Czynniki biochemiczne i genetyczne w diagnostyce i

WYBRANE
PROBLEMY
KLINICZNE
Radosław Mlak1,
Paweł Krawczyk1,
Janusz Milanowski1, 2
1Katedra
i Klinika Pneumonologii,
Onkologii i Alergologii
Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
2Instytut Medycyny Wsi w Lublinie
Czynniki biochemiczne
i genetyczne w diagnostyce
i prognozowaniu przebiegu
chorób nowotworowych
Biochemical and genetic factors
in the diagnosis and prognosis of cancer
STRESZCZENIE
Pomimo rozwoju nauki, coraz doskonalszych technik diagnostycznych, nowych terapii
opartych na lekach działających wybiórczo na komórki nowotworowe, nowotwory złośliwe stanowią po chorobach układu krążenia najczęstszą przyczynę zgonów. W Polsce
w 2006 roku na nowotwory złośliwe zachorowało ponad 120 tysięcy osób. Do najczęstszych przyczyn zgonu z powodu schorzeń nowotworowych wśród mężczyzn należą: rak
płuca, prostaty, jelita grubego, trzustki oraz białaczki. Natomiast u kobiet są to: rak płuca,
piersi, układu rozrodczego, jelita grubego i trzustki. Polska zajmuje ostatnie miejsce pod
względem skuteczności leczenia nowotworów wśród krajów Unii Europejskiej. Jest to
spowodowane wieloma czynnikami, które często nakładają się na siebie. Zaliczyć tu
należy między innymi niewiedzę lub lekceważenie pierwszych objawów choroby, zbyt
późno rozpoczęty proces diagnostyczny, uwarunkowania ekonomiczne oraz utrudnienia administracyjne.
Historyczne pojęcie markera nowotworowego oznacza biochemiczną substancję wybiórczo uwalnianą przez komórki guza do krążenia, która może być następnie wykryta
w surowicy krwi lub innych płynach ciała w celu klinicznego monitorowania procesu nowotworowego. Z biegiem lat termin ten został rozszerzony o cechy charakteryzujące
Adres do korespondencji:
mgr Radosław Mlak
Pracownia Immunologii i Genetyki
Katedry i Kliniki Pneumonologii,
Onkologii i Alergologii
Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
ul. Jaczewskiego 8, 20–950 Lublin
tel.: (081) 724–42–93,
faks: (081) 724–48–23
e-mail: [email protected]
tkanki czy komórki nowotworowe (ekspresja receptorów, enzymów, mutacje w onkogenach i genach supresorowych, aberracje chromosomalne). Idealny marker nowotworowy jest substancją normalnie niewystępującą w organizmie, której wykrycie odzwierciedla obecność, progresję lub regresję toczącego się procesu nowotworowego (antygeny swoiste dla nowotworu powstałe w wyniku mutacji kodujących je genów). Dużą
wartość diagnostyczną mają także antygeny wspólne występujące na komórkach nowotworowych oraz gametach i komórkach łożyska. Najczęściej jednak oznacza się an-
Copyright © 2010 Via Medica
ISSN 1897–3590
122
www.fmr.viamedica.pl
Radosław Mlak i wsp.
Czynniki biochemiczne i genetyczne
w diagnostyce i prognozowaniu
przebiegu chorób nowotworowych
tygeny różnicowania (swoiste dla tkanek, z których wywodzi się nowotwór (np. CYFRA
21.1) oraz powszechnie występujące, których stężenie u chorych z procesem nowotworowym jest znamiennie wyższe niż u osób zdrowych. W tej grupie znajdują się także
antygeny embrionalno-nowotworowe, podlegające ekspresji podczas rozwoju płodowego, które u dorosłych mogą pojawić w wyniku procesów naprawczych lub nowotworowych (np. antygen karcynoembrionalny [CEA] i a -fetoproteiny [AFP]).
Przy obecnym stanie służby zdrowia w Polsce (braku odpowiednich rozwiązań strukturalnych, ograniczonego zaufania lekarzy do nowych metod diagnostycznych oraz uwarunkowań ekonomicznych) w najbliższym czasie diagnostyka molekularna nowotworów
(zwłaszcza guzów litych) może napotykać na duże trudności. Nie dotyczy to rutynowo
oznaczanych markerów, takich jak CA 125, CA 19.9 czy PSA, należących jednak do antygenów powszechnie występujących. Istnieje jednak nadzieja szybkiego wdrożenia
badań molekularnych w oznaczaniu czynników predykcyjnych w kwalifikacji chorych do
terapii ukierunkowanych molekularnie.
Forum Medycyny Rodzinnej 2010, tom 4, nr 2, 122–134
słowa kluczowe: markery nowotworowe, czynniki genetyczne, czynniki molekularne, nowotwory
ABSTRACT
Despite the scientific progress, the increasingly advanced diagnostic techniques and the
novel drug therapies specifically targeting tumour cells, cancer remains a common cause of death, second only to cardiovascular disease. More than 120 thousand new cases
of cancer were diagnosed in 2006 in Poland. The most common causes of cancer-related
deaths in men include: lung cancer, prostate cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer and leukaemias, and those in women include: lung cancer, breast cancer, gynaecological cancer, colorectal cancer and pancreatic cancer. Poland ranks last in terms of
cancer treatment efficacy in the European Union. The reasons are multiple and overlapping, and include: lack of knowledge or ignoring the first symptoms of the disease, delayed diagnostic evaluation, economic factors and administrative problems.
The term “tumour marker” historically refers to a biochemical substance released by
tumour cells into the circulation which may then be detected in serum or other bodily
fluids for the purpose of clinical monitoring of the neoplastic process. With time the term
has evolved to include parameters of the tumour tissues or cells (receptor expression,
enzyme expression, oncogene and suppressor gene mutations, chromosome aberrations). The ideal tumour marker is a substance which is not normally found in the body,
whose detection reflects the presence, progression or regression of an ongoing neoplastic process (tumour-specific antigens expressed as a result of mutations in their
genes). Common antigens present on tumour cells, gametes and placental cells are also
of considerable diagnostic value. Differentiation antigens, however, are among the most
commonly determined. These include antigens specific to tissues from which the tumour originates (e.g. CYFRA 21.1) and commonly found antigens whose concentration
is significantly higher in cancer patients than in healthy individuals. This group includes carcinoembryonic antigens which are expressed during foetal development and
which may be expressed in adults as a result of reparative or neoplastic processes (e.g.
CAE, AFP).
Forum Medycyny Rodzinnej 2010, tom 4, nr 2, 122–134
123
WYBRANE
PROBLEMY
KLINICZNE
At the present condition of healthcare in Poland (the lack of appropriate structural solutions, the limited confidence towards new diagnostic methods among doctors and the
economic environment) molecular diagnostics of cancer (especially of solid tumours)
may come up against considerable difficulties. This does not apply to the routinely determined markers, such as CA 125, CA 19.9 or PSA, which are, however, common antigens. There is, however, hope that molecular testing will soon be implemented in the
determination of predictive factors during qualification for molecularly targeted therapies.
