czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 4/2005 Nr 2(11)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Analiza rozwoju fizycznego i psychicznego dzieci z wrodzoną niedoczynnością tarczycy w zależności od jej etiopatogenezy
The analysis of physical and mental development of children with congenital
hypothyroidism, depending on its etiopathogenesis
Barbara Pniewska-Siark, Andrzej Lewiński
Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Instytut „Centrum Zdrowia Matki Polki” w Łodzi
Adres do korespondencji:
Andrzej Lewiński, Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, „Instytut Centrum Zdrowia
Matki Polki”, ul. Rzgowska 281/289, 91–357 Łódź, tel.: (48) 42 271 17 15, fax: (48) 42 271 13 43,
e-mail: [email protected]
Słowa kluczowe: wrodzona niedoczynność tarczycy, etiopatogeneza, rozwój fizyczny i psychiczny
Key words: congenital hypothyroidism, ethiopathogenesis, physical and mental development
Finansowanie: Grant KBN 6PO5B05621
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Cel pracy. Ocena klinicznych i biochemicznych różnic pomiędzy chorymi z wrodzoną niedoczynnością tarczycy
(WNT) w zależności od rodzaju rozpoznanego defektu. Materiał i metody. Badaniami objęto 102 dzieci z WNT,
rozpoznaną w badaniu przesiewowym. Na podstawie stężenia TSH, FT4, Tg, badania ultrasonograficznego i scyntygraficznego tarczycy, badania jodochwytności oraz testu hamowania jodochwytności nadchloranem potasu (nadchloranowego testu uwalniania jodków), pacjentów podzielono na 7 grup, zgodnie z rozpoznaniem: Grupa I – atyreoza (aplazja gruczołu), Grupa II – hipoplazja, Grupa III – ektopia, Grupa IV – defekt symportera sodowo-jodkowego
(NIS), Grupa V – defekt tyreoperoksydazy (TPO), Grupa VI – zespół Pendreda (ZP), Grupa VII – defekt tyreoglobuliny (Tg). Oceniono stopień niedoczynności tarczycy w momencie rozpoznania na podstawie wartości neonatalnego
TSH (nTSH) w badaniu przesiewowym oraz stężenia TSH, FT4 i Tg w surowicy. Dokonano oceny rozwoju fizycznego (na podstawie wskaźników wzrostu i wieku kostnego) oraz oceniono rozwój psychiczny (przy zastosowaniu, w zależności od wieku, skali Wechslera lub Burnet-Lezine) w badanych grupach. Wyniki. Zaburzenia rozwojowe rozpoznano w 79 przypadkach (77,4%) w tym: aplazję tarczycy – w 45 (44,1%), hipoplazję tarczycy – w 31 (30,4%), ektopię tarczycy – w 3 (2,9%). Zaburzenia syntezy hormonów tarczycy rozpoznano w 23 przypadkach (22,8%), w tym:
defekt NIS – w 8 (7,8%), defekt TPO – w 5 (4,9%), ZP – w 7 (6,9%), defekt Tg – w 3 (2,9%). Niezależnie od rodzaju WNT oraz stężenia TSH i FT4 w momencie diagnozy, stwierdzono prawidłowy rozwój fizyczny i psychiczny w baVol. 4/2005, Nr 2(11)
Endokrynologia_11.indd
25
25
2005-07-05, 22:42
Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):25-32
Praca oryginalna
danych grupach. Wnioski. Wczesna diagnoza oraz wczesne włączenie leczenia substytucyjnego L-T4 pozwala na prawidłowy rozwój fizyczny i psychiczny dzieci z WNT, niezależnie od stopnia niedoczynności tarczycy w momencie
diagnozy. Możliwie precyzyjne określenie rodzaju WNT, na podstawie badań klinicznych, obrazowych i laboratoryjnych, stanowi podstawę do ukierunkowanych badań genetycznych.
