dziedziczenie wad wrodzonych serca w

Nowiny Lekarskie 2006, 75, 1, 18–21
OLGA TROJNARSKA, AGNIESZKA KATARZYŃSKA, SYLWIA STUSEK, MARTA JASTRZĘBSKA
DZIEDZICZENIE WAD WRODZONYCH SERCA
W POPULACJI OSÓB OBARCZONYCH TYMI WADAMI
INHERITANCE OF CONGENITAL HEART DISEASE
IN POPULATION OF PATIENTS WITH THESE DEFECTS
I Klinika Kardiologii Akademii Medycznej im Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Andrzej Cieśliński
Streszczenie
Wstęp. Wrodzone wady serca (wws) obserwowane są w około 0,6% polskiej populacji.
Cel. Celem pracy było określenie częstości dziedziczenia wws w populacji dorosłych obarczonych tymi wadami.
Materiał i metoda. Przeanalizowano dane 1332 dorosłych pacjentów Poradni Wad Wrodzonych Serca u Dorosłych I Kliniki Kardiologii
w Poznaniu (722 kobiet) będących w wieku 18–72 lat (średnio 31,1 ± 7,4 lata) obserwowanych w latach 1994 do 2004. Ich potomstwo
stanowiło 586 dzieci, 413 z nich było potomkami matek, a 173 – ojców obarczonych wadami wrodzonymi serca.
Wyniki. Analiza potomstwa będących pod opieką poradni pacjentów z wws wykazała, iż 413 dzieci dziedziczyło wadę po matce, a 173
dzieci po ojcu, co łącznie stanowi liczbę 586 dzieci. Spośród nich 27 prezentowało wrodzone wady serca, z tego dwudziestu trzem wadę
przekazała kobieta – 5,6% ich potomstwa, a czworgu mężczyzna – 2,3%. W ogólnej populacji wadę serca zdiagnozowano u 4,6% dzieci.
Najwięcej dzieci z wws urodziło się w populacji pacjentów z ubytkiem międzykomorowym – siedmioro oraz ubytkiem miedzyprzedsionkowym – sześcioro. Po troje dzieci stanowiło potomstwo osób z przetrwałym przewodem Botalla, po dwoje – potomstwo pacjentów po
korekcji koarktacji aorty, tetralogii Fallota i wspólnym kanałem przedsionkowokomorowym. Pojedyncze dzieci z wadami serca urodziły się
z rodziców obarczonych dwupłatkową zastawką aortalną, złożoną wadą aortalną (na tle zastawki trójpłatkowej), anomalią Ebsteina, anomalią Marfana, zastawkowym zwężeniem płucnym.
Wnioski.
1. Dziedziczenie wws u potomstwa ludzi obarczonych tymi wadami jest około dziesięciokrotnie częstsze niż w ogólnej populacji.
2. Kobiety przekazywały wws serca około dwukrotnie częściej niż mężczyźni.
3. Spośród licznie reprezentowanych wws dziedziczenie owych anomalii obserwowano najczęściej w populacji osób z VSD, ASD.
SŁOWA KLUCZOWE: wady wrodzone serca, dziedziczenie wad wrodzonych serca.
Summary
Introduction. Congenital heart defects (CHD) occur in 0.6% of Polish population.
Aim. The aim of the study was to assess the incidence of CHD inheritance in population with these defects.
Material and methods. 1332 patients (722 women) aged 18–72 years (mean 31.1 ± 7.4) observed from 1994 to 2004 were enrolled to the
study. The total number of offspring was 586, among whom 413 defects were inherited from mothers, and 173 from fathers with CHD.
Results. In 27 of these children congenital heart defects were diagnosed; in 5.6% defect was inherited from mother, and 2.3% from father. In
the entire progeny of CHD – affected parents the defects appeared in 4.6% of children. Seven and six children were born from parents with
ventricle and atrial septal defect (VSD, ASD), respectively. Three children were born from patients with persistent ductus arteriosus, each
two children were the progeny of parents with corrected coarctation of the aorta, Fallot’s tetralogy as well as common atrio – ventricular
canal. One child was noted in each of following group of patients: bicuspid aortal valve, combined aortal defect (with tricuspid valve),
Ebstein anomaly, Marfan anomaly, valvular pulmonary stenosis.