Forum Medycyny Rodzinnej 2010, vol. 4, no 2, 122–134
key words: tumour markers, genetic factors, molecular factors, neoplasms
Do najczęstszych
przyczyn zgonu wśród
mężczyzn należą
nowotwory płuc, prostaty,
jelita grubego, trzustki
oraz białaczki. U kobiet
są to nowotwory płuc,
piersi, układu
rozrodczego, jelita
grubego i trzustki
EPIDEMIOLOGIA NOWOTWORÓW
czyzn i 713 220 kobiet) [3]. Do najczęstszych
ZŁOŚLIWYCH
przyczyn zgonu wśród mężczyzn należą no-
Choroby nowotworowe stanowią obecnie
wotwory płuc (32,2% wszystkich zgonów
podstawowy problem, z którym współczesna
z powodu nowotworów złośliwych u mężczyzn
medycyna radzi sobie w sposób niezadowa-
w Polsce), prostaty, jelita grubego, trzustki
lający zarówno w Polsce, jak i na całym świe-
oraz białaczki. Natomiast u kobiet są to no-
cie. Pomimo ciągłego rozwoju nauki, coraz
wotwory płuc (ok. 12,8%), piersi (ok. 12%),
doskonalszych technik diagnostycznych
układu rozrodczego, jelita grubego i trzust-
i nowych terapii opartych na lekach działa-
ki. Zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet naj-
jących wybiórczo na komórki nowotworowe,
wyższą śmiertelnością cechuje się rak płuca.
nowotwory złośliwe w dalszym ciągu zajmują
U mężczyzn współczynnik umieralności
pierwsze miejsce u kobiet i drugie u męż-
z tego powodu w 2006 roku w Polsce
czyzn (po chorobach serca) pod względem
osiągnął wartość 67 na 100 tys. mężczyzn,
najczęstszych przyczyn zgonów. Według da-
a u kobiet jest niższy i wynosi 40 na 100 tys.
nych pochodzących z International Agency
kobiet, co daje łączną liczbę 21 775 zgonów
for Reserch of Cancer (IARC) około 10 mi-
z powodu raka płuca. Co więcej, jest to jeden
lionów ludzi choruje na nowotwory złośliwe,
z nielicznych nowotworów, którego współ-
a liczba zgonów z tego powodu przekroczy-
czynnik umieralności wykazuje, zwłaszcza
ła 6 milionów. Jeżeli obecne tendencje nie
u kobiet, tendencję wzrostową [3]. W dal-
ulegną zmianie, to do 2020 roku liczby te
szym ciągu około 86% chorych z rozpozna-
mogą ulec podwojeniu [1]. W Polsce w 2006
niem raka płuca umiera w ciągu 5 lat od po-
roku na nowotwory złośliwe zachorowało
stawienia diagnozy.
ponad 64 tysiące mężczyzn oraz 61 tysięcy
124
kobiet, a średni wiek osób, u których zdia-
OPÓŹNIENIA W DIAGNOSTYCE
gnozowano nowotwór złośliwy, wynosił 66
NOWOTWORÓW
lat. W tym samym roku liczba zgonów z po-
W przypadku schorzeń nowotworowych
wodu nowotworów złośliwych wyniosła po-
czas potrzebny na prawidłowe rozpoznanie
nad 90 tysięcy [2]. Analizy Surveillance Epi-
i wdrożenie odpowiedniego leczenia odgry-
demiology and End Results (SEER) szacują,
wa niezwykle istotną rolę. Zgodnie z rapor-
że w 2009 roku w Stanach Zjednoczonych
tem EUROCARE3 dotyczącym skuteczno-
liczba chorych na nowotwory złośliwe wynie-
ści leczenia nowotworów, Polska znajduje
sie ponad 1,5 miliona (w tym 766 130 męż-
się na końcu listy ocenianych krajów Unii
www.fmr.viamedica.pl
Radosław Mlak i wsp.
Czynniki biochemiczne i genetyczne
w diagnostyce i prognozowaniu
przebiegu chorób nowotworowych
Europejskiej. Jest to spowodowane wieloma
Z biegiem lat termin ten został rozszerzony
czynnikami, które często nakładają się na
o cechy charakteryzujące tkanki czy komór-
siebie. Zaliczyć tu należy przede wszystkim
ki nowotworowe, takie jak markery cytoge-
niewiedzę lub lekceważenie pierwszych ob-
netyczne, na przykład mutacje w onkoge-
jawów choroby oraz zbyt późno rozpoczęty
nach i genach supresorowych lub aberracje
proces diagnostyczny. Towarzyszą temu
chromosomalne oraz nadekspresja białek
uwarunkowania ekonomiczne, jak i brak re-
o rozmaitych funkcjach (enzymy, receptory,
fundacji oraz ogólnospołecznej dostępności
glikoproteiny błonowe) [8].
do wybranych badań specjalistycznych,
Markery nowotworowe są użyteczne we
a także utrudnienia administracyjne (np.
wszystkich fazach procesu diagnostycznego:
nieadekwatne do potrzeb limity badań) [4].
1. Badania przesiewowe (profilaktyka no-
W dalszym ciągu ponad połowa pacjentó
wotworów).
w (57,7%) zgłasza się do lekarza w zaawan-
2. Rozpoznanie toczącego się procesu no-
sowanym stadium nowotworu, co wyklucza
wotworowego w korelacji z konkretnymi
podjęcie leczenia radykalnego. Średni czas
objawami.
opóźnienia z winy pacjenta z powodu lęku
3. Określanie stopnia zaawansowania cho-
przed rozpoznaniem choroby nowotworo-
roby (zależność poziomu ekspresji mar-
wej lub bagatelizowania jej objawów zmniej-
kera od zaawansowania procesu nowo-
szył się w porównaniu z latami ubiegłymi
i wynosi 8,6 miesiąca. Natomiast średni czas
opóźnienia wynikający ze stosowania nie-
tworowego).
4. Lokalizacja
zmian
nowotworowych
w obrębie narządu.
konwencjonalnych metod leczenia wynosi
5. Monitorowanie skuteczności leczenia
4,7 miesiąca i nie uległ istotnej zmianie na
(ocena progresji/regresji choroby po za-
przestrzeni ostatnich kilku lat. Opóźnienie
stosowanej operacji, radio- i chemiote-
w procesie diagnostycznym, trwającym od
rapii, wykrycie wznowy).
momentu zgłoszenia się do lekarza do roz-
6. Wyznaczanie celu terapeutycznego dla
poznania choroby, wynosi średnio 2 miesią-
nowych leków.
ce. Niezwykle istotny jest również czas od
Za pierwszy marker nowotworowy uznać
zgłoszenia się do lekarza do rozpoczęcia le-
można odkryty ponad 150 lat temu w 1847
czenia (śr. ok. 3 mies.). Pacjenci, u których
roku przez angielskiego badacza Bance-Jo-
pojawiają się pierwsze niepokojące objawy,
nesa ciężki osad powstały w wyniku zakwa-
trafiają przede wszystkim do lekarza pierw-
szania moczu pochodzącego od pacjentów
szego kontaktu (59,2%), a niewielki odsetek
z osteomalacją. Prawie sto lat zajęła identy-
(6,5%) zgłasza się bezpośrednio do onkolo-
fikacja osadu. Okazało się, że powstaje on
ga. W Polsce 1/3 chorych traci możliwość
w wyniku wytrącania się łańcuchów lekkich
wyleczenia w wyniku niewłaściwej lub zbyt
immunoglobulin monoklonalnych, ulegają-
późno wykonanej diagnostyki [5–7].
cych podwyższonej produkcji, a następnie
W Polsce 1/3 chorych
traci możliwość
wyleczenia w wyniku
niewłaściwej lub zbyt
późno wykonanej
diagnostyki
wydalaniu wraz z moczem u pacjentów ze
MARKERY NOWOTWOROWE
szpiczakiem mnogim. Znaczny postęp w roz-
W ujęciu historycznym pojęcie markera no-
woju badań nad markerami przypadł na lata
wotworowego oznacza biologiczną lub bio-
1928–1963, kiedy to wykazano możliwość
chemiczną substancję wybiórczo uwalnianą
zastosowania oznaczania stężenia hormo-
przez komórki guza do krążenia, która może
nów, enzymów i izoenzymów jako czynni-
być następnie wykryta w surowicy krwi lub
ków pozwalających na wykrywanie i ocenę
innych płynach ciała w celu klinicznego
przebiegu procesu nowotworowego (dyhy-
monitorowania procesu nowotworowego.