The aim of the study was an analysis of clinical differences between different types of congenital hypothyroidism
(CH), depending on their etiopathogenesis. Material and methods: The study comprised 102 children with CH, diagnosed in the neonatal period on the basis of screening tests. The analysis included serum concentration of TSH, FT4,
Tg, as well as ultrasound examination, scintigraphy, thyroid radioiodine uptake and the perchlorate discharge test. Depending on the diagnosis, the patients were qualified into 7 groups: I – thyroid aplasia, II – hypoplasia, III – ectopy, IV
– natrium-iodide symporter (NIS) defect, V – thyroperoxidase (TPO) defect, VI – thyroglobulin (Tg) defect and VII
– Pendred syndrome (PS). The grade of hypothyroidism (TSH-neonatal test – nTSH, serum TSH, FT4 and Tg concentrations), physical development (height, skeletal age) and psychic development (Burnet-Lezine’s scale and Wechsler’s
scale) were also evaluated in analysed groups. Results: Developmental disorders were found in 79 cases (77.4%): in
45 cases – thyroid aplasia (44.1%), in 31 cases – hypoplasia (30.4%), and in 2 cases – ectopy (2,9%). Abnormal synthesis of thyroid hormones was diagnosed in 23 cases (22.5 %): in 8 cases – defect of NIS (7.8%), in 6 cases – defect of TPO (4,9%), in 7 cases – PS (6,9%), in 2 cases – defect of Tg (2.9%). Despite significant differences in the secretion of TSH and FT4 at diagnosis, physical and mental development was normal for the age in the analysed groups. Conclusion: An early diagnosis and implementation of substitutive treatment with L-T4 allows for normal physical and mental development of children with CH, regardless of the detailed etiopathogenesis of CH and its severity
at time of diagnosis. Precise diagnosis of CH etiology, with use of clinical, laboratory and imaging data, is important;
it constitutes a basis for more directed genetic studies.
Wstęp
Hormony tarczycy (HT) kontrolują prawidłowość procesów metabolicznych, które określają
fizyczny i neuropsychiczny rozwój płodu i dziecka po urodzeniu. Wrodzona niedoczynność tarczycy (WNT) jest najczęstszą wrodzoną endokrynopatią – jej częstość wynosi średnio 1 : 4000 urodzeń.
Rocznie w Polsce rodzi się około 120 dzieci narażonych na zaburzenia rozwoju fizycznego i umysłowego z powodu WNT.
Przyczyny WNT są bardzo różnorodne. Zastosowanie nowoczesnych technik biologii molekularnej w ostatnim dwudziestoleciu pozwoliło na wykrycie wielu czynników genetycznych, leżących
u podłoża WNT, co przyniosło olbrzymi postęp w
zrozumieniu patogenezy tej choroby.
Zaburzenia rozwojowe tarczycy (agenezja, hipoplazja, ektopia, odszczepy) stanowią – według różnych autorów – od 75% do 93% wszystkich przypadków WNT [1–4]. W patogenezie zaburzeń rozwojowych tarczycy, wykazano udział następujących mutacji genowych: 1) mutacji inaktywujących genu receptora tyreotropiny (TSHR), prowadzących do hipoplazji tarczycy [5]; 2) mutacji genów kodujących czynniki transkrypcyjne: Pax-8,
TTF 1 i TTF 2, które wpływają na różnicowanie,
migrację i zapoczątkowanie funkcji wydzielniczej
tarczycy [2, 6, 7].
Drugą co do częstości przyczyną WNT są zaburzenia biosyntezy hormonów tarczycy (dyshormonogeneza). Stanowią one około 10–15% wszystkich przypadków WNT [2]. Obecnie udowodniono molekularne podłoże następujących defektów
biosyntezy hormonów tarczycy: 1) zaburzeń wychwytywania jodków przez tarczycę, jako wyniku
mutacji genu symportera sodowo-jodkowego (genu
NIS), kodującego białko hNIS [8–10]; 2) defektu
tworzenia organicznych połączeń jodu oraz sprzęgania jodotyrozyn, jako następstwa mutacji genu
TPO [1, 11, 12]; 3) zmiany struktury i ekspresji
genu PDS/SLC26A, kodującego białko transportowe – pendrynę – odpowiedzialne za zespół Pendreda (ZP), szczególną postać niedoczynności tarczycy ze współistniejącą głuchotą [13–18]; 4) defektu
syntezy Tg, spowodowanego zmianą struktury lub
ekspresji genu Tg [19, 20].
Ponadto wykryto następujące mutacje: 1) mutację genu TRβ, kodującego receptor T3, której wynikiem jest zespół oporności na hormony tarczycy
[2, 21]; 2) mutację genu kodującego podjednostkę β
tyreotropiny (TSH), prowadzącą do wtórnej niedoczynności tarczycy [2, 21].
Wczesne rozpoznanie WNT i wczesne włączenie leczenia substytucyjnego jest ogromnie ważne z punktu widzenia rozwoju dziecka. Dokładne
rozpoznanie przyczyny WNT może stanowić podstawę do ukierunkowanych badań molekularnych
WNT.
26
Endokrynologia_11.indd
26
2005-07-05, 22:42
Pniewska-Siark B. i inni – Analiza rozwoju fizycznego i psychicznego dzieci z wrodzoną niedoczynnością tarczycy w zależności od jej etiopatogenezy
Cele
Celem niniejszej pracy było dokonanie klinicznej i biochemicznej oceny chorych na WNT, pozwalającej na rozpoznanie zaburzenia rozwojowego tarczycy bądź rodzaju defektu biosyntezy hormonów tarczycy oraz ocena rozwoju fizycznego i
psychicznego pacjentów w zależności od rodzaju
rozpoznanego defektu.