Conclusions.
1. Inheritance of CHD in offspring of patients with these defects is ten times more frequent than in general population.
2. Women transmitted CHD two times more frequently than men.
3. Among CHD of the highest incidence, hereditary transmission was most frequently observed in patients with VSD and ASD.
KEYWORDS: congenital heart diseases, inheritance of congenital heart diseases.
Wstęp
Wady serca stanowią najczęstszą formę anomalii anatomicznych noworodków [1]. Częstość ich występowania
nie jest jednak do końca poznana. Większość opracowań
pojawiających się po 1980 roku zakłada, iż wartość ta sięga
1% [2]. Sygnalizowana jest jednak znaczna rozbieżność
wyników w zależności od przyjętych kryteriów diagnostycznych oraz rodzajów wad wziętych do obliczeń. Jeśli
włączyć niewielki ubytek międzykomorowy (VSD) i nie-
zamknięty przewód Bottala (PDA), liczba żywo urodzonych dzieci z wadami wrodzonymi serca (wws) sięga nawet
75/1000. Po przeprowadzeniu eliminacji tych stanów klinicznych szacuje się, że liczba noworodków z wws wynosi
6/1000 [3]. W populacji polskiej, według danych z 1998
roku wartości te są bardzo zbliżone do cytowanych i wynoszą 6,2/1000 [4].
Współcześnie, dzięki rozwojowi kardiochirurgii i kardiologii pediatrycznej około 85% tych dzieci osiąga wiek
dojrzały [5–8]. Młodzi ludzie pragną posiadać potom-
Dziedziczenie wad wrodzonych serca w populacji osób obarczonych tymi wadami
stwo. Pojawia się więc ważne pytanie o prawdopodobieństwo przekazywania wws kolejnemu pokoleniu.
Cel
Celem pracy było określenie częstości dziedziczenia
wad wrodzonych serca w populacji dorosłych obarczonych tymi wadami.
Materiał i metoda
Przeanalizowano dane 1332 dorosłych pacjentów Poradni Wad Wrodzonych Serca u Dorosłych I Kliniki
Kardiologii w Poznaniu (722 kobiet, 610 mężczyzn)
będących w wieku 18–72 lat (średnio 31,1 ± 7,4 lata)
obserwowanych w latach 1994 do 2004. Ich potomstwo
stanowiło 586 dzieci, 413 z nich było potomkami matek
a 173 – ojców obarczonych wadami wrodzonymi serca.
Wyniki
Analiza potomstwa będących pod opieką poradni pacjentów z wws wykazała, iż kobiety urodziły 413 dzieci,
mężczyźni są ojcami 173 dzieci, co łącznie stanowi
liczbę 586 dzieci. Spośród nich 27 prezentowało wrodzone wady serca, z tego dwadzieściorgu trojgu wadę
przekazała kobieta, co stanowi 5,6% ich potomstwa,
a czworgu mężczyzna – 2,3% ich potomstwa. W ogólnej
populacji potomstwa rodziców z wws wadę serca zdiagnozowano u 4,6% dzieci (Tabela 1.).
Najwięcej dzieci z wadami serca urodziło się w populacji pacjentów z VSD – bo aż siedmioro oraz ubytkiem miedzyprzedsionkowym (ASD) – sześcioro. Po
troje dzieci stanowiło potomstwo osób z PDA, po dwoje
– potomstwo pacjentów po korekcji koarktacji aorty
(CoAo), tetralogii Fallota (ToF) i wspólnym kanałem
przedsionkowo-komorowym (CAVC). Pojedyncze dzieci z wadami serca urodziły się z rodziców obarczonych
dwupłatkową zastawką aortalną, złożoną wadą aortalną
(na tle zastawki trójpłatkowej), anomalią Ebsteina, anomalią Marfana, zastawkowym zwężeniem płucnym.
