theta - Via Medica

P R A C A POGLĄDOWA
ISSN 1641–6007
Sen 2003, Tom 3, Nr 2, 49–56
SEN
Regulacja hipokampalnego rytmu theta
Regulation of the hippocampal theta rhythm
Edyta Jurkowlaniec
Katedra Fizjologii Zwierząt Uniwersytetu Gdańskiego
t Abstract
Theta rhythm regulation
Hippocampal theta rhythm occures during intense activity of the cortex in waking and
paradoxical sleep. It is generated in the hippocampal formation, septum and diagonal band
of Broca complex with the contribution of the limbic cortex, and is regulated by the structures localized on different levels of the brain axis from the forebrain to hindbrain. These
structures constitute the system synchronizing theta activity, which depends on cholinergic
transmission. Frequency and amplitude of theta rhythm in waking are controlled by telenand diencephalic structures (septum, hypothalamus), during paradoxical sleep by midbrain and pons (thectal nuclei, nucleus pontis oralis). Raphe nuclei inhibit theta rhythm
expression in the hippocampus (median raphe — leads to desynchronization of hippocampal activity, and dorsal raphe — by inhibition cholinergic neurons of the midbrain and
pontine tegmentum). It seems that hippocampal rhythm synchronization has different course
during paradoxical sleep and waking and is a resultant of actually activated structures.
Adres do korespondencji:
Edyta Jurkowlaniec
Katedra Fizjologii Zwierząt
Uniwersytetu Gdańskiego
ul. Kładki 24
80–822 Gdańsk
tel.: (0 58) 301 94 34
faks: (0 58) 301 40 85
e-mail: [email protected]
Key words: theta, hippocampus, EEG
t Wstęp
Rytm theta to wolna, zsynchronizowana aktywność
elektroencefalograficzna o częstotliwości 4–8 Hz i amplitudzie 20–60 mV u człowieka [1]. U gryzoni, które są
modelowymi zwierzętami w badaniach tego rytmu, fale
theta rejestruje się z hipokampalnych elekrod głębinowych, przy czym zakres częstotliwości wynosi 3–12 Hz
w zależności od warunków fizjologicznych, a amplituda
może osiągać wartość 2000 mV [2]. Ze względu na szerszy niż u człowieka zakres częstotliwości rytmu theta,
początkowo u szczurów określano go jako rytmiczną,
wolną aktywność (RSA, rhythmical slow activity) [3, 4],
zaś obecnie powszechnie stosuje się termin rytm theta
[5–7].
Charakterystyczną cechą rytmu theta jest występowanie w stanach zwiększonej aktywacji kory mózgowej,
czyli równolegle z korowymi wysokoczęstotliwymi rytmami beta i gamma [8–10]. Rytm theta stosunkowo łatwo
przenosi się na obszary korowe i może być rejestrowany
także u człowieka, zwłaszcza w odprowadzeniach z kory
czołowej [11]. Jego występowanie wykazano u ludzi
w czasie procesów poznawczych [11, 12] oraz pamięcio-
wych [13–15]. Falom theta przypisuje się podstawowe
znaczenie w tworzeniu śladów pamięciowych przez
udział w długotrwałym wzmocnieniu synaptycznym
(LTP, long-term potentiation) [16, 17]. Uważa się, że odgrywa on istotną rolę w procesach integracji czucioworuchowej [7], a także w orientacji przestrzennej [18, 19].
Rytm theta może się wiązać z synchronizacją czynnościowych zespołów neuronalnych, a nawet grup struktur mózgowych [9, 14].
Zgodnie z klasycznymi poglądami u zwierząt wyróżnia się dwie formy rytmu theta, występujące podczas czuwania oraz podczas snu paradoksalnego (PS, paradoxical sleep), czyli w fazie snu REM (rapid eye movements),
różniące się pod względem częstotliwości [2] oraz zaangażowania różnych układów transmiterowych [20]. Typ
I rytmu theta (zakres częstotliwości u szczura 6–12 Hz)
występuje w czasie dowolnej aktywności, jest wrażliwy
na środki anestetyczne (uretan, eter, pentobarbital), zaś
niewrażliwy na atropinę; prawdopodobnie ma podłoże
serotonergiczne [21]. Częstotliwość tego rytmu zależy od
intensywności i szybkości reakcji ruchowej [22]. Elektryczną stymulacją różnych struktur tworu siatkowatego
www.sen.viamedica.pl
49
SEN
2003, Tom 3, Nr 2
pnia mózgu oraz tylnej części śródmózgowia można wywołać rytm theta oraz aktywność ruchową, które zależą
od siebie w taki sposób, że większa częstotliwość stymulacji wywołuje większą częstotliwość tego rytmu oraz
zmniejsza latencję reakcji ruchowej [23]. Wraz z intensywnością (wielkością) reakcji ruchowej rośnie również
amplituda rytmu theta [24]. Typ II rytmu theta występuje podczas czuwania w reakcjach znieruchomienia oraz
podczas snu paradoksalnego, jest anestetykooporny
i można go zablokować, podając atropinę (zależy od aktywności receptorów cholinergicznych typu M). Charakteryzuje się niższą częstotliwością wynoszącą 3–9 Hz [2,
20, 22]. Obecnie uważa się, że pojawieniu się dowolnych
ruchów towarzyszy rytm theta typu II ze składową typu
I [5], która może nie występować podczas znieruchomienia lub w oczekiwaniu na bodziec. Podczas ruchów
o charakterze automatycznym (np. lizanie, żucie, czyszczenie ciała) rytm theta zanika, zaś w hipokampie pojawiają się nieregularne, ostre fale o zmiennej amplitudzie.
Mimo wielu lat badań nie ustalono ostatecznie znaczenia rytmu theta w zachowaniu zwierząt. Istnieje pogląd, że jego pojawianie się nie wiąże się z funkcjami
ruchowymi, lecz z hamowaniem funkcji sensorycznych [6].
Rytm theta typu II byłby wówczas skorelowany z hamowaniem informacji czuciowych zbędnych w danym
momencie. Mogłoby to tłumaczyć jego obecność w reakcjach orientacyjnych na nieoczekiwany bodziec, w sytuacjach zagrożenia lub wzrostu zainteresowania seksualnego. Rytm theta typu I wiązałby się ze zmianą zachowania i przeniesieniem hamowania wejścia sensorycznego na inne.