Materiał i metody
Badaniami objęto 102 dzieci z wrodzoną niedoczynnością tarczycy, będących pod opieką Kliniki
i Poradni Endokrynologicznej Instytutu CZMP, w
wieku od 4,8 do 14,2 lat (78 dziewcząt i 24 chłopców). U wszystkich pacjentów zaprzestano leczenia
lewoskrętną tyroksyną (L-T4) na 4 tygodnie przed
wykonaniem badań.
Podstawą do rozpoznania przyczyny WNT u badanych pacjentów były następujące badania: stężenia TSH, FT4, Tg, przeciwciał przeciwko tyreoperoksydazie (anty-TPO), przeciwko tyreoglobulinie (anty-Tg) (ECLIA, Roche); stężenia przeciwciał przeciwko receptorowi TSH (anty-TSHR) (RIA,
BRAHMS), ultrasonograficzne szyi i okolicy podjęzykowej; scyntygrafia szyi z zastosowaniem 131I (0,5
µCi/kg m.c., ale nie przekraczając całkowitej aktywności 20µCi), jodochwytności tarczycy oznaczanej
po 24 godzinach od podania 131I; test hamowania jodochwytności tarczycy za pomocą nadchloranu potasowego (nadchloranowy test uwalniania jodków) u
wybranych pacjentów; audiometrii tonalnej.
Na podstawie wykonanych badań podzielono
badanych na 7 grup, w zależności od rozpoznanej
przyczyny WNT (atyreoza, hipoplazja, ektopia, defekt NIS, defekt TPO, ZP, defekt Tg).
W poszczególnych grupach przeprowadzono
ocenę czynności tarczycy w momencie rozpoznania WNT, posługując się następującymi parametrami: stężenie neonatalnego TSH (nTSH) w badaniu
przesiewowym, stężenie TSH, FT4 i Tg w surowicy.
Rozwój fizyczny badanych dzieci w przebiegu leczenia analizowano na podstawie wskaźników wzrastania. Z uwagi na różny wiek i płeć badanych, dla wszystkich pacjentów obliczono wartość wskaźnika odchylenia standardowego wzrostu
(HSDS, ang. height standard deviation score) dla
wieku kalendarzowego (CA) i płci, wskaźnik SDS
wzrostu docelowego (TH SDS, ang. target height
SDS) – na podstawie SDS wzrostu rodziców oraz
wartość tzw. skorygowanego HSDS (corr HSDS =
HSDS – TH SDS). U wszystkich badanych dzieci
oceniono wiek kostny (BA), porównując go z wiekiem kalendarzowym (BA – CA).
Ocenę rozwoju psychicznego w poszczególnych grupach przeprowadzono posługując się skalą inteligencji Wechslera u dzieci od 6 roku życia
lub skalą rozwoju psychomotorycznego Burnet-Lezine (dzieci młodsze). Rozkład ilorazu inteligencji
(IQ) w obu skalach przedstawia się następująco: IQ
115–85 punktów – inteligencja przeciętna, 84–70
– inteligencja niższa niż przeciętna, 69–55 – lekkie upośledzenie umysłowe, 54–40 – umiarkowane upośledzenie umysłowe, 39–26 – znaczne upośledzenie umysłowe, 25 i poniżej – głębokie upośledzenie umysłowe.
U badanych dzieci rozpoznano WNT na podstawie badań przesiewowych i włączono leczenie
w okresie od 8 do 21 dnia życia. Stosowano zasady leczenia i monitorowania tegoż leczenia ustalone przez Grupę Roboczą do Spraw Wrodzonej Niedoczynności Tarczycy Europejskiego Towarzystwa
Endokrynologii Pediatrycznej (ang. European Society for Paediatric Endocrinology, ESPE) [22, 23].
Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą programu STATISTICA 5.1 PL. Zastosowano
test t-Studenta dla zmiennych niepowiązanych oraz
test U Manna-Whitneya dla zmiennych nieparametrycznych. Za wskaźnik różnicy istotnej statystycznie przyjęto poziom istotności p < 0,05.
Wyniki
Poniżej przedstawiono dane na temat etiopatogenezy WNT. Zaburzenia rozwojowe rozpoznano
w 79 przypadkach, co stanowi 77,4% badanych, w
tym: aplazję tarczycy w 45 (44,1%), hipoplazję tarczycy w 31 (30,4%), ektopię tarczycy w 3 (2,9%).
Zaburzenia syntezy hormonów tarczycy rozpoznano w 23 przypadkach (22,5%), w tym: defekt NIS w
8 (7,8%), defekt TPO w 5 (4,9%), ZP w 7 (6,9%),
defekt Tg w 3(2,9%).