Liczby te stanowiły jednocześnie różne wartości procentowe dzieci z wws urodzonych z rodziców prezentujących poszczególne anomalie budowy serca. Jedno dziecko kobiety z anomalią Marfana stanowi 100% urodzonych w tej wadzie dzieci i 20% urodzonych w populacji obarczonych zastawkową stenozą płucną. Jednocześnie w liczniej reprezentowanych wws procenty te wahały się od 1,8% do 6,9%. Jak to wynika z Tabeli 2.
kobiety obarczone VSD przekazały wws sześciorgu dzieciom, pacjentki z ASD urodziły pięcioro dzieci z wws,
po dwoje dzieci z wws urodziło się z matek, u których
Tab. 1. Dziedziczenie wad wrodzonych serca u dzieci, których rodzice obarczeni są wadą wrodzona serca
Table 1. Inheritance of congenital heart defects in children from parents with CHD
Rodzaj wady wrodzonej serca
Ubytek międzyprzedsionkowy (ASD)
Dwupłatkowa zastawka aortalna (BAV)
Koarktacja aorty (CoAo)
Anomalia Ebsteina
Tetralogia Fallota (ToF)
Ubytek międzykomorowy (VSD)
Przetrwały przewód Bottala (PDA)
Złożona wada aortalna (VAC)
Wspólny kanał przedsionkowo-komorowy (CAVC)
Zespół Marfana
Zwężenie płucne
Ogółem
Liczba dzieci urodzonych z rodziców obarczonych wws
(procent liczby dzieci w poszczególnych wws)
6 (2,8%)
1 (2,6%)
2 (3,1%)
1 (4,0%)
2 (6,9%)
7 (6,3%)
3 (6,2%)
1 (4,0%)
2 (1,8%)
1 (100%)
1 (20%)
27 (4,6%)
Tab. 2. Dziedziczenie wad wrodzonych serca u dzieci, których matki obarczone są wadą wrodzona serca
Table 2. Inheritance of congenital heart defects in children from mothers with CHD
Rodzaj wady wrodzonej serca
Ubytek międzyprzedsionkowy (ASD)
Dwupłatkowa zastawka aortalna (BAV)
Koarktacja aorty (CoAo)
Anomalia Ebsteina
Tetralogia Fallota (ToF)
Ubytek międzykomorowy (VSD)
Przetrwały przewód Bottala (PDA)
Złożona wada aortalna (VAC)
Wspólny kanał przedsionkowo-komorowy (CAVC)
Zespół Marfana
Zwężenie płucne
Ogółem
19
Liczba dzieci urodzonych z matek obarczonych wws
(procent liczby dzieci w poszczególnych wws)
5 (5,4%)
1 (4,7%)
2 (2,3%)
1 (16,0%)
2 (8,7)%
6 (7,8%)
2 (4,8%)
0
2 (28%)
1 (100%)
1 (33%)
23 (5,6%)
Olga Trojnarska i inni
20
rozpoznano CoAo, tetralogię Fallota, przetrwały przewód Bottala. Pojedyncze dzieci z wws stanowiły potomstwo pacjentek z dwupłatkową zastawką aortalną, anomalią Ebsteina, zespołem Marfana, zastawkowym zwężeniem płucnym. Podobnie jak w całkowitej populacji
dzieci obarczone wws z matek, u których rozpoznano
zespół Marfana, zastawkowe zwężenie płucne oraz dodatkowo wspólny kanał przedsionkowo-komorowy i zespół Ebsteina stanowiło znaczny procent ich potomstwa
(odpowiednio: 100%, 33%, 28% oraz 16%). W bardziej
licznie reprezentowanych grupach procent ten wahał się
pomiędzy 2,3% do 7,8%. Tabela 3. prezentuje dane
dotyczące dziedziczenia wws od ojców nimi obarczonych. Pojedyncze dzieci z wws stanowiły potomstwo
mężczyzn z ASD, VSD, PDA, VAC. Jednocześnie w
podgrupach obarczonych poszczególnymi wadami stanowiło to od 2,3% do 16,6% ich potomstwa.
6,5%, ojcowie: 2%). Jak widać przedstawione wartości
są bardzo zbliżone do wyników naszej obserwacji.