Oddie i Bland [25] zaproponowali model systemu
synchronizacji rytmu theta, stworzony na podstawie badań aktywności pojedynczych neuronów oraz całych
struktur (aktywność polowa). Przedstawili doświadczenia własne i innych badaczy, wskazujące na rolę hipokampalnego rytmu theta w organizacji zachowania ruchowego. Zdaniem autorów cholinergiczny rytm theta
typu II pojawia się podczas sensorycznej stymulacji wzrokowej, słuchowej czy smakowej, a zatem jest rejestrowany podczas reakcji orientacyjnej, związanej z pierwszym
odbiorem bodźca. Ulega on habituacji przy kolejnych
prezentacjach bodźca, a jego obecność może służyć wyborowi właściwej reakcji ruchowej w wypadku reakcji
o charakterze wolincjonalnym, skojarzonej z obecnością
obu typów rytmu theta.
Neurony zwiększające swoją aktywność podczas rytmu theta (neurony theta-on) powszechnie występują
w różnych strukturach mózgowych, zarówno tych, które
leżą bezpośrednio w obrębie systemu synchronizacji theta, jak i poza nim (np. w rdzeniu przedłużonym [27]).
Sinclair i wsp. [28] po raz pierwszy wykazali, że theta-on
komórki wyładowują rytmicznie w salwach zarówno
podczas rytmu theta typu II, występującego w reakcjach
znieruchomienia, jak i podczas rytmu theta typu I, obec-
50
nego w reakcjach ruchowych. Natomiast liczba wyładowań przypadających na jedną salwę była zawsze istotnie
niższa podczas rytmu theta II niż theta I, nawet wówczas, gdy częstotliwość rejestrowanego rytmu theta była
w obu typach zachowaniach jednakowa. Bland i Oddie
[7] uważają, że neurony theta-zależne mają 2 typy wejść
(czuciowe i ruchowe), różnie aktywowanych w zależności od warunków otoczenia. Podczas stymulacji czuciowej i związanej z tym percepcji wrażeń zmysłowych aktywuje się tylko wejście czuciowe, co prowadzi do wystąpienia rytmu theta typu II. W czasie ruchów dowolnych zawsze następuje aktywacja obu wejść, czuciowego i ruchowego, prowadząca do rytmu theta obu rodzajów. Zdaniem tych autorów rytm theta typu II jest elektrycznym sygnałem aktywacji przodomózgowiowych
procesów sensorycznych, które mogą przebiegać w izolacji od reakcji ruchowych, lecz mogą również być sygnałem do rozpoczęcia i utrzymywania dowolnej reakcji
ruchowej. Zaproponowany model można także odnosić
do snu paradoksalnego. Szczury po podaniu atropiny (bez
fazy snu REM) wykazują obecność rytmu theta tylko podczas skurczów mięśniowych, tak zwanych twitches, związanych ze wzrostem napięcia mięśniowego (czyli rytmu
theta typu I), zaś uretanizowane wykazują obecność ciągłego rytmu theta (theta typu II), któremu towarzyszy
spadek napięcia mięśniowego i zanikanie okresów twitches [29]. Według Blanda i Oddiego [7] doświadczenia
te mogą wskazywać, że w trakcie fazy snu REM dochodzi zarówno do wewnętrznie wywoływanej aktywacji
procesów czuciowych, jak i ośrodkowego programu ruchowego, którego wykonanie jest hamowane na poziomie rdzenia kręgowego. Autorzy nie wyjaśniają jednak,
jak hipokampalna aktywność theta przekłada się na reakcje ruchowe. Ponieważ w ostatnich badaniach wykazano obecność theta-zależnych neuronów w zwojach
podstawy [30] oraz jądrze czerwiennym [7], Bland i Oddie przypuszczają, że realizacja programu motorycznego
hipokampa może zachodzić z udziałem tych struktur.
Może w tym pośredniczyć jądro półleżące, wykazujące
synchroniczną aktywność z hipokampem [31].
t System regulacji rytmu theta
Rytm theta powstaje w obszarach generatorowych:
w kompleksie przegroda/pęczek przekątny Broca (MS/
/DBB, medial septum/diagonal band of Broca) oraz w formacji hipokampalnej. Jest on regulowany wielopoziomowo: w korze limbicznej, przodomózgowiu (jądro podstawy), międzymózgowiu (okolica tylnego podwzgórza
z jądrem nadsuteczkowatym) oraz w licznych strukturach śródmózgowia i mostu, a także w rdzeniu przedłużonym. Systemy generatorowe i regulacyjne mogą wzajemnie na siebie wpływać, w różny sposób modulując
częstotliwość i amplitudę powstającego rytmu theta
[5, 32–35]. Na rycinie 1 przedstawiono zasadnicze elementy systemu regulacji rytmu theta.
www.sen.viamedica.pl
Edyta Jurkowlaniec, Regulacja hipokampalnego rytmu theta
Rycina 1. Zasadnicze elementy systemu regulacji rytmu theta. Na
rycinie pominięto część struktur, na przykład jądra szwu grzbietowe i przyśrodkowe (DR, dorsal raphe; MR, median raphe), które
hamują ekspresję rytmu theta w hipokampie. Podczas snu wolno-
SEN
Neurony kory śródwęchowej mogą pośrednio wpływać na ekspresję rytmu theta w hipokampie przez przegrodę i struktury regulacji tego rytmu w podwzgórzu [41].