W analizowanym materiale częstość zaburzeń
rozwojowych i zaburzeń syntezy hormonów tarczycy jest zgodna z danymi z piśmiennictwa [1–3, 21].
Częstość poszczególnych rodzajów zaburzeń dyshormonogenezy jest rzadko przytaczana w piśmiennictwie – niewielu autorów dokonuje kompleksowej analizy rozpoznań WNT [1, 21]. Zwraca uwagę znacznie mniejsza częstość ektopii wśród badanych przez nas dzieci z WNT w porównaniu z danymi z piśmiennictwa (odpowiednio 2% oraz 20–45
%) [2, 4, 21].
27
Endokrynologia_11.indd
27
2005-07-05, 22:42
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):25-32
Tabela I. Ocena czynności tarczycy w momencie rozpoznania WNT w badanych grupach
Table I. Evaluation of thyroid function et the CH diagnosis in mentioned groups
Grupa
I
(n = 45)
II
(n = 31)
III
(n = 3)
IV
(n = 8)
V
(n = 5)
VI
(n = 7)
VII
(n = 3)
*
Rodzaj defektu
Atyreoza
Hipoplazja
Ektopia
Defekt NIS
Defekt TPO
ZP
Defekt Tg
nTSH w mIU/L
TSH w mIU/L
FT4 w ng/dL
Tg w ng/mL
mediana 234,6*
zakres (182,3–287,9)
147,8*
(87,6–212,3)
0,19*
(0,12–0,32)
1,9*
(0,2–5,6)
mediana 134,6*
zakres (98,7–178,5)
67,8*
(34,5–112,3)
0,39*
(0,25–0,49)
12,3*
(6,8–23,4)
mediana 87,6
zakres (54,3–99,0)
39,7
(23,1–45,2)
0,40
(0,32–0,54)
9,8
(7,5–12,3)
mediana 112,5*
zakres (45,6–234,2)
92,3*
(47,1–143,9)
0,38
(0,23–0,45)
12,3
(11,0–13,7)
mediana 156,7
zakres (112,5–198,7)
87,6
(45,0–121,4)
0,38
(0,29–0,46)
11,2
(9,8–12,6)
mediana 56,8*
zakres (31,2–198,7)
9,9*
(4,1–39,5)
0,68*
(0,41–1,1)
24,4*
(10,6–30,1)
mediana 87,8
zakres (69,4–102,5)
67,9
(56,2–78,4)
0,36
(0,28–0,42)
3,4
(2,3–5,1)
TH SDS
Corr HSDS
BA – CA (miesiące)
mediana –0,34*
(zakres) (–1,78–1,23)
0,87
(–1,0 – 1,35)
–1,21*
(–1,59–1,12)
–7*
(–18–+3)
mediana 0,89*
(zakres) (1,12–1,67)
0,62
(–0,5–1,27)
0,28*
(–0,9–1,40)
+1*
(–12– +8)
mediana 0,76
(zakres) (0,34–1,1)
–0,02
(–0,9–0,88)
0,79
(0,39–1,24)
+3
(–12– +10)
mediana 1,2*
(zakres) (0,97–1,23)
0,98
(–0,1–1,53)
0,22*
(0,92–1,11)
+5*
(0– +12)
mediana 0,67
(zakres) (–0,98 – 1,2)
0,1
(–0,23 – 1,1)
0,57
(–0,2 – 0,9)
–6
(–12 – +12)
mediana –0,12*
(zakres) (–1,24–1,35)
0,22
(–0,9–0,98)
–0,34
(–0,64–1,32)
–6
(–12 – + 6)
mediana 0,11
(zakres) (–0,23–0,42)
–0,15
(–1,1–0,91)
0,26
(–0,12–0,54)
–1,5
(–3–0)
mediana 0,41
(zakres) (–1,78–1,67
0,60
(–1,1–1,35)
–0,19
–1,40–1,59)
–3
(–18– +12)
p < 0,05.
Tabela III. Ocena rozwoju psychicznego dzieci w badanych grupach
Table III. Evaluation of mental development in children in mentioned groups
Grupa
I
(n = 45)
II
(n = 31)
III
(n = 3)
IV
N = 8)
V
(n = 5)
VI
(n = 7)
VII
(n = 3)
(n = 102)
*
p < 0,05.
