1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Osagrand, 150 mg, tabletki powlekane
2.
SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg kwasu ibandronowego (w postaci jednowodnego
ibandronianiu sodu).
Substancje pomocnicze: każda tabletka zawiera 271 mg laktozy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Białe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane.
4.
SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1
Wskazania do stosowania
Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie, ze zwiększonym ryzykiem złamań (patrz punkt 5.1).
Wykazano zmniejszenie ryzyka złamań kręgów; skuteczność w zapobieganiu złamaniom szyjki kości
udowej nie została ustalona.
4.2
Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie:
Zalecana dawka to jedna tabletka powlekana 150 mg raz na miesiąc. Tabletka powinna być przyjmowana
tego samego dnia każdego miesiąca.
Kwas ibandronowy należy przyjmować po całonocnym okresie niejedzenia (co najmniej 6 godzin od
ostatniego posiłku), na 1 godzinę przed pierwszym posiłkiem lub napojem (innym niż woda) w danym
dniu (patrz punkt 4.5) lub jakimkolwiek innym doustnym produktem leczniczym lub innym suplementem
(włączając wapń).
W przypadku pominięcia dawki, pacjentów należy poinstruować, żeby przyjęli jedną tabletkę produktu
leczniczego Osagrand, 150 mg, następnego dnia rano po dniu, w którym pacjent przypomni sobie o
pominiętej dawce, jeśli do następnej zaplanowanej dawki zgodnie ze schematem zostało więcej niż 7 dni.
Następnie pacjent powinien wrócić do przyjmowania produktu leczniczego raz na miesiąc zgodnie z
dotychczasowym schematem dawkowania.
Jeśli do następnej zaplanowanej dawki zostało mniej niż 7 dni, pacjent powinien zaczekać do tej
najbliższej dawki i kontynuować przyjmowanie jednej tabletki raz na miesiąc zgodnie z dotychczasowym
schematem.
Pacjenci nie powinni przyjmować dwóch tabletek w tym samym tygodniu.
Pacjenci powinni otrzymywać suplementy wapnia i (lub) witaminę D, jeśli ich zawartość w diecie jest
niewystarczająca (patrz punkt 4.4 i punkt 4.5).
1
Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność
dalszego leczenia u każdego pacjenta indywidualnie w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane
ze stosowaniem produktu Osagrand, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii.
Specjalne grupy pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek dostosowywanie dawki
produktu leczniczego nie jest konieczne, jeśli klirens kreatyniny jest równy lub większy niż 30 ml/min.
Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania kwasu ibandronowego u
pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min (patrz punkt 4.4 i 5.2).
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Brak wskazań do stosowania kwasu ibandronowego u dzieci i nie badano kwasu ibandronowego w
populacji dzieci i młodzieży.
Sposób podawania:
Produkt leczniczy do podawania doustnego.
Tabletki należy połykać w całości popijając szklanką zwykłej wody (180 do 240 ml), w pozycji
wyprostowanej (siedzącej lub stojącej). Po przyjęciu produktu leczniczego Osagrand nie należy
przyjmować pozycji leżącej przez 1 godzinę.
Zwykła woda jest jedynym napojem, którym należy popić produkt leczniczy Osagrand. Należy pamiętać,
że niektóre wody mineralne mogą zawierać większe stężenie wapnia i z tego względu nie należy ich
stosować.
Pacjenci nie powinni żuć ani ssać tabletek, ze względu na potencjalne ryzyko owrzodzeń błony śluzowej
jamy ustnej i gardła.
4.3
Przeciwwskazania
-
Nadwrażliwość na kwas ibandronowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
Hipokalcemia
Nieprawidłowości w obrębie przełyku, prowadzące do opóźnienia jego opróżniania, takie jak
zwężenie lub skurcz dolnej części przełyku.
Niezdolność do utrzymania pozycji stojącej lub siedzącej przez co najmniej 60 minut.
4.4
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Hipokalcemia
Przed rozpoczęciem leczenia kwasem ibandronowym należy koniecznie wyrównać istniejący niedobór
wapnia. Należy również skutecznie leczyć inne zaburzenia metabolizmu kostnego i mineralnego. U
wszystkich pacjentów ważna jest odpowiednia podaż wapnia i witaminy D.
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
2
Doustne podawanie bisfosfonianów może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego
odcinka przewodu pokarmowego. Z powodu możliwego działania drażniącego i potencjalnego
pogorszenia choroby podstawowej, należy zachować ostrożność stosując kwas ibandronowy u pacjentów
z czynną chorobą górnego odcinka przewodu pokarmowego (np. przełyk Barreta, dysfagia, inne choroby
przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, dwunastnicy lub owrzodzenie).
U pacjentów otrzymujących doustnie bisfosfoniany zgłaszano działania niepożądane, takie jak: zapalenie
błony śluzowej przełyku, owrzodzenie przełyku i nadżerki przełyku, w niektórych przypadkach ciężkie,
wymagające hospitalizacji, rzadko z krwawieniem lub z następowym zwężeniem przełyku lub perforacją.
Ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku było większe u pacjentów,
którzy nie stosowali się do instrukcji przyjmowania produktu leczniczego i (lub) którzy kontynuowali
przyjmowanie doustnych bisfosfonianów po pojawieniu się objawów wskazujących na podrażnienie
przełyku. Pacjenci powinny przywiązywać szczególną uwagę do przestrzegania instrukcji przyjmowania
leku (patrz punkt 4.2).
Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na jakiekolwiek dolegliwości i objawy mogące świadczyć o
możliwości reakcji ze strony przełyku i poinstruować pacjentów, by przerwali stosowanie kwasu
ibandronowego i zgłosili się w celu uzyskania pomocy medycznej, jeśli rozwinie się u nich dysfagia,
odynofagia, ból zamostkowy lub wystąpi zgaga lub jej nasilenie.
W kontrolnych badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka wystąpienia owrzodzeń
żołądka i dwunastnicy, jednak po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia owrzodzeń
żołądka i dwunastnicy, w niektórych przypadkach ciężkie i z powikłaniami.
Stosowanie zarówno niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), jak i bisfosfonianów wiąże się z
podrażnieniem przewodu pokarmowego, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego
podawania tych produktów leczniczych.
Martwica kości żuchwy
Donoszono o przypadkach martwicy kości żuchwy, na ogół związanych z ekstrakcją zęba i (lub) z
miejscowym zakażeniem (z zapaleniem kości i szpiku kostnego włącznie) u pacjentów z nowotworem
poddawanych leczeniu schematami z pierwotnym zastosowaniem podawanych dożylnie bisfosfonianów.
Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię oraz kortykosteroidy. Donoszono także o
przypadkach martwicy kości żuchwy u pacjentów z osteoporozą otrzymujących doustne bisfosfoniany.
Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami u pacjentów, u których występują równocześnie czynniki
ryzyka (np. nowotwór, chemioterapia, radioterapia, kortykosteroidy, nieprawidłowa higiena jamy ustnej),
należy rozważyć wykonanie badania stomatologicznego oraz zastosowanie właściwej profilaktyki
stomatologicznej.
W tej grupie pacjentów, jeśli to możliwe, należy unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych w
trakcie leczenia. U pacjentów, u których wystąpi martwica kości żuchwy w trakcie leczenia
bisfosfonianami, chirurgiczne zabiegi stomatologiczne mogą nasilić to powikłanie. W przypadku
pacjentów wymagających zabiegów dentystycznych, brak jest danych sugerujących, czy zakończenie
leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości żuchwy. Postępowanie z każdym
pacjentem powinno być oparte na podstawie klinicznej oceny przeprowadzonej przez lekarza
prowadzącego, w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.
Nietypowe złamania kości udowej
Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących
bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub
krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca
zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań
dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w
pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem
kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u
3
leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy
zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie
indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe
złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.
Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub
pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi
objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.
Zaburzenia czynności nerek
Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania kwasu ibandronowego u
pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min (patrz punkt 5.2).
Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z
rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem
złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
4.5
Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Biodostępność kwasu ibandronowego po podaniu doustnym jest zmniejszona w obecności pożywienia. Z
badań na zwierzętach wynika, że na wchłanianie kwasu ibandronowego mogą wpływać zwłaszcza
produkty zawierające wapń i inne wielowartościowe kationy (takie jak: glin, magnez, żelazo), w tym
mleko. Z tego względu przed przyjęciem kwasu ibandronowego pacjenci powinni być na czczo (nie jeść
co najmniej przez 6 godzin) i powstrzymać się od jedzenia przez 1 godzinę po przyjęciu leku (patrz punkt
4.2).
Suplementy wapnia, leki zobojętniające sok żołądkowy i niektóre inne doustne produkty lecznicze
zawierające wielowartościowe kationy (takie jak: glin, magnez, żelazo) mogą mieć wpływ na wchłanianie
kwasu ibandronowego. Z tego powodu w czasie co najmniej 6 godzin przed i 1 godziny po przyjęciu
kwasu ibandronowego nie należy przyjmować żadnych doustnych produktów leczniczych.
Interakcje metaboliczne uważa się za mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie wpływa
hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje
wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów. Ponadto, wiązanie z białkami osocza (określone in
vitro w terapeutycznych stężeniach) wynosi 85%-87% i dlatego istnieje niewielka możliwość interakcji z
innymi produktami leczniczymi na zasadzie wyparcia z połączenia z białkami. Kwas ibandronowy
wydalany jest wyłącznie przez nerki i nie ulega żadnej biotransformacji. Wydaje się, że droga wydalania
nie obejmuje żadnego ze znanych kwasowych lub zasadowych układów transportowych biorących udział
w eliminacji innych substancji czynnych.
W dwuletnim badaniu przeprowadzonym u kobiet po menopauzie z osteoporozą (BM 16549), częstość
zdarzeń niepożądanych związanych z górnym odcinkiem przewodu pokarmowego u pacjentów
przyjmujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę i 150 mg raz na miesiąc jednocześnie z
aspiryną lub produktami leczniczymi z grupy NLPZ była podobna po roku i po dwóch latach.
W grupie ponad 1500 pacjentów włączonych do badania BM 16549 porównującego miesięczny i dobowy
sposób dawkowania kwasu ibandronowego, 14% i 18% pacjentów przyjmowało leki z grupy
antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej, odpowiednio po roku i po dwóch latach. U
tych pacjentów częstość zdarzeń niepożądanych związanych z górnym odcinkiem przewodu
pokarmowego była podobna zarówno u pacjentów leczonych kwasem ibandronowym w dawce 150 mg
raz na miesiąc jak i u pacjentów leczonych kwasem ibandronowym w dawce 2,5 mg raz na dobę.
4
W grupach zdrowych ochotników płci męskiej i kobiet po menopauzie stwierdzono, że dożylne podanie
ranitydyny powodowało zwiększenie biodostępności kwasu ibandronowego o około 20 %,
prawdopodobnie w wyniku zmniejszenia kwaśności soku żołądkowego. Ponieważ jednak działanie to
mieści się w przyjętych granicach prawidłowej zmienności dostępności biologicznej kwasu
ibandronowego, nie ma konieczności zmiany dawkowania kwasu ibandronowego stosowanego z
antagonistami receptora H2 lub innymi substancjami czynnymi zwiększającymi pH w żołądku.
