Choroby i stany przebiegające z podwyższonym

PRACA POGLĄDOWA
Urszula Nowicka
III Klinika Chorób Płuc Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie
Kierownik: prof. dr hab. n. med. K. Roszkowski-Śliż
Choroby i stany przebiegające z podwyższonym stężeniem
immunoglobuliny E w surowicy
Disorders with elevated immunoglobulin E levels
Abstract
Immunoglobulin E (IgE) was first described in 1967. It has the lowest serum concentration of all circulating immunoglobulin
isotypes. Serum IgE concentration at birth is low and rises until the age of 10–15 years. The increment of serum IgE in
children with predisposition to atopic reactions is usually more abrupt. Total serum IgE levels decline from the second to the
eight decade of life. Usually, elevated IgE concentration is related to atopic diseases but there are many other disorders
combined with elevated serum IgE (for example: infections, neoplasms, immunodeficiency syndromes, skin disorders,
inflammatory diseases). The spectrum of diseases combined with serum IgE elevation was presented in the present article.
Key words: IgE, allergic diseases, malignant diseases, immunodeficiency syndromes, parasitic infections
Pneumonol. Alergol. Pol. 2009; 77: 533–540
Streszczenie
Immunoglobulina E (IgE), po raz pierwszy opisana w 1967 roku, występuje w surowicy w najniższym stężeniu spośród
wszystkich krążących immunoglobulin. Stężenie IgE jest niskie przy urodzeniu, ale stopniowo wzrasta, osiągając szczyt około
10.–15. roku życia. U osób z predyspozycją do atopii stężenie IgE wykazuje zwykle wcześniejszy stopniowy wzrost. Od drugiej
do ósmej dekady życia jej stężenie obniża się. Podwyższenie stężenia IgE w surowicy jest zwykle łączone z obecnością chorób
atopowych. Istnieje jednak wiele innych zespołów chorobowych, w przebiegu których może występować podwyższone surowicze stężenie IgE (m.in. w zakażeniach, chorobach nowotworowych, niedoborach immunologicznych, chorobach skóry
i chorobach zapalnych). W pracy omówiono stany i choroby przebiegające z podwyższonym stężeniem IgE w surowicy.
Słowa kluczowe: IgE, choroby atopowe, nowotwory, niedobory odporności, zakażenia pasożytnicze
Pneumonol. Alergol. Pol. 2009; 77: 533–540
Wstęp
Immunoglobulina E (IgE, immunoglobulin E),
wcześniej znana jako przeciwciało reaginowe, została opisana po raz pierwszy w 1967 roku. Białko
to ma masę 190 kilodaltonów i krąży w surowicy
w postaci monomeru, nie przenikając przez łożysko. W przeciwieństwie do innych immunoglobulin nie jest opsoniną i nie aktywuje dopełniacza na
drodze klasycznej [1, 2]. Jest termolabilna, co powoduje jej inaktywację w temperaturze 56oC. Surowicze stężenie IgE wynosi 0,4–80 jm./ml (1 jm.
odpowiada 2,4 ng przeciwciała), co stanowi
0,004% wszystkich immunoglobulin w surowicy
[1, 3]. Czas półtrwania IgE w surowicy jest krótki
i wynosi zaledwie 1–5 dni [2]. Stężenie IgE , niskie
przy urodzeniu, stopniowo wzrasta, osiągając
szczyt około 10.–15. roku życia. U osób z predys-
Adres do korespondencji: dr n. med. Urszula Nowicka, III Klinika Chorób Płuc, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc, ul. Płocka 26, 01–138 Warszawa,
tel.: (022) 431 23 80, faks: (022) 431 21 08, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła do Redakcji: 13.11.2008 r.
Copyright © 2009 Via Medica
ISSN 0867–7077
www.pneumonologia.viamedica.pl
533
Pneumonologia i Alergologia Polska 2009, tom 77, nr 6, strony 533–540
pozycją do atopii zwykle wykazuje wcześniejszy
stopniowy wzrost. Od drugiej do ósmej dekady
życia jej stężenie stopniowo obniża się. Stężenie
krążącej IgE nie odzwierciedla jednak jej prawdziwej aktywności. Uważa się, że około 50% całej puli
IgE znajduje się w przestrzeni pozanaczyniowej [1].
Immunoglobulina E pełni swoje funkcje po połączeniu z receptorami błonowymi. Istnieją dwa receptory wiążące IgE: receptor o wysokim powinowactwie (FceRI) i receptor o niskim powinowactwie (FceRII; CD23). Receptor FceRI jest tetramerem obecnym na mastocytach i bazofilach (abg2),
a trimerem (ag2) w przypadku komórek prezentujących
antygen, takich jak monocyty, komórki Langerhansa
i komórki dendrytyczne we krwi obwodowej [1]. Receptor ten wiąże wolną IgE, co indukuje uwolnienie
mediatorów anafilaksji [4]. Stwierdzono dodatnią korelację pomiędzy stężeniem IgE w środowisku komórkowym a ekspresją receptorów o wysokim powinowactwie na powierzchni komórek [5, 6]. Receptor
FceRII, o małym powinowactwie, występuje na limfocytach B i T, eozynofilach, monocytach, makrofagach, komórkach dendrytycznych i płytkach krwi.
Zwiększenie liczby tych receptorów stwierdza się
u alergików. Istnieją dwie izoformy tego receptora:
FceRIIa i FceRIIb, z których odmiana b bierze udział
w niszczeniu pasożytów przez eozynofile w mechanizmie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC, antibody-dependent cell cytotoxity) [4].
Podwyższenie stężenia IgE w surowicy łączy
się zazwyczaj z obecnością chorób atopowych.
