MedicalGuidelines

data wydania: grudzień 2013
MedicalGuidelines
Wytyczna Ekspertów
Aktualne poglądy na stosowanie
niesteroidowych leków
przeciwzapalnych w reumatologii
Zalecenia Ekspertów
MG Wytyczna Ekspertów nr 7
Opracowano przy udziale Ekspertów MedicalGuidelines
MedicalGuidelines
Aktualne poglądy na stosowanie
niesteroidowych leków
przeciwzapalnych w reumatologii
Zalecenia Ekspertów
Prof. dr hab. n. med. Eugeniusz J. Kucharz
Prof. dr hab. n. med. Katarzyna Życińska
Prof. dr hab. n. med. Krzysztof J. Filipiak
Dr n. med. Maciej Kierzkiewicz
MedicalGuidelines
Aktualne poglądy na stosowanie
niesteroidowych leków przeciwzapalnych
w reumatologii
Spis treści
Ból i jego rola w chorobach reumatycznych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Niesteroidowe leki przeciwzapalne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Wskazania do zastosowania NLPZ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Środki ostrożności przy przewlekłym stosowaniu NLPZ . . . . . . . . . . . . . . . 5
Podsumowanie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
Piśmiennictwo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Wykaz autorów . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
-2ER Medical 2013
MedicalGuidelines
Aktualne poglądy na stosowanie
niesteroidowych leków przeciwzapalnych
w reumatologii
Ból i jego rola w chorobach reumatycznych
specjalności, a w szczególności lekarza pierwszego
kontaktu, tym bardziej iż ból jest najczęstszą przyczy-
Zgodnie z definicją Międzynarodowego Towarzystwa
Bólu, ból jest to nieprzyjemne, zmysłowe i emocjonalne przeżycie towarzyszące istniejącemu lub zagrażającemu uszkodzeniu tkanki bądź jedynie odnoszone
do takiego uszkodzenia. Biologiczna, ostrzegawcza
funkcja bólu sprawia, że chory kojarzy go z uszkodzeniem zewnętrznym lub wewnętrznym, niezależnie od
ną zgłaszania się po poradę do lekarza podstawowej
opieki zdrowotnej. Leczenie bólu powinno być zawsze
kompleksowe, przy czym stosowanie NLPZ jest często
główną metodą walki z bólem, szczególnie kiedy ból
jest wynikiem zapalenia.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne
tego czy okoliczności jego wystąpienia sugerują takie
powiązanie, czy nie.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) stanowią
Ból powinien być oceniany w znacznie szerszych ka-
niejednorodną grupę syntetycznych leków o głów-
tegoriach niż proste odbieranie bodźców uszkadzają-
nym działaniu przeciwbólowym i przeciwzapalnym.
cych tkanki. Ból jest najważniejszy z punktu widzenia
NLPZ należą do leków najczęściej stosowanych u pa-
pacjenta. Jest jedną z najczęstszych sytuacji klinicz-
cjentów z chorobami reumatycznymi, niektóre z nich
nych. Z bólem należy walczyć metodami farmakolo-
są dostępne bez recepty. Częste stosowanie NLPZ wy-
gicznymi i niefarmakologicznymi.
nika z faktu, że ból (będący prawie stałym objawem
Ból w chorobach reumatycznych ma prawie zawsze
zdecydowanej większości chorób reumatycznych)
charakter zapalny. W większości jest bólem nocy-
ma charakter zapalny, nawet jeżeli nie towarzyszą mu
ceptywnym. W zapaleniach stawów źródłem bólu
objawy i zmiany charakteryzujące zapalenie ogólno-
są struktury stawowe. Elementy wokółstawowe
ustrojowe.
(np. przyczepy ścięgniste) są także istotnym punktem
Uważa się, że główny mechanizm działania NLPZ jest
wyjścia bólu. Nie bez znaczenia są bóle mięśniowe
wspólny dla wszystkich leków z tej grupy i sprowa-
i okostnowe. W chorobie zwyrodnieniowej ból ge-
dza się do zahamowania aktywności cyklooksygenaz.