Badania interakcji farmakokinetycznych przeprowadzone u kobiet po menopauzie wykazały brak
potencjalnych interakcji z tamoksyfenem lub hormonalną terapią zastępczą (estrogenami).
Nie obserwowano interakcji podczas jednoczesnego stosowania melfalanu i (lub) prednizolonu u
pacjentów ze szpiczakiem mnogim.
4.6
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w okresie ciąży.
Badania na szczurach wykazały szkodliwy wpływ na rozród (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla
ludzi jest nieznane.
Kwas ibandronowy nie powinien być stosowany w okresie ciąży.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy przenika do mleka ludzkiego. Podczas badań na szczurach w
okresie laktacji wykazano obecność małych stężeń kwasu ibandronowego w mleku po dożylnym podaniu
produktu leczniczego.
Kwas ibandronowy nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.
Płodność
Brak danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na płodność u ludzi. W badaniach kwasu
ibandronowego podawanego doustnie, dotyczących rozrodczości szczurów wykazano zmniejszenie
płodności. Badania dotyczące płodności szczurów z kwasem ibandronowym podawanym dożylnie
wykazały zmniejszenie płodności po stosowaniu dużych dawek produktu (patrz punkt 5.3).
4.7
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn.
4.8
Działania niepożądane
Bezpieczeństwo doustnego stosowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg na dobę oceniano w grupie
1251 pacjentów leczonych w ramach czterech badań klinicznych kontrolowanych placebo, z czego
znaczną większość stanowili pacjenci biorący w udział w pilotażowym trzyletnim badaniu dotyczącym
złamań (MF4411). We wszystkich powyższych badaniach ogólny profil bezpieczeństwa kwasu
ibandronowego w dawce 2,5 mg na dobę był podobny do placebo.
W dwuletnim badaniu przeprowadzonym u kobiet po menopauzie z osteoporozą (BM 16549) ogólny
profil bezpieczeństwa kwasu ibandronowego 150 mg raz na miesiąc i kwasu ibandronowego 2,5 mg na
dobę był podobny. Ogólny odsetek pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane po
zastosowaniu kwasu ibandronowego w dawce 150 mg raz na miesiąc, wynosił 22,7% i 25,0%,
odpowiednio po roku i po dwóch latach. Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do
umiarkowanego. Większość przypadków działań niepożądanych nie prowadziła do przerwania leczenia.
5
Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym był ból stawów.
Działania niepożądane uznane przez badaczy jako przyczynowo związane z przyjmowaniem kwasu
ibandronowego zostały wymienione poniżej zgodnie z Klasyfikacją układów i narządów.
Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: często (≥1/100 do <1/10),
niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznana
(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej
częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 1. Działania niepożądane leku występujące u kobiet po menopauzie, które otrzymywały kwas
ibandronowy w dawce 150 mg co miesiąc lub kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg na dobę w badaniach
III fazy BM16549 i MF4411 oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
Klasyfikacja układów i
Częstość
Działania niepożądane
narządów
Zaburzenia układu
Rzadko
Reakcje nadwrażliwości
immunologicznego
Zaburzenia układu
Często
Ból głowy
nerwowego
Niezbyt często Zawroty głowy
Zaburzenia oka
Rzadko
Zapalenie oka*, †
Zaburzenia żołądka i jelit
Często
Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony
śluzowej żołądka, refluks żołądkowo-jelitowy,
dyspepsja, biegunka, ból brzucha, nudności
Niezbyt często Zapalenie błony śluzowej przełyku w tym owrzodzenia
i zwężenia oraz zaburzenia połykania, wymioty,
wzdęcia z oddawaniem gazów
Rzadko
Zapalenie błony śluzowej dwunastnicy
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej
Często
Rzadko
Często
Niezbyt często
Rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w
miejscu podania
Bardzo rzadko
Często
Niezbyt często
Wysypka
Obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, pokrzywka
Ból stawów, ból mięsni, ból mięśniowo-szkieletowy,
skurcze mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa
Ból pleców
Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości
udowej (działanie niepożądane leków należących do
klasy bifosfonianów) †
Martwica kości szczęki*, †
Zespół grypopodobny*
Zmęczenie
* Więcej informacji patrz poniżej
† Zidentyfikowano po wprowadzeniu produktu do obrotu
Zdarzenia niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego
Pacjenci z chorobą żołądkowo-jelitową w wywiadzie włączając pacjentów z wrzodem trawiennym, u
których nie było krwawienia lub hospitalizacji w ostatnim czasie i pacjenci z objawami niestrawności lub
refluksu, leczeni farmakologicznie byli włączeni do badania w schemacie dawkowania raz na miesiąc. U
tych pacjentów nie zaobserwowano różnicy w częstości wystepowania zdarzeń niepożądanych ze strony
górnego odcinka przewodu pokarmowego dla schematu dawkowania 150 mg raz na miesiąc i schematu
dawkowania 2,5 mg raz na dobę.
6
Zespół grypopodobny
Przemijające objawy grypopodobne były zgłaszane u pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w
dawce 150 mg raz na miesiąc, typowo związane z pierwszą dawką. Objawy były zwykle krótkotrwałe, o
nasileniu łagodnym do umiarkowanego, i ustępowały w czasie kontynuowania leczenia bez konieczności
zastosowania zaradczych środków medycznych. Do objawów zespołu grypopodobnego zaliczano
zdarzenia niepożądane zgłaszane jako reakcje ostrej fazy lub objawy, takie jak: ból mięśni, ból stawów,
gorączka, dreszcze, zmęczenie, nudności, utrata apetytu lub bóle kostne.
