CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO Niniejszy

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie
zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego
personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane.
Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Decilosal, 100 mg, tabletki
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jedna tabletka zawiera 100 mg cylostazolu (Cilostazolum).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka
Białe, okrągłe tabletki o średnicy około 8 mm, z linią podziału po jednej stronie.
Tabletki można podzielić na równe dawki.
4.
4.1
SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
Wskazania do stosowania
Decilosal jest wskazany do stosowania w celu uzyskania poprawy w zakresie maksymalnego dystansu
marszu bez wystąpienia bólu u pacjentów z chromaniem przestankowym, u których nie stwierdza się
bólu spoczynkowego ani nie ma objawów martwicy tkanek obwodowych (II stopień choroby tętnic
obwodowych wg Fontaine’a).
Decilosal jest lekiem drugiego rzutu dla pacjentów, u których modyfikacje stylu życia (w tym
zaprzestanie palenia tytoniu i [nadzorowane] programy ćwiczeń) oraz inne odpowiednie interwencje
nie złagodziły w wystarczającym stopniu objawów chromania przestankowego.
4.2
Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Zalecana dawka cylostazolu wynosi 100 mg dwa razy na dobę. Cylostazol należy przyjmować
30 minut przed śniadaniem i kolacją. Wykazano, że przyjmowanie cylostazolu z posiłkiem zwiększa
maksymalne stężenie cylostazolu w osoczu (Cmax), co może powodować większą częstość działań
niepożądanych.
Leczenie cylostazolem powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu chromania
przestankowego (patrz też punkt 4.4).
Lekarz powinien ponownie ocenić stan pacjenta po 3 miesiącach leczenia, aby w razie niedostatecznej
skuteczności terapii lub braku złagodzenia objawów przerwać stosowanie cylostazolu.
1
MT/H/0161/IA/001
Pacjenci otrzymujący cylostazol powinni kontynuować modyfikację stylu życia (przerwanie palenia
tytoniu i ćwiczenia) oraz leczenie farmakologiczne (tj. leczenie zmniejszające stężenie lipidów
i przeciwpłytkowe) w celu zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Cylostazol nie
zastępuje takich metod terapeutycznych.
U pacjentów otrzymujących leki silnie hamujące CYP3A4, na przykład niektóre antybiotyki
makrolidowe, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, inhibitory proteazy lub leki silnie hamujące
aktywność CYP2C19 (np. omeprazol) zaleca się zmniejszenie dawki do 50 mg dwa razy na dobę
(patrz punkty 4.4 i 4.5).
Osoby w podeszłym wieku
Nie ma szczególnych wymagań dotyczących dawkowania u osób w podeszłym wieku.
Dzieci i młodzież
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności cylostazolu u dzieci.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
U pacjentów z klirensem kreatyniny >25 ml/min modyfikacja dawki nie jest konieczna. Stosowanie
cylostazolu u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤25 ml/min jest przeciwwskazane.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
U pacjentów z lekką chorobą wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna. Brak danych
dotyczących stosowania cylostazolu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami
czynności wątroby. Cylostazol podlega w znacznym stopniu metabolizmowi przez enzymy
wątrobowe, dlatego jego stosowanie u tych pacjentów jest przeciwwskazane.
4.3
Przeciwwskazania
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek: klirens kreatyniny ≤25 ml/min.
• Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
• Zastoinowa niewydolność serca.
• Ciąża.
• Stwierdzona skłonność do krwawień (np. czynne wrzody trawienne, niedawno przebyty [w ciągu
6 miesięcy] udar krwotoczny, proliferacyjna retinopatia cukrzycowa, niedostatecznie kontrolowane
nadciśnienie tętnicze).
• Częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub wieloogniskowa ekstrasystolia komorowa
w wywiadzie (bez względu na to, czy są/były odpowiednio leczone) oraz wydłużony odstęp QTc.
• Ciężka tachyarytmia w wywiadzie.
• Jednoczesne stosowanie 2 lub więcej dodatkowych leków przeciwpłytkowych lub
przeciwzakrzepowych (tj. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparyna, warfaryna,
acenokumarol, dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban).
• Niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego przebyty w ostatnich 6 miesiącach lub
interwencja w obrębie naczyń wieńcowych w ostatnich 6 miesiącach.
