Syntezy substancji leczniczych. Synteza morfiny i kodeiny.

SYNTEZY
MORFINA
Otrzymywanie Morfiny metodą Kabay’a opracowaną w 1927 roku.
Makowiny, czyli suche, dojrzałe i opróŜnione z nasion torebki maku (wraz z szypułkami) są źródłem
tych samych alkaloidów co opium. Polski mak choć zawiera tylko 0,16-0,18 % morfiny, inne maki do
0,5 %, jest równieŜ przerabiany na ten opiat. Warto wspomnieć Ŝe Prof. Stanisław Biniecki wraz z
kierowanym przez siebie zespołem prowadził prace badawcze nad zagadnieniami technologii izolacji
alkaloidów słomy makowej z róŜnych gatunków maku uprawianego w naszym kraju (lata 50-te XX
wieku).
Morfina w roztworach bardziej stęŜonych niŜ 1% roztwór HCl ulega rozkładowi. Kabay zastosował
3% wodny roztwór NaHSO3 o pH zbliŜonym do 1% HCl .Rozwór tej soli w czasie długiej ekstrakcji na
zimno zapobiega utlenianiu jako środek redukujący wstrzymując tym samym rozwój pleśni. Obecnie
stosuje się racej roztwór SO2 o stęŜeniu 0,5 -1,0 %.
1. Rozdrobnienie makówek – zwiększenie powierzchni ekstrakcji
2. 7 x ekstrakcja na zimno w/w opisanym roztworem kwasu siarkawego lub jego soli ( met.ciągła
przeciwprądowa).
o
3. Zagęszczenie wodnych roztworów soli alkaloidów na wyparkach próŜniowych w temp.ok.60 C
pod ciśnieniem zmniejszonym do 50-60 mmHg ( mogą mieć zastosowanie aparaty wyparne
Kestnera). Ze 100 kg słomy makowej otrzymujemy po zatęŜniu ok. 80 kg ekstraktu o pH ok. 4.
4. Ekstrakty doprowadzmy mlekiem wapiennym do pH ok. 6.
5. Filtracja na prasach
6. Ponowne podgęszczenie do konsystencji przypominającej dŜem.
7. Doprowadzenie ługiem sodowym do pH 7 ( nie więcej bo morfina zawierająca grupę fenolową
moŜe przejść w sól sodową ).
8. Ekstrakcja mieszaniną benzen/etanol 3/2 v/v. ( Przechodzą tylko alkaloidy zasady. Substancje
balastowe i sole takie jak CaSO3 ,NaHSO3 pozostają w warstwie wodnej).
9. Wyciągi organiczne-ekstrakty zakwaszamy 5% H2SO4 do pH 6.
o
10. Oddestylowujemy benzen/etanol/wodę w postaci azeotropowej w temp. ok. 50 C .
Pozostałość to siarczany alkaloidów tzw. SAK.
11. Roztwór ten alkalizujemy NaOH do pH 10 ( przejście morfiny w rozpuszczalną w wodzie sól
sodową) i dodajemy siarczanu amonowego. Wówczas pH spada z 10 do 8, powstaje Na2SO4
i amoniak. Amoniak powoduje wytrącenie morfiny a świetnie rozpuszczalny w wodzie siarczan
sodowy ułatwia to zadanie ( wysalanie).
12. Odsączamy surową morfinę i przemywamy wodą od soli nieorganicznych.
13. Surową MORFINĘ rozpuszczamy na ciepło w bardzo rozcieńczonym kwasie siarkowym
Dodajemy węgla aktywnego i sączymy na gorąco. Do ochłodzonego przesączu dodajemy
amoniaku i sączymy wytrąconą morfinę zasadę. Czynność tę – przejście siarczan- wolna
zasada powtarzamy kilkakrotnie.
Oczyszczanie moŜna prowadzić równieŜ na jonitach.
KODEINA
Jest to eter metylowy morfiny. Powstaje przez O – alkilowanie grupy OH – fenolowej. PoniewaŜ w
cząsteczce morfiny jest równieŜ III rzędowy azot dlatego nie moŜemy alkilować ani halogenkiem
alkilowym ani ( CH3 )2SO4 prowadziłoby to bowiem do czwartorzędowania azotu. Z wyboru więc
stosujemy selektywny czynnik alkilujący - chlorek trójmetylofenyloamoniowy.
Otrzymujemy go z aniliny przez metylowanie metanolem w obecności kwasu siarkowego ( wiązanie
wody). Z kolei dimetyloanilinę w autoklawie poddajemy działaniu CH3Cl przez ok. 12 godzin w
o
temperaturze 100-120 C. Po ochłodzeniu i redukcji ciśnienia, otwieramy autoklaw, odsączamy na
nuczy białe kryształy chlorku trójmetylofenyloamoniowego, które po wysuszeniu przechowujemy w
szczelnych pojemnikach ( związek higroskopijny).
NH
2
2 CH OH
3
H SO
2
4
1.
+
N
N
CH Cl gaz
3
autoklaw
W autoklawie umieszczamy morfinę ( 10 kg ), etanol, EtONa.
2. Po utworzeniu soli sodowej morfiny dodajemy czynnik alkilujący – chlorek trójmetylo
fenyloamoniowy , ogrzewamy przez kilka godzin i pozostawiamy na noc.
3. Dodajemy wody i oddestylowujemy azeotropowo etanol.
4.
Rozcieńczonym kwasem siarkowym zobojętniamy pozostałość i przez mieszaninę
przepuszczamy parę wodną w celu usunięcia dimetyloaniliny.
5.
Następnie alkalizujemy NaOH. Kodeina pozostaje w postaci zasady , nieprzereagowana morfina przechodzi w rozpuszczalną w wodzie sól sodową.
6.
Ekstrakcja kodeiny benzenem.
7.
Reekstrakcja wyciągów benzenowych 5 % H2SO4 , do którego przechodzi kodeina
w postaci siarczanu.
8.
Oczyszczenie z C aktywnym a po dodaniu ługu przeprowadzenie w wolną zasadę.
9.
Po odsączeniu, rozpuszczenie w etanolu i dodanie kwasu fosforowego w celu otrzymania fosforanu KODEINY - postaci farmakopealnej.
Cl
-