drogenazy mleczanowej [LDH, lactate dehy-
Forum Medycyny Rodzinnej 2010, tom 4, nr 2, 122–134
125
WYBRANE
PROBLEMY
KLINICZNE
Markery nowotworowe
w większości przypadków
cechują się stosunkowo
niską specyficznością
oraz czułością
126
drogenase], fosfatazy zasadowej [ALP, alka-
wanie przebiegu leczenia chorób nowotwo-
line phosphatase], gamma-glutamylo-trans-
rowych [13].
peptydazy [GGTP, gammaglutamyltransfera-
Występujące współcześnie różne klasyfi-
se], enolazy neuronalnej [NSE, neuron-spe-
kacje markerów nowotworowych wynikają
cific enolase]). Jednak dopiero odkrycie
z przyjętego kryterium podziału. Klasyfika-
w 1963 roku a-fetoproteiny(AFP, alphafeto
cja stosowana często w diagnostyce i moni-
protein) przez Abeleva i w 1965 roku antyge-
torowaniu skuteczności terapii dzieli marke-
nu karcynoembrionalnego (CEA, carcino-
ry na prognostyczne (Bcl-2, mutacje K-ras),
embrionic antigen) przez Golda i Freemana
predykcyjne — pozwalające przewidzieć
rozpoczęło erę powszechnego stosowania
efekt leczenia (mutacje HER2 [human epi-
markerów nowotworowych jako nowych na-
dermal receptor], K-ras, EGFR [epidermal
rzędzi diagnostycznych w onkologii [9, 10].
growth factor receptor]) oraz ryzyka wystąpie-
Idealny marker nowotworowy jest sub-
nia nowotworu (mutacje BRCA1 i BRCA2).
stancją normalnie niewystępującą w krąże-
Stosowany w tej pracy podział opiera się
niu, której wykrycie w surowicy w minimal-
przede wszystkim na stopniu swoistości mar-
nych nawet ilościach (wysoka czułość) od-
kera dla określonego typu nowotworu oraz
zwierciedla obecność, progresję lub regresję
obejmuje markery komórkowe (molekular-
toczącego się procesu nowotworowego.
ne) i markery krążące w płynach ustrojo-
Dodatkowo powinna go charakteryzować
wych (biochemiczne) (tab. 1) [14, 15].
wysoka swoistość narządowa. Stwierdzenie
Stopień swoistości dla określonego typu
jego obecności ma także wartość progno-
nowotworu pozwala wyróżnić markery swo-
styczną [11]. Zastosowanie markerów nowo-
iste dla nowotworu (np. neoantygeny) po-
tworowych na szerszą skalę w praktyce kli-
wstałe w wyniku mutacji genu (np. K-ras
nicznej zawdzięczamy między innymi radio-
i EGFR w raku płuca i jelita grubego) lub
immunologii zastosowanej po raz pierwszy
aberracji chromosomalnych (np. powstanie
przez Bersona i Yallowa w 1968 roku, jak
białka Bcr-Abl w przewlekłej białaczce szpi-
również odkryciu przeciwciał monoklonal-
kowej). Markery wspólne są wytwarzane
nych przez Köhlera i Milsteina w 1975 roku.
przez komórki nowotworowe oraz prawidło-
Odkrycia te zapewniły dostępność niezwykle
we gamety i komórki łożyska (np. antygen
czułych metod badawczych, pozwalających
MAGE w czerniaku lub hCG w nasieniaku
na wykrycie niemierzalnych dotąd ilości sub-
i raku kosmówki). Nowotworowe antygeny
stancji, które potencjalnie mogłyby być uży-
różnicowania występują, choć w mniejszym
te do celów diagnostycznych. Niestety, mar-
stężeniu, w prawidłowych tkankach, z któ-
kery nowotworowe w większości przypad-
rych rozwija się nowotwór. Należą tu białka
ków cechują się stosunkowo niską specyficz-
gp100 i tyrozynaza, syntetyzowane przez
nością (w wielu łagodnych schorzeniach
komórki czerniaka i przez prawidłowe me-
wynik testu badania może być pozytywny)
lanocyty oraz glikoproteinę nabłonka kana-
oraz czułością (nie u wszystkich pacjentów
lików gruczołu krokowego (PSA, prostate-
z określonym nowotworem złośliwym
specific antigen), wytwarzaną w dużym stęże-
stwierdza się obecność markera, stąd nega-
niu przez komórki raka prostaty. Antygeny
tywny wynik badania nie wyklucza choro-
powszechnie występujące pojawiają się
by) [9, 12]. Ponieważ nie ma dotychczas mar-
w wielu prawidłowych tkankach, jednak
kera nowotworowego, który cechowałby się
pewne typy nowotworów wytwarzają je
100-procentową czułością oraz swoistością,
w bardzo wysokich stężeniach. Należą tu an-
oznaczanie markerów pozostaje metodą
tygeny płodowo-zarodkowe, takie jak CEA
wspomagającą diagnostykę oraz monitoro-
i AFP, produkowane powszechnie przez kowww.fmr.viamedica.pl
Radosław Mlak i wsp.