4.4
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Należy starannie rozważyć zasadność leczenia cylostazolem w porównaniu z innymi metodami
leczenia, takimi jak rewaskularyzacja.
Ze względu na mechanizm działania, cylostazol może wywołać tachykardię, kołatania serca,
tachyarytmię i (lub) niedociśnienie tętnicze. Przyspieszenie rytmu serca podczas leczenia
cylostazolem wynosi około 5 do 7 uderzeń/min, co u pacjentów z grupy ryzyka może wywołać
dławicę piersiową.
2
MT/H/0161/IA/001
Podczas leczenia cylostazolem należy ściśle kontrolować stan pacjentów z grupy zwiększonego
ryzyka ciężkich sercowych działań niepożądanych spowodowanych przyspieszeniem rytmu serca,
np. ze stabilną chorobą niedokrwienną serca. Stosowanie cylostazolu u pacjentów z niestabilną
dławicą piersiową lub zawałem serca i (lub) interwencją na naczyniach wieńcowych w ostatnich
6 miesiącach, bądź z ciężką tachyarytmią w wywiadzie, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Należy zachować ostrożność podczas przepisywania cylostazolu pacjentom z dodatkowymi skurczami
pochodzenia przedsionkowego lub komorowego i pacjentom z migotaniem lub trzepotaniem
przedsionków.
Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania każdego epizodu krwawienia lub łatwego
powstawania siniaków podczas leczenia. Jeśli wystąpi krwawienie do siatkówki, stosowanie
cylostazolu należy przerwać. Dalsze informacje dotyczące ryzyka krwawień znajdują się w punktach
4.3 oraz 4.5.
Ponieważ cylostazol hamuje agregację płytek, możliwe jest zwiększenie ryzyka krwawienia podczas
zabiegu chirurgicznego (w tym niewielkich zabiegów inwazyjnych, takich jak ekstrakcja zęba). Jeśli
pacjent ma zostać poddany planowanemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie
jest konieczne, cylostazol należy odstawić 5 dni przed zabiegiem.
Istnieją rzadkie lub bardzo rzadkie doniesienia o występowaniu nieprawidłowości hematologicznych,
w tym małopłytkowości, leukopenii, agranulocytozy, pancytopenii i niedokrwistości aplastycznej
(patrz punkt 4.8). U większości pacjentów zmiany ustępowały po odstawieniu cylostazolu.
W niektórych jednak przypadkach pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna były przyczyną zgonu.
Poza zgłaszaniem epizodów krwawień i skłonności do powstawania siniaków, pacjentów należy
poinformować o konieczności bezzwłocznego zgłaszania wszelkich innych objawów, które mogłyby
również wskazywać na wczesny etap nieprawidłowości krwi, takich jak gorączka i ból gardła. W razie
podejrzenia zakażenia lub obecności jakiegokolwiek innego dowodu klinicznego nieprawidłowości
krwi, należy wykonać pełną morfologię krwi. W wypadku stwierdzenia klinicznych lub
laboratoryjnych dowodów nieprawidłowości hematologicznych, stosowanie cylostazolu należy
niezwłocznie przerwać.
Wykazano, że stężenie cylostazolu w osoczu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory izoenzymów
CYP3A4 i CYP2C19 zwiększa się. W takich przypadkach zaleca się podawanie cylostazolu w dawce
50 mg dwa razy na dobę (dalsze informacje, patrz punkt 4.5).
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z jakimkolwiek
produktem leczniczym, który może zmniejszać ciśnienie tętnicze krwi ze względu na możliwość
addycyjnego działania hipotensyjnego z odruchowym częstoskurczem. Patrz również punkt 4.8.
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z innymi produktami
leczniczymi hamującymi agregację płytek. Patrz punkty 4.3 i 4.5.
4.5
Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Inhibitory agregacji płytek
Cylostazol jest inhibitorem fosfodiesterazy III o działaniu przeciwpłytkowym. W badaniu klinicznym
z udziałem zdrowych osób cylostazol podawany w dawce 150 mg dwa razy na dobę przez pięć dni nie
wydłużał czasu krwawienia.
Kwas acetylosalicylowy (ASA)
Krótkotrwałe (≤4 dni) jednoczesne podawanie ASA i cylostazolu wskazywało na zwiększenie
o 23-25% hamowania wywołanej przez ADP agregacji płytek ex vivo w porównaniu z samym ASA.