Rodzaj defektu
Atyreoza
Hipoplazja
Ektopia
Defekt NIS
Defekt TPO
ZP
Defekt Tg
Ogółem
H SDS
28
Endokrynologia_11.indd
28
2005-07-05, 22:42
Pniewska-Siark B. i inni – Analiza rozwoju fizycznego i psychicznego dzieci z wrodzoną niedoczynnością tarczycy w zależności od jej etiopatogenezy
Analiza czynności tarczycy w momencie rozpoznania WNT (tab. I) wykazała znamienne statystycznie różnice w badanych grupach. Wartości stężeń nTSH i TSH w grupie dzieci z atyreozą różniły się znamienie od tych samych wartości w grupie z hipoplazją tarczycy, z defektem NIS i z zespołem Pendreda. W grupie z atyreozą stwierdzono także zmamiennie niższe, w porównaniu z hipoplazją i
ZP, stężenie wolnej tyroksyny (0,19 ng/dL), skojarzone z obniżonymi wartościami stężeń Tg. Pacjenci z ZP prezentowali najłagodniejszą postać niedoczynności tarczycy, choć w grupie tej zaznaczyły
się znaczne różnice kliniczne – od skąpoobjawowej
do umiarkowanej niedoczynności tarczycy.
Analiza rozwoju fizycznego dzieci z WNT nie
wykazała zaburzeń wzrastania w żadnej z grup, pomimo zróżnicowanego stopnia ciężkości niedoczynności tarczycy w momencie rozpoznania. Wskaźnik
HSDS dla wieku kalendarzowego w całej badanej
grupie wynosił 0,41 i był nieznacznie niższy od TH
SDS i corr HSDS (różnice nieznamienne statystycznie). Najniższy wskaźnik HSDS stwierdzono w grupie z atyreozą, wskaźnik HSDS w tej grupie różnił się istotnie w stosunku do TH SDS i corr HSDS.
Grupa ta była jednak heterogenna – stwierdzono
wartość HSDS od –1,78 do 1,23. Wskaźniki wzrostu
– HSDS i corrHSDS – w grupie z atyreozą różniły
się znamienie od tych samych wskaźników w grupie
z hipoplazją i defektem NIS. Nie stwierdzono – charakterystycznego dla WNT – opóźnienia wieku kostnego (różnica między wiekiem kostnym i metrykalnym w całej grupie badanej wynosiła 3 miesiące).
W przypadku atyreozy opóźnienie wieku kostnego
w stosunku do kalendarzowego wynosiło 7 miesięcy, w zespole Pendreda – 3 miesiące. W grupie z defektem NIS, z ektopią i hipoplazją tarczycy zaobserwowano tendencje do niewielkiego przyspieszenia
wieku kostnego; stwierdzono przyspieszenie wieku
kostnego odpowiednio o 5, 3 i 1 miesiąc.
Wyniki oceny rozwoju psychicznego w badanych grupach przedstawiono w tabeli III. Iloraz inteligencji wszystkich badanych dzieci z WNT mieścił się w granicach inteligencji przeciętnej lub niższej niż przeciętna, a także, w 5 przypadkach, powyżej przeciętnej (IQ w granicach 70–128; średnio
101). Rozwój umysłowy oceniono najniżej w przypadku pacjentów z zespołem Pendreda; należy jednak sądzić, że na IQ w tej grupie pacjentów większy wpływ miał niedosłuch odbiorczy, charakterystyczny dla tego zespołu, niż zaburzenia czynności
tarczycy (niższe wartości IQ w skali słownej, w porównaniu z bezsłowną, wydają się to potwierdzać).
W przypadku dzieci z atyreozą średni IQ różnił się
znamiennie od IQ w grupie dzieci z hipoplazją tarczycy i mieścił się w dolnych granicach inteligencji przeciętnej, przy czym u 5 pacjentów stwierdzono inteligencję niższą niż przeciętna, ale też dwoje
dzieci wykazało się inteligencją ponadprzeciętną.
Dyskusja
Prawidłowe stężenie hormonów tarczycy warunkuje właściwy rozwój układu nerwowego, zwłaszcza w okresie płodowym i w pierwszych latach życia. Zarówno HT matki (w pierwszym okresie), jak
i płodu (od 12 tygodnia życia płodowego) wywierają wpływ na wszystkie przemiany zachodzące w
mózgu, takie jak procesy wzrostowe, dojrzewanie,
migracja komórek nerwowych i glejowych [12, 24,
25]. Z kolei, regulując ekspresję wielu genów, HT
biorą udział w tworzeniu cytoszkieletu, wypustek,
synaps i osłonki mielinowej neuronów [24]. Są także niezbędnym czynnikiem fizjologicznego wzrostu
młodego organizmu, poprzez pobudzanie wydzielania hormonu wzrostu (GH), stymulowanie wydzielania IGF-1 i rozwoju chrząstki wzrostowej [26,
27]. Wprawdzie HT nie wydają się odgrywać istotnej roli w procesie wzrastania płodu [27], to jednak
opóźnienie wieku kostnego stwierdzane u noworodków z ciężkimi postaciami WNT może świadczyć
o udziale HT w rozwoju somatycznym już w okresie płodowym. Być może, ma tu znaczenie bezpośrednia stymulacja syntezy IGF-1 i białka wiążącego osteomedyny w osteoblastach przez T3 [26, 27].