Możliwe jest jednak znaczne podwyższenie stężenia IgE (> 500 jm./ml) bez jakichkolwiek objawów
klinicznych [7]. U 20% osób zdrowych stężenie IgE
przekracza 150 jm./ml (osoby silnie reagujące),
a u 20% osób chorych na alergię występuje niewielkie stężenie IgE (osoby słabo reagujące) [8].
Ponadto istnieje wiele niealergicznych schorzeń, w których wysokie stężenie IgE należy do
obrazu chorobowego [3].
Celem pracy było przedstawienie jednostek
i zespołów chorobowych, które mogą przebiegać
z podwyższonym stężeniem IgE w surowicy.
Choroby przebiegające z podwyższonym
stężeniem IgE w surowicy
Wykaz chorób, które mogą przebiegać z podwyższonym stężeniem IgE w surowicy zamieszczono w tabeli 1.
Choroby alergiczne
Rola IgE w procesach alergicznych została
poznana już w latach 20. ubiegłego wieku przez
dwóch badaczy — Prausnitza i Küstnera. Wstrzyk-
534
nięcie podskórne Prausnitzowi surowicy Küstnera uczulonego na ryby i podanie następnego dnia
w to miejsce antygenu ryby wywołało miejscową,
natychmiastową reakcję zapalną z zaczerwienieniem i obrzękiem. Obecnie wiadomo, że przyczyną
wystąpienia reakcji było przyłączenie się przeciwciał IgE, podanych biernie w surowicy, do komórek tucznych w skórze, co w konsekwencji doprowadziło do degranulacji mastocytów po wstrzyknięciu alergenu. Na cześć badaczy odczyn skórny
po podaniu testowanej surowicy i antygenu nazwano reakcją Prausnitza-Küstnera i stosowano go
przez wiele lat jako test diagnostyczny na obecność
w surowicy swoistych reagin.
Aktualnie stosuje się w praktyce klinicznej
punktowe testy skórne (SPT, skin trick tests), które pozwalają na wykrycie obecności swoistych IgE
w skórze na podstawie reakcji rozwijającej się po
wprowadzeniu alergenu. Są powszechnie stosowaną, szybką i dość bezpieczną metodą pozwalającą na identyfikację czynnika odpowiedzialnego
za rozwój choroby alergicznej [14].
W latach 70. XX w. wprowadzono bezpieczne
testy in vitro, opierające się na wykorzystaniu powinowactwa między antygenem a przeciwciałem
i utworzeniu kompleksu antygen-przeciwciało na
powierzchni adsorpcyjnej.
Początkowo były to metody radioimmunologiczne oparte na znacznikach radioizotopowych,
na przykład test radioalergioabsorpcji (RAST, radioallergosorbent test), potem na znacznikach enzymatycznych (ELISA) i fluorescencyjnych. Jedną
z nowszych technik oznaczania przeciwciał IgE jest
test immunofluoroenzymatyczny (FEIA, fluoroenzymatic immunoassay) [15]. Wspomniane testy
służą do oceny puli surowiczej IgE, niezwiązanej
z receptorami. Na rynku istnieje obecnie wiele testów komercyjnych wykrywających swoiste antygenowo przeciwciała IgE w surowicy.
Zasadniczą rolę w reakcjach alergicznych odgrywają, jak wiadomo, komórki tuczne. W chorobach alergicznych dróg oddechowych obserwuje
się selektywną akumulację mastocytów w trzech
miejscach: w pobliżu komórek nabłonkowych,
w gruczołach i między komórkami mięśni gładkich.
Ostatnio wykazano, że rozwój i funkcje komórek tucznych korelują dodatnio z ilością IgE w środowisku. W warunkach in vitro stwierdzono, że
w obecności IgE wydłuża się przeżycie komórek tucznych, zwiększa się ekspresja FceRI i zdolność wydzielania cytokin przez te komórki. Drugą grupę
komórek odgrywających istotną rolę w reakcjach
alergicznych są granulocyty zasadochłonne, które
wolniej niż mastocyty reagują na bodźce, ale są na
nie bardziej wrażliwe, a poza tym mają zdolność
www.pneumonologia.viamedica.pl
Urszula Nowicka, Choroby i stany przebiegające z podwyższonym stężeniem immunoglobuliny E w surowicy
Tabela 1. Przyczyny podwyższonego stężenia IgE [3, 4, 9, 10]
Table 1. Disorders with elevated IgE levels
Choroby alergiczne
Choroby alergiczne skóry, przewodu pokarmowego, alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek,
astma oskrzelowa
Reakcje anafilaktyczne wywołane [10]:
— składnikami pożywienia (np. orzeszkami ziemnymi)
— lekami (np. antybiotykami, aspiryną, NLPZ),
— szczepionkami
— jadami owadów, węży itp.