3
MT/H/0161/IA/001
Nie stwierdzono wyraźnych trendów w kierunku większej częstości krwotocznych zdarzeń
niepożądanych u pacjentów otrzymujących cylostazol i ASA w porównaniu z pacjentami
otrzymującymi placebo i równoważne dawki ASA.
Klopidogrel i inne leki przeciwpłytkowe
Jednoczesne stosowanie cylostazolu i klopidogrelu nie miało żadnego wpływu na liczbę płytek krwi,
czas protrombinowy (PT) ani czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). U wszystkich
zdrowych uczestników badania stwierdzono wydłużenie czasu krwawienia podczas monoterapii
klopidogrelem, a jednoczesne podawanie z cylostazolem nie wpływało znacząco dodatkowo na czas
krwawienia. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z jakimkolwiek
lekiem hamującym agregację płytek. Należy rozważyć okresowe kontrolowanie czasu krwawienia.
Stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących co najmniej dwa dodatkowe
leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3).
W badaniu CASTLE (Cilostazol: A Study in Long-term Effects) obserwowano częstsze występowanie
krwotoków podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu, ASA i cylostazolu.
Doustne leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna
W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki nie obserwowano hamowania metabolizmu
warfaryny ani wpływu na wskaźniki krzepliwości (PT, aPTT, czas krwawienia). Jednak zaleca się
ostrożność u pacjentów otrzymujących zarówno cylostazol, jak i dowolny lek przeciwzakrzepowy,
a w celu ograniczenia możliwości krwawienia konieczne jest częste kontrolowanie.
Leczenie cylostazolem jest przeciwwskazane u pacjentów, którzy otrzymują co najmniej dwa
dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3).
Inhibitory enzymów cytochromu P-450 (CYP)
Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy CYP, zwłaszcza CYP3A4
i CYP2C19 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2. Wydaje się, że dehydrometabolit, który hamuje
agregację płytek od 4 do 7 razy silniej niż cylostazol, powstaje głównie w wyniku działania
izoenzymu CYP3A4. Wydaje się, że 4’-trans-hydroksymetabolit o sile działania stanowiącej jedną
piątą siły działania cylostazolu, powstaje głównie z udziałem izoenzymu CYP2C19. Z tego względu
produkty lecznicze hamujące aktywność izoenzymów CYP3A4 (np. niektóre makrolidy, azolowe leki
przeciwgrzybicze, inhibitory proteaz) lub CYP2C19 (tj. inhibitory pompy protonowej) zwiększają
całkowitą aktywność farmakologiczną i mogą nasilać niepożądane działania cylostazolu. Dlatego
u pacjentów otrzymujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 lub CYP2C19 zalecana dawka
wynosi 50 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).
Podanie cylostazolu z erytromycyną (inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie wartości AUC
cylostazolu o 72% ze zwiększeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 6% i 4’-transhydroksymetabolitu o 119%.
Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem
z erytromycyną zwiększa się o 34%. Na podstawie tych danych zalecana dawka cylostazolu podczas
jednoczesnego leczenia z erytromycyną i podobnymi lekami (np. klarytromycyną) wynosi 50 mg dwa
razy na dobę.
Jednoczesne podawanie ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) i cylostazolu powodowało zwiększenie
wartości AUC cylostazolu o 117% ze zmniejszeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 15% oraz
zwiększeniem AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu o 87%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita
aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z ketokonazolem zwiększa się o 35%. Na
podstawie tych danych zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia z ketokonazolem
i podobnymi lekami (np. itrakonazolem) wynosi 50 mg dwa razy na dobę.
Podawanie cylostazolu z diltiazemem (słaby inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie wartości
AUC cylostazolu o 44%, ze zwiększeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 4% i zwiększeniem
4
MT/H/0161/IA/001
AUC 4’- trans-hydroksymetabolitu o 43%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność
farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z diltiazemem zwiększa się o 19%. Zgodnie z tymi
danymi modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Podanie pojedynczej dawki 100 mg cylostazolu z 240 ml soku grejpfrutowego (inhibitor izoenzymu
jelitowego CYP3A4) nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę cylostazolu. Zgodnie z tymi
danymi modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednak istnieje możliwość klinicznie istotnego wpływu
większych ilości soku grejpfrutowego na cylostazol.