W powierzchniowych warstwach EC (warstwach I–III,
otrzymujących wejścia korowe i wysyłających projekcje
do hipokampa) równolegle z rytmem theta występuje
rytm gamma [42]. Zdaniem autorów ten kierunek przepływu informacji ma znaczenie w reakcjach orientacyjnych, eksploracji i rozpoczynaniu reakcji konsumacyjnych. Po adaptacji, a także podczas spokojnego czuwania lub snu wolnofalowego (SWS, slow wave sleep), gdy
aktywność hipokampa ulega desynchronizacji, w głębokich warstwach EC (V i VI) pojawiają się fale wysokoczęstotliwe (140–200 Hz, tzw. ripple) i odwrotny, dokorowy
kierunek przepływu informacji, odgrywający rolę
w przetwarzaniu pamięci krótkotrwałej w długotrwałą
[43]. Towarzyszy temu wzrost aktywacji przynajmniej
w 2 strukturach docelowych dla EC: okołowęchowej [44]
i przyśrodkowej korze przedczołowej [45]. Również Vinogradova [46] zwraca uwagę na rolę hipokampa, porównującego sygnał przetworzony na różnych poziomach korowych z informacjami docierającymi ze struktur tworu
siatkowatego pnia mózgu.
falowego DR jest hamowane przez neurony obszaru przedwzrokowego i przedniego podwzgórza, a podczas snu paradoksalnego — przez neurony substancji szarej okołowodociągowej. Jądro
szwu przyśrodkowe jest jedyną strukturą hamującą występowanie rytmu theta w hipokampie. Ponadto, pominięto olbrzymiokomórkowe jądro siatkowate rdzenia przedłużonego, którego aktywność podczas fazy snu REM hamuje jądra szwu (wyzwalanie
rytmu theta) oraz motoneurony rdzenia kręgowego (powstawanie atonii mięśniowej). Rycina z pracy E. Jurkowlaniec [36]; EC (entorhinal cortex) — kora śródwęchowa, MS/DBB (medial septum/
/diagonal band of Broca) — przegroda/pęczek przekątny Broca,
HIP (hippocampus) — hipokamp, PH (posterior hypothalamus) — tylne podwzgórze, MM (medial mammillary nucleus) — przyśrodkowe jądro suteczkowate, SuM (supramammillary nucleus) — jądro
nadsuteczkowate, RPO (nucleus reticularis pontis oralis) — przednie jądro mostu, PPN (pedunculopontine nucleus) — jądro konarowo-mostowe nakrywki, LDT (laterodorsal nucleus) — jądro grzbietowo-boczne nakrywki, THAL (thalamus) — jądra przednie wzgórza
Kora limbiczna
Korę śródwęchową (EC, entorhinal cortex) i korę zakrętu obręczy (CC, cingulate cortex), w których wykazano znaczną liczbę neuronów theta-zależnych, zalicza się
również do obszarów generatorowych rytmu theta [37–
–39]. Jednak zniesienie cholinergicznej transmisji z obszarów MS/DBB do tych struktur powoduje zanik rytmu
theta w EC [40] i CC [37]. Z badań Vinogradovej [32]
wynika, że uszkodzenia w obrębie EC, nie zmieniając częstotliwości rytmu theta, zwiększają liczbę neuronów w
hipokampie, aktywnych podczas tego rytmu, co przyczynia się do wzrostu jego regularności.
Przodomózgowie
Do węzłowych struktur systemu należą przegroda
oraz pęczek przekątny Broca, które łącznie z formacją
hipokampalną biorą udział w generacji rytmu theta [5,
33, 47]. Elektrolityczne uszkodzenia w obszarze MS/DBB
znoszą rytm theta w hipokampie [48, 49]. Podobnie działa
czynnościowa blokada tej okolicy prokainą [50, 51].
W przyśrodkowej przegrodzie są zlokalizowane liczne neurony cholinergiczne i GABA-ergiczne, wysyłające projekcje do hipokampa: 30–77% wszystkich projekcji tej struktury pochodzi z neuronów cholinergicznych [52, 53], natomiast 30––50% z neuronów GABA-ergicznych [53, 54]. Neurony cholinergiczne mają synapsy głównie na neuronach
piramidowych warstw CA1–CA3 oraz na neuronach ziarnistych zakrętu zębatego [55, 56], podczas gdy neurony
GABA-ergiczne kończą się głównie na interneuronach hamujących (GABA-ergicznych) oraz innych niepiramidowych neuronach hipokampa [57]. Prawdopodobnie segregacja wejść do hipokampa nie jest tak ścisła, gdyż zakończenia włókien cholinergicznych wykazano zarówno na interneuronach zakrętu zębatego, jak i samego hipokampa [58].
Manipulacje farmakologiczne w obrębie przegrody
wskazują, że do wywołania rytmu theta niezbędne są
zarówno neurony Ach-ergiczne, jak i GABA-ergiczne [59],
a ich aktywacja prowadzi ostatecznie do odhamowania
komórek ziarnistych i piramidowych hipokampa [60].
Środki stymulujące układ cholinergiczny (karbachol, fizostygmina) wywołują rytm theta w hipokampie czuwających szczurów [32, 50]; podobnie działa blokada receptorów GABA-ergicznych za pomocą bikukuliny [59].
Selektywne uszkodzenia neuronów cholinergicznych nie
www.sen.viamedica.pl
51
SEN
2003, Tom 3, Nr 2
znoszą całkowicie tego rytmu [61], również podanie atropiny blokuje tylko cholinergiczną składową rytmu theta
[50]. Muscimol tłumi ekspresję rytmu theta, lecz nie blokuje go całkowicie [62]. Efekt ten jest poprzedzony krótkim, około 1-minutowym okresem wzmożonych wyładowań neuronów theta-zależnych [63].
Znamienne jest, że stymulacja elektryczna przegrody wywołuje rytm theta zgodny z częstotliwością stymulacji (septal-drive indukujący rytm theta) [64], natomiast
do wywołania tego rytmu ze struktur zaliczanych do systemu synchronizacji rytmu theta jest konieczne zastosowanie większej częstotliwości stymulacji, 60–300 Hz, przy
czym najczęściej wykorzystuje się częstotliwość 100 Hz
[65–67]. Ten zewnętrzny, pozaprzegrodowy regulator
rytmu theta jest jednak niezbędny do synchronicznej aktywności hipokampa, gdyż blokada prokainowa struktur
systemu regulacji rytmu theta tłumi lub blokuje na różnym poziomie jego występowanie w hipokampie, mimo
że za pomocą cholinergicznej stymulacji powyżej miejsca
iniekcji udaje się ponownie wywołać ten rytm. Wydaje
się więc, że rytm theta jest wypadkową wewnętrznych właściwości przegrody, pęczka przekątnego Broca i hipokampa oraz wielu struktur całego pnia mózgu [5, 32].