— hormonami, polisacharydami, białkami ludzkimi i zwierzęcymi
— barwnikami (np. karminem)
— wysiłkiem fizycznym
Zakażenia pasożytnicze
Schistostomiaza, malaria, filarioza, glistnica, owsica, lablioza, pełzakowica, toksokaroza, wągrzyca,
włośnica, zakażenie przywrą wątrobową, zespół larwy skórnej wędrującej
Zakażenia bakteryjne i wirusowe
Wirus Epsteina-Barr, Helicobacter pylori, Mycobacterium tuberculosis [11]
Choroby skóry
Pęcherzyca zwykła, rybia łuska, łuszczyca, łysienie plackowate, bielactwo
Nowotwory
Choroba Hodgkina, szpiczak IgE, zespół Sezary’ego [12], rak płuca
Niedobory immunologiczne
Pierwotne
— zespół Wiskotta-Aldricha
— hiperimmunoglobulinemia E (zespół Hioba)
— hipoplazja grasicy (zespół DiGeorge’a)
— zespół Nezelofa
— zespół Ommena
— zespół Comel-Nethertona
Wtórne
— HIV
Choroby zapalne [11, 13]
Choroba Kimury
Colitis ulcerosa
Młodzieńcze przewlekłe zapalenie stawów
Zapalenia naczyń (m.in. choroba Behçeta, zespół Churga-Strauss, ziarniniakowatość Wegenera,
choroba Kawasaki, guzkowe zapalenie tętnic)
Inne
Alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna
Mukowiscydoza
Zespół nerczycowy
Choroba niedokrwienna serca
Polekowe śródmiąższowe zapalenie nerek
Alkoholowa marskość wątroby
Małopłytkowość samoistna
Celiakia
NLPZ — niesteroidowe leki przeciwzapalne
powolnego stopniowego uwalniania mediatorów.
Uważa się, że bazofile są ważnym źródłem IL-4 (interleukin 4) we wczesnych etapach immunizacji na
alergeny i antygeny pasożytów [15], co może stymulować produkcję IgE.
Naturalnym i najczęstszym mechanizmem
aktywującym mastocyty i bazofile jest związanie
antygenu przez połączone z FceRI przeciwciała IgE.
W reakcji z alergenem, który musi mieć właściwo-
ści „mostkowania” co najmniej 2 przeciwciał IgE,
dochodzi do agregacji receptorów, co indukuje
wiele przemian biochemicznych, prowadzących
ostatecznie do degranulacji i wyrzutu mediatorów
procesu zapalnego w fazie natychmiastowej (anafilaktycznej). Reakcję z udziałem przeciwciał IgE
mogą wywołać: niektóre antybiotyki (penicylina),
obce białka (surowica końska), alergeny pokarmowe (ryby, orzeszki ziemne), jady owadów, lateks
www.pneumonologia.viamedica.pl
535
Pneumonologia i Alergologia Polska 2009, tom 77, nr 6, strony 533–540
i alergeny obecne w preparatach leczniczych (np.
stosowanych w immunoterapii alergenem). Natomiast późna faza reakcji nadwrażliwości typu I
występuje średnio u 50% alergików, u których
stwierdza się odpowiedź natychmiastową i charakteryzuje się podobnymi objawami, często o zwiększonym nasileniu. Ponieważ obecnie choroby alergiczne są poważnym problemem społecznym
i medycznym, bardzo ważne stało się zagadnienie
dotyczące profilaktyki i leczenia tych chorób. Od
2002 roku w alergologii stosowane są przeciwciała
anty-IgE (omalizumab). Aktywność IgE próbuje się
też ograniczać za pomocą szczepionki zawierającej
białka odpowiadające fragmentom IgE odpowiedzialnym za wiązanie się z fragmentem FceRI, a także podawaniem przeciwciał monoklonalnych blokujących na FceRI miejsca wiążące IgE [15].
Choroby nowotworowe
Podwyższenie stężenia IgE obserwuje się najczęściej w przebiegu chorób rozrostowych układu
limfatycznego (chłoniak Hodgkina i chłoniaki nieziarnicze), w szpiczaku mnogim, rzadziej w przebiegu guzów litych (rak płuca).
W 1993 roku Borish i wsp. opisał przypadek chłoniaka Sezary’ego u 62-letniego mężczyzny ze stężeniem IgE w surowicy wynoszącym 11 900 jm./ml [12].
Komórki tego nowotworu zwykle mają cechy dojrzałych limfocytów T, wykazując ekspresję antygenów powierzchniowych CD3 i CD4.
Wiele prac poświęcono chłoniakowi Hodgkina, który charakteryzuje się obecnością dużych
patologicznych komórek Reed-Sternberga (R-S)
i komórek Hodgkina, prekursorów komórek R-S.
Tkanki z naciekami tego chłoniaka, zwłaszcza podtypu stwardnienia guzkowego (NS, nodular sclerosis) i o mieszanokomórkowego (MC, mixed cellularity) zawierają nacieki ulegających tam degranulacji eozynofilów. Zarówno na powierzchni
eozynofilów, jak i komórek R-S stwierdzono ekspresję antygenu CD-23, czyli powierzchniowego
receptora dla IgE o małym powinowactwie. Przy
zastosowaniu technik immunohistochemicznych
wykazano obecność depozycji IgE w komórkach R-S
i w tkankach z naciekami komórek chłoniaka.
Stwierdzono korelację między tkankową eozynofilią a obecnością złogów IgE. W przypadkach
łagodnego powiększenia węzłów chłonnych lub
ich zajęcia przez chłoniaki nieziarnicze nie stwierdzano takiej korelacji [16].
W 1999 roku Konno i wsp. opisali 2 przypadki chorych na reumatoidalne zapalenie stawów,
u których po leczeniu metotreksatem rozwinął się
chłoniak Hodgkina, a równocześnie z rozwojem
chłoniaka stwierdzano podwyższanie stężenia IgE.
536
Stężenia tej immunoglobuliny obniżały się u opisywanych chorych wraz z regresją chłoniaka pod
wpływem leczenia [17].
Innym nowotworem, w którym niekiedy
stwierdza się wysokie stężenie IgE jest szpiczak
mnogi. Stanowi on około 1% wszystkich nowotworów złośliwych i 14% nowotworów hematologicznych. Choroba charakteryzuje się zlokalizowanym
głównie w szpiku i kościach monoklonalnym rozrostem plazmocytów wytwarzających immunoglobulinę, wykrywaną jako białko monoklonalne.