Podanie cylostazolu z omeprazolem (inhibitor CYP2C19) zwiększyło wartość AUC cylostazolu
o 22%, ze zwiększeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 68% i zmniejszeniem AUC 4’-transhydroksymetabolitu o 36%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna
cylostazolu podawanego razem z omeprazolem zwiększa się o 47%. Na podstawie tych danych
zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia z omeprazolem wynosi 50 mg dwa razy
na dobę.
Substraty enzymów cytochromu P-450
Wykazano, że cylostazol zwiększa wartość AUC lowastatyny (czuły substrat dla CYP3A4) i jej
beta-hydroksykwasu o 70%. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania cylostazolu
z substratami dla CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd, halofantryna, pimozyd,
pochodne alkaloidów sporyszu). Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania statyn
metabolizowanych przez CYP3A4, np. symwastatyny, atorwastatyny i lowastatyny.
Induktory enzymów cytochromu P-450
Nie oceniano wpływu induktorów izoenzymów CYP3A4 i CYP2C19 (tj. karbamazepina, fenytoina,
ryfampicyna i ziele dziurawca) na farmakokinetykę cylostazolu. Teoretycznie jednoczesne stosowanie
cylostazolu i induktorów CYP3A4 i CYP2C19 może zmienić działanie przeciwpłytkowe, dlatego
podczas skojarzonego leczenia należy je uważnie monitorować.
W badaniach klinicznych palenie tytoniu (co indukuje CYP1A2) zmniejszało o 18% stężenie
cylostazolu w osoczu krwi.
Inne możliwe interakcje
Konieczna jest ostrożność podczas stosowania cylostazolu z jakimkolwiek innym produktem
leczniczym, który może zmniejszyć ciśnienie tętnicze ze względu na ryzyko addycyjnego działania
hipotensyjnego z odruchową tachykardią.
4.6
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania cylostazolu u kobiet w ciąży. Badania na
zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla
człowieka nie jest znane. Cylostazolu nie wolno stosować w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).
Karmienie piersią
W badaniach na zwierzętach notowano przenikanie cylostazolu do mleka. Nie wiadomo, czy
cylostazol przenika do mleka kobiecego. Ze względu na możliwość szkodliwego działania na
noworodka, nie zaleca się stosowania cylostazolu w okresie karmienia piersią.
Płodność
W badaniach na zwierzętach cylostazol nie wpływał na płodność.
5
MT/H/0161/IA/001
4.7
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Cylostazol może wywoływać zawroty głowy, dlatego pacjentów należy ostrzec, aby zachowali
ostrożność przed podjęciem prowadzeniu pojazdu lub obsługiwania maszyn.
4.8
Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych działaniami niepożądanymi były bóle głowy
(u >30% pacjentów), biegunka i nieprawidłowe stolce (każdy z objawów u >15% pacjentów).
Działania te były zazwyczaj lekkie do umiarkowanych i niekiedy zmniejszały się po redukcji dawki.
Działania niepożądane notowane w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu cylostazolu
do obrotu przedstawia poniższa tabela.
Częstości działań niepożądanych określono następująco:
bardzo często (≥1/10)
często (≥1/100 do <1/10)
niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)
rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)
bardzo rzadko (<1/10 000)
częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Częstość reakcji obserwowanych w okresie po wprowadzeniu cylostazolu do obrotu uznaje się za
nieznaną (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Często
Niezbyt często
Rzadko
Częstość
nieznana
Zaburzenia układu
immunologicznego
Zaburzenia metabolizmu i
odżywiania
Niezbyt często
Wybroczyny
Niedokrwistość
Wydłużony czas krwawienia, trombocytoza
Skłonność do krwawień, małopłytkowość,
granulocytopenia, agranulocytoza,
leukopenia, pancytopenia, niedokrwistość
aplastyczna
Reakcja alergiczna
Często
Niezbyt często
Obrzęk (obwodowy, twarzy), jadłowstręt
Hiperglikemia, cukrzyca
Zaburzenia psychiczne
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często
Bardzo często
Często
Niezbyt często
Częstość
nieznana
Częstość
nieznana
Częstość
nieznana
Często
Niepokój
Ból głowy
Zawroty głowy
Bezsenność, koszmary senne
Niedowład, niedoczulica
Zaburzenia oka
Zaburzenia ucha i błędnika