Martwica kości żuchwy
Donoszono o przypadkach martwicy kości żuchwy u pacjentów leczonych bisfosfonianami. Większość z
tych przypadków dotyczy pacjentów z nowotworem, lecz o takich przypadkach donoszono także u
pacjentów leczonych z powodu osteoporozy. Wystąpienie martwicy kości żuchwy jest na ogół związane z
ekstrakcją zęba i (lub) z miejscowym zakażeniem (włączenie z zapaleniem kości i szpiku kostnego).
Zdiagnozowana choroba nowotworowa, stosowanie chemioterapii, radioterapii, kortykosteroidów,
nieprawidłowa higiena jamy ustnej są także wymieniane jako czynniki ryzyka (patrz punkt 4.4).
Zapalenie oka
Zdarzenia takie jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki i twardówki były
raportowane po stosowaniu kwasu ibandronowego. W niektórych przypadkach zdarzenia te nie ustępują
do czasu zakończenia leczenia kwasem ibandronowym.
4.9 Przedawkowanie
Brak dostępnych informacji na temat specyficznego leczenia przedawkowania kwasu ibandronowego.
Jednak, na podstawie wiedzy o związkach z tej grupy, można oczekiwać, że doustne przedawkowanie
może spowodować działania niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego (takie jak:
zaburzenia żołądkowe, dyspepsja, zapalenie przełyku, zapalenie albo owrzodzenie błony śluzowej
żołądka) lub hipokalcemię. W celu związania kwasu ibandronowego należy podać mleko lub produkty
zobojętniające sok żołądkowy, zaś wszelkie działania niepożądane należy leczyć objawowo. Ze względu
na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy prowokować wymiotów, a pacjent powinien utrzymywać
całkowicie wyprostowaną pozycję ciała.
5.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób kości, produkty lecznicze
wpływające na strukturę i mineralizację kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05B A06
Mechanizm działania
Kwas ibandronowy jest silnie działającym bisfosfonianem, należącym do grupy bisfosfonianów
zawierających azot; produkt leczniczy działa wybiórczo na tkankę kostną, selektywnie hamując
aktywność osteoklastów bez wywierania bezpośredniego wpływu na proces syntezy kostnej. Nie wpływa
również na mobilizację osteoklastów. U kobiet po menopauzie kwas ibandronowy powoduje stopniowy
przyrost masy kostnej i zmniejszenie częstości złamań, dzięki redukcji zwiększonego obrotu
metabolicznego kości do poziomu sprzed menopauzy.
Działanie farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne kwasu ibandronowego polega na hamowaniu procesu resorpcji kości. In
vivo kwas ibandronowy zapobiega destrukcji kości wywoływanej doświadczalnie przez zahamowanie
czynności gonad, retinoidy, nowotwory czy wyciągi z tkanek nowotworowych. U młodych szczurów (w
7
okresie szybkiego wzrostu) hamowana jest również endogenna resorpcja kości, co prowadzi do
zwiększenia prawidłowej masy kostnej w porównaniu do zwierząt, którym nie podawano produktu
leczniczego.
Doświadczenia na modelach zwierzęcych potwierdzają, że kwas ibandronowy jest silnie działającym
inhibitorem aktywności osteoklastów. W badaniach przeprowadzonych na szczurach w okresie wzrostu
nie znaleziono żadnych dowodów wskazujących na upośledzenie mineralizacji, nawet po zastosowaniu
dawek 5000 razy większych niż wymagane w leczeniu osteoporozy.
Zarówno codzienne, jak i przerywane (z wydłużonymi okresami przerw pomiędzy kolejnymi dawkami)
długotrwałe podawanie produktu leczniczego szczurom, psom i małpom wiązało się z tworzeniem kości o
prawidłowej jakości i utrzymanej lub zwiększonej odporności mechanicznej nawet wówczas, gdy
stosowano dawki toksyczne. U ludzi, skuteczność kwasu ibandronowego podawanego, w schemacie
dawkowania zarówno codziennie, jak i w sposób przerywany z okresem bez przyjmowania produktu
leczniczego trwającym 9-10 tygodni została potwierdzona w badaniu klinicznym (MF4411), w którym
kwas ibandronowy wykazał skuteczność w zapobieganiu złamaniom.
W badaniach na modelach zwierzęcych kwas ibandronowy powodował zmiany biochemiczne, wskazujące
na zależne od dawki hamowanie resorpcji kostnej, obejmujące zmniejszenie wydalania w moczu
biochemicznych wskaźników degradacji kolagenu kostnego [takich jak: deoksypirydynolina, N-końcowe
usieciowane telopeptydy kolagenu typu I (NTX)].
W badaniu biorównoważności I fazy przeprowadzonym u 72 kobiet po menopauzie, które otrzymały
doustnie w sumie cztery dawki leku po 150 mg w odstępach 28 dniowych, obniżenie stężenia CTX w
surowicy po przyjęciu pierwszej dawki obserwowano już po 24 godzinach po podania produktu
leczniczego (średnie zmniejszenie 28%), przy średnim maksymalnym zmniejszeniu stężenia (69%)
stwierdzanym 6 dni później. Po zażyciu trzeciej i czwartej dawki, średnie maksymalne zmniejszenie
stężenia CTX po 6 dniach wynosiło 74% i uległo zmniejszeniu do średniej wartości 56% odnotowanej
28 dni po czwartej dawce. Po zaprzestaniu dalszego podawania produktu leczniczego następuje utrata
zdolności zmniejszania stężenia markerów resorpcji kości.