Wśród wszystkich zachorowań na szpiczaka mnogiego, postać wytwarzającą białko monoklonalne IgE
stwierdza się u około 0,01% chorych. Uważa się, że
szpiczak IgE ma bardziej agresywny przebieg kliniczny niż inne, a białko monoklonalne w moczu
w postaci łańcuchów lekkich można wykryć na
wiele lat przed rozpoznaniem choroby [18]. Dotychczas opisano kilkadziesiąt przypadków tej postaci
szpiczaka, a najwyższa zdefiniowana wartość IgE
w surowicy wynosiła nawet 210 833 jm./ml [19].
Zakażenia pasożytnicze
W krajach rozwijających się wzrost IgE w surowicy częściej powodują zakażenia pasożytnicze
niż choroby alergiczne. W odróżnieniu od infekcji
bakteryjnych, wirusowych czy grzybiczych, zakażenia te mają z reguły charakter przewlekły i wiążą
się zwykle z odpowiedzią układu immunologicznego gospodarza. Bardzo charakterystyczną cechą
zakażeń pasożytniczych jest obwodowa i tkankowa eozynofilia, związana przede wszystkim z aktywacją limfocytów Th2. Stężenie IgE zwykle nie
przekracza 1000 jm./ml. W przebiegu zakażeń pasożytami jelitowymi wytwarzane przeciwciała klasy IgE opłaszczają powierzchnię ciała pasożyta.
Dochodzi wówczas do pobudzenia receptorów
FceRI o wysokim powinowactwie, znajdujących się
na powierzchni komórek tucznych i eozynofilów,
i do ich aktywacji. W wyniku tej reakcji uwalniane są mediatory zapalne, które przyspieszają motorykę jelit i pobudzają komórki nabłonka do nadprodukcji śluzu, ułatwiając eliminację pasożyta ze
światła przewodu pokarmowego [15].
Podwyższone stężenie IgE w surowicy stwierdza się także w przebiegu robaczyc tkankowych,
na przykład w zakażeniu włośniem krętym [20].
Wysokie stężenia IgE opisywano nie tylko
w przebiegu robaczyc, ale także w zakażeniach pierwotniakowych zarodźcem malarii. U 85% osób
zamieszkujących tereny endemiczne dla malarii
w Afryce i Tajlandii stwierdza się podwyższone stężenia IgE, z czego przeciwciała antymalaryczne
stanowią 5%. U chorych na malarię stężenia IgE
sięgają 1200 jm./ml i są istotnie wyższe w przypad-
www.pneumonologia.viamedica.pl
Urszula Nowicka, Choroby i stany przebiegające z podwyższonym stężeniem immunoglobuliny E w surowicy
kach o ciężkim przebiegu, szczególnie w postaci
mózgowej. Wysuwa się nawet hipotezy, że przeciwciała IgE mają wpływ na patogenezę malarii [21].
Wielu inwazjom pasożytniczym, zwłaszcza
w ostrym okresie, poza wzrostem IgE, towarzyszą
silnie dodatnie odczyny skórne z antygenami pasożytów, eozynofilia we krwi obwodowej, zwiększona proliferacja komórek tucznych. Przypuszcza
się, że wzrost stężeń IgE ma w tym okresie zadanie ograniczenia inwazji pasożyta.
Choroby zapalne
Podwyższenie stężenia IgE w surowicy występuje między innymi w chorobie Kimury. Jest to
rzadki zespół objawów spotykany głównie u mężczyzn w trzeciej dekadzie życia, w krajach azjatyckich. Objawy obejmują między innymi limfadenopatię i zapalenie węzłów chłonnych twarzy i szyi.
W badaniach laboratoryjnych stwierdza się eozynofilię, podwyższenie stężenia IgE, zwykle powyżej 1000 jm./ml i depozycję IgE w układzie siateczkowo-śródbłonkowym, w centrach rozmnażania
węzłów chłonnych [11].
Podwyższenie stężenia IgE opisywano również
w chorobach przebiegających z zapaleniem naczyń,
między innymi w chorobie Churga-Strauss [11],
ziarniniakowatości Wegenera, chorobie Behçeta [13].
W chorobie Churga-Strauss manifestującej się
martwiczym zapaleniem naczyń małego i średniego kalibru, związanym z astmą i eozynofilią, obserwowano wartości IgE dochodzące do 5000 jm./ml.
Natomiast w chorobie Behçeta, występującej głównie w basenie Morza Śródziemnego, przebiegającej
z zapaleniem naczyń każdego kalibru i owrzodzeniami skóry, błon śluzowych i zajęciem wielu narządów wewnętrznych, podwyższenie stężenia
IgE powyżej górnej granicy normy występuje
u 44% chorych. Wydaje się, że jest ono niezależne od aktywności choroby i odpowiedzi na leczenie, ale wciąż rozważa się udział IgE w patogenezie tej choroby [13].
Pierwotne i wtórne niedobory odporności
Z podwyższonym stężeniem całkowitego IgE
w surowicy związane są choroby przebiegające
z pierwotnymi niedoborami odporności (zespoły:
hiper IgE, Wiskott-Aldricha, Ommena, Comel-Nethertona, DiGeorge’a).