Zaburzenia serca
Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe
6
Niezbyt często
Zapalenie spojówek
Szumy uszne
Kołatanie serca, tachykardia, dławica
piersiowa, zaburzenia rytmu serca,
dodatkowe skurcze komorowe
Zawał mięśnia sercowego, migotanie
przedsionków, zastoinowa niewydolność
serca, tachykardia nadkomorowa,
tachykardia komorowa, omdlenie
Krwotok do oka, krwawienie z nosa,
krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok
nieokreślony, niedociśnienie ortostatyczne
MT/H/0161/IA/001
Częstość
nieznana
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki piersiowej
i śródpiersia
Zaburzenia żołądka i jelit
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej
Zaburzenia nerek i dróg
moczowych
Zaburzenia ogólne i stany w
miejscu podania
Badania diagnostyczne
Często
Niezbyt często
Częstość
nieznana
Bardzo często
Często
Niezbyt często
Częstość
nieznana
Często
Częstość
nieznana
Niezbyt często
Rzadko
Częstość
nieznana
Często
Niezbyt często
Częstość
nieznana
Częstość
nieznana
Uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze,
niedociśnienie tętnicze, krwotok mózgowy,
krwotok płucny, krwotok do mięśni,
krwotok w układzie oddechowym, krwotok
podskórny
Zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie
gardła
Duszność, zapalenie płuc, kaszel
Śródmiąższowe zapalenie płuc
Biegunka, nieprawidłowe stolce
Nudności i wymioty, niestrawność, wzdęcia,
ból brzucha
Zapalenie błony śluzowej żołądka
Zapalenie wątroby, zaburzenia czynności
wątroby, żółtaczka
Wysypka, świąd
Wyprysk, wykwity skórne, zespół StevensaJohnsona toksyczne martwicze oddzielanie
się naskórka, pokrzywka
Ból mięśni
Niewydolność nerek, zaburzenia czynności
nerek
Obecność krwi w moczu, częstomocz
Ból w klatce piersiowej, astenia
Dreszcze, złe samopoczucie
Gorączka, ból
Zwiększenie stężenia kwasu moczowego,
zwiększenie stężenia mocznika we krwi,
zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
Zwiększoną częstość kołatania serca i obrzęków obwodowych obserwowano podczas jednoczesnego
stosowania cylostazolu i innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, które wywołują
częstoskurcz odruchowy, np. antagoniści kanału wapniowego tj. pochodne dihydropirydyny.
Jedynym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia u co najmniej 3%
pacjentów leczonych cylostazolem był ból głowy. Innymi częstymi przyczynami odstawienia leku
były kołatanie serca i biegunka (oba objawy występowały z częstością 1,1%).
Sam cylostazol może zwiększać ryzyko krwawienia, a ryzyko to może zwiększać się podczas
jednoczesnego stosowania z innym lekiem o takim działaniu.
Ryzyko krwawienia śródgałkowego może być większe u pacjentów z cukrzycą.
U pacjentów w wieku powyżej 70 lat stwierdzono zwiększenie częstości biegunki i kołatania serca.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
7
MT/H/0161/IA/001
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych {aktualny adres, nr telefonu i faksu ww.
Departamentu}
e-mail: [email protected]
4.9
Przedawkowanie
Dane dotyczące ostrego przedawkowania u ludzi są ograniczone. Można spodziewać się takich
objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak silne bóle głowy, biegunka, tachykardia i zaburzenia
rytmu serca.
Należy obserwować stan pacjentów i zastosować leczenie podtrzymujące. Należy opróżnić żołądek,
wywołując wymioty lub wykonując płukanie żołądka, odpowiednio do sytuacji.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi (bez
heparyny).
Kod ATC: B01AC23
Na podstawie danych uzyskanych z dziewięciu kontrolowanych placebo badań (w których
1634 pacjentów otrzymywało cylostazol) wykazano, że w badaniu na bieżni cylostazol poprawia
zdolność wysiłkową ocenianą na podstawie zmiany bezwzględnego dystansu chromania
(ang. Absolute Claudication Distance [ADC] lub maksymalny odcinek marszu) oraz początkowego
dystansu chromania (ang. Initial Claudication Distance [ICD] lub odległość, którą pacjent jest w stanie
przejść bez wystąpienia bólu). Po 24 tygodniach leczenia cylostazol w dawce 100 mg dwa razy na
dobę zwiększał średnią wartość ACD w zakresie od 60,4 do 129,1 metra, podczas gdy średnia wartość
ICD zwiększała się od 47,3 do 93,6 metra.