Tabela III. Ocena rozwoju psychicznego dzieci w badanych
grupach
Table III. Evaluation of mental development in children in
mentioned groups
*
Grupa
Rodzaj defektu WNT
IQ
(średnia, zakres)
I (n = 45)
atyreoza
87* (76–123)
II (n = 31)
hipoplazja
103* (112–72)
III (n = 3)
ektopia
112 (109–121)
IV N = 8)
defekt NIS
99 (86–113)
V (n = 5)
defekt TPO
89 (82–96)
VI (n = 7)
zespół Pendreda
81* (70–128)
VII (n = 3)
defekt Tg
102 (79–125)
(n = 102)
ogółem
101 (70–128)
p < 0,05.
29
Endokrynologia_11.indd
29
2005-07-05, 22:42
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):25-32
Wiadomo, że agenezja i aplazja tarczycy są najcięższymi postaciami WNT i wielu autorów opisuje nieprawidłowy rozwój dzieci z atyreozą, zarówno
fizyczny, jak i psychiczny, pomimo wcześnie włączonego i prawidłowo prowadzonego leczenia [21,
28–30].
Część autorów wyraża pogląd, że w przeciwieństwie do zaburzeń rozwoju ośrodkowego układu
nerwowego (OUN), które mogą być w znacznym
stopniu nieodwracalne, w przebiegu leczenia substytucyjnego następuje normalizacja wzrastania
[28, 29, 31, 32]. Dickerman i De Vries wykazali, że
wzrost dzieci leczonych w pierwszych 6 miesiącach
wysoką dawką L-T4, w okresie pokwitania korelował ze wzrostem rodziców [31].
W analizowanej przez nas grupie, wskaźnik
HSDS pacjentów z atyreozą był prawidłowy w odniesieniu do ogólnej populacji dziecięcej i wynosił –0,34, jednak średni wzrost tych dzieci pozostawał znamiennie niższy od przewidywanego (HSDS
< THSDS), przez co także od corr HSDS (wartości
HSDS i corr HSDS odpowiednio: –0,34 i –1,21).
W przypadku dzieci z rozpoznaniem hipoplazji tarczycy, ektopii, defektu NIS i defektu TPO średni
wzrost tych pacjentów mieścił się powyżej średniej
dla populacji i był wyższy od THSDS.
Iloraz inteligencji dzieci z atyreozą różnił się znamiennie od IQ w pozostałych grupach (dzieci z hipoplazją tarczycy, bądź defektem NIS), co potwierdzałoby tezę o nieodwracalnych zmianach w OUN
w przypadku ciężkiej niedoczynności tarczycy. Niedosłuch, jako niewątpliwie znacząca przyczyna niskiego IQ w grupie dzieci z ZP, nie pozwala analizować rozwoju umysłowego tej grupy chorych z łagodną postacią niedoczynności tarczycy w momencie rozpoznania (TSH – 9,9 mIU/L). Godne uwagi
jest jednak, że wskaźnik HSDS u tych pacjentów lokuje się poniżej średniej i wynosił –0,12.
Jednakże, biorąc pod uwagę, że rozkłady inteligencji w badaniach standaryzacyjnych są bardzo bliskie rozkładowi teoretycznemu (co znaczy,
że około 95% populacji uzyskuje IQ w przedziale
70–130) [33, 34], wszystkie badane dzieci z WNT,
w tym także dzieci z atyreozą, nie różniły się istotnie od ogółu populacji dziecięcej.
W roku 1991 Fuggle i wsp. [34] opublikowali
wyniki obserwacji, które wskazywały, że rozpoczęcie leczenia w wieku 1 miesiąca nie daje już możliwości pełnego wyrównania rozwoju psychoneurologicznego u dzieci z WNT, zwłaszcza tych z ciężką
postacią hipotyreozy [28, 35]. Uznano więc, że należy tak poprawić technikę i sprawność badań prze-
siewowych, by leczenie mogło być wprowadzone
przed upływem 2 tygodnia życia [22, 23, 34].
Należy podkreślić, że rozpoczęcie leczenia w
analizowanej przez nas grupie nastąpiło w wieku
od 8 do 21 dnia życia. Stosowano wysoką dawkę
początkową L-T4 (10–15 µg/kg masy ciała/dobę),
a następnie monitorowano leczenie oznaczeniami
stężeń TSH i FT4 w surowicy, dążąc do utrzymania
poziomu stężenia FT4 w surowicy u dziecka w górnej połowie zakresu wartości referencyjnych, a stężenie TSH w granicach normy [22, 23].