nerują zmiany mechaniczne (np. tarcie powierzchni
Cyklooksygenazy to enzymy biorące udział w prze-
stawowych) oraz miejscowy (różnie nasilony) odczyn
mianach kwasu arachidonowego. W reakcji katali-
zapalny. Mimo więc braku ogólnoustrojowych obja-
zowanej przez cyklooksygenazy powstaje z arachido-
wów zapalenia, proces zapalny stanowi istotne źród-
nianu prostaglandyna H2. Związek ten ulega dalszym
ło bólu u tych chorych. Ból neuropatyczny występuje
w zapaleniach naczyń (może wynikać z zapalenia na-
przemianom, m.in. do prostacykliny, tromboksanu A2
oraz prostaglandyn D2, E2, F2. Wszystkie te substancje
czyń zaopatrujących nerwy), w zespołach uciskowych
cechują się dużą aktywnością biologiczną i wykazują
i chorobach łączących się z uciskiem na rdzeń kręgo-
m.in. działanie rozszerzające naczynia, zmieniające
wy lub korzenie nerwowe.
agregację płytek krwi, ochronne dla błony śluzowej
Zwalczanie bólu jest obowiązkiem lekarzy wszystkich
żołądka, regulujące procesy odpornościowe, wpły-
-3ER Medical 2013
MedicalGuidelines
Aktualne poglądy na stosowanie
niesteroidowych leków przeciwzapalnych
w reumatologii
wają na gojenie się ran oraz uczestniczą w regulacji tworzących COX-1 i COX-2 sprawiają, że poszczerozrodu. Istotne jest ich działanie nasilające odczyn gólne NLPZ wykazują różną zdolność inhibicyjną
zapalny i odczuwanie bólu. Przyjmuje się, że NLPZ, względem COX-1 i COX-2. NLPZ można podzielić
hamując aktywność cyklooksygenaz, zmniejszają wy- w zależności od powinowactwa do izoform COX-1
twarzanie pochodnych kwasu arachidonowego, co i COX-2:
warunkuje działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne, • preferencyjnie hamujące COX-1 (kwas acetylosalicylowy, ketoprofen, indometacyna)
ale też występowanie działań niepożądanych.
W organizmie człowieka występują co najmniej dwie • mające zbliżone powinowactwo do COX-1 i COX2 (lornoksykam, ibuprofen, naproksen, diklofenak,
cyklooksygenazy – cyklooksygenaza-1 (COX-1) i cynabumeton)
klooksygenaza-2 (COX-2). Są to odrębne białka, ko• preferencyjnie hamujące COX-2 (nimesulid, medowane przez odrębne geny. COX-1 jest enzymem
loksykam)
konstytutywnym, tzn. ekspresja jego genu, a co za
• wybiórcze inhibitory COX-2 (celekoksyb)
tym idzie wytwarzanie białka enzymatycznego, zaPodstawą klasyfikacji jest stosunek „siły hamowania”
chodzi w wielu tkankach w sposób ciągły, niezwiązaCOX-1 do „siły hamowania” COX-2. W praktyce
ny ze stymulacją przez czynniki patologiczne. COX-2
oznacza się stężenie molarne leku niezbędne do 50%
jest enzymem indukowanym, tj. ekspresja jego genu
zahamowania COX-1 do stężenia leku niezbędnego
i wytwarzanie białka enzymatycznego zachodzi tyldo inhibicji COX-2 o 50%.
ko okresowo i występuje pod wpływem takich czynWykrycie dwóch cyklooksygenaz stało się też imników związanych z aktywacją procesu zapalnego,
pulsem do poszukiwań selektywnych inhibitorów
jak lipopolisacharydy bakteryjne, będące składnikiem
COX-2. Lekami o tych własnościach są koksyby,
ścian wielu bakterii, interleukina-1, interleukina-6 i ale nie spełniły one pokładanych w nich nadziei, tj.
inne. Nie można jednak przyjąć, że COX-2 jest jedy- nie stały się lekami tłumiącymi zapalenie i ból ponie enzymem związanym z procesami chorobowymi. przez hamowanie „złej” COX-2, wolnymi od działań
W warunkach fizjologicznych COX-2 występuje w ko- niepożądanych, typowych dla innych NLPZ, czyli jak
mórkach śródbłonka, gdzie jest wytwarzana w odpo- przypuszczano, zależnych od hamowania konstytuwiedzi na działanie sił ścinających, a także występuje tywnej COX-1. Zastosowanie niektórych selektyww nerkach i jajniku. Bierze udział w procesie gojenia nych NLPZ łączy się ze zwiększonym ryzykiem wystęsię ran. Istnieją przypuszczenia o występowaniu cy- powania incydentów sercowo-naczyniowych, co było
klooksygenazy-3, która prawdopodobnie uczestniczy powodem wycofania niektórych leków z tej grupy
w ośrodkowej regulacji termogenezy.