Metaanaliza w oparciu o ważoną różnicę średnich z dziewięciu badań wskazała, że nastąpiła znacząca
bezwzględna ogólna poprawa od początku badania o 42 m w odniesieniu do maksymalnego odcinka
marszu (ACD) dla cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę w porównaniu z poprawą
obserwowaną po zastosowaniu placebo. Odpowiada to względnej poprawie o 100% w stosunku do
placebo. Wydaje się, że działanie to jest mniejsze u pacjentów z cukrzycą niż u pacjentów bez
cukrzycy.
Badania na zwierzętach wykazały, że cylostazol rozszerza naczynia krwionośne, co stwierdzono
w niewielkich badaniach na ludziach, w których mierzono przepływ krwi w obrębie stawów
skokowych metodą pletyzmografii tensometrycznej (typu strain gauge). Cylostazol hamuje również in
vitro proliferację komórek mięśni gładkich u szczurów i komórek mięśni gładkich u ludzi oraz hamuje
reakcję uwalniania z płytek krwi czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego i PF-4 w płytkach krwi
ludzkiej.
Badania na zwierzętach i u ludzi (in vivo oraz ex vivo) wykazały, że cylostazol powoduje odwracalne
zahamowanie agregacji płytek krwi. Działanie hamujące jest skuteczne w odniesieniu do szeregu
czynników wywołujących agregację (w tym naprężenie ścinające, kwas arachidonowy, kolagen, ADP
i adrenalina). U ludzi zahamowanie utrzymuje się do 12 godzin, a po przerwaniu podawania
cylostazolu przywrócenie agregacji następowało w ciągu 48-96 godzin, bez nadmiernej skłonności do
agregacji „z odbicia”. Badano wpływ cylostazolu na lipidy w krążącym osoczu. Po 12 tygodniach
cylostazol w dawce 100 mg dwa razy na dobę powodował w porównaniu z placebo zmniejszenie
stężenia triglicerydów o 0,33 mmol/l (15%) i zwiększenie stężenia cholesterolu HDL o 0,10 mmol/l
(10%).
Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane placebo badanie fazy IV z podwójnie ślepą próbą
w celu oceny długotrwałego wpływu cylostazolu, ze szczególnym uwzględnieniem śmiertelności
8
MT/H/0161/IA/001
i bezpieczeństwa stosowania. Łącznie 1439 pacjentów z chromaniem przestankowym i bez
niewydolności serca otrzymywało cylostazol lub placebo przez okres do trzech lat. W odniesieniu do
śmiertelności obserwowany 36-miesięczny wskaźnik zdarzeń Kaplana-Meiera dla zgonów podczas
stosowania badanego leku, przy medianie czasu stosowania wynoszącej 18 miesięcy, miał wartość
5,6% (95% CI 2,8% do 8,4%) dla cylostazolu i 6,8% (95% CI 1,9% do 11,5%) dla placebo.
Długotrwałe leczenie cylostazolem nie budziło wątpliwości dotyczących bezpieczeństwa stosowania.
5.2
Właściwości farmakokinetyczne
Po wielokrotnym podawaniu cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę pacjentom z chorobą
naczyń obwodowych stan stacjonarny osiągano w ciągu 4 dni.
Wraz ze zwiększaniem dawek wartość Cmax cylostazolu i jego głównych krążących metabolitów
zwiększała się mniej niż proporcjonalnie. Jednak wartość AUC dla cylostazolu i jego metabolitów
zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki.
Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji cylostazolu wynosi 10,5 godziny. Lek ma dwa istotne
metabolity: dehydrocylostazol i 4’-trans-hydroksycylostazol, i oba mają podobne pozorne okresy
półtrwania. Działanie przeciwagregacyjne dehydrometabolitu jest od 4 do 7 razy większe niż związku
macierzystego, a 4’-trans-hydroksymetabolit ma jedną piątą aktywności cylostazolu. Stężenia
dehydrometabolitu i 4’-trans-hydroksymetabolitu w osoczu (mierzone na podstawie AUC) wynoszą
odpowiednio ~41% i ~12% stężeń cylostazolu.