Czynniki biochemiczne i genetyczne
w diagnostyce i prognozowaniu
przebiegu chorób nowotworowych
Tabela 1
Markery użyteczne w diagnostyce chorób nowotworowych człowieka
Biochemiczne
markery
nowotworowe
Nowotwór
Molekularne
markery
nowotworowe
Nowotwór
CEA
Rak jelita grubego, rak wątroby, rak trzustki,
rak żołądka, rak płuca, rak sutka, rak tarczycy
EGFR
Rak płuca, rak jelita grubego, rak trzustki,
rak gruczołu krokowego, rak głowy i szyi
AFP
Rak wątroby, nienasieniakowe guzy jądra
HER2
Rak sutka, rak płuca
b-hCG
Choriocarcinoma, guzy zarodkowe jądra
K-ras
Rak jelita grubego, rak głowy i szyi
CA15.3
Rak sutka
ERCC1
Rak płuca, rak jelita grubego
CA19.9
Nowotwory trzustki i dróg żółciowych
BRCA1
Rak sutka, rak płuca
Większość nowotworów człowieka
CA125
Rak jajnika
P53
CA72.4
Rak żołądka
PSA
Rak gruczołu krokowego
Objaśnienia skrótów znajdują się w tekście
Tabela 2
Zastosowanie oznaczania markerów nowotworowych w wybranych chorobach nowotworowych człowieka
Choroba
nowotworowa
Pomocne
w diagnostyce
Wartość
prognostyczna
Monitorowanie
Wartość
predykcyjna
Markery o niższej użyteczności
lub nowe markery w fazie
badań klinicznych
Rak wątroby
AFP, GGT
AFP
AFP, CEA
Raf, FLT-3 i RET,
VEGFR -1, -2, -3,
PDGFR-B, c-KIT
GGT mRNA, GPC3, hTERT,
VEGF, AFP mRNA, MAGE-1
Rak piersi
CA 15-3, BRCA1,
BRCA2
ER, PgR, HER-2,
BRCA1, p53,
uPA, PAI-1
CA 15-3, CEA
HER-2, ER, PgR, CA 15-3,
BRCA1, ERCC1, p53,
MUC-1
c-myc, N-myc, int2, CA 549,
CA 27.29, MCA, NBR1, NBR2, VEGF,
Ki67, cyclin D, cyclin E, p27, p21
Rak płuca
TPA, NSE, SCC,
CYFRA21.1
CYFRA21.1
CEA, NSE,
CYFRA21.1
ProGRP
EGFR, ERCC1, RRM1,
C-RAF, B-RAF, VEGF,
PI3K/AKT, ICAM
PTEN, BRCA1, P53, P27, HER-2,
b Tubulina
Rak prostaty
PSA, cPSA,
%fPSA+ DRE,
PAP
PSA, cPSA,
PSMA, PSCA
PSA, cPSA
PAP, AR, PI3K/AKT, PTEN,
Bcl2, EGFR, Her2
EPCA-2, BRCA2, ER, GSTP-1,
p27, p53, VEGF, HPC1, PcaP,
PCGEM1
Rak jelita
grubego
CEA, MSI, K-ras,
APC, MLH1/
/MSH2/MSH6
CEA, K-ras,
MTHFR, VEGF
CEA
EGFR, K-ras, ERCC1, p53,
MSI, VEGF, Bcl2, DPD,
TS, TP
CA19.9, CA242, PTEN, BRAF, CIN,
PMS1, PMS2, p16, p14, GSTP1,
TYMS-ER, UGT1A1, ABCB1
Rak trzustki
CA19.9
CA19.9, CP
CA19.9, CEA
VEGF, EGFR, K-ras, Ki-67,
PI3K, PTEN, BRCA2
CHI3L1, p16, p53, ERBB2,
katepsyna D, FANCC, FANCG,
FBXW7, BAX, RB1
Objaśnienia skrótów znajdują się w tekście
mórki płodu, a u osób dorosłych pojawiają-
nia czynników wzrostu (np. naskórkowego
ce się w różnych tkankach pod wpływem pro-
[EGF, epidermal growth factor], insulinopo-
cesów zapalnych, naprawczych lub nowotwo-
dobnego [IGF-1, insulin-like growth factor],
rowych. Istnieją też nieswoiste markery no-
śródbłonka naczyniowego [VEGF, vascular
wotworowe, takie jak: wzmożona odpowiedź
endothelial growth factor), enzymów i izoen-
immunologiczna (zmiany w stężeniu cytokin,
zymów (LDH), ekotopowo wytwarzanych
białek ostrej fazy, molekuł adhezyjnych, eks-
hormonów (np. parathormon w raku płuca)
presji receptorów dla cytokin), wzrost stęże-
i pierwiastków śladowych (tab. 2) [9, 15].
Forum Medycyny Rodzinnej 2010, tom 4, nr 2, 122–134
127
WYBRANE
PROBLEMY
KLINICZNE
CZYNNIKI BIOCHEMICZNE
Alfa-fetoproteina
czynnik przyrostu w czasie, co jest związane
z dynamiką procesu nowotworowego [17].
Alfa-fetoproteina ulega ekspresji w wątrobie i przewodzie pokarmowym płodu, a tak-
Pozostałe antygeny nowotworowe
że w błonie woreczka żółtkowego. U osób
Większość użytecznych klinicznie antyge-
dorosłych obecność wysokiego stężenia
nów nowotworowych to mucyny. Zalicza się
AFP w surowicy ściśle wiąże się z nowotwo-
tu między innymi: CA19, CA50, CA72.4,
rem złośliwym wątroby (70% pacjentów).
CA15.3, MCA, CA549, CTA, CA125, SCC,
Podwyższone stężenie obserwuje się również
TPA, PSA. Możliwość wykorzystania w dia-
w nowotworach jajników i jąder z wyjątkiem
gnostyce tych antygenów wiąże się ze zmia-
nasieniaków oraz w raku kosmówki. Rzad-
nami w strukturze łańcucha glikoproteino-
ko wykrywa się wysokie stężenie AFP u pa-
wego i powstawaniu nowych epitopów (do
cjentów z rakiem płuca czy przewodu pokar-
ich wykrywania służą swoiste przeciwciała
mowego. Różne stężenia notuje się w mar-
monoklonalne) zachodzących w kolejnych
skości wątroby lub u chorych na przewlekłe
etapach onkogenezy.
zapalenie wątroby, pęcherzyka żółciowego
i jelit [16].
CA19.9
Jest to sializowana forma antygenu grupo Antygeny karcyno-embrionalne
wego krwi Lewis-Le(a), która u zdrowych
Antygeny CEA stanowią dużą rodzinę gliko-
osób może normalnie występować w niektó-
protein (36 białek) związanych z błoną ko-
rych tkankach. Osoby o grupie krwi Le(a)
mórkową o strukturze zbliżonej do immuno-
ujemnej są genetycznie niezdolne do eks-
globulin. Pierwotnie uznawano CEA za spe-
presji CA19.9. Wzrost ekspresji tego antyge-
cyficzny dla jelita grubego marker nowotwo-
nu jest obserwowany w przebiegu kilku no-
rowy. Nieco później okazało się jednak, że
wotworów, szczególnie gruczolakoraków
występuje on również w wielu innych scho-
(rak trzustki i jelita grubego). W przypadku
rzeniach (wrzodziejące zapalenie jelita gru-
raka trzustki 70–100% chorych wykazuje
bego, przewlekłe zapalenie trzustki), a na-
podwyższone stężenie CA19.9 w surowicy
wet u zdrowych osób (ciąża). Dodatkowo
krwi. Marker ten jest użyteczny w monitoro-
podwyższone stężenie tego antygenu może
waniu przebiegu leczenia tego schorzenia,
występować w wielu innych nowotworach,
a jego stężenie koreluje ze stadium zaawan-
w tym: wątroby, płuca, odbytu, trzustki, pier-
sowania nowotworu. Bardzo wysokie stęże-
si oraz tarczycy, co znacznie zmniejszyło uży-
nie markera (> 1000 j./I) wiąże się zazwyczaj
teczność oznaczania tego markera w onko-
z ograniczeniem radykalności terapii (guz
logii. W praktyce klinicznej zastosowanie
nieoperacyjny). Testy diagnostyczne oparte
CEA ogranicza się głównie do wykrywania
na oznaczeniu antygenu CA19.9 cechuje jed-
wznowy w raku jelita grubego oraz odbytu
nak niska swoistość związana ze wzrostem
po leczeniu chirurgicznym (czułość 75%).
stężenia tego czynnika w wielu schorzeniach
Przedoperacyjne stężenie CEA koreluje ze
— stany zapalne trzustki i wątroby [18].
stadium zaawansowania nowotworu i stop-
128
niem jego unaczynienia. Blisko 95% chorych
CA15.3
z przerzutami raka jelita grubego do wątro-
Jest jedną z najpowszechniej oznaczanych
by i 25–50% z przerzutami do innych narzą-
mucyn w raku piersi, cechuje ją jednak dość
dów ma podwyższone stężenie CEA w suro-
niska specyficzność. Wzrost stężenia CA15.3
wicy krwi. Wyższą wartość kliniczną od war-
obserwowany jest w wielu nowotworach,
tości bezwzględnej tego markera ma współ-
między innymi żołądka, jelita grubego, płuc,
www.fmr.viamedica.pl
Radosław Mlak i wsp.