z praktyki lekarskiej (m.in. rofekoksybu – Vioxx), jedCOX-1 i COX-2 są izoenzymami, tj. katalizują tę nak z drugiej strony działania niepożądane ze strony
samą reakcję chemiczną, ale są odmiennymi białka- układu pokarmowego są (z punktu widzenia farmami. Różnice w budowie chemicznej, wynikłe z nie- koepidemiologii) ważniejszym problemem.
wielkich różnic w sekwencji reszt aminokwasowych
-4ER Medical 2013
MedicalGuidelines
Aktualne poglądy na stosowanie
niesteroidowych leków przeciwzapalnych
w reumatologii
NLPZ, mimo wspólnego głównego mechanizmu
działania, różnią się nie tylko stopniem hamowania
COX-1 i COX-2. Chemicznie należą do pochodnych
różnych substancji i wśród NLPZ można wyróżnić
kilka grup chemicznych. Do głównych grup NLPZ
zaliczamy:
• pochodne kwasu salicylowego (kwas acetylosalicylowy, czyli aspiryna),
niezapalny) i są stosunkowo mało skuteczne w bólu neuropatycznym wywołanymi zespołami uciskowymi.
W wyborze najwłaściwszego NLPZ dla określonego
chorego należy uwzględnić kilka czynników. Należą
do nich:
• pochodne indolowei (indometacyna),
• ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie ze strony przewodu pokarmowego, układu
sercowo-naczyniowego i nerek,
• pochodne kwasu octowego (m.in. diklofenak),
• nasilenie bólu,
• przewlekłość okresu leczenia,
• pochodne kwasu propionowego (m.in. naproksen, • postać farmaceutyczna i inne czynniki mogące
ketoprofen, deksketoprofen, ibuprofen),
wpłynąć na zażywanie leku zgodnie ze wskazaniami lekarza.
• pochodne kwasu antranilinowego (kwas mefanamowy),
Środki ostrożności przy przewlekłym
stosowaniu NLPZ
• pochodne kwasu enolowych (m.in. piroksykan),
• koksyby (m.in. celekoksyb),
• pochodne sulfonanilidowe (nimesulid).
Różna budowa chemiczna może łączyć się z odmiennym metabolizmem w ustroju i tym samym indywidualnymi różnicami w odpowiedzi chorego na podanie NLPZ.
Wskazania do zastosowania NLPZ
Ból stwierdzony u pacjentów z chorobami reumatycznymi może być ostry (np. w zapaleniu infekcyjnym stawu,
dnie moczanowej, dnie rzekomej), ale częściej ma charakter przewlekły, co łączy się z rozwojem zmian związanych
z chronizacją bólu.
NLPZ są stosowane i wykazują istotną skuteczność w większości rodzajów bólu występującego w chorobach reumatycznych. Nie są wskazane u chorych na fibromialgię (ból
Stosowanie NLPZ wymaga uwzględnienia możliwości
wystąpienia działań niepożądanych. Stosunkowo dużo
uwagi poświęcono efektom niepożądanym występującym w przewodzie pokarmowym. Leki hamujące
w większym stopniu COX-2 niż w COX-1 są bardziej
bezpieczne dla przewodu pokarmowego. Zahamowanie aktywności COX-1 powoduje anemizację i bezpośrednie uszkodzenie błony śluzowej żołądka oraz
dwunastnicy, a także osłabia naturalne mechanizmy
ochrony błony śluzowej przed działaniem soku żołądkowego. Powoduje to zaburzenia ukrwienia, zmniejszenie wydzielania wodorowęglanów i śluzu, co znacznie
upośledza barierę ochronną żołądka. NLPZ mogą powodować, poza objawami ogólnymi (bóle brzucha, objawy dyspeptyczne, utrata apetytu, nudności, wymioty,
biegunka, chudnięcie), powstanie nadżerek, owrzodzeń, perforacji lub zwężeń przewodu pokarmowego
powikłanych z krwotokami ostrymi lub przewlekłą
-5ER Medical 2013
MedicalGuidelines
Aktualne poglądy na stosowanie
niesteroidowych leków przeciwzapalnych
w reumatologii
utratą krwi, a także utrudniać procesy gojenia. Te dzia- nego, ze względu na liczne działania niepożądane
łania niepożądane mogą prowadzić nawet do śmierci tego leku. Leki hamujące receptory histaminowe H2
pacjenta.