Skuteczność kliniczna
Należy uwzględnić niezależne czynniki ryzyka, takie jak: mała wartość BMD, wiek, występowanie
złamań w przeszłości, występowanie złamań w wywiadzie rodzinnym, wysoki obrót kostny i niski
wskaźnik masy ciała, w celu identyfikacji kobiet, u których ryzyko wystąpienia złamań związanych z
osteoporozą jest zwiększone.
Kwas ibandronowy 150 mg raz na miesiąc
Gęstość mineralna kości (BMD, ang. Bone Mineral Density)
W dwuletnim, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (BM16549) z
udziałem kobiet po menopauzie z osteoporozą [z wyjściową wartością BMD kręgosłupa lędźwiowego
T-score poniżej -2.5 SD (odchylenie standardowe)] wykazano, że kwas ibandronowy w dawce 150 mg
przyjmowany raz na miesiąc jest co najmniej równie skuteczny, jak kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg
na dobę pod względem przyrostu gęstości mineralnej kości (BMD). Wykazano to zarówno w analizie
pierwotnej po jednym roku, jak i w analizie potwierdzającej punktu końcowego po dwóch latach
(Tabela 2).
Tabela 2: Średnia względna zmiana wskaźnika BMD w stosunku do wartości wyjściowej dotycząca
kręgosłupa lędźwiowego, całego stawu biodrowego, szyjki kości udowej i krętarza po jednym roku
(pierwotna analiza) i po dwóch latach leczenia (grupa zgodna z protokołem badania ang. Per-protocol
Population) w badaniu BM 16549.
Dane po dwóch latach w badaniu
Dane po jednym roku w badaniu
BM 16549
BM 16549
8
Średnia względna
zmiana w stosunku do
wartości wyjściowej %
[95% CI]
Kwas
ibandronowy
2,5 mg raz na
dobę
(N=318)
Kwas
ibandronowy
150 mg raz na
miesiąc
(N=320)
Kwas
ibandronowy
2,5 mg raz na
dobę
(N=294)
Kwas
ibandronowy
150 mg raz na
miesiąc
(N=291)
BMD kręgosłupa
lędźwiowego L2-L4
BMD w całym stawie
biodrowym
BMD szyjki kości
udowej
BMD krętarza
3,9 [3,4; 4.3]
4,9 [4,4; 5,3]
5,0 [4,4; 5,5]
6,6 [6,0; 7,1]
2,0 [1;7; 2,3]
3,1 [2,8; 3,4]
2,5 [2,1; 2,9]
4,2 [3,8; 4,5]
1,7 [1,3; 2,1]
2,2 [1,9; 2,6]
1,9 [1,4; 2,4]
3,1 [2,7; 3,6]
3,2 [2,8; 3,7],
4,6 [4,2; 5,1]
4,0 [3,5; 4,5]
6,2 [5,7; 6,7]
Co więcej, w prospektywnie zaplanowanej analizie udowodniono przewagę kwasu ibandronowego w
dawce 150 mg raz na miesiąc nad kwasem ibandronowym w dawce 2,5 mg na dobę pod względem
zwiększenia BMD kręgosłupa lędźwiowego po jednym roku (p<0,001) i po dwóch latach (p<0,001).
Po roku (pierwotna analiza) u 91,3% pacjentów (p=0,005) otrzymujących 150 mg kwasu ibandronowego
raz na miesiąc stwierdzono wartość BMD kręgosłupa lędźwiowego wyższą lub równą wartości
wyjściowej (pacjenci reagujący na leczenie), w porównaniu z 84,0% pacjentów otrzymujących kwas
ibandronowy w dawce 2,5 mg na dobę. Po dwóch latach, 93,5% (p=0,004) pacjentów otrzymujących
kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz 86,4% pacjentów otrzymujących kwas
ibandronowy w dawce 2,5 mg na dobę zareagowało na leczenie.
W odniesieniu do wartości BMD w całym stawie biodrowym, u 90% (p<0,001) pacjentów otrzymujących
kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz u 76,7% pacjentów otrzymujących kwas
ibandronowy w dawce 2,5 mg na dobę stwierdzono wartość BMD w całym stawie biodrowym wyższą lub
równą wartości wyjściowej po roku leczenia. Po dwóch latach, u 93,4% (p<0,001) pacjentów
otrzymujących kwas ibandrownowy w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz u 78,4% pacjentów
otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg na dobę uzyskano wartość BMD w całym stawie
biodrowym większą lub równą wartości wyjściowej.
Przy przyjęciu ostrzejszych kryteriów, uwzględniających BMD zarówno kręgosłupa lędźwiowego, jak i
BMD w całym stawie biodrowym, 83,9% (p<0,001) oraz 65,7% pacjentów otrzymujących kwas
ibandronowy w dawce odpowiednio 150 mg raz na miesiąc lub 2,5 mg na dobę zareagowało na leczenie
po roku leczenia. Po dwóch latach 87,1% (p<0,001) oraz 70,5% pacjentów spełniło ten warunek w
grupach otrzymujących odpowiednio dawkę 150 mg raz na miesiąc oraz 2,5 mg na dobę.
Biochemiczne markery obrotu kostnego
Klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia CTX w surowicy obserwowano w każdym z zaplanowanych
pomiarów w trakcie trwania badania, tzn. po 3, 6, 12 oraz 24 miesiącach. Po roku (pierwotna analiza)
średnia względna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła –76% dla dawki 150 mg kwasu
ibandronowego raz na miesiąc oraz – 67% dla dawki kwasu ibandronowego 2,5 mg na dobę. Po dwóch
latach średnia względna zmiana wynosiła –68% oraz –62%, odpowiednio w grupie otrzymującej dawkę
150 mg raz na miesiąc oraz 2,5 mg na dobę.