Cylostazol jest eliminowany głównie poprzez metabolizm i późniejsze wydalanie metabolitów
w moczu. Główne izoenzymy uczestniczące w jego metabolizmie to izoenzymy układu cytochromu
P450: CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP2C19 i w jeszcze mniejszym stopniu CYP1A2.
Cylostazol jest wydalany głównie w moczu (74%), a pozostała część z kałem. Niezmieniony
cylostazol wydalany jest w moczu w nieoznaczalnej ilości, a mniej niż 2% dawki jest wydalane
w postaci metabolitu – dehydrocylostazolu. Około 30% dawki jest wydalane w moczu w postaci
4’-trans-hydroksymetabolitu. Pozostała część jest wydalana w postaci metabolitów, z których żaden
nie przekracza 5% całkowitej wydalanej ilości.
Cylostazol wiąże się w 95-98% z białkami, głównie z albuminami. Wiązanie dehydrometabolitu
i 4’-trans-hydroksymetabolitu wynosi odpowiednio 97,4% i 66%.
Nie dowiedziono, aby cylostazol indukował wątrobowe enzymy mikrosomalne.
Wiek lub płeć nie wpływają znacząco na farmakokinetykę cylostazolu i jego metabolitów u zdrowych
osób w wieku od 50 do 80 lat.
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wolna frakcja cylostazolu była o 27% większa,
a wartości Cmax i AUC odpowiednio o 29% i 39% mniejsze niż u osób z prawidłową czynnością nerek.
Wartości Cmax i AUC dehydrometabolitu były odpowiednio o 41% i 47% mniejsze u pacjentów
ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.
Wartości Cmax i AUC 4’-trans-hydroksycylostazolu były odpowiednio o 173% i 209% większe
u pacjentów ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Produktu leczniczego nie wolno podawać
pacjentom z klirensem kreatyniny <25 ml/min (patrz punkt 4.3).
Brak danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Ponieważ cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, nie wolno
go stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3).
5.3
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cylostazol i niektóre z jego metabolitów są inhibitorami fosfodiesterazy III, które hamują rozkład
cyklicznego AMP, prowadząc do zwiększenia stężenia cAMP w różnych tkankach, w tym płytkach
9
MT/H/0161/IA/001
krwi i naczyniach krwionośnych. Tak jak inne leki o dodatnim działaniu inotropowym i rozszerzające
naczynia, cylostazol powodował powstawanie sercowo-naczyniowych zmian chorobowych u psów.
Zmian takich nie obserwowano u szczurów lub małp i uważa się je za gatunkowo swoiste. Badania na
psach i małpach nie wykazały wydłużenia odstępu QTc po podaniu cylostazolu lub jego metabolitów.
Badania genotoksyczności były ujemne w zakresie mutacji genów bakterii, naprawy DNA bakterii,
mutacji genów w komórkach ssaków i aberracji chromosomalnych w szpiku kostnym myszy
w warunkach in vivo. W badaniach in vitro komórek jajników chomików chińskich cylostazol
powodował słaby, ale znaczący wzrost częstości aberracji chromosomalnych. Nie zaobserwowano
żadnych nietypowych wyników w zakresie nowotworów w dwuletnich badaniach dotyczących
rakotwórczości u szczurów przy doustnych (w diecie) dawkach do 500 mg/kg mc./dobę i u myszy
w dawkach do 1000 mg/kg mc./dobę.
U szczurów otrzymujących cylostazol w trakcie ciąży występowało zmniejszenie masy płodu. Ponadto
po podaniu dużych dawek notowano zwiększenie liczby płodów z nieprawidłowościami
zewnętrznymi, trzewnymi i szkieletowymi. Przy mniejszych dawkach obserwowano opóźnienie
kostnienia. Ekspozycja w późnym okresie ciąży powodowała zwiększoną częstość obumarcia płodu
i mniejszej masy potomstwa. U królików obserwowano zwiększoną częstość opóźnienia kostnienia
mostka.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1
Wykaz substancji pomocniczych
Skrobia kukurydziana
Celuloza mikrokrystaliczna
Karmeloza wapniowa
Hypromeloza 5/6 cP
Magnezu stearynian
6.2
Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3
Okres ważności
2 lata
6.4
Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.
6.5
Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.
Opakowania zawierają 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 i 100 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6
Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.
10
MT/H/0161/IA/001
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.
7.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTU
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
6250 Kundl, Austria
8.
NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 21544
9.
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24.10.2013 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
17.01.2014
11
MT/H/0161/IA/001