lub leki alkalizujące nie powinny być stosowane w
Najczęściej objawy niepożądane ze strony przewodu zapobieganiu wystąpienia działań niepożądanych
pokarmowego wywołują: ketoprofen i naproksen; rza- NLPZ ze względu na małą skuteczność i możliwość
dziej: diklofenak, nimesulid i ibuprofen i są dawkoza- maskowania objawów zwiastunowych. Szczególnej
leżne. Na podstawie dotychczasowych badań ryzyko uwagi wymagają chorzy: w wieku podeszłym, unierukrwawień z górnego odcinka przewodu pokarmo- chomieni, z obciążeniami internistycznymi, palący
wego u chorych stosujących ibuprofen, nimesulid papierosy ze względu na większą podatność na rolub diklofenak było około trzykrotnie mniejsze niż zwój działań niepożądanych i mniej nasilone objawy
u chorych leczonych naproksenem, ketoprofenem wskazujące na ich wystąpienie. NLPZ działają także
lub indometacyną1-2.
niekorzystnie na błonę śluzową jelita cienkiego. Nie
Zapobieganie wystąpieniu efektom niepożądanym jest jasne czy inhibitory pompy protonowej mogą
ze strony przewodu pokarmowego wymaga właściwej wykazywać działanie ochronne w tej części przewodu
kwalifikacji chorych do leczenia, wybór najbezpiecz- pokarmowego. Wspomnieć należy, że NLPZ mogą
niejszej terapii (preparat oraz forma podania – miej- wykazywać potencjał ochronny przed rozwojem raka
scowo, dojelitowo), a także zwrócenie uwagi chorym jelita grubego, wymaga to jednak dodatkowych badań.
na objawy zwiastujące wystąpienie potencjalnych NLPZ mogą wykazywać niekorzystne działanie
powikłań. W przypadku stwierdzenia zakażenia He- na układ sercowo-naczyniowy. Kwas acetylosalicylolicobacter pylori wskazane jest wykonanie eradykacji, wy (ASA) w małych dawkach jest stosowany w pronajlepiej przed wdrożeniem leczenia NLPZ. W celu filaktyce zawału serca w prewencji wtórnej. Rola tego
zapobiegania powikłaniom powikłaniom (zwłaszcza u leku w profilaktyce pierwotnej uległa w ostatnim czachorych z wywiadem choroby wrzodowej, przebytego sie istotnemu zmniejszeniu. ASA jest nieodwracalkrwawienia z przewodu pokarmowego czy stwierdza- nym inhibitorem cyklooksygenazy w płytkach krwi.
nych w przeszłości zmian w badaniach endoskopo- Inne NLPZ (nieselektywne) powinny być podawane
wych), stosuje się inhibitory pompy protonowej. Na- co najmniej dwie godziny po podaniu ASA, aby unikleży zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia działań nąć hamowania przez te leki COX-1. Jeżeli istnieje
niepożądanych stosowania inhibitorów pompy pro- uzasadniona konieczność jednoczesnego stosowania
tonowej (nasilenie rozwoju osteoporozy, zwiększo- małej, kardioprotekcyjnej dawki ASA z przewlekłym
na podatność na zakażenia przewodu pokarmowego leczeniem NLPZ, zaleca się równoczesne stosowai dolnych dróg oddechowych). Ponadto stosowanie in- nie inhibitorów pompy protonowej, ze szczególnym
hibitorów pompy protonowej wiąże się z upośledzoną wskazaniem na pantoprazol.
biodostępnością NLPZ. Podawanie misoprostolu ma Nie powinno się stosować NLPZ w okresie 3–6 miemałą przydatność, mimo pewnego działania ochron- sięcy po wystąpieniu ostrego zespołu wieńcowego,
-6ER Medical 2013
MedicalGuidelines
Aktualne poglądy na stosowanie
niesteroidowych leków przeciwzapalnych
w reumatologii
Ryzyko
sercowo-naczyniowe
Ryzyko powikłań
z przewodu pokarmowego
Zakrzepica,
zawał serca
Krwawienie z przewodu
pokarmowego,
powikłania wrzodowe
VIGOR
EDGE
Przerwanie terapii
Przerwanie terapii
CLASS
Podwyższone ciśnienie krwi
COX-2
COX-1
Stopień wybiórczości
Ryc. 1. Ryzyko sercowo-naczyniowe i ryzyko z przewodu pokarmowego związane z przyjmowaniem NLPZ, oprac. na podstawie:
Antman EM, Bennett JS, Daugherty A, Fuberg C, Roberts H, Taubert KA; American Heart Association: Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2007,
115(12): 1634-1642.
chociaż europejskie wytyczne przestrzegają tylko
wydolnością serca i/lub chorobą miażdżycową ło-
przed stosowaniem NLPZ u chorych z zawałem ser- żyska naczyniowego serca, mózgu lub nerek. Należy
ca, odnosząc się bezpośrednio jedynie do ostrej fazy jednak zaznaczyć, że w każdym indywidualnym przyzawału. Warto pamiętać, że ograniczenia te opierają padku konieczności długotrwałego stosowania NLPZ
się na obserwacjach dotyczących chorych z pozawa- u takich chorych, można zastosować odpowiedni lek
łowym uszkodzeniem lewej komory serca. NLPZ nie z tej grupy po rozważeniu potencjalnych korzyści i zapowinny być również stosowane w przypadku za- grożeń.
awansowanej zastoinowej niewydolności serca.