Międzymózgowie
Udział międzymózgowia w regulacji rytmu theta wiązano z czynnością tylnego podwzgórza, ponieważ uszkodzenia tego regionu całkowicie znosiły rytm theta lub
obniżały jego częstotliwość [68]. Z elektrofizjologicznych
badań Vertesa i Blanda wynika, że znajdują się w tym
obszarze liczne neurony zwiększające swoje wyładowania równolegle z pojawieniem się rytmu theta w hipokampie (wspomniane wcześniej komórki theta-on). Ich
aktywność może być toniczna (tzn. ciągłe wyładowania
podczas rytmu theta) — dużą liczbę takich neuronów
wykazano w tylnym podwzgórzu (PH, posterior hypothalamus) i przyśrodkowym jądrze suteczkowatym (MM,
medial mammillary nucleus) — lub fazowa (wyładowania salwowe, cechujące neurony jądra nadsuteczkowatego; SuM, supramammillary nucleus) [69, 70]. Histochemiczna analiza projekcji tych neuronów [71, 72] wskazuje, że neurony SuM mogłyby odbierać impulsację
z niżej położonych struktur systemu regulacji rytmu theta: z jądra konarowo-mostowego nakrywki (PPN, pedunculopontine nucleus), jądra grzbietowo-bocznego nakrywki (LDT, laterodorsal nucleus) i z przedniego jądra mostu
(RPO, nucleus reticularis pontis oralis) za pośrednictwem
PH oraz przekazywać impulsację zakodowaną w formie
salw do MS/DBB i hipokampa (byłaby to wstępująca droga
transmisji rytmu theta). Przyśrodkowe jądro suteczkowate, odbierając informacje o aktywności w generatorach
rytmu theta (MS/DBB i hipokampie), przekazywałoby je
do PH i SuM (zstępująca droga transmisji rytmu theta)
[69]. Tylne podwzgórze, dzięki swoim połączeniom wstępującym [73], uczestniczyłoby w zwrotnym przekazywa-
52
niu rytmu theta do przodomózgowia, do struktur generatorowych kompleksu MS/DBB, kory śródwęchowej
i zakrętu obręczy. Zarówno neurony SuM, jak i PH wysyłają również projekcje do jąder przednich wzgórza
(THAL, thalamus) oraz jądra łączącego, gdzie wykazano
obecność licznych neuronów theta-on (75% komórek jądra przedniego brzusznego wyładowuje synchronicznie
z rytmem theta) [74]; byłaby to alternatywna droga synchronizacji rytmu theta.
Niezależnie od możliwych oddziaływań między komórkami theta-zależnymi w obszarze tylnego podwzgórza,
uczestniczą one wspólnie w kodowaniu częstotliwości rytmu theta przekazywanej w znacznej części włóknami pęczka przyśrodkowego przodomózgowia do MS/DBB i hipokampa [33, 34]. Regulacja amplitudy lub jej pochodnej, mocy
sygnału theta, odbywałaby się w neuronach przegrody [32,
51], choć udział PH jest również sugerowany [75].
Doświadczenia z zastosowaniem iniekcji prokainy (jak
również lezji elektrolitycznych) do poszczególnych jąder tylnego podwzgórza wskazują, że pewna część sygnału theta pozostaje niezmieniona. U uretanizowanych
szczurów iniekcje prokainy do SuM zmniejszały częstotliwość i amplitudę rytmu theta indukowanego stymulacją RPO, zaś elektrolityczne uszkodzenia tego jądra
(duże i małe) u czuwających zwierząt nie wpływały na
obraz rytmu theta, rejestrowanego podczas reakcji ruchowych [76]. Podobne wyniki uzyskali McNaughton i wsp.
[77], według których SuM jest jednym z miejsc kontroli
jego częstotliwości, niekoniecznie krytycznym dla ekspresji. Powyższe badania mogą wskazywać również, że
system kontroli rytmu theta w podwzgórzu u uretanizowanych zwierząt bardziej zależy od SuM, natomiast
u czuwających — impulsacja zstępująca z generatorów,
przechodząc przez MM do PH i SuM (choć nie jest niezbędna do obecności rytmu theta w hipokampie), może
pełnić funkcję ograniczającą jego ekspresję. Zstępujący
system rytmu theta może mieć również znaczenie w jego
tłumieniu podczas szybkiej, wysokoamplitudowej aktywności (LIA, large irregular activity) w hipokampie [34].
Po elektrolitycznych uszkodzeniach bocznego podwzgórza, na podstawie wzrokowej oceny elektroencefalograficznego zapisu rytmu theta, wykazano spadek częstotliwości oraz zmiany jego amplitudy zarówno podczas
czuwania, jak i snu paradoksalnego [78]. Wzrastał również czas czuwania z hipokampalnym rytmem theta, podczas gdy czas snu paradoksalnego uległ skróceniu. Potwierdzeniem tych doświadczeń była analiza widma
mocy u szczurów z uszkodzeniami LH, która wykazała
obniżenie mocy sygnału w zakresie wyższych częstotliwości theta i wzrost w zakresie niższych częstotliwości
[36]. Uszkodzenia LH mogą zaburzać transmisję rytmu
theta przez podwzgórze, zwłaszcza do przegrody i pęczka przekątnego Broca. Powyższe badania wskazują na
istotne znaczenie neuronów LH (lub włókien biegnących
przez tę strukturę) w regulacji rytmu theta.
www.sen.viamedica.pl
Edyta Jurkowlaniec, Regulacja hipokampalnego rytmu theta
Śródmózgowie
W regulacji rytmu theta mają również znaczenie
struktury znajdujące się na granicy śródmózgowia
i przedniego mostu, w tym jądra szwu. Elektryczna stymulacja MR wywołuje LIA [79], natomiast uszkodzenia
prowadzą do ciągłego rytmu theta w hipokampie [80].
Vertes i wsp. wykazali, że działania farmakologiczne,
których efektem jest obniżenie aktywności serotonergicznych jąder szwu, takie jak podanie agonistów autoreceptorów 5HT1A, blokada pobudzających wejść do MR
lub aktywacja GABA-ergiczna wywołana muscimolem
[81, 82], prowadzą do wyzwolenia hipokampalnego rytmu theta; podobne wyniki uzyskała Vinogradova u królika [83]. Serotonergiczne neurony MR, łączące się kolateralnie zarówno z przegrodą przyśrodkową, jak
i z hipokampem, mogą wywierać desynchronizujące
działanie na hipokamp bezpośrednio — aktywując interneurony lub pośrednio — pobudzając GABA-ergiczne neurony przegrody (działanie na receptory 5HT2A,
zlokalizowane na GABA-neuronach przegrody) [84].