Czynniki biochemiczne i genetyczne
w diagnostyce i prognozowaniu
przebiegu chorób nowotworowych
trzustki, jajników, a także u około 10% zdro-
nadto u zdrowych kobiet stężenie tego anty-
wych kobiet (bez związku z ciążą i karmie-
genu jest uzależnione od stanu hormonalne-
niem piersią), jak również u około 40% osób
go. Wykazano, że stężenie antygenu korelu-
ze schorzeniami łagodnymi (np. przewlekłe
je ze stopniem zaawansowania raka jajnika
zapalenie wątroby). W związku z tym nieza-
i szyjki macicy (przerzuty do węzłów chłon-
lecane jest stosowanie CA15.3 w celach
nych i odległe), jak również z odsetkiem
przesiewowych lub we wczesnej diagnosty-
5-letniego przeżycia. Niskie stężenie CA125
ce raka piersi. Wysokie stężenie tego anty-
jest korzystnym czynnikiem prognostycznym
genu wiąże się zazwyczaj z gorszym rokowa-
w tych nowotworach. Marker ten jest dodat-
niem. Podjęto próby aplikacji pomiaru
kowo niezależnym prognostykiem wznowy
CA15.3 w surowicy krwi w celu monitorowa-
nowotworu. Wykazano, że wzrost stężenia
nia pacjentek z wysokim ryzykiem nawrotu
antygenu po terapii wyprzedzał średnio
raka piersi po leczeniu operacyjnym. Jednak
o 6 miesięcy kliniczne objawy nawrotu cho-
w 1996 roku Amerykańskie Towarzystwo
roby nowotworowej [21].
Onkologii Klinicznej opublikowało praktyczny przewodnik na temat użyteczności
CZYNNIKI MOLEKULARNE
markerów nowotworowych, według którego
Powstanie komórki nowotworowej uzależ-
CA15.3 nie jest czułym wskaźnikiem wystę-
nione jest od zaburzenia równowagi trzech
powania mikroprzerzutów, a jego badanie
procesów: proliferacji, różnicowania i apop-
generuje dużą liczbę fałszywie pozytywnych
tozy. Największą rolę wśród czynników
i negatywnych wyników. Informacje płyną-
wpływających na nadmierną proliferację jest
ce z oznaczeń tego markera są użyteczne,
wysoka aktywność onkogenów (np. K-ras,
gdy stężenie CA15.3 po 30 dniach od ope-
EGFR, HER2) wywołana ich mutacją. Róż-
racji wzrasta 3-krotnie nawet, jeżeli jest on
nicowanie komórek nowotworowych zostaje
zbliżony
referencyjnych.
zahamowane na wczesnych etapach dojrze-
W celu monitorowania skuteczności che-
wania i może być uzależnione od zaburzeń
mioterapii należy dokonać pomiaru stęże-
ekspresji receptorów dla hormonów i innych
nia CA15.3 co najmniej 3 miesiące przed
czynników wzrostu na powierzchni komór-
rozpoczęciem leczenia. Następnych pomia-
ki nowotworowej. Zahamowanie apoptozy
rów dokonuje się w trakcie leczenia i po
zależy od wadliwej ekspresji genów supreso-
jego zakończeniu [19, 20].
rowych (np. p53, BRCA-1) lub nadmiernej
CA125
Wspólną cechą wymienionych markerów
Największą użyteczność badania stężenia
nowotworowych jest konieczność ich ozna-
CA125 obserwuje się w diagnostyce raka jaj-
czania w komórkach nowotworowych i wy-
nika. Część wyników badań klinicznych
stępowanie problemów związanych z do-
wskazuje również na pewną przydatność
stępnością materiału do badania.
do
wartości
antyapoptotycznych onkogenów (np. Bcl-2).
oznaczania tego markera w diagnostyce no-
Pomimo faktu coraz powszechniejszego
wotworów złośliwych wątroby, płuc, jelita
wykorzystania tak zwanych klasycznych
grubego, trzustki oraz macicy. Około 80%
markerów nowotworowych (CEA, CA15.3,
dorosłych kobiet z rakiem jajników ma pod-
CA125, AFP itd.), onkolodzy coraz częściej
wyższone stężenie CA125. Ponad 50% cho-
sięgają do badań genetycznych. Markery
rych z wysokim stężeniem CA125 ma nowo-
molekularne, takie jak mutacje w istotnych
twór złośliwy, natomiast jedynie u 5% z ta-
dla karcynogenezy genach, mogły być wykry-
kim stężeniem antygenu stwierdzono roz-
te dzięki opracowanej w 1984 roku przez Ka-
rost łagodny (diagnostyka różnicowa). Po-
ry’ego Mullisa technice łańcuchowej reakcji
Forum Medycyny Rodzinnej 2010, tom 4, nr 2, 122–134
Pomimo faktu coraz
powszechniejszego
wykorzystania tak
zwanych klasycznych
markerów
nowotworowych
onkolodzy coraz częściej
sięgają do badań
genetycznych
129
WYBRANE
PROBLEMY
KLINICZNE
polimerazy (PCR, polymerase chain reac-
grubego odznaczali się słabszą odpowiedzią
tion) oraz technice sekwencjonowania DNA
na leczenie cetuksymabem — przeciwcia-
opisanej przez Frederika Sangera w 1981
łem monoklonalnym blokującym zewnątrz-
roku. Uzupełnieniem tych metod są wszel-
komórkową domenę EGFR. Natomiast
kie modyfikacje metody immunohistoche-
wartość predykcyjna mutacji K-ras w lecze-
mii (IHC, immunohistochemistry), za po-
niu inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR
mocą których określa się ekspresję białek
(EGFR-TKI, epidermal growth factor recep-
w komórkach nowotworowych [22, 23].
tor tyrosine kinase inhibitor) w niedrobnoko-
Obecnie najistotniejsze zarówno z praktycznego, jak i naukowego punktu widzenia
mórkowym raku płuca nie została dowiedziona [24, 25].
jest określenie czynników determinujących
odpowiedź na zastosowane leczenie. W wie-
W wielu schorzeniach
nowotworowych
charakterystyka
molekularna komórek
nowotworowych pozwala
również na ocenę
możliwości zastosowania
tak zwanych terapii
celowanych opartych na
lekach, które działają
wybiórczo na komórki
nowotworowe
HER2
lu schorzeniach nowotworowych charakte-
Receptor ten jest kodowany przez onkogen
rystyka molekularna komórek nowotworo-
ErbB2 i należy do rodziny receptorów HER
wych pozwala również na ocenę możliwości
(human epidermal growth factor receptors).
zastosowania tak zwanych terapii celowa-
Receptor HER2 tworzy homo- lub hetero-
nych opartych na lekach, które działają wy-
dimery z innymi członkami rodziny HER
biórczo na komórki nowotworowe. Terapię
(EGFR, ErbB3, ErbB4), co prowadzi do fos-
taką cechuje stosunkowo duża skuteczność
forylacji wewnątrzkomórkowej domeny re-
oraz względnie mała liczba powikłań, która
ceptora. Fosforylacja powoduje aktywację
znacząco wzrasta po zastosowaniu standar-
szlaku sygnałowego inicjującego prolifera-
dowej radioterapii lub chemioterapii. Nie-
cję i zahamowanie apoptozy komórek. Nad-
jednokrotnie wybór między mniej lub bar-
mierna aktywacja tego szlaku wiąże się
dziej intensywną terapią podyktowany jest
z występowaniem oporności na terapię hor-
obecnością lub brakiem określonych czynni-
monalną w raku sutka. W związku z tym
ków prognostycznych, a przede wszystkim
amplifikacja lub nadekspresja onkogenu
predykcyjnych.