Działanie NLPZ na nerki ma związek z ich stosowa-
Podsumowanie
niem u chorych na nadciśnienie tętnicze. Ukrwienie
nerek reguluje zarówno COX-1, jak i COX-2, dlate- Analiza badań klinicznych2 wskazuje na potrzebę
go NLPZ mogą wykazywać działanie nefrotoksycz- równoczesnego uwzględniania potencjalnych dziane, szczególnie u osób z upośledzoną już czynnością łań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczynerek. Stosowanie NLPZ u chorych z nadciśnieniem niowego oraz przewodu pokarmowego przy wyborze
tętniczym wymaga nadzoru, a w niektórych przypad- leku (ryc. 1). Opierając się na takim modelu, można
kach optymalizacji terapii hipotensyjnej.
sugerować, że tylko niektóre NLPZ (celekoksyb, di-
Zgodnie z aktualnym stanowiskiem European Medi- klofenak) znajdują się w okolicach „złotego środka”
cines Agency (EMA) nie należy stosować przewlekle krzywej ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych,
NLPZ u pacjentów z zaawansowaną zastoinową nie- przecinającej się z krzywą ryzyka zdarzeń ze strony
-7ER Medical 2013
MedicalGuidelines
Aktualne poglądy na stosowanie
niesteroidowych leków przeciwzapalnych
w reumatologii
przewodu pokarmowego. W przypadku diklofenaku
należy jednak pamiętać, że powinien on być stosowany w dawce dobowej nie większej niż 150 mg.
Podsumowując, należy wskazać, że NLPZ są ważnymi lekami, stosowanymi w wielu chorobach reumatycznych. Wybór leku, dawki i czas jego stosowania
powinien być każdorazowo indywidualizowany dla
konkretnego chorego, z uwzględnieniem wszystkich
dających się przewidzieć możliwych działań niepożądanych, tak aby występowało największe prawdopodobieństwo przewagi korzyści zastosowanego leczenia nad możliwymi działaniami niepożądanymi.
Piśmiennictwo
[1] Laporte JR, Ibànez L, Vidal X, Vendrell L, Leone R. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents. Drug Saf.
2004; 27(6): 411-420.
[2] Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration, Bhala N, Emberson J, Merhi A, Abramson S, Arber N, Baron JA, Bombardier C, Cannon C, Farkouh
ME, FitzGerald GA, Goss P, Halls H, Hawk E, Hawkey C, Hennekens C, Hochberg M, Holland LE, Kearney PM, Laine L, Lanas A, Lance P, Laupacis A, Oates J,
Patrono C, Schnitzer TJ, Solomon S, Tugwell P, Wilson K, Wittes J, Baigent C: Vascular and upper gastrointestinal effects of non-teroidal anti-inflammatory durgs:
meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013, 382(9894): 769-779.
[3] Antman EM, Bennett JS, Daugherty A, Fuberg C, Roberts H, Taubert KA; American Heart Association: Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update
for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2007, 115(12): 1634-1642.
Wykaz autorów
Prof. dr hab. n. med. EUGENIUSZ J. KUCHARZ
Katedra i Klinika Chorób
Wewnętrznych i Reumatologii
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
ul. Ziołowa 45/47
40-635 Katowice
Prof. dr hab. n. med. KRZYSZTOF J. FILIPIAK
I Katedra i Klinika Kardiologii
Warszawski Uniwersytet Medyczny
ul. Banacha 1a
02-097 Warszawa
Prof. dr hab. n. med. KATARZYNA ŻYCIŃSKA
Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej
z Oddziałem Klinicznym Medycyny Rodzinnej,
Chorób Wewnętrznych i Metabolicznych
Warszawski Uniwersytet Medyczny
ul. Banacha 1a
02-097 Warszawa
Dr n. med. MACIEJ KIERZKIEWICZ
Oddział II Wewnętrzny i Gastroenterologii
Międzyleski Szpital Specjalistyczny w Warszawie
ul. Bursztynowa 2
04-749 Warszawa
-8ER Medical 2013