Również DR przez swoje projekcje do LDT/PPN reguluje ekspresję rytmu theta: w LDT i PPN znajdują się neurony cholinergiczne, aktywne w fazie snu REM oraz
w czuwaniu i REM; podczas czuwania hamowane są
tylko pierwsze z nich [85].
Most i rdzeń przedłużony
Okolica przedniego mostu, a zwłaszcza RPO, szczególnie efektywnie wywołuje rytm theta zarówno podczas
stymulacji elektrycznej [79], jak i cholinergicznej [86].
Rytm theta można również wywołać iniekcjami karbacholu do jądra siatkowatego nakrywki oraz PPN [87, 88].
Paradoksalnie, uszkodzenia elektrolityczne w obrębie
RPO w minimalnym stopniu wpływają na hipokampalny rytm theta [89]. Podanie prokainy do PPN [35] blokuje możliwość indukcji rytmu theta stymulacją sensoryczną u uretanizowanych zwierząt.
Wielkokomórkowe neurony siatkowate w jądrach
magno-, parvo- i paragigantocelularis rdzenia przedłu-
SEN
żonego zwiększają swoją aktywność podczas REM [90]
nawet w większym stopniu niż usytuowane w moście [91].
Obniżenie ich liczby w następstwie uszkodzeń cytotoksycznych skraca czas snu paradoksalnego i wywołuje
silny wzrost aktywności elektromiograficznej podczas
PS (do 378%) oraz SWS (do 198%) [92].
t Podsumowanie
Czuwanie i sen paradoksalny łączy wysoki poziom
aktywacji korowej i występowanie synchronicznego rytmu theta w hipokampie, od wielu lat intrygując badaczy
zajmujących się regulacją dobowego cyklu snu i czuwania. Rytm theta powstaje w formacji hipokampalnej oraz
kompleksie przegrody i pęczka przekątnego Broca,
z udziałem kory limbicznej. Jest regulowany przez struktury zlokalizowane na różnych poziomach osi nerwowej,
od przodo- do tyłomózgowia. Struktury te stanowią system synchronizacyjny rytmu theta, zależny głównie od
transmisji cholinergicznej. Z doświadczeń na zwierzętach wynika, że rytm ten, występujący podczas snu paradoksalnego lub wywoływany farmakologicznie, jest
bardziej regularny i synchroniczny niż podczas czuwania; wydaje się również, że zależy on w większym stopniu od struktur tyłomózgowia. Do większej synchroniczności rytmu theta może się przyczyniać obniżona w trakcie PS aktywność systemów katecholaminergicznych
(z wyjątkiem systemu dopaminergicznego). Z kolei amplitudę i częstotliwość rytmu theta kontrolują struktury
przodo- i międzymózgowiowe i rytm ten w trakcie czuwania ulega większym wahaniom. Czuwanie zależy od
aktywacji wstępującego układu siatkowatego, przekazywanej do kory mózgowej drogą grzbietową (przez wzgórze) oraz brzuszną (przez podwzgórze i podstawne przodomózgowie). Sen paradoksalny i towarzysząca mu atonia mięśniowa zależą głównie od aktywności struktur
śródmózgowiowo-mostowych oraz opuszkowych [93–
–95]. Wydaje się zatem, że synchronizacja rytmu theta
w obu stanach przebiega odmiennie i jest wypadkową
czynności struktur aktywnych w danym momencie.
t Streszczenie
Regulacja rytmu theta
Hipokampalny rytm theta występuje w stanach zwiększonej aktywacji kory mózgowej podczas czuwania i snu paradoksalnego. Powstaje w formacji hipokampalnej oraz w kompleksie przegrody i pęczka przekątnego Broca z udziałem kory limbicznej.
Regulują go struktury zlokalizowane na różnych poziomach mózgu, od przodo- do tyłomózgowia, które stanowią system
synchronizacyjny rytmu theta, zależny głównie od transmisji cholinergicznej. Częstotliwość i amplituda tego rytmu podczas
czuwania są kontrolowane przez struktury przodo- i międzymózgowiowe (przegroda, podwzgórze), natomiast w trakcie snu
paradoksalnego — przez śródmózgowie i most (jądra nakrywki, przednie jądro mostu). Jądra szwu hamują ekspresję rytmu
theta w hipokampie (jądro przyśrodkowe — desynchronizując czynność hipokampa, zaś jądro grzbietowe — hamując cholinergiczne neurony nakrywki śródmózgowia i mostu). Prawdopodobnie synchronizacja rytmu theta we śnie paradoksalnym
i w czuwaniu przebiega odmiennie i jest wypadkową czynności struktur aktywnych w danym momencie.
Słowa kluczowe: theta, hipokamp, EEG
www.sen.viamedica.pl
53
SEN
2003, Tom 3, Nr 2
t Piśmiennictwo
1. Jung R., Kornmüller A.E. Methodik der Ableitung lokalizierter
Potentialsschwank aus subcorticalen Hirngebieten. Arch. Psychiat. Nerv. Krankh. 1938; 109: 1–17.
2. Bland B.H. The physiology and pharmacology of hippocampal
formation theta rhythms. Progr. Neurobiol. 1986; 26: 1–54.
3. Vanderwolf C.H., Robinson T.E. Reticulo-cortical activity and
behavior: a critique of the arousal theory and a new synthesis.
Behav. Brain Sci. 1981; 4: 459–514.
4. Vanderwolf C.H. Cerebral activity and behavior: control by central cholinergic and serotonergic systems. Int. Rev. Neurobiol.
1988; 30: 225–340.
5. Vertes R.P., Kocsis B. Brainstem-diencephalo-septohippocampal
systems controlling the theta rhythm of the hippocampus. Neuroscience 1997; 81: 893–926.
6. Kavanau J.L. Memory, sleep, and the evolution of mechanisms
of synaptic efficacy maintenance. UCLA Document Services,
Los Angeles 1998; 1–146.
7. Bland B.H., Oddie S.D. Theta band oscillation and synchrony in
the hippocampal formation and associated structures: the case
for its role in sensorimotor integration. Behav. Brain Res. 2001;
127: 119–136.