Zaledwie niewiele danych leżących u podłoża powstawania anomalii anatomicznych serca jest współcześnie znanych badaczom. Zazwyczaj nie są to pojedyncze
przyczyny. Bierze się pod uwagę czynniki środowiskowe rozwoju płodu, do których należą insulinozależna
cukrzyca u matki, rubeolla w czasie ciąży czy wpływ
niektórych leków w tym okresie spożywanych. W około
jednej czwartej przypadków przyczyną bywają anomalie
chromosomalne. Według The Baltimore–Washington
Study [14] u 13% dzieci z wws stwierdzane są zmiany
w kariotypie. 80% z nich stanowi trisomia 21, której
towarzyszy zespół Downa. Inne badania, w zależności
od doboru grupy, donoszą o 9% do 22% występowaniu
anomalii chromosomalnych w tej dziecięcej populacji.
Inną udokumentowaną patologią chromosomalną w tej
Tab. 3. Dziedziczenie wad wrodzonych serca u dzieci, których ojcowie obarczeni są wadą wrodzona serca
Table 3. Inheritance of congenital heart defects in children from fathers with CHD
Rodzaj wady wrodzonej serca
Ubytek międzyprzedsionkowy (ASD)
Dwupłatkowa zastawka aortalna (BAV)
Koarktacja aorty (CoAo)
Anomalia Ebsteina
Tetralogia Fallota (ToF)
Ubytek międzykomorowy (VSD)
Przetrwały przewód Bottala (PDA)
Złożona wada aortalna (VAC)
Wspólny kanał przedsionkowo-komorowy (CAVC)
Zespół Marfana
Zwężenie płucne
Ogółem
Dyskusja
Jak wynika z analizy przedstawionych danych, 4,2%
wszystkich dzieci, których rodzicami są pozostający pod
kontrolą poradni dorośli z wws, obarczonych jest również anomaliami budowy serca, co jest wartością około
dziesięciokrotnie przewyższającą dziedziczenie wad serca obserwowane w populacji zdrowej (0,4%–0,6%) [9].
Matki przekazują je częściej, bo w 5,6% a ojcowie w 1,7%.
Nasze wyniki podobne są więc do obserwacji innych
autorów. Badacze z San Paulo [10] donoszą o 5,2%
przekazywaniu przez matki wad wrodzonych serca, inni
badacze określają tę wartość na 5%–6,7% [1, 11, 12].
Burn i wsp. [9] oceniają ogólną częstość dziedziczenia
na 4,5%, z matek – 6,7%, z ojców – 2,2%. W naszej
populacji wady najczęściej przekazywali pacjenci z ASD
i VSD. Były to jednak również najliczniej reprezentowane grupy. Według opracowania Nora i Nora [13], osoby,
które przekazywały wady serca to chorzy z VSD (matki:
6%–19%, ojcowie: 2%), z ASD (matki: 4%–4,5%, ojcowie: 1,5%) z PDA (matki 3,5%–4,0%, ojcowie 2,5%),
CoAo (matki: 4%–6,5%, ojcowie: 2%), z ToF (matki:
2,5%, ojcowie – 1,5%), ze stenozą płucną (matki: 4%–
Liczba dzieci urodzonych z ojców obarczonych wadą
serca (procent liczby dzieci w poszczególnych wws)
1 (2,3%)
0
0
0
0
1 (2,8%)
1 (14,3%)
1 (16,6%)
0
0
0
4 (2,3%)
grupie chorych jest delecja 22q11 obserwowana u 50%
dzieci z przerwaniem łuku aorty i u 2% do 5% dzieci
z wspólnym pniem tętniczym oraz tetralogia Fallota, jak
i z letalnym zespołem DiGeorga. Delecja 11q25 ma być
odpowiedzialna za powstawanie zaburzeń budowy lewego serca, przy czym fenotypowa ekspresja wady może
być bardzo różnorodna, od hipoplazji lewego serca do
zmian w aparacie mitalnym i koarktacji aorty. Pacjenci
obarczeni tymi ostatnimi anomaliami dożywają wieku
dorosłego, mogą więc przekazywać wspomniane zaburzenia chromosomalne potomstwu. Za pojawianie się
pewnych wad wrodzonych serca odpowiedzialne są też
pojawiające się mutacje chromosomalne: mutacja TBX5
powoduje ekspresję zespołu Holt-Ormona (ubytku typu
wspólnego kanału przedsionkowo-komorowego i zmian
w układzie kostnym kończyn górnych. Mutacja genu 7p11,
odpowiedzialnego za produkcję elastyny (ELN), bywa
przyczyną podzastawkowego zwężenia aortalnego [15].