Po roku, u 83,5% pacjentów (p=0,006) otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc
oraz u 73,9% pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy 2,5 mg na dobę potwierdzono reakcję na
leczenie (definiowaną jako zmniejszenie ≥50% od wartości wyjściowej). Po dwóch latach 78,7%
(p=0,002) oraz 65,6% pacjentów zareagowało na leczenie, w grupach otrzymujących odpowiednio dawkę
150 mg raz na miesiąc i 2,5 mg na dobę.
W oparciu o wyniki badania BM16549 oczekuje się, że kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na
miesiąc będzie co najmniej tak samo skuteczny w zapobieganiu złamaniom jak kwas ibandronowy w
dawce 2,5 mg na dobę.
9
Kwas ibandronowy 2,5 mg na dobę
W początkowym, trzyletnim, randomizowanym, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,
kontrolowanym placebo badaniu dotyczącym złamań(MF4411), wykazano istotne statystycznie i
klinicznie zmniejszenie częstości nowych, stwierdzanych radiograficznie, morfometrycznie i klinicznie
złamań kręgów (Tabela 3). W badaniu tym oceniano kwas ibandronowy w doustnej dawce 2,5 mg na dobę
i nowy schemat dawkowania 20 mg w sposób przerywany. Kwas ibandronowy był przyjmowany na
60 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem w danym dniu (przestrzegając przerwy miedzy
podaniem dawki a posiłkiem). Do badania włączono kobiety w wieku od 55 do 80 lat, będące co najmniej
5 lat po menopauzie, u których BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa w co najmniej jednym kręgu
lędźwiowym [L1-L4] był od 2 do 5 SD poniżej średniej przed menopauzą (ang. T-score) i u których
stwierdzano od jednego do czterech złamań kręgów. Wszyscy pacjenci otrzymywali 500 mg wapnia i 400
j.m. witaminy D na dobę. Skuteczność leczenia oceniono u 2928 pacjentów. Wykazano, że stosowanie
kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg na dobę powoduje istotne statystycznie i klinicznie zmniejszenie
częstości nowych złamań kręgów. W czasie trzech lat trwania badania ten schemat leczenia zmniejszał
występowanie nowych złamań rozpoznawanych radiograficznie o 62% (p=0,0001). Po dwóch latach
obserwowano zmniejszenie ryzyka względnego o 61% (p=0,0006). Nie wykazano statystycznie istotnej
różnicy po roku leczenia (p=0,056). Działanie zapobiegające złamaniom utrzymywało się w czasie
trwania badania. Nie stwierdzono żadnych oznak zmniejszania się tego działania z upływem czasu.
Częstość występowania jawnych klinicznie złamań kręgów również zmniejszyła się istotnie o 49%
(p=0,011). Silny wpływ leczenia na występowanie złamań kręgów odzwierciedlało również istotne
statystycznie zmniejszenie utraty wzrostu, w porównaniu z placebo (p<0,0001).
Tabela 3: Wyniki trzyletniego badania dotyczącego złamań MF4411 (%, 95% CI)
Placebo
Kwas ibandronowy 2,5 mg
(N=974)
na dobę
(N=977)
Zmniejszenie ryzyka względnego
62% (40,9; 75,1)
Nowe złamania kręgów stwierdzane
morfometrycznie
Występowanie nowych złamań
9,56% (7,5; 11,7)
4,68% (3,2; 6,2)
kręgów stwierdzanych
morfometrycznie
Zmniejszenie ryzyka względnego
49% (14,03; 69,49)
jawnych klinicznie złamań kręgów
Występowanie jawnych klinicznie
5,33% (3,73; 6,92)
2,75% (1,61; 3,89)
złamań kręgów
BMD – średnia zmiana, wobec
1,26% (0,8; 1,7)
6,54% (6,1; 7,0)
wartości początkowych, w
kręgosłupie lędźwiowym w 3. roku
BMD – średnia zmiana wobec
-0,69% (-1,0; -0,4)
3,36% (3,0; 3,7)
wartości początkowych w całym
stawie biodrowym w 3. roku
Działanie lecznicze kwasu ibandronowego oceniano także poddając analizie podgrupy pacjentów, u
których początkowy wynik BMD T-score wynosił mniej niż –2,5. Zmniejszenie ryzyka złamań kręgów
było porównywalne ze zmniejszeniem ryzyka w całej populacji.
Tabela 4: Wyniki trzyletniego badania dotyczącego złamań MF4411 (%, 95% CI) u pacjentów z
początkowym wynikiem BMD T-score w odcinku lędźwiowym mniejszym niż –2,5.
10
Zmniejszenie ryzyka względnego
Nowe złamania kręgów stwierdzane
morfometrycznie
Występowanie nowych złamań kręgów
stwierdzanych morfometrycznie
Zmniejszenie ryzyka względnego
jawnych klinicznie złamań kręgów
Występowanie jawnych klinicznie
złamań kręgów
BMD – średnia zmiana wobec wartości
początkowych w kręgosłupie
lędźwiowym w 3. roku
BMD – średnia zmiana wobec wartości
początkowych w całym stawie
biodrowym w 3. roku
Placebo
(N=587)
Kwas ibandronowy 2,5 mg na
dobę
(N=575)
59% (34,5; 74,3)
12,54% (9,53; 15,55)
5,36% (3,31; 7,41)
50% (9,49; 71,91)
6,97% (4,67; 9,27)
3,57% (1,89; 5,24)
1,13% (0,6; 1,7)
7,01% (6,5; 7,6)
-0,70% (-1,1; -0,2)
3,59% (3,1; 4,1)
W ogólnej populacji pacjentów uczestniczących w badaniu MF4411 nie zaobserwowano redukcji złamań
pozakręgowych, jednak kwas ibandronowy podawany w dawce codziennej wykazał skuteczność w
subpopulacji wysokiego ryzyka (wartość BMD szyjki kości udowej T-score <−3,0), gdzie zaobserwowano
redukcję ryzyka złamań pozakręgowych o 69%.