8. Maloney K.J., Cape E.G., Gotman J., Jones B.E. High-frequency
gamma electroencephalogram activity in association with sleep-wake states and spontaneous behaviors in the rat. Neuroscience
1997; 76: 541–555.
9. Steriade M. Corticothalamic networks, oscillations, and plasticity. Adv. Neurol. 1998; 77: 105–134.
10. Leung L.S. Generation of theta and gamma rhythms in the hippocampus. Neurosci. Biobehav. Rev. 1998; 22: 275–290.
11. Burgess A.P., Gruzelier J.H. Short duration synchronization of
human theta rhythm during recognition memory. Neuroreport
1997; 8: 1039–1042.
12. Basar E., Basar-Eroglu C., Karakas S., Schurmann M. Brain oscillations in perception and memory. Int. J. Psychophysiol. 2000;
35: 95–124.
13. Klimesch W. EEG alpha and theta oscillations reflect cognitive
and memory performance: a review and analysis. Brain Res. Rev.
1999; 29: 169–195.
14. Basar E., Basar-Eroglu C., Karakas S., Schurmann M. Gamma,
alpha, delta, and theta oscillations govern cognitive processes.
Int. J. Psychophysiol. 2001; 39: 241–248.
15. Wiebe S.P., Staubli U.V. Recognition memory correlates of hippocampal theta cells. J. Neurosci. 2001; 21: 3955–3967.
16. Abel T., Kandel E. Positive and negative regulatory mechanisms
that mediate long-term memory storage. Brain Res. Rev. 1998;
26: 360–378.
17. Eichenbaum H., Otto T., Cohen N.J. The hippocampus — what
does it do? Behav. Neural. Biol. 1992; 57: 2–36.
18. O’Keefe J., Recce M.L. Phase relationship between hippocampal
place units and the EEG theta rhythm. Hippocampus 1993; 3:
317–330.
19. Skaggs W.E., McNaughton B.L. Replay of neuronal firing sequences in rat hippocampus during sleep following spatial experience. Science 1996; 271: 1870–1873.
20. Kramis R., Vanderwolf C.H., Bland B.H. Two types of hippocampal rhythmical slow activity in both the rabbit and the rat:
relations to behavior and effects of atropine, diethyl ether, urethane and pentobarbital. Exp. Neurol. 1975; 49: 58–85.
21. Vanderwolf C.H., Baker G.B. Evidence that serotonin mediates
non-cholinergic neocortical low voltage fast activity, non-cholinergic hippocampal rhythmical slow activity and contributes
to intelligent behavior. Brain Res. 1986; 374: 342–356.
22. Vanderwolf C.H. Hippocampal electrical activity and voluntary
movement in the rat. Electroenceph. Clin. Neurophysiol. 1969;
26: 407–418.
23. Bland B.H., Vanderwolf C.H. Diencephalic and hippocampal
mechanisms of motor activity in the rat: effects of posterior
54
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
hypothalamic stimulation on behavior and hippocampal slow
wave activity. Brain Res. 1972; 43: 67–88.
Whishaw I.Q., Vanderwolf C.H. Hippocampal EEG and behavior:
changes in amplitude and frequency of RSA (theta rhythm) associated with spontaneous and learned movement patterns in rats
and cats. Behav. Biol. 1973; 8: 461–484.
Oddie S.D., Bland B.H. Hippocampal formation theta activity and
movement selection. Neurosci. Biobehav. Rev. 1998; 22: 221–231.
Sainsbury R.S. Hippocampal theta: a sensory-inhibition theory
of function. Neurosci. Biobehav. Rev. 1998; 22: 237–241.
Gottesmann C. The neurophysiology of sleep and waking: intracerebral connections, functioning and ascending influences of
the medulla oblongata. Prog. Neurobiol. 1999; 59: 1–54.
Sinclair B.R., Seto M.G., Bland B.H. Theta-cells in CA1 and dentate layers of hippocampal formation: relations to slow-wave activity and motor behavior in the freely moving rabbit. J. Neurophysiol. 1982; 48: 1214–1225.
Robinson T.E., Kramis R.C., Vanderwolf C.H. Two types of cerebral activation during active sleep: relations to behavior. Brain
Res. 1977; 124: 544–549.
Hallworth N.E., Bland B.H. Theta-related cells of the nigro-striatal loop. Soc. Neurosci. Abs. 1999; 25: 657.
Goto Y., O’Donnell P. Synchronous activity in the hippocampus
and nucleus accumbens in vivo. J. Neurosci. 2001; 21: RC131.
Vinogradova O.S. Expression, control, and probable functional
significance of the neuronal theta-rhythm. Prog. Neurobiol. 1995;
45: 523–583.
Bland B.H., Oddie S.D. Anatomical, electrophysiological and pharmacological studies of ascending brainstem hippocampal synchronizing pathways. Neurosci. Biobehav. Rev. 1998; 22: 259–273.
Kirk I.J. Frequency modulation of hippocampal theta by the supramammillary nucleus, and other hypothalamo-hippocampal
interactions: mechanisms and functional implications. Neurosci. Biobehav. Rev. 1998; 22: 291–302.
Nowacka A., Jurkowlaniec E., Trojniar W. Microinjection of procaine into the pedunculopontine tegmental nucleus suppresses
hippocampal theta rhythm in urethane-anesthetized rats. Brain
Res. Bull. 2002; 58: 377–384.
Jurkowlaniec E. Hiposomnia bocznopodwzgórzowa i jej charakterystyka. Wydawnictwo Uniwersytetu Gdańskiego, Gdańsk 2003.
Borst J.G.G., Leung L.S., MacFabe D.F. Electrical activity of the cingulate cortex. II. Cholinergic modulation. Brain Res. 1987; 407: 81–93.
Bland B.H., Colom L.V. Extrinsic and intrinsic properties underlying oscillation and synchrony in limbic cortex. Prog. Neurobiol. 1993; 41: 157–208.
Dickson C.T., Kirk I.J., Oddie S.D., Bland B.H. Classification of
theta-related cells in the entorhinal cortex: cell discharges are
controlled by the ascending brainstem synchronizing pathway
in parallel with hippocampal theta-related cells. Hippocampus
1995; 5: 306–319.
Mitchell S.J., Rawlins J.N., Steward O., Olton D.S. Medial septal
area lesions disrupt theta rhythm and cholinergic staining in
medial entorhinal cortex and produce impaired radial arm maze
behavior in rats. J. Neurosci. 1982; 2: 292–302.