Zespół hiper IgE (zespół Hioba, hipergammaglobulinemia E, HIES [hyperimmunoglobulin E syndrome]) jest rzadką chorobą należącą do grupy pierwotnych niedoborów odporności, charakteryzującą
się nawracającymi zakażeniami dróg oddechowych
(najczęściej przewlekłymi zapaleniami zatok oraz
zapaleniami płuc powikłanymi wytworzeniem
pneumatocele, rozstrzeniami oskrzeli lub odmą
opłucnową), zimnymi ropniami skóry i znacznie
podwyższonym stężeniem immunoglobuliny E
w surowicy (> 2000 jm./ml według zaleceń diagnostycznych Światowej Organizacji Zdrowia).
Zespół ten został opisany po raz pierwszy
w 1966 roku przez Davisa i wsp. [22] u dwóch rudowłosych dziewczynek z przewlekłym zapaleniem
skóry, nawracającymi ropniami o etiologii gronkowcowej i zapaleniami płuc. Los chorych przypominał autorom biblijną postać Hioba i stąd nazwa zespołu. W 1972 roku Buckley i wsp. opisali
dwóch chłopców z podobnymi objawami, podwyższonym stężeniem IgE w surowicy oraz dodatkowo z eozynofilią we krwi obwodowej [23]. Początkowo zespół nazwano zespołem Buckley, ale obecnie te dwa zespoły zostały sklasyfikowane jako
zespół hiper IgE.
Dotychczas opisano około 250 przypadków
zespołu hiper IgE, a częstość występowania określana jest na mniej niż 1 na 1 000 000. Choroba
występuje niezależnie od grupy etnicznej, z jednakową częstością u obu płci [24].
Zespół ten jest wieloukładową chorobą z różnie wyrażoną ekspresją objawów. Wartości IgE
zwykle wahają się w zakresie od 2000 jm./ml do
powyżej 50 000 jm./ml. U dzieci stężenie IgE
w surowicy może być niższe mimo pełnej ekspresji klinicznej choroby lub zmienia się w czasie
u tego samego chorego, a wahania te nie korelują
z ciężkością przebiegu klinicznego choroby.
Zakażenia układu oddechowego wywołane są
najczęściej przez gronkowca złocistego, a także
Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus fumigatus, rzadziej przez Pneumocystis jirovecii czy Mycobacterium intracellulare.
Charakter zaburzeń immunologicznych zespołu hiper IgE nie został dotychczas dobrze poznany. Najczęściej stwierdzaną nieprawidłowością jest
defekt chemotaksji neutrofilów. Dane z piśmiennictwa wskazują na zaburzenia w zakresie subpopulacji limfocytów T, upośledzenie wytwarzania
przeciwciał, w tym swoistych przeciwciał przeciwbłonniczych i przeciwtężcowych [4]. Z uwagi na
brak możliwości wykazania jednego parametru
diagnostycznego Grimbacher zaleca przyjęcie parametrów klinicznych dla rozpoznania HIES według opracowanej przez siebie skali [11, 25].
Genetyczne podstawy zespołu hiper IgE również nie zostały dotąd dobrze poznane. Najczęściej
spotyka się przypadki sporadyczne, ale choroba
może dziedziczyć się autosomalnie dominująco
lub recesywnie [26]. Wiadomo, że postać dziedziczona autosomalnie dominująco wiąże się z mutacją genu kodującego białko STAT3, powodującą jego
www.pneumonologia.viamedica.pl
537
Pneumonologia i Alergologia Polska 2009, tom 77, nr 6, strony 533–540
niedobór, natomiast przyczyna wywołująca postać
recesywną wciąż pozostaje niewyjaśniona [27].
Zespół hiper IgE wiąże się ze zwiększonym
ryzykiem rozwoju procesu nowotworowego (chłoniaki ziarnicze i nieziarnicze, chłoniak Burkitta,
ostra białaczka szpikowa) [28, 29] oraz chorób autoimmunizacyjnych (toczeń układowy, zapalenie
skórno--mięśniowe, kłębkowe zapalenia nerek, zapalenia naczyń) [4, 26].
Zespół Wiskotta-Aldricha jest rzadkim zespołem niedoboru odporności sprzężonym z chromosomem X charakteryzującym się triadą objawów:
małopłytkowością z obecnością nieprawidłowych
małych płytek, wypryskiem skórnym i nawracającymi zakażeniami. Małopłytkowość może powodować ciężkie krwawienia, w tym między innymi
krwotoki wewnątrzczaszkowe w okresie okołoporodowym, biegunkę krwotoczną, będące przyczyną
zgonu u około 20% chorych. Wyprysk skórny może
mieć zmienne nasilenie, lokalizację i rozległość
i może wiązać się z alergią pokarmową lub uczuleniem na leki. Skłonność do zakażeń manifestuje
się jako nawracające zakażenia uszu, zatok, płuc,
zapaleniami opon mózgowo-rdzeniowych, najczęściej o etiologii wirusowej lub wywołane Pneumocystis jirovecii. Defekt immunologiczny może prowadzić do zapaleń naczyń, zapalnych chorób jelit, a także chorób limfoproliferacyjnych. Wyniki
badań laboratoryjnych wykazują podwyższenie
stężenia IgE w surowicy do 5000 jm./ml i stężenia
IgA, przy prawidłowych wartościach IgG i niskich
IgM. Stwierdza się także limfopenię i pogorszenie
czynności limfocytów T i NK [11].
Zespół DiGeorge’a, nazywany także zespołem
mikrodelecji 22q11.2, jest rzadkim wrodzonym
zaburzeniem charakteryzującym się występowaniem dysmorfii twarzy, wady serca, niedorozwojem grasicy, rozszczepem podniebienia, niedoczynnością gruczołów przytarczycznych i zaburzeniami psychicznymi. Chorzy zazwyczaj wykazują
umiarkowane zmniejszenie liczby komórek T
z zachowaniem ich prawidłowych funkcji, ale
u niektórych opisywano podwyższone stężenie IgE
w surowicy [11].