Mutacja NKX2 obserwowana jest w rodzinach, w których często obserwowane jest ASD i tetralogia Fallota
[16]. Ciągły, dynamiczny rozwój genetyki molekularnej
dostarczać nam będzie w niedalekiej przyszłości nowych, dokładnych danych dotyczących przyczyn wro-
Dziedziczenie wad wrodzonych serca w populacji osób obarczonych tymi wadami
dzonych anomalii. Możliwe będzie więc zastosowanie
tej wiedzy w profilaktyce ich pojawiania się.
Wnioski
1. Dziedziczenie wad wrodzonych serca u potomstwa ludzi obarczonych tymi wadami jest około dziesięciokrotnie częstsze niż w ogólnej populacji.
2. Kobiety przekazywały wadę wrodzoną serca około
dwukrotnie częściej niż mężczyźni.
3. Spośród licznie reprezentowanych wws dziedziczenie owych anomalii obserwowano najczęściej w
populacji osób z VSD, ASD.
Piśmiennictwo
1. Gill H.K., Splitt M., Shurland G.K. i wsp.: Pattern of recurrence of congenital hart disease. J. Am. Coll. Cardiol., 2003,
42, 5, 923–927.
2. Hoffman J.I.E., Christianson R.: Congenital heart disease in
cohort of 19 502 birth with long-term follow-up. Am. J. Cardiol., 1978, 42, 641–647.
3. Hoffman J.I.E., Kaplan S.: The incidence of congenital heart
disease. J. Am. Coll. Cardiol., 2002, 39, 1890–1900.
4. Kubicka K., Kawalec W.: Kardiologia Dziecięca PZWL,
Warszawa 2003.
5. Guidelines.: The task force of the management of grown up
congenital heart disease of the ESC. Eur. Heart J., 2003,
24,1035–1084.
6. Somerville J.: Grown-up congenital heart disease- Madical
demonds look back, look forward. Thorac. Cardio. Surg.,
2001, 49, 21–26.
21
7. Somerville J.: Grown-uop congenital heart disease (GUCH):
current needs and provision of service for adolescens and
adults with congenital heart disease in the UK. Heart, 2002,
88, 1, 11–14.
8. Warnes C.E., Liberthson R., Danielson G.K., i wsp.: Task
force 1: The changing profile ogf congenital heart disease in
adult life. J. Am. Coll. Cardiol., 2002, 39, 5, 1161–1198.
9. Burn J., Brennan P., Li W., i wsp.: Recurrence risc in
offspring of adults with major heart defects: results from first
cohort of British collaborative study. Lancet, 1998, 351, 311–
316.
10. Avila W.S., Rossi E.G., Ramirez J.A.: Pregnancy in patients
with heart disease: experience with 1000 cases. Clin. Cardiol., 2003, 26, 135–142.
11. Roodpeyma S., Kamli Z., Afshar F. i wsp.: RSC factors in
congenital hart disease. Clin. Pediatr., 2002, 41, 653–658.
12. Siu S., Sermer., Colman J.: Prospective multicenter study of
pregnancy outcomes in women with heart disease. Circulation, 2001, 104, 515–521.
13. Nora J.J., Nora A.H.: Maternal transission of congenital heart
disease: New recurrence risc figures and the questions of cytoplastic inheritabce vulnerability to teratogenesis. Am. J.
Cardiol., 1987, 59, 459–463.
14. Ferencz C., Neill C.A., Boughman J.A., i wsp.: Congenital
cardiovascular malformations associated with chromosomal
abnormalities: an epidemiologic study. J. Pediatr., 1989,
114(1), 79–86.
15. Metcalfe K., Rucka A.K., Smoot L. i wsp.: Elastin: mutational spectrum in supravalvular aortic stenosis. Eur. J. Hum.
Genet., 2000, 8(12), 955–963.
16. Scott J.J., Benson D.W., Basson C.T. i wsp.: Congenital heart
disease by mutations in the transcriptions factor NKX2-5.
Science, 1998, 281, (537) 32–34.