Stosowanie dawki 2,5 mg na dobę spowodowało stopniowe zwiększanie się BMD w kręgach i innych
częściach układu kostnego.
Po trzech latach leczenia wartość BMD w kręgosłupie lędźwiowym zwiększyła się o 5,3% w porównaniu
z grupą placebo i o 6,5% w stosunku do wartości początkowych. W porównaniu z wartościami
początkowymi BMD zwiększyła się o 2,8% w szyjce kości udowej, o 3,4% w całym stawie biodrowym i
o 5,5% w krętarzu.
Biochemiczne markery obrotu kostnego (takie jak CTX w moczu czy osteokalcyna w surowicy) wykazały
oczekiwane zmniejszenie do wartości sprzed menopauzy i osiągnęły maksimum hamowania w okresie 3-6
miesięcy.
Wcześnie, bo już po miesiącu od rozpoczęcia stosowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg,
stwierdzono znamienne klinicznie zmniejszenie aktywności biochemicznych wskaźników resorpcji kości
o 50%.
Przerwanie leczenia powoduje powrót do patologicznych wartości sprzed leczenia, typowych dla
zwiększonej resorpcji kostnej związanej z osteoporozą po menopauzie.
Badania histologiczne preparatów uzyskanych z biopsji kości po dwóch i po trzech latach leczenia kobiet
po menopauzie wykazały prawidłową jakość kości i brak cech zaburzeń mineralizacji.
Populacja dzieci i młodzieży
Kwas ibandronowy nie był badany u dzieci i młodzieży, dlatego brak dostępnych danych dotyczących
bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie pacjentów.
5.2
Właściwości farmakokinetyczne
W wielu badaniach prowadzonych na zwierzętach i u ludzi wykazano, że podstawowe farmakologiczne
działanie kwasu ibandronowego na kości nie jest bezpośrednio związane z rzeczywistym stężeniem leku
w osoczu.
11
Wchłanianie
Wchłanianie kwasu ibandronowego w górnym odcinku przewodu pokarmowego po podaniu doustnym
jest szybkie i stężenie produktu leczniczego w osoczu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki,
jeśli nie przekracza ona 50 mg podanych doustnie; powyżej tej dawki wzrost stężenia jest większy, niż
proporcjonalny w stosunku do dawki. Największe stężenie produktu leczniczego w surowicy osiągnięto w
czasie od 0,5 do 2 godzin (mediana – 1 godzina) po podaniu na czczo; całkowita biodostępność wynosiła
około 0,6%. Wchłanianie jest zmniejszone w przypadku, gdy produkt leczniczy przyjmowany jest razem z
posiłkami lub napojami (innymi, niż zwykła woda). Jeśli kwas ibandronowy przyjmowany jest podczas
standardowego śniadania, to wówczas, w porównaniu z przyjęciem produktu leczniczego na czczo,
biodostępność zmniejszona jest o około 90%. W przypadku, gdy kwas ibandronowy przyjmowany jest na
czczo, na 60 minut przed pierwszym posiłkiem w danym dniu, nie stwierdza się istotnego zmniejszenia
biodostępności produktu leczniczego. Zarówno biodostępność, jak i przyrost BMD są mniejsze w
przypadku przyjmowania posiłków lub napojów w czasie krótszym niż 60 minut po przyjęciu kwasu
ibandronowego.
Dystrybucja
Po pierwszym podaniu ogólnoustrojowym, kwas ibandronowy ulega szybkiemu wiązaniu przez kości lub
jest wydalany z moczem. U ludzi, pozorna, końcowa objętość dystrybucji wynosi co najmniej 90 l i
odsetek krążącej dawki, który dociera do tkanki kostnej szacowany jest na 40-50%. Wiązanie z białkami
osocza wynosi 85%-87% (ocena na podstawie badań in vitro w stężeniach terapeutycznych) i z tego
powodu ryzyko wzajemnych interakcji z innymi produktami leczniczymi z powodu wypierania jest małe.
Biotransformacja
Brak dowodów, że kwas ibandronowy jest metabolizowany u zwierząt i ludzi.
Wydalanie
Wchłonięta frakcja kwasu ibandronowego jest usuwana z układu krążenia poprzez wbudowanie do tkanki
kostnej (szacunkowo 40-50% u kobiet po menopauzie), zaś pozostała część jest wydalana przez nerki w
niezmienionej formie. Kwas ibandronowy, który nie został wchłonięty, jest wydalany z kałem w
niezmienionej formie.
Zakres obserwowanych pozornych wartości okresów półtrwania jest szeroki, pozorny końcowy okres
półtrwania mieści się z reguły w przedziale od 10-72 godzin. Ponieważ obliczone wartości zależą w dużej
mierze od czasu trwania badania, stosowanej dawki, czułości metody oznaczeń, rzeczywisty końcowy
okres półtrwania może być znacznie dłuższy, podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów.
Początkowe stężenia w osoczu szybko się zmniejszają, osiągają 10% wartości szczytowych w ciągu
odpowiednio 3 oraz 8 godzin po podaniu dożylnym i doustnym.
Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest mały; średnie wartości mieszczą się w zakresie
84-160 ml/min. Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) wynosi 50-60%
klirensu całkowitego i jest zależny od klirensu kreatyniny. Uważa się, że różnica pomiędzy pozornym
klirensem całkowitym i nerkowym związana jest z wychwytem kwasu ibandronowego w układzie
kostnym.
Farmakokinetyka w wybranych sytuacjach klinicznych
Płeć
Biodostępność i farmakokinetyka kwasu ibandronowego jest podobna u mężczyzn i kobiet.
Rasa
Nie ma dowodów jakiejkolwiek, klinicznie istotnej różnicy dotyczącej reakcji na kwas ibandronowy u
ludności rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Dane dotyczące pacjentów rasy czarnej są bardzo ograniczone.
12
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Klirens nerkowy kwasu ibandronowego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia jest
związany w sposób liniowy z klirensem kreatyniny.
U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny równy lub
większy niż 30 ml/min) nie ma konieczności zmiany dawkowania, jak wykazano w badaniu BM16549, w
którym u większości pacjentów stwierdzono zaburzenia czynności nerek o nasileniu od łagodnego do
umiarkowanego.
U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), które otrzymywały
doustnie 10 mg kwasu ibandronowego przez 21 dni, jego stężenie w surowicy było 2–3-krotnie większe,
niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, zaś całkowity klirens kwasu ibandronowego wynosił
44 ml/min. Po dożylnym podaniu 0,5 mg kwasu ibandronowego, klirens całkowity, nerkowy i
pozanerkowy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszał się odpowiednio o 67%,
77% i 50%, jednak nie stwierdzono zmniejszenia tolerancji produktu leczniczego związanej ze
zwiększeniem ekspozycji na produkt leczniczy. Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie
zaleca się stosowania kwasu ibandronowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz
punkt 4.2 i 4.4). Farmakokinetyka kwasu ibandronowego nie była oceniana u pacjentów ze schyłkową
niewydolnością nerek, leczonych inaczej niż hemodializą. U tych pacjentów, farmakokinetyka kwasu
ibandronowego jest nieznana, z tego względu kwas ibandronowy nie powinien być stosowany.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Brak danych dotyczących farmakokinetyki kwasu ibandronowego u pacjentów z zaburzeniami czynności
wątroby. Wątroba nie odgrywa istotnej roli w eliminacji kwasu ibandronowego, który nie jest
metabolizowany, ale jest wydalany przez nerki oraz ulega wychwytowi przez tkankę kostną. Z tego
względu nie ma konieczności zmiany dawkowania kwasu ibandronowego u pacjentów z zaburzeniami
czynności wątroby.
Pacjenci w podeszłym wieku
W analizach wieloczynnikowych wiek nie okazał się niezależnym czynnikiem każdego z badanych
parametrów farmakokinetycznych. Czynnik wieku należy brać po uwagę jedynie w kontekście
postępującego z wiekiem pogarszania się czynności nerek (patrz punkt dotyczący zaburzeń czynności
nerek).
Dzieci i młodzież
Brak danych, dotyczących stosowania kwasu ibandronowego w tych grupach wiekowych.
5.3
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie toksyczne, jak np. cechy uszkodzenia nerek, obserwowano u psów jedynie po dawkach
uważanych za większe niż maksymalne dawki podawane ludziom i powinno mieć to niewielkie znaczenie
w praktyce klinicznej.
Działanie mutagenne i (lub) rakotwórcze
Nie stwierdzono żadnych oznak działania rakotwórczego. Badania genotoksyczności nie wykazały
żadnych dowodów na aktywność genetyczną kwasu ibandronowego.
Toksyczny wpływ na rozród
U szczurów i królików, którym podawano kwas ibandronowy doustnie, nie stwierdzono żadnych
dowodów bezpośredniego działania toksycznego na płód czy działania teratogennego. Nie stwierdzono
działań niepożądanych u potomstwa F1 szczurów po zastosowaniu dawek co najmniej 35-krotnie
większych niż stosowane u ludzi. W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem
podawanego doustnie kwasu ibandronowego w dawce 1 mg/kg/dobę i większej, stwierdzono wpływ na
13
płodność w postaci zwiększonej liczby utrat zarodka przed zagnieżdżeniem w macicy. W badaniach
dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem kwasu ibandronowego podawanego dożylnie
stwierdzono zmniejszoną liczbę plemników przy stosowaniu dawki 0,3 i 1 mg/kg/dobę oraz zmniejszoną
płodność po dawce 1 mg/kg/dobę u samców i 1,2 mg/kg/dobę u samic. Działania niepożądane kwasu
ibandronowego w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na rozród były takie, jak obserwowane w
całej klasie bisfosfonianów. Dotyczyły one zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zarodków, utrudnienia
naturalnego porodu (dystocja) i zwiększenia liczby odmienności trzewnych (zespół nerka-miednicamoczowód).
6.
DANE FARMACEUTYCZNE
6.1
Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki:
Ludipress (laktoza, powidon, krospowidon)
Magnezu stearynian
Otoczka tabletki:
Opadry II 85F18422 White:
Glikol polietylenowy
Tytanu dwutlenek,
Talk
Alkohol poliwinylowy
6.2
Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3
Okres ważności
2 lata.
6.4
Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5
Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium lub PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.
Wielkości opakowań: 1, 3 lub 6 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6
Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi
przepisami.
14
7.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTU
Zentiva k.s., U kabelovny 130, 102 37 Prague 10 Dolní Měcholupy, Republika Czeska
8.
NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
19560
9.
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU /
DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
29.12.2011
10.
DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
04/2012
15