HER2 stanowi ważny czynnik predykcyjny
w wielu terapiach systemowych stosowanych
ONKOGENY
K-ras
130
w inwazyjnym raku piersi. Obiecujące wyniki
dało zastosowanie terapii celowanej — prze-
Białko Ras bierze udział w przekazywaniu
ciwciała monoklonalnego anty-HER2 (tra-
sygnałów mitogennych. Mutacja onkogenu
stuzumab) u kobiet chorych na raka piersi
K-ras w kodonie 12, 13 i 61 skutkuje nad-
wykazujących nadekspresję HER2. Podob-
mierną aktywnością Ras i zwiększonym po-
ne wyniki uzyskano w leczeniu lapatynibem
tencjałem podziałowym komórek nowotwo-
— pierwszym w Polsce podwójnie (anty-
rowych. Ma to miejsce w raku płuca, głowy
EGFR i anty-HER2) celowanym drobno-
i szyi, jelita grubego. Chorzy z mutacjami
cząsteczkowym lekiem stosowanym łącznie
w genie K-ras odznaczają się zazwyczaj gor-
z kapecytabiną. Terapię lapatynibem zaleca
szym rokowaniem i często szybszą progresją
się w przypadku przerzutowego raka piersi
choroby. Ponadto aktywacja szlaku sygnało-
lub w późnych stadiach zaawansowania no-
wego, w którym bierze udział Ras, prowadzi
wotworu u chorych z nadekspresją HER2.
do uniezależnienia komórki od przekaźnic-
Wyniki ostatnich badań dotyczących zabu-
twa sygnałowego pochodzącego z recepto-
rzeń w obrębie genu HER2 w raku płuca
rów błonowych, a w konsekwencji warunku-
wskazują na wartość prognostyczną i predyk-
je oporność na terapię anty-EGFR. Chorzy
cyjną tego markera również w tym typie no-
z mutacjami K-ras w komórkach raka jelita
wotworu [26].
www.fmr.viamedica.pl
Radosław Mlak i wsp.
Czynniki biochemiczne i genetyczne
w diagnostyce i prognozowaniu
przebiegu chorób nowotworowych
EGFR
BRCA1 wykazują ekspresję cytokeratyn 5/6
Zaburzenia w ekspresji EGFR (HER1)
oraz 14 oraz brak receptorów estrogeno-
wiążą się z patogenezą wielu nowotworów.
wych. Dodatkowo stwierdza się w nich za-
Wywołują nadmierną proliferację komórek
zwyczaj zaburzenia w ekspresji EGFR, a tak-
i upośledzenie ich apoptozy. Mutacje w ob-
że wysoki odsetek mutacji w genie supreso-
rębie genu EGFR warunkują skuteczność
rowym p53 (zespół predyspozycji do wystą-
leczenia EGFR-TKI w niedrobnokomórko-
pienia nowotworów — Li-Fraumeni). Ko-
wym raku płuca (drobnocząsteczkowe leki
biety, u których wykryto mutację genu
— erlotynib i gefitynib). Są to między inny-
BRCA1, cechuje zwykle gorsze rokowanie.
mi: 19 rodzajów delecji w egzonie 19, substy-
Ponadto proces nowotworowy rozpoczyna
tucja L858R w eksonie21 oraz substytucja
się u nich w młodszym wieku niż u osób
G719X w egzonie 18. Mutacje występują
z dzikim typem genu [27].
u około 10% chorych rasy białej oraz
Wszystkie te obserwacje czynią z ozna-
u 30–40% chorych rasy żółtej. W badaniach
czania mutacji w genie BRCA1 użyteczne
dowiedziono, że pacjenci z mutacją charak-
badanie w diagnostyce i prognozowaniu
teryzują się znacznie wyższym odsetkiem od-
przebiegu raka sutka. Nie można też zapo-
powiedzi na leczenie niż pacjenci z dzikim
minać, że wysoka zdolność komórek nowo-
typem genu (70–80% v. 1–7%). Z kolei mu-
tworowych do naprawy DNA, w którym
tacja T790M w egzonie 20 genu EGFR, jak
uczestniczy białko BRCA1, jest jedną z przy-
również liczne insercje w tym egzonie, wa-
czyn nieskuteczności cytostatyków, działają-
runkują wtórną oporność na leczenie. Mu-
cych na zasadzie uszkadzania podwójnej
tacje te powodują zmianę konformacji kie-
helisy. Wysoka ekspresja BRCA1 oraz enzy-
szonki dla ATP w domenie kinazy tyrozyno-
mu egzonukleazy o nazwie ERCC1, jest czu-
wej, co powoduje ułatwione lub utrudnione
łym, niekorzystnym czynnikiem predykcyj-
dopasowanie się leku. Dochodzi do zablo-
nym w terapii cisplatyną i karboplatyną oraz
kowania lub uaktywnienia szlaku sygnało-
skłania do zastosowania chemioterapii
wego komórki, w którym uczestniczą między
opartej na cytostatykach, blokujących wrze-
innymi p83, PI3K, p110, powodujące zabu-
ciono podziałowe (alkaloidy vinca i taksa-
rzenia apoptozy i proliferacji komórek no-
ny). Co więcej, mutacje w genie BRCA1 są
wotworowych [27].
jednym z najpowszechniej używanych markerów ryzyka wystąpienia raka sutka i narzą-
GENY SUPRESOROWE
BRCA1
dów rodnych u kobiet, które posiadały krewne z tym typem nowotworu. Diagnoza zespo-
Gen supresorowy BRCA1 koduje proteinę
łu dziedzicznego (rodzinnego) (FCA, fami-
odpowiedzialną za regulację prawidłowej
lial cancer aggregation) występowania nowo-
homeostazy komórki. Białko BRCA1 może
tworów (CFS, cancer family syndrome) po-
aktywować transkrypcję i jest zaangażowa-
zwala na bardzo wczesne rozpoznanie raka
ne w procesy naprawy DNA i regulację cy-
sutka oraz podjęcie działań prewencyjnych,
klu komórkowego. Utrata funkcji białka
niedopuszczających do rozwoju tej choroby.
BRCA1, na przykład w wyniku mutacji,
Wśród innych genów, których mutacje
skutkuje niestabilnością chromosomową,
sprzyjają rozwojowi FCA oraz chorób o pod-
co w konsekwencji prowadzi do rozpoczę-
łożu autoimmunologicznym, należy wymie-
cia procesu nowotworowego. Mutacja
nić: CHEK2 — rak sutka i prostaty, NOD2
BRCA1 jest bardzo często wykrywana
— nieswoiste zapalenie jelit, MSH2 i MLH1
u kobiet chorych na raka piersi. Nowotwo-
— dziedziczny rak jelita grubego niezwiąza-
ry piersi ze stwierdzoną mutacją genu
ny z polipowatością [28–30].