Wykazano, że dzieci, u których średnia wartość stężenia T4 w czasie pierwszych 2 lat leczenia
wynosiła poniżej 10 µg/dL, miały znamiennie niższy IQ w skali słownej w wieku 6 lat niż te dzieci,
u których stężenie T4 wynosiło 12–14 µg/dL [35].
Kreisner i wsp. wykazali zależność stopnia upośledzenia umysłowego od stężenia T4, czasu włączenia
leczenia, ale przede wszystkim od liczby wizyt w
pierwszym roku leczenia, czyli od systematyczności leczenia [33].
Pomimo istotnych statystycznie różnic w badanych grupach, wskaźniki rozwoju fizycznego i psychicznego dzieci z WNT nie odbiegają od norm dla
populacji dziecięcej, także w grupie z najcięższą
postacią WNT – atyreozą. Na tej podstawie można stwierdzić, że wczesne rozpoznanie i właściwie
prowadzone leczenie ma największy wpływ na rozwój dzieci z WNT. Dążenie do optymalizacji leczenia WNT jest więc najważniejszym zadaniem endokrynologa.
Jednakże badania nad etiopatogenezą WNT pozwalają w niektórych przypadkach na ukierunkowanie postępowania leczniczego (predyspozycja do
transformacji nowotworowej w niektórych zaburzeniach biosyntezy hormonów tarczycy – defekt TPO,
ZP) [2, 4, 21], a także na ukierunkowane badania
genetyczne pacjentów z WNT i ich rodzin.
Wnioski
1. W grupie dzieci z atyreozą stwierdzono znamiennie niższe wskaźniki wzrostu oraz wartość IQ
w porównaniu z pozostałymi badanymi grupami. 2.
Wskaźniki rozwoju fizycznego i psychicznego we
wszystkich badanych grupach mieściły się w granicach normy dla populacji dziecięcej. 3. Wczesna
diagnoza oraz wczesne włączenie leczenia substytucyjnego L-T4 pozwala na prawidłowy rozwój fizyczny i psychiczny dzieci z WNT, niezależnie od
jej przyczyny i związanego z tym stopnia niedoczynności tarczycy w momencie diagnozy.
30
Endokrynologia_11.indd
30
2005-07-05, 22:42
Pniewska-Siark B. i inni – Analiza rozwoju fizycznego i psychicznego dzieci z wrodzoną niedoczynnością tarczycy w zależności od jej etiopatogenezy
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
Bakker B., Bikker H., Vulsma T. et al.: Two decades of screening for congenital hypothyroidism in the Netherlands. TPO gene
mutations in total iodide organification defects (an update). J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85, 3708–3712.
Krude H., Biebermann H., Schnabel D. et al.: Molecular pathogenesis of neonatal hypothyroidism. Horm. Res., 2000:53,
12–18.
Wang C., Crapo L.M.: The epidemiology of thyroid disease and implications for screening. Endocrinol. Metab. Clinics North
Am., 1997:26, 189–218.
Medeiros-Neto G., Stanbury J.B.: Inherited disorders of the thyroid system. CRS Press Inc. Boca Raton. FL. 1994, 1–22.
Biebermann H., Schoneberg T., Krude H. et al.: Mutation of the human receptor gene causing thyroid hypoplasia and
persistent congenital hypothyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, 3471–3480.
Meeus L., Gilbert B., Rydlewski K. et al.: Characterisation of a novel loss of function mutation of PAX8 in a familial case of
congenital hypothyroidism with in-place, normal-sized thyroid. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, 4285–4291.
Villain C., Rydlewski K., Duprez L. et al.: Autosomal dominant transmission of congenital thyroid hypoplasia due to loss-offunction mutation of PAX8. J. Clin. Endocrinol. Metab., 200186, 234–239.
Fujiwara H., Tatsumi K., Miki K. et al.: Recurrent T354P mutation of the Na+/I- Symporter in patients with iodide transport
defect. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83, 2940–2943.
Matsuda A., Kosugi S.: A homozygous missense mutation of the sodium/iodide symporter gene causing iodide transport
defect. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, 3966–3971.
Pohlenz J., Rosenthal I.M., Weiss R.E. et al.: Congenital hypothyroidism due to mutations in the sodium/iodide symporter. J.
Clin. Invest., 1998:101, 1028–1035.
Kimura S., Hong U.S., Kotani T.: Structure of the human thyroid peroxidase gene: comparison and relationship to the human
myeloperoxidase gene. Biochemistry, 1989:28, 4481–4491.
Vulsma T., Gons M.H., de Vijder J.J.M.: Maternal – fetal transfer of thyroxine in congenital hypothyroidism due to a total
organification defect of thyroid gland. N. Engl. J. Med., 1989:321, 325–330.
