., 1996:
124, 11–20.
[66] Beentjes J.A.M., Tol Av., Sluiter W.J. et al.: Low plasma lecithin: cholesterol acyltransferase and lipid transfer protein activities
in growth hormone deficient and acromegalic men: role in alerted high density lipoproteins. Atherosclerosis., 2000:153,
491–498.
[67] Beentjes J.A.M, Tol Av., Sluiter W.J. et al RP.: Decreased plasma cholesterol esterification and cholesteryl ester transfer in
hypopituitary patients on glucocorticoid replacement therapy. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 2000:60, 189–198.
[68] Markussis V., Beshyah S.A., Fisher C. et al.: Detection of premature atherosclerosis by high resolution ultrasonography in
symptom free hypopituitary adults. Lancet., 1992:340, 1188–1192.
[69] Salonen J.T., Salonen R.: Ultrasonographically assessed carotid morfology and the risk of coronary heart disease.
Arterioscler. Thromb., 1991:11, 1245–1249.
[70] Grobbee D., Bots M.: Carotid artery intima media thickness as an indicator of generalized atherosclerosis. J. Intern. Med.,
1994:236, 567–573.
26
Szczepańska-Kostro J. i inni – Grubość ściany tętnicy szyjnej wspólnej i wybrane parametry lipidowe u dzieci i młodzieży...
[71] Bots M.L., Hohman A., Grobbee D.E.: Increased common carotid intima-media thickness. Adaptive response or a reflection
of atherosclerosis? Findings from the Rotterdam study. Stroke., 1997:28, 2442–2447.
[72] Caidahl K., Eden S., Bengtsson B.A.: Cardiovascular and renal effects of growth hormone. Clin. Endocrinol (Oxf)., 1994:41,
615–620.
[73] Twickler T.B., Cramer M.J.M., Dallinga-Thie G.M. et al.: Adult-onset growth hormone deficiency: relation of postprandial
dyslipidemia to premature atherosclerosis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 2479–2488.
[74] Kamide K., Hori M.T., Zhu J.H. et al.: Insulin and insulin-like growth factor–I promotes angiotensinogen production and and
growth in vascular smooth muscle cells. J. Hypertens., 2000:18, 1051–1056.
27