Forum Medycyny Rodzinnej 2010, tom 4, nr 2, 122–134
131
WYBRANE
PROBLEMY
KLINICZNE
p53
Gen supresorowy p53 koduje czynnik trans-
wiedniej, zindywidualizowanej i skutecznej
terapii [31, 32].
krypcyjny odpowiedzialny za prawidłową
ekspresję wielu innych genów zaangażowanych między innymi w regulację cyklu ko-
MARKERY RÓŻNICOWANIA
ER i PgR
mórkowego, procesy apoptozy oraz napra-
Ekspresja receptorów dla estrogenu (ER)
wy DNA. W prawidłowych warunkach stęże-
i progesteronu (PgR) jest oznaczana w raku
nie tego czynnika jest niskie, jednak pod
piersi. Nieprawidłowa budowa i funkcja tych
wpływem uszkodzenia DNA przez karcyno-
receptorów jest czynnikiem odpowiedzial-
geny stabilizuje się i akumuluje, co prowa-
nym za rozwój hormonozależnych nowotwo-
dzi do zatrzymania cyklu komórkowego
rów piersi. Ze względu na niski procent od-
i apoptozy. Dzięki procesowi apoptozy moż-
powiedzi na terapię endokrynną (ok. 33%)
liwa jest eliminacja uszkodzonych komórek
zaistniała potrzeba wyselekcjonowania gru-
i utrzymanie homeostazy organizmu. W ko-
py pacjentek, które odniosą korzyść z tera-
mórkach nowotworowych p53 jest nieaktyw-
pii. Do metod oznaczania ER i PgR w tkan-
ne, co prowadzi do zahamowania apoptozy,
ce nowotworowej, które znalazły zastosowa-
wzrostu proliferacji, a w konsekwencji po-
nie w praktyce klinicznej, należą: metoda
woduje niekontrolowany wzrost zmienionej
LBA — próba wiązania liganiu oraz badanie
nowotworowo tkanki. Gen p53 podlega czę-
IHC. Terapia antyestrogenowa (np. tamok-
stym mutacjom, w wyniku czego ekspresji
syfen) prowadzi do zmniejszenia syntezy
ulega białko o nieprawidłowej strukturze
czynników wzrostu komórek oraz wzmaga
i upośledzonej zdolności wiązania się do
tworzenie receptorów progesteronowych.
DNA. Mutacje w genie p53 zostały zidenty-
Skutkuje to zmniejszeniem zdolności do
fikowane niemal w każdym typie nowotwo-
podziału komórek nowotworowych estroge-
ru. W wielu chorobach nowotworowych zmu-
nozależnych. Jest to obecnie najskuteczniej-
towany gen p53 był wykrywany jeszcze w sta-
sza metoda leczenia w raku piersi. Obecność
nie przednowotworowym (dotyczy to szcze-
receptorów ER i PgR ma wysoką wartość
gólnie schorzeń rozwijających się w wyniku
predykcyjną w monitorowaniu odpowiedzi
działania karcynogenów). Mutacje w genie
na terapię hormonalną [33].
p53 podlegające dziedziczeniu objawiają się
zespołem chorobowym Li-Fraumeni.
Wartość prognostyczna mutacji genu p53
132
MOLEKULARNA DIAGNOSTYKA
ONKOLOGICZNA W POLSCE
została potwierdzona między innymi w raku
W Polsce zanotowano około 0,5–1 miliona
piersi i płuca. Jej obecność wiąże się z dwo-
nosicieli mutacji genowych, ściśle powiąza-
ma podtypami nowotworu o najgorszym ro-
nych z nowotworami o potwierdzonym pod-
kowaniu. Trwają badania nad terapiami
łożu genetycznym. Prawdopodobieństwo, że
ukierunkowanymi molekularnie, których
u tych osób rozwinie się nowotwór dziedzicz-
działanie skierowane jest na zmutowane
ny, sięga aż 90%. Często jednak jest ono niż-
białko p53 (PRIMA-1 oraz RITA). Leki te
sze, co jest uwarunkowane typem mutacji,
pozwalają przywrócić zdolność czynnika p53
obecnością genów modyfikujących, czynni-
do działania supresyjnego, powodując zmia-
kami środowiskowymi czy wreszcie rodza-
nę konformacji zmutowanego białka w kon-
jem genu, który uległ mutacji. Szacuje się, że
formację zbliżoną do czynnika powstałego
wśród chorych na nowotwory złośliwe
w wyniku ekspresji dzikiego genu p53.
5–10% stanowią osoby obarczone rodzinnie
W przyszłości oznaczanie mutacji genu p53
pewnymi cechami dziedziczonymi w sposób
może się okazać kluczowe w doborze odpo-
autosomalnie dominujący (co implikuje
www.fmr.viamedica.pl
Radosław Mlak i wsp.
Czynniki biochemiczne i genetyczne
w diagnostyce i prognozowaniu
przebiegu chorób nowotworowych
50-procentowe ryzyko wystąpienia nowo-
ekonomicznym nie miałoby to i tak przeło-
tworu u członków rodziny). Do tej grupy
żenia na konkretne wyniki stosowanej tera-
należą między innymi rak jelita grubego, rak
pii. Jeżeli jednak rozważymy liczbę osób,
sutka i rak jajnika. Kolejne 20–30% stano-
u których rokrocznie wykrywa się nowe no-
wią chorzy na nowotwory, których patogene-
wotwory, wówczas wczesne wykrycie nawet
za zależy od dziedziczenia wielogenowego.
niewielkiego procenta chorych stanowi
W przypadku osób, u których proces nowo-
ogromną liczbę ludzi, którzy zdiagnozowa-
tworowy jest wynikiem dziedziczenia zabu-
ni we wczesnym stadium mają ogromne
rzeń więcej niż jednego genu, ryzyko zacho-
szanse na radykalną terapię. Dodatkowo
rowania członków rodziny wynosi mniej niż
biorąc pod uwagę koszty wielomiesięczne-
10%. Członkowie rodzin dotkniętych zespo-
go leczenia chorych na nowotwory (nawet
łem dziedzicznej predyspozycji do nowotwo-
kilkadziesiąt tys. złotych), zastosowanie
rów wymagają stosowania rozszerzonych
diagnostyki molekularnej (od kilkuset zło-
programów badań kontrolnych rozbudowa-
tych do około 2 tys. złotych) wydaje się uza-
nych o specjalistyczne badania molekularne,
sadnione zarówno z punktu widzenia zdro-
wnikliwe badania kliniczne oraz obowiązko-
wia pacjenta, jak i ekonomii. Niestety,
we badanie rodowodów [34].
obecnie w naszym kraju tylko kilka labora-
Onkologiczna diagnostyka molekularna
toriów istniejących poza Centrami Onkolo-
wydaje się być obiecującym kierunkiem.
gii prowadzi profesjonalną diagnostykę
Przykładem wykorzystania możliwości ba-
molekularną.
dań molekularnych w diagnostyce jest dzia-
Kolejny problem to brak odpowiedniej
łalność Międzynarodowego Centrum No-
podstawy prawnej. Podmioty te są zazwyczaj
wotworów Dziedzicznych Pomorskiej Aka-
zlokalizowane w ośrodkach akademickich,
demii Medycznej w Szczecinie. Jednak przy
a diagnostyka molekularna jest tam prowa-
obecnym stanie służby zdrowia w Polsce
dzona dodatkowo w ramach wykonywanych
w najbliższym czasie diagnostyka molekular-
statutowo badań naukowych. Z tego wzglę-
na nie będzie miała zastosowania do wyko-
du prowadzone tam badania molekularne
nywanych na szeroką skalę badań przesie-
nie podlegają procedurom standaryzacji
wowych. W dobie światowego kryzysu tylko
i nie posiadają pełnoprawnej wartości dia-
nieliczne, bogate państwa są w stanie stoso-
gnostycznej (jak ma to miejsce w przypadku
wać bardzo drogie, wysoko specjalistyczne
laboratoriów diagnostycznych). Ze względu
badania diagnostyczne w profilaktyce nowo-
na niedostateczną regulację prawną zasad
tworów. Ponieważ stosunkowo niewielki od-
finansowania oraz rozliczania kosztów ana-
setek chorych z nowotworami wymaga do-
liz z ewentualnym usługobiorcą, badania
kładnej analizy molekularnej, stosowanie
molekularne w dalszym ciągu nie mają racji
zaawansowanych metod diagnostycznych
bytu poza lokalnymi szpitalami specjali-
w celach profilaktycznych skutkowałoby po-
stycznymi, przy których dany ośrodek aka-
noszeniem ogromnych kosztów. W ujęciu
demicki jest zlokalizowany [35].