Leranth C., Carpi D., Buzsaki G., Kiss J. The entorhino-septosupramammillary nucleus connection in the rat: morphological
basis of a feedback mechanism regulating hippocampal theta
rhythm. Neuroscience 1999; 88: 701–718.
Chrobak J.J., Lorincz A., Buzsaki G. Physiological patterns in the hippocampo-entorhinal cortex system. Hippocampus 2000; 10: 457–465.
Chrobak J.J., Buzsaki G. High-frequency oscillations in the output networks of the hippocampal-entorhinal axis of the freely
behaving rat. J. Neurosci. 1996; 16: 3056–3066.
Collins D.R., Lang E.J., Pare D. Spontaneous activity of the perirhinal cortex in behaving cats. Neuroscience 1999; 89: 1025–1039.
Siapas A.G., Wilson M.A. Coordinated interactions between hippocampal ripples and cortical spindles during slow-wave sleep.
Neuron 1998; 21: 1123–1128.
www.sen.viamedica.pl
Edyta Jurkowlaniec, Regulacja hipokampalnego rytmu theta
46. Vinogradova O.S. Hippocampus as comparator: role of the two
input and two output systems of the hippocampus in selection
and registration of information. Hippocampus 2001; 11: 578–
–598.
47. Vinogradova O.S., Kitchigina V.F., Zenchenko C.I. Pacemaker
neurons of the forebrain medial septal area and theta rhythm of
the hippocampus. Membr. Cell Biol. 1998; 11: 715–725.
48. Petsche H., Stumpf C. Topographic and toposcopic study of origin and spread of reticular synchronized arousal pattern of the
rabbit. Electroenceph. Clin. Neurophysiol. 1960; 12: 589–600.
49. Green E.J., McNaughton B.L., Barnes C.A. Role of the medial septum and hippocampal theta rhythm in exploration-related synaptic efficacy changes in rat fascia dentata. Brain Res. 1990;
529: 102–108.
50. Lawson V.H., Bland B.H. The role of the septohippocampal field
activity and behavior: analysis by the intraseptal microinfusion
of carbachol, atropine, and procaine. Exp. Neurol. 1993; 120: 132–
–144.
51. Gołębiewski H., Eckersdorf B., Konopacki J. The effect of intraseptal procaine injection of hippocampal theta in freely moving
cat. Brain Res. Bull. 1999; 49: 407–412.
52. Amaral D.G., Kurz J. An analysis of the origins of the cholinergic
and noncholinergic septal projections to the hippocampal formation of the rat. J. Comp. Neurol. 1985; 240: 37–59.
53. Gritti I., Mainville L., Jones B.E. Codistribution of GABA-with
acetylocholine-synthesizing neurons in the basal forebrain of the
rat. J. Comp. Neurol. 1993; 329: 438–457.
54. Kohler C., Chan-Palay V., Wu J.Y. Septal neurons containing glutamic acid decarboxylase immunoreactivity project to the hippocampal region in the rat brain. Anat. Embryol. (Berl.) 1984;
169: 41–44.
55. Frotscher M., Leranth C. The cholinergic innervation of the rat
fascia dentata: identification of target structures on granule cells
by combining choline acetyltransferase immunocytochemistry
and Golgi impregnation. J. Comp. Neurol. 1986; 243: 58–70.
56. Nyakas C., Luiten P.G., Spencer D.G., Traber J. Detailed projection patterns of septal and diagonal band efferents to the hippocampus in the rat with emphasis on innervation of CA1 and dentate gyrus. Brain Res. Bull. 1987; 18: 533–545.
57. Freund T.F. GABA-ergic septal and serotonergic median raphe afferents preferentially innervate inhibitory interneurons in the hippocampus and dentate gyrus. Epilepsy Res. 1992; supl. 7: 79–91.
58. van der Zee E.A., de Jong G.I., Strosberg A.D., Luiten P.G. Parvalbumin-positive neurons in rat dorsal hippocampus contain muscarinic acetylcholine receptors. Brain Res. Bull. 1991; 27: 697–700.
59. Smythe J.W., Colom L.V., Bland B.H. The extrinsic modulation
of hippocampal theta depends on the coactivation of cholinergic
and GABA-ergic medial septal inputs. Neurosci. Biobehav. Rev.
1992; 16: 289–308.
60. Stewart M. Disinhibition of hippocampal pyramidal cells during
the transition into theta rhythm. Exp. Brain Res. 1993; 93: 1–5.
61. Gerashchenko D., Salin-Pascual R., Shiromani P.J. Effects of hypocretin-saporin injections into the medial septum on sleep and
hippocampal theta. Brain Res. 2001; 913: 106–115.
62. Allen C.N., Crawford I.L. GABA-ergic agents in the medial septal
nucleus affect hippocampal theta rhythm and acetylcholine utilization. Brain Res. 1984; 322: 261–267.
63. Bland B.H., Trepel C., Oddie S.D., Kirk I.J. Intraseptal microinfusion of muscimol: effects on hippocampal formation theta field
activity and phasic theta-ON cell discharges. Exp. Neurol. 1996;
138: 286–297.
64. James D.T.D., McNaughton N., Rawlins J.N.P., Feldon J., Gray
J.A. Septal driving of hippocampal theta rhythm as a function of
frequency in the free-moving male rats. Neuroscience 1977; 2:
1007–1017.
65. Kirk I.J., McNaughton N. Mapping the differential effects of procaine on frequency and amplitude of reticularly elicited hippocampal rhythmical slow activity. Hippocampus 1993; 3: 517–526.
SEN
66. Bland B.H., Oddie S.D., Colom L.V., Vertes R.P. Extrinsic modulation of medial septal cell discharges by the ascending brainstem hippocampal synchronizing pathway. Hippocampus 1994;
4: 649–660.
67. Oddie S.D., Bland B.H., Colom L.V., Vertes R.P. The midline
posterior hypothalamic region comprises a critical part of the
ascending brainstem hippocampal synchronizing pathway. Hippocampus 1994; 4: 454–473.
68. Robinson T.E., Whishaw I.Q. Effects of posterior hypothalamic
lesions on voluntary behavior and hippocampal electroencephalograms in the rat. J. Comp. Physiol. Psychol. 1974; 86: 768–786.