Zespół Comel-Nethertona jest rzadką, dziedziczoną autosomalnie recesywnie chorobą wywołaną
mutacją genu SPINK5, kodującego inhibitor proteazy serynowej, przebiegającą z niedoborem odporności na skutek niskiego stężenia IgG. Charakteryzuje się ograniczoną lub uogólnioną rybią łuską,
specyficznymi zaburzeniami w obrębie łodygi włosa, nawracającymi i ciężkimi zakażeniami skóry,
układu oddechowego, niekiedy ogólnoustrojowymi, oraz objawami atopii. U chorych stwierdza się
eozynofilię i podwyższone stężenie IgE w zakresie
538
od 100 do powyżej 10 000 jm./ml. Charakterystyczne u chorych z zespołem Comel-Nethertona bambusowe włosy i objawy skórne pomagają w różnicowaniu tego zespołu z HIES [11].
Zespół Ommena, dziedziczony autosomalnie
recesywnie, jest ciężkim złożonym niedoborem
odporności przebiegającym z limfadenopatią, hepatosplenomegalią i uogólnioną erytrodermią. Pacjenci cierpią na przewlekłą biegunkę i zespół złego wchłaniania, a w badaniach laboratoryjnych
stwierdza się hipogammaglobulinemię w zakresie
klas IgG, IgA i IgM oraz podwyższenie stężenia IgE
w surowicy z eozynofilią. Podwyższenie stężenia
IgE stwierdza się także we wtórnych niedoborach
odporności, w tym najczęściej w zakażeniu HIV.
W zakażeniu HIV wraz z postępem choroby dochodzi do czynnościowego uszkodzenia mechanizmów obronnych polegającego na obniżeniu liczby limfocytów CD4+. W miarę zmniejszania liczby limfocytów CD4+ progresji choroby towarzyszy
pobudzenie syntezy przeciwciał, w tym immunoglobuliny E. Podwyższenie stężenia IgE wiąże się
ze złym rokowaniem i rozwojem zakażeń oportunistycznych. Rola podwyższonego stężenia IgE
w surowicy osób zakażonych HIV nie jest wystarczająco dobrze poznana i wciąż wymaga dalszych
badań [30].
Wzrost stężenia IgE stwierdzano także u pacjentów po allogenicznych i syngenicznych przeszczepieniach szpiku kostnego, niezależnie od
wystąpienia choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. Stężenie IgE wzrastało zwykle w ciągu
pierwszego miesiąca po przeszczepieniu i było
o 2 do 748 razy wyższe w stosunku do wartości
wyjściowych przed przeszczepieniem [31].
Inne czynniki powodujące wzrost IgE
Alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna
Jest to choroba charakteryzująca się występowaniem nacieków kwasochłonnych w płucach u chorych na astmę lub mukowiscydozę, spowodowana
kolonizacją oskrzeli przez Aspergillus fumigatus, czasem inne gatunki grzybów. Występuje u 1–2% chorych na astmę i 2–15% chorych na mukowiscydozę.
Nadwrażliwość na antygeny grzyba powoduje aktywację układu immunologicznego, zaostrzenie objawów astmy, obecność nacieków w płucach
i rozstrzenia oskrzeli. Chorobie towarzyszy nadmierne wytwarzanie przeciwciał IgG i IgE. Przeciwciała IgE pośredniczą w reakcji natychmiastowej,
co powoduje nasilenie objawów astmy, eozynofilię i dodatni test skórny typu natychmiastowego
z antygenami Aspergillus fumigatus. Stężenie przeciwciał klasy IgE jest jednym z kryteriów diagno-
www.pneumonologia.viamedica.pl
Urszula Nowicka, Choroby i stany przebiegające z podwyższonym stężeniem immunoglobuliny E w surowicy
stycznych alergicznej aspergillozy i według kryteriów diagnostycznych z 2008 roku powinno przekraczać 417 jm./ml (> 1000 ng/ml). Opisywane są
przypadki, w których stężenie IgE w surowicy sięga 24 000 jm./ml [32, 33].
Choroby wątroby i alkoholizm
Niektórzy autorzy donoszą o przejściowym
wzroście stężenia IgE w ostrej fazie wirusowego
zapalenia wątroby typu A i B. Stwierdzono również związek przewlekłego alkoholizmu ze wzrostem stężenia IgE w surowicy, natomiast pozostaje niejasne, czy wiąże się z alkoholową chorobą
wątroby, czy też z samym nadużywaniem alkoholu. Wyniki badań Gonzaleza-Quintela i wsp. wykazały podwyższenie wartości całkowitego IgE
u około 50% alkoholików, z czego u 1/7 wartości sięgały > 1000 jm./ml [34]. Podwyższenie stężenia IgE
nie jest wyraźnie związane ze stopniem alkoholowego uszkodzenia wątroby czy aktywnością procesu zapalnego. Dotyczy chorych ze stłuszczeniem
wątroby, włóknieniem, alkoholowym zapaleniem
wątroby lub marskością alkoholową. Nie stwierdzono związku podwyższenia IgE z powszechnie
uznawanymi markerami uszkodzenia wątroby (stężeniami bilirubiny, albumin, protrombiny, aminotransferazy asparaginianowej [AST, aspartate aminotransferase], aminotransferazy alaninowej [ALT,
alanine aminotransferase], gamma-glutamylotranspeptydazy [GGTP, gamma-glutamyl transpeptidase] w surowicy). Obserwowano istotny spadek wartości IgE po krótkim okresie abstynencji. Mechanizm, w którym alkohol powoduje podwyższenie
wartości IgE jest wciąż badany. Wiadomo, że
wzrost ten dotyczy osób przewlekle nadużywających alkoholu, który w tej sytuacji może działać immunosupresyjnie, upośledzając odporność komórkową i zmieniając profil produkowanych cytokin
(zwiększając produkcję IL-10, IL-13) i zwiększając
produkcję przeciwciał IgE [35]. W ostatnim czasie
poświęcono wiele badań wytwarzaniu specyficznych IgE reagujących krzyżowo z determinantami
węglowodanowymi (CCD, cross reactive carbohydrate determinants). Immunoglobuliny E anty-CCD
mogą reagować krzyżowo z wszystkimi alergenami
zawierającymi glikany, w tym alergenami wywołującymi pyłkowice czy alergię na jad owadów błonkoskrzydłych. Te specyficzne IgE występują u 5,6%
populacji ogólnej, a szczególnie często spotykane są
u osób nadużywających alkoholu [36].