Bogazzi F., Raggi F., Ultimieri F. et al.: A novel mutation in the pendrin gene associated with Pendred’s syndrome. Clin.
Endocrinol., 2000:52, 279–285.
Borck G., Roth C., Martine U. et al.: Mutations in the PDS gene in German families with Pendred’s syndrome: V313F Is a
founder mutation. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 2916–2918.
Everett L.A., Glaser B., Becl J.C.et al.: Pendred syndrome is caused by mutation in a putative sulphate transporter gene
(PDS). Nature Genet., 1997:17, 411–422.
Fugazzola L., Mannavola D., Cerutti N. et al.: Molecular analysis of the Pendred’s syndrome gene (PDS) and magnetic
resonance imaging studies of the inner ear are essential for the diagnosis of true Pendred’s syndrome. J. Clin. Endocrinol.
Metab., 2000:85, 2469–2475.
Scott D.A., Wang R., Kreman T.M. et al.: The Pendred syndrome gene encodes a chloride-iodide transport protein. Nature
Genet., 1999:21, 440–443.
Van Hauwe P., Everett L.A., Couke P.: Two frequent missense mutations in Pendred syndrome. Hum. Mol. Genet., 1998:7,
1099–1104.
Bass F., Bikker H., Geurts van Kessel A. et al.: The human thyroglobulin gene: a polymorphic marker localized distal to c myc
on chromosome 8 band q24. Human Genet., 1985:67, 301–305.
Ieri T., Cochaux P., Tagorvnik H.M. et al.: A 3’ splice mutation in the thyroglobulin gene responsible for congenital goiter with
hypothyroidism. J. Clin. Invest., 1991:88, 1901–1905.
Jackson J.M.D., Cobb W.E.: Disorders of the thyroid. [w:] Clinical Endocrinology. Red. Kohler P.O., USA 1986, 73–83.
Grueters A., Delange F., Giovanelli G. et al.: Guidelines for neonatal screening programs for congenital hypothyroidism.
Horm. Res., 1994:41, 1–2.
Toublanc J.E., Grueters-Kieslich A., Donaldson M. et al.: Revised guidelines for neonatal screening programmes for primary
congenital hypothyroidism. Horm. Res., 1999:52, 49–52.
Bednarczuk T., Nauman A.: Wpływ hormonów tarczycy na ośrodkowy układ nerwowy. Endokrynol Pol./Polish J. Endocrinol.,
1994:45, 98–107.
Chan S., Kilby M.D.: Thyroid hormone and central nervous system development. J.
Endocrinol., 2000:163, 1–8.
Wasniewska M., De Luca F., Cassio A. et al.: In congenital hypothyroidism bone
maturation at birth may be a predictive factor of psychomotor development during the first year of life irrespective of other
variables related to treatment. Eur. J. Endocrinol., 2003:149, 1–6.
Korman E., Fichna P., Kędzia A.: Przyczyny niskorosłości uwarunkowanej hormonalnie. Ped. Prakt., 2001:9, 11–15.
Alvarez M., Carvajal F., Renon A. et al.: Differential effect of fetal, neonatal and treatment variables on neurodevelopment in
infants with congenital hypothyroidism. Horm. Res., 2004:61, 17–20.
31
Endokrynologia_11.indd
31
2005-07-05, 22:42
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):25-32
[29] Brook C.G.D.: The consequences for congenital hypothyroidism. Clin. Endocrinol., 1995:42, 431–432.
[30] Morin A., Guimarey L., Apezteguia M. et al.: Linear growth in children with congenital hypothyroidism detected by neonalat
screening and treated early: a longitudinal study. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2002:15, 973–977.
[31] Dickerman Z., De Vries L.: Prepubertal and pubertal growth, timing and duration of
puberty and attained adult height in patients with congenital hypothyroidism (CH)
detected by neonatal screening programme for CH – a longitudinal study. Clin.
Endocrinol., 1997:47, 649–654.
[32] Heyerdahl S., Ilicki A., Karlberg J. et al.: Linear growth in early treated children with
congenital hypothyroidism. Acta Paediatr., 1997:86, 479–483.
[33] Kreisner E., Schermann L., Camargo-Neto E., Gross J.L.: Predictors of intelectual outcome in a cohort of brazilian children
with congenital hypothyroidism. Clin. Endocrinol., 2004:60, 250–253.
[34] Fuggle P.W., Grant D.B., Murphy G.: Intelligence, motor skills and behavior at 5 years in early treated congenital
hypothyroidism. Eur. J. Pediatr., 1991:150, 570–574.
[35] Klein A.H., Foley T.P., Larsen P.R. et al.: Neonatal thyroid function in congenital hypothyroidism. J. Pediatr., 1976:89, 545–
554.
32
Endokrynologia_11.indd
32
2005-07-05, 22:42