PIŚMIENNICTWO
1.
Curado M.P., Edwards B., Shin H.R. i wsp. Can-
2.
Wojciechowska U., Didkowska J., Zatoński W. No-
cer Incidence in Five Continents. IARC Scientific
wotwory złośliwe w Polsce w 2006 roku. Biuletyn
Publication 2007; 9: 1–101.
Krajowego Rejestru Nowotworów 2008: 1–145.
Forum Medycyny Rodzinnej 2010, tom 4, nr 2, 122–134
133
WYBRANE
PROBLEMY
KLINICZNE
Horner M.J., Ries L.A.G., Krapcho M. i wsp. SEER
Cancer Statistics Review, 1975–2006, National
Cancer Institute. http://seer.cancer.gov/csr/
4.
gement of asymptomatic patients on follow-up for
Micheli A., Coebergh J.W., Mugno E. i wsp. Eu-
ovarian cancer with rising CA-125 concentra-
Oncol. 2003; 14 (5): 41–60.
termining sequences in DNA by primed synthe-
nień leczenia chorych na nowotwory złośliwe.
sis with DNA polymerase. J. Mol. Biol. 1975; 94
23. Bartlett J.M., Stirling D. A short history of the po-
ca — opóźnienia w procesie diagnostyczno-lecz-
lymerase chain reaction. Methods Mol. Biol.
600–610.
KRAS jako niezależny czynnik prognostyczny
Rachtan J., Brandys A. Wyniki badań nad przy-
u chorych z zaawansowanym rakiem okrężnicy
czynami opóźnień w leczeniu u chorych na raka
leczonych cetuksymabem. J. Clin. Onkol. 2008;
logicznych. Współczesna Onkologia 1999; 6:
9.
6 (3): 199–206.
25. Zhu CQ., da Cunha Santos G., Ding K. i wsp. Role
253–258.
of KRAS and EGFR as biomarkers of response to
Lindblom A., Liljegren A. Tumour markers in ma-
erlotinib in National Cancer Institute of Canada Cli-
lignancies. Clin. Rev. 2000; 320: 424–427.
nical Trials Group Study BR.21. J. Clin. Oncol. 2008;
Magdalenat H. Tumours markers in oncology:
past present and future. J. Immun. Meth. 1992;
150: 133–143.
10. Duffy MJ., Crown J. A personalized approach to
cancer treatment: how biomarkers can help. Clinical Chemistry 2008; 54 (11): 1770–1779.
26 (26): 4268–4275.
26. Prat A., Baselga J. The role of hormonal therapy
in the management of hormonal-receptor-positive breast cancer with co-expression of HER2.
Nat. Clin. Pract. Oncol. 2008; 5 (9): 531–542.
27. Rosell R., Taron M., Reguart N., Isla D., Moran T.
11. Pamies R.J., Crawford D.R. Tumor markers — an
Epidermal growth factor receptor activation: how
update. Cancers Screening and Diagnosis 1996;
exon 19 and 21 mutations changed our under-
1 (80): 185–199.
standing of the pathway. Clin. Cancer Res. 2006;
12. Sarandakou A., Protonotariou E., Rizos. Tumor
12 (24): 7222–7231.
markers in biological fluids associated with pre-
28. Ferla R., Calo V., Cascio S. i wsp. Founder muta-
gnancy. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2007; 44 (2):
tions in BRCA1 and BRCA2 genes. Ann. Oncol.
151–178.
2007; 18 (6): 93–98.
13. Bogusz D., Andrusiewicz M. Markery nowotwo-
29. James C.R., Quinn J.E., Mullan P.B., Johnston
rowe — podział i zastosowanie. Onkologia info
P.G., Harkin D.P. BRCA1, a potential predictive
2009; 1 (27): http://onkologia.resmedica.pl/
biomarker in the treatment of breast cancer.
2009/08/11/
14. Paduch R., Klatka J. Markery nowotworowe. Onkol. Pol. 2003; 2: 77–82.
15. Ławicki S., Mroczko B., Szmitkowski M. Markery
nowotworowe raka piersi. Postępy Hig. Med.
Dośw. 2004; 58: 292–300.
16. Zhou L., Liu J., Luo F. Serum tumor markers for
Oncology 2007; 12 (2): 142–150.
30. Pasz-Walczak G., Jesionek-Kupnicka D., Kubiak
R., Kordek R. Podstawowe mechanizmy kancerogenezy w jelicie grubym. Współczesna Onkologia 2004; 8 (6): 303–307.
31. Almazov V.P., Kochetkov D.V., Chumakov P.M.
The use of p53 as a tool for human cancer thera-
detection of hepatocellular carcinoma. World Jour-
py. Mol. Biol. (Mosk). 2007; 41 (6): 947–963.
nal of Gastroenterology 2006; 12 (8): 1175–1181.
32. Bertheau P., Espié M., Turpin E. i wsp. TP53 sta-
17. Duffy M.J. Carcinoembryonic antigen as a mar-
tus and response to chemotherapy in breast can-
ker for colorectal cancer: is it clinically useful?
Clinical Chemistry 2001; 47 (4): 624–630.
cer. Pathobiology 2008; 75 (2): 132–139.
33. Van Den Bossche B., Van Belle S., De Winter F.,
18. Fry LC., Mönkemüller K., Malfertheiner P. Mole-
Signore A., Van de Wiele C. Early prediction of
cular markers of pancreatic cancer: development
endocrine therapy effect in advanced breast can-
and clinical relevance. Langenbecks Arch. Surg.
cer patients using 99mTc-depreotide scintigra-
2008; 393 (6): 883-890.
phy. J. Nucl. Med. 2006; 47 (1): 6–13.
19. Molina R., Barak V., van Dalen A. i wsp. Tumor
34. Jakubowska A., Dębniak T., Byrski T. i wsp. Ge-
markers in breast cancer — European Group on
netyka we wczesnej diagnostyce nowotworów.
Tumor Markers recommendations. Tumour Biol.
2005; 26 (6): 281–293.
134
2003; 226: 3–6.
24. Licvre A., Bachet J.B., Boige V. i wsp. Mutacje
Pawlicki M., Żuchowska-Vogelgesang B., Rysz B.,
piersi z próbą oceny wpływu czynników psycho-
8.
(3): 441–448.
Radzikowska E., Roszkowski K., Głaz P. Rak płuniczym. Pneumol. Alergol. Pol. 2001; 69 (11–12):
7.
tions. Lancet Oncol. 2007; 8 (9): 813–821.22.
22. Sanger F., Coulson A.R. A rapid method for de-
Pawlicki M., Michalczyk A. Badania przyczyn opóźWspółczesna Onkologia 2005; 9 (5): 191–195.
6.
15–22.
21. Goonewardene T.I., Hall M.R., Rustin G.J. Mana-
1975_2006/
ropean health systems and cancer care. Ann.
5.
cancer. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2004; l:
^
3.
Współczesna Onkologia 2000; 4 (5): 186–189.
35. Pierzchalski P., Zazula M., Stój A. i wsp. Czy on-
20. Seregni E., Coli A., Mazzucca N. Italian Group
kologiczna diagnostyka molekularna jest po-
RIA-IRMA Test, Italian Association of Nuclear
trzebna? Kardiochirurgia i Torakochirurgia Pol-
Medicine. Circulating tumour markers in breast
ska 2009; 6 (1): 65–67.
www.fmr.viamedica.pl