cych w porównaniu z osobami niepalącymi. Palenie zwiększa przepuszczalność nabłonka oskrzeli,
co może ułatwiać penetrację alergenów do podnabłonkowej tkanki limfatycznej [37]. Dlatego wysokie stężenie całkowitego IgE w surowicy palaczy
może być wywołane zwiększoną ilością specyficznych IgE skierowanym przeciw przenikającym
przez nabłonek alergenom. Inna hipoteza mówi
o bezpośrednim wpływie palenia tytoniu na regulację produkcji IgE na poziomie komórkowym. Możliwe także, że wrażliwość błony śluzowej oskrzeli
na uszkodzenia i przenikanie alergenów modyfikowana jest przez układ immunologiczny [37, 38].
Rozważany jest wpływ IgE na rozwój zmian
miażdżycowo-zakrzepowych w naczyniach.
Stwierdzono dodatnią korelację stężeń IgE i markerów wewnątrznaczyniowej aktywacji krzepnięcia [39, 40], co może zwiększać ryzyko wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego.
Przewlekła obturacyjna choroba płuc
Wielu badaczy zajmowało się powiązaniami
stężenia IgE z przewlekłą obturacyjną chorobą
płuc. Na przykład wyniki badań populacji norweskiej wykazały, że wzrastające stężenie IgE było
związane z postępującą utratą SFEV1 (standarized
forced expiratory volume in one second) i nie zależało od płci, wieku i palenia tytoniu. Wpływ podwyższonego stężenia IgE na SFEV1 był najbardziej
wyrażony u osób powyżej 35. roku życia. Zależność
tę stwierdzano także po wykluczeniu osób, u których obecne były specyficzne przeciwciała IgE [41].
Podsumowanie
Chociaż podwyższenie stężeń IgE w surowicy
jest najczęściej wiązane z chorobami alergicznymi, należy pamiętać, że przyczyną wysokich stężeń IgE może być wiele chorób niealergicznych.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Palenie tytoniu, zespoły wieńcowe
Wiele prac poświęcono wpływowi palenia tytoniu na stężenie IgE. Stwierdzono istotny wzrost
stężenia całkowitego IgE w surowicy u osób palą-
7.
Prussin C., Metcalfe D.D. IgE, mast cells, basophils, and eosinophils. J. Allergy Clin. Immunol. 2003; 111: S486–494.
Mak T.W., Sanders M.E. The Immune response. Basic and principles. Elsevier Academic Press, San Diego, CA 2006; 116–120.
Małolepszy J., Mędrala W., Kuna P., Kowalski M.L., Chmielewska D. Standardy w alergologii. Część II. Oznaczanie całkowitego
stężenia IgE i alergenowo-swoistych IgE w surowicy. Przegl.
Alergol. 2004; 1: 55–57.
Szczawińska-Popłonyk A. Zaburzenia wytwarzania immunoglobuliny E w pierwotnych niedoborach odporności. Alergia
Astma Immunol. 2006; 11: 137–142.
Kuna P. Zapalenie alergiczne — klucz do zrozumienia astmy
oskrzelowej. Alergia 2000; 1: 12–19.
Platts-Mills T.A.E The role of immunoglobulin E in allergy and
asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 164: S1–S5.
Daniluk U., Kaczmarski M., Matuszewska E., Semeniuk J., Stasiak-Barmuta A., Bazydło A. Uwarunkowania przyczynowe
i obraz kliniczny chorób z wysokim całkowitym stężeniem IgE.
Alergia Astma Immunol. 2004; 9: 148–153.
www.pneumonologia.viamedica.pl
539
Pneumonologia i Alergologia Polska 2009, tom 77, nr 6, strony 533–540
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
540
Caquet R. 250 badań laboratoryjnych. Wydawnictwo Lekarskie
PZWL, Warszawa 2007; 205–209.
Kruszewski J. Alergia, anty-IgE, pasożyty. Alergia 2001; 4: 12–15.
Kemp S.F., Locke R.F. Anaphylaxis: a review of causes and
mechanisms. J. Allergy Clin. Immunol. 2002; 110: 341–348.
Pien G.C., Orange J.S. Evaluation and clinical interpretation of
hypergammaglobulinaemia E: differentiating atopy from immunodeficiency. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2008; 100: 392–
–395.
Borish L., Dishuck J., Cox L., Mascali J.J., Williams J., Rosenwasser L.J. Sezary syndrome with elevated serum IgE and hypereosinophilia: role of dysregulated cytokine production.
J. Allergy Clin. Immunol. 1993; 92: 123–131.
Onat A.M., Buyukhatipoglu H., Yilmaz M., Geyik R., Celik A.,
Ozturk M.A. Immunoglobulin E: a new diagnostic clue for Behcet’s disease? Clin. Rheumatol. 2007; 26: 81–83.