69. Bland B.H., Konopacki J., Kirk I.J., Oddie S.D., Dickson C.T. Discharge patterns of hippocampal theta-related cells in the caudal
diencephalon of the urethan-anesthetized rat. J. Neurophysiol.
1995; 74: 322–333.
70. Kocsis B., Vertes R.P. Phase relations of rhythmic neuronal firing in the supramammillary nucleus and mammillary body to
the hippocampal theta activity in urethane anesthetized rats. Hippocampus 1997; 7: 204–214.
71. Vertes R.P. PHA-L analysis of projections from the supramammillary nucleus in the rat. J. Comp. Neurol. 1992; 326: 595–622.
72. Vertes R.P., Crane A.M. Descending projections of the posterior
nucleus of the hypothalamus: Phaseolus vulgaris leucoagglutinin analysis in the rat. J. Comp. Neurol. 1996; 374: 607–631.
73. Vertes R.P., Crane A.M., Colom L.V., Bland B.H. Ascending projections of the posterior nucleus of the hypothalamus: PHA-L
analysis in the rat. J. Comp. Neurol. 1995; 359: 90–116.
74. Vertes R.P., Albo Z., Viana D.P. Theta-rhythmically firing neurons in the anterior thalamus: implications for mnemonic functions of Papez’s circuit. Neuroscience 2001; 104: 619–625.
75. Bocian R., Konopacki J. Effect of posterior hypothalamic injection of procaine on the hippocampal theta rhythm in freely moving cats. Acta Neurobiol. Exp. (Warsz.) 2001; 61: 125–134.
76. Thinschmidt J.S., Kinney G.G., Kocsis B. The supramammillary
nucleus: is it necessary for the mediation of hippocampal theta
rhythm? Neuroscience 1995; 67: 301–312.
77. McNaughton N., Logan B., Panickar K.S., Kirk I.J., Pan W.X.,
Brown N.T. i wsp. Contribution of synapses in the medial supramammillary nucleus to the frequency of hippocampal theta rhythm in freely moving rats. Hippocampus 1995; 5: 534–545.
78. Jurkowlaniec E., Trojniar W., Ozorowska T., Tokarski J. Differential effect of the damage to the lateral hypothalamic area on
hippocampal theta rhythm during waking and paradoxical sleep. Acta Neurobiol. Exp. 1989; 49: 153–169.
79. Vertes R.P. An analysis of ascending brain stem system involved
in hippocampal synchronization and desynchronization. J. Neurophysiol. 1981; 46: 1140–1159.
80. Maru E., Takahashi L.K., Iwahara S. Effects of median raphe
nucleus lesions on hippocampal EEG in the freely moving rat.
Brain Res. 1979; 163: 223–234.
81. Vertes R.P., Kinney G.G., Kocsis B., Fortin W.J. Pharmacological
suppression of the median raphe nucleus with serotonin 1A agonists, 8-OH-DPAT and buspirone, produces hippocampal theta
rhythm in the rat. Neuroscience 1994; 60: 441–451.
82. Kinney G.G., Kocsis B., Vertes R.P. Injections of muscimol into the
median raphe nucleus produce hippocampal theta rhythm in the
urethane anesthetized rat. Psychopharmacology 1995; 120: 244–248.
83. Vinogradova O.S., Kitchigina V.F., Kudina T.A., Zenchenko K.I.
Spontaneous activity and sensory responses of hippocampal neurons during persistent theta-rhythm evoked by median raphe
nucleus blockade in rabbit. Neuroscience 1999; 94: 745–753.
84. Leranth C., Vertes R.P. Median raphe serotonergic innervation of
medial septum/diagonal band of Broca (MSDB) parvalbumincontaining neurons: possible involvement of the MSDB in the
desynchronization of the hippocampal EEG. J. Comp. Neurol.
1999; 410: 586–598.
85. Thakkar M.M., Strecker R.E., McCarley R.W. Behavioral state
control through differential serotonergic inhibition in the
www.sen.viamedica.pl
55
SEN
2003, Tom 3, Nr 2
86.
87.
88.
89.
56
mesopontine cholinergic nuclei: a simultaneous unit recording
and microdialysis study. J. Neurosci. 1998; 18: 5490–5497.
Nunez A., De Andres I., Garcia-Austt E. Relationships of nucleus
reticularis pontis oralis neuronal discharge with sensory and carbachol evoked hippocampal theta rhythm. Exp. Brain Res. 1991;
87: 303–308.
Vertes R.P., Colom L.V., Bland B.H. Brainstem sites for the carbachol elicitation of the hippocampal theta rhythm in the rat.
Exp. Brain Res. 1993; 96: 419–429.
Kinney G.G., Vogel G.W., Feng P. Brainstem carbachol injections
in the urethane anesthetized rat produce hippocampal theta rhythm and cortical desynchronization: a comparison of pedunculopontine tegmental versus nucleus pontis oralis injections.
Brain Res. 1998; 809: 307–313.
Faris P.D., Sainsbury R.S. The role of the pontis oralis in the
generation of RSA activity in the hippocampus of the guinea pig.
Physiol. Behav. 1990; 47: 1193–1199.
90. Siegel J.M., Wheeler R.L., McGinty D.J. Activity of medullary
reticular formation neurons in the unrestrained cat during waking and sleep. Brain Res. 1979; 179: 49–60.
91. Sakai K. Executive mechanisms of paradoxical sleep. Arch. Ital.
Biol. 1988; 126: 239–257.
92. Holmes C.J., Jones B.E. Importance of cholinergic, GABA-ergic,
serotonergic and other neurons in the medial medullary reticular formation for sleep-wake states studied by cytotoxic lesions
in the cat. Neuroscience 1994; 62: 1179–1200.
93. Jones B.E. The neural basis of consciousness across the sleepwaking cycle. Adv. Neurol. 1998; 77: 75–94.
94. Saper C.B., Chou T.C., Scammell T.E. The sleep switch: hypothalamic control of sleep and wakefulness. Trends Neurosci. 2001;
24: 726–731.
95. Jurkowlaniec E. Podstawowe mechanizmy snu i czuwania: udział
głównych układów neurotransmiterowych mózgu. Sen 2002; 2
(1): 153–169.
www.sen.viamedica.pl