Kupczyk M., Kupryś I., Kuna P. Precyzja i ekonomia punktowych testów skórnych. Pol. Merk. Lek. 2002; 12: 190–193.
Gołąb J., Jakóbisiak M., Lasek W., Stokłosa T. Immunologia.
Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2008.
Samoszuk M. IgE in Reed-Sternberg cells of Hodgkin’s disease
with eosinophilia. Blood 1992; 79: 1518–1522.
Kono H., Inokuma S., Matsuzaki Y. i wsp. Two cases of metotrexate induced lymphomas in rheumatoid arthritis: an association
with increased serum IgE. J. Reumatol. 1999; 26: 2249–2253.
Jako J.M., Gesztesi T., Kaszas I. IgE lambda monoclonal gammapathy and amyloidosis. Int. Arch. Allergy Immunol. 1997;
112: 415–421.
Haves M.J., Carey J.L., Krauss J.C., Hedstrom D.L., Gulbranson
R.L., Keren D.F. Low IgE monoclonal gammapathy level in serum highlights 20-yr survival in a case of multiple myeloma.
Eur. J. Haematol. 2007; 78: 353–357.
Watanabe N., Bruschi F., Korenaga M. IgE: a question of protective immunity in Trichinella spiralis infection. TRENDS Parasit. 2005; 21: 175–178.
Perlmann P., Perlmann H., ElGhaali G., Blomberg M.R. IgE and
tumor necrosis factor in malaria infection. Immun. Letters 1999;
65: 29–33.
Davis S.D., Schaller J., Wedgwood R.J. Job’s syndrome. Recurrent ‘cold’ staphylococcal abscesses. Lancet 1966; 1: 1013–1015.
Buckley R.H., Wray B.B., Belmaker E.Z. Extreme hyperimmunoglobulinemia E and undue susceptibility to infection. Pediatrics 1972; 49: 59–70.
Grimbacher B., Holland S.M., Puck J.M. Hyper-IgE syndromes.
Immunol. Rev. 2005; 203: 244–250.
Grimbacher B., Holland S.M., Gallin J.I. i wsp. Hyper-IgE syndrome with reccurent infections — an autosomal dominant
multisystem disorder. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 692–702.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
Nowicka U., Wiatr E., Kupis W. i wsp. Pneumatocele w trakcie
długotrwałej obserwacji chorego na zespół hiper IgE (zespół
Hioba). Pneumonol. Alergol. Pol. 2007; 75: 200–207.
Freeman A., Holland S.M. The hyper-IgE syndromes. Immunol.
Allergy Clin. N. Am. 2008; 28: 277–291.
Wallet N., Ghez D., Delarue R. i wsp. Diffuse large B-cell lymphoma in hyperimmunoglobulinemia E syndrome. Clin. Lymphoma Myeloma 2007; 7: 425–427.
Takimoto Y., Imanaka F., Nanba K. Mantle cell lymphoma associated with hyper-IgE syndrome. Rinsho Ketsueki 1996; 37:
1400–1404.
Secord E.A., Kleiner G.I., Auci D.L. i wsp. IgE against HIV proteins in clinically healthy children with HIV disease. J. Allergy
Clin. Immunol. 1996; 98: 979–984.
Ringden O., Persson U., Johansson S.G. i wsp. Markedly elevated serum IgE levels following allogeneic and syngeneic bone
marrow transplantation. Blood 1983; 61: 1190–1195.
Agarwal R., Gupta D., Aggarwal A.N., Behera D., Jindal S.K.
Allergic bronchopulmonary aspergillosis: lessons from 126 patients attending a chest clinic in North India. Chest 2006; 130:
442–448.
Lazarus A.A., Thilagar B., McKay S.A. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Dis. Mon. 2008; 54: 547–564.
Gonzalez-Quintela A., Vidal C., Gude F. i wsp. Increased serum
IgE in alcohol abusers. Clin. Exp. Allergy 1995; 25: 756–764.
Gonzalez-Quintela A., Vidal C., Lojo. i wsp. Serum cytokines
and increased total serum IgE in alcoholics. Ann. Allergy Asthma Immunol. 1999; 83: 61–67.
Gonzalez-Quintela A., Garrido M., Gude F. i wsp. Sensitization
to cross-reactive carbohydrate determinants in relation to alcohol consumption. Clin. Exp. Allergy 2008; 38: 152–160.
Villar T., Holgate S.T. IgE, smoking and lung function. Clin.
Exp. Allergy 1994; 24: 508–510.
Gangl K., Reininger R., Bernhard D. i wsp. Cigarette smoke
facilitates allergen penetration across respiratory epithelium.
Allergy 2009; 64: 398–405.
Sinkiewicz W. Czy podwyższone stężenie całkowitego poziomu immunoglobuliny E u osób z chorobą niedokrwienną serca
ma podłoże alergiczne? Alergia Astma Immunol. 2003; 8: 45–
–50.
Sinkiewicz W., Błażejewski J., Bujak R. i wsp. Ocena związku
stężeń immunoglobuliny E z markerami aktywacji krzepnięcia
i parametrami lipidowymi u osób z ostrym zawałem serca. Folia Cardiol. Excerpta 2007; 2: 309–316.
Omenaas E., Bakke P., Eide G.E., Elsayed S., Gulsvik A. Total
serum IgE and FEV1 by respiratory symptoms and obstructive
lung disease in adults of a Norwegian community. Clin. Exp.
Allergy 1995; 25: 682–689.
www.pneumonologia.viamedica.pl