RECIST - Kryteria odpowiedzi radiologicznej na

RECIST - Kryteria odpowiedzi radiologicznej na

RECIST - Kryteria odpowiedzi
radiologicznej na leczenie
Jarosław B. Ćwikła
CSK MSWiA i CMKP Warszawa
Radiologiczna ocena odpowiedzi
•
Obiektywna odpowiedź na leczenie;
•
Standaryzacja odpowiedzi, z uwagi na użycie wspólnego języka;
•
Porównanie wyników na podstawie różnych protokołów badawczych;
•
Zmniejszenie się wymiarów guza koreluje z „pozytywną” odpowiedzią na
leczenie, wydłużenie PFS i OS;
•
Użycie standardowych kryteriów odpowiedzi służy identyfikacji momentu
progresji choroby;
•
Kryteria WHO – 1979/1981*;
•
Kryteria RECIST – 2000** oraz modyfikacja RECIST 1.1 z 2009***
–
*Miller AB et al. Cancer 1981;47:207-214
–
**Therasse P et al. J Nat Cancer Inst 2000;92:205-216
–
***Eisenhauer EA et al. Eur J Cancer 2009;45:228-247
Ocena odpowiedzi w RECIST 1.0
• Czy widoczne w badaniu zmiany są
mierzalne;
• Standardowo min. wielkość zmiany 10mm,
ocena w płaszczyźnie osiowej;
• Standardowa rekonstrukcja obrazów o
grubości przekroju 5mm.
RECIST zmiany niemierzalne
• Zmiany o wymiarze <10mm;
• Przerzuty do kości;
• Przerzuty do opon;
• Ascit, wysięk opłucnowy i płyn w osierdziu;
• Zapalny nowotwór piersi;
• Lymphangitis kończynowy lub płucny;
• Zmiany brzuszne bez potwierdzenia obecności
w technikach obrazowych;
• Zmiany torbielowate i/lub nekrotyczne;
RECIST 1.0 i RECIST 1.1
• Ocena w 4 kategoriach, CR, PR, SD, DP;
• Typ obrazowania CT, MR;
• Typ guzów (lite);
• Liczba ocenianych zmian (max.10; 5 na organ);
• Punkt odcięcia PD jest większy niż w WHO;
• Max wymiar – zmiany mierzalnej – „target” (1D 10mm), za
wyjątkiem w. chłonnych gdzie pomiar w osi krótkiej;
• Patologiczne w. chłonne >15mm (10-15mm niemierzalne
nontarget), w czasie remisji pomiar w. chłonnego >0mm;
• Normalizacja wielkości w. chłonnego <10mm.
RECIST 1.1
•
Pomiar zmian o wymiarze >10mm;
•
Max 5 zmian ogólnie; 2 w narządzie;
•
Największy wymiar w płaszczyźnie badania;
•
Po leczeniu przy zmniejszeniu się <10mm i zmiany są niemierzalne,
ale widoczne należy przyjąć arbitralnie wielkość = 5mm;
•
Przy braku wymiar określony jest jako = 0mm;
•
Przy podziale ogniska na 2 mniejsze podawane są wymiary max obu;
•
Przy fuzji ognisk w jedno podawany jest max wymiar nowo-powstałej
zmiany.
RECIST 1.1
• Ogniska niemierzalne: zajęcie opon mózgowordzeniowych, wysięk w jamach ciała , zapalny rak piersi,
zajęcie skóry czy płuc o typie lymphangitis
carcinomatosa;
• Ogniska kostne:
– Mierzalne jeśli lityczne lub mieszane z komponentem nacieku
tkanek miękkich (TK, MR);
– Niemierzalne wszelkie ogniska osteoblastyczne (syntygrafia
kości, FDG-PET);
www.eortc.be/Recist/Default.htm
http://imaging.cancer.gov/clinicaltrials/imaging
Rezultat
leczenia
PR
Zmiana max Zmiana max
1D wymiaru 2D wymiaru
(%).
(%).
-30
-50
DP (1)
DP (2)
+25
+20
Zmiana
objętości
(%).
-65
+40
+73
RECIST 1.0 i RECIST 1.1
•
Pomiar zmian o wymiarze >10mm w TK/MR;
•
Max 5 zmian w narządzie; 10 ogólnie / 5 ogólnie, 2 w narządzie;
•
Największy wymiar w płaszczyźnie osiowej / badanej;
•
CR brak zmian w kontrolnym TK po 4 T od zakończenia leczenia i
normalizacja wymiaru w. chłonnych < 10mm w osi krótkiej;
•
PR>30% redukcji sumy wymiarów max;
•
DP>20% przyrost sumy wymiarów max w stosunku do najniższej
osiągniętej sumy z poprzednich wymiarów i/lub pojawienie się nowych
ognisk, w wartościach bezwzględnych o 5mm (RECIST 1.1):
•
SD pomiędzy PR i DP.
Odpowiedź RECIST 1.0 i 1.1
• Odpowiedź całkowita (overall response);
– RECIST najlepsza odpowiedź osiągnięta pomiędzy startem
leczenia o wystąpieniem progresji i/lub wznowy;
• Długość odpowiedzi (CR);
– RECIST od rozpoczęcia terapii do PD, kiedy po raz pierwszy
stwierdzono;
• Konieczność potwierdzenia CR lub PR w kolejnym
badaniu po min >4T;
• RECIST 1.0 ogólnie stosowana;
• RECIST 1.1 w badaniach bez randomizacji, punkt
końcowy – odpowiedź na leczenie.
Nowe
zmiany
„Nontarget”
„Target”
Odpowiedź
całkowita
Nie
CR
CR
CR
Odpowiedź
niecałkowita
lub SD
CR
PR
Bez PD
PR
PR
Bez PD
SD
SD
PD
Każda
PD
Każda
PD
Tak lub nie
Tak
każda
Zmiany w kościach
• Izolowane przerzuty do kości spotykane w 20-30%;
• Brak możliwość oceny ilościowej odpowiedzi na
leczenie zmian w kościach;
• Konwersja ze zmian osteolitycznych w
osteosklerotyczne i odwrotnie bez zmian wymiaru
ogniska mts w kościach;
• Potencjalnie możliwość oceny aktywności
chorobowej na podstawie stopnia gromadzenia w
badaniu FDG PET.
Pomiar wymiaru zmian w MDCT
• Pomiar największego wymiaru jako
substytut objętości zmian (RECIST);
• Ocena odpowiedzi w badaniu wyjściowym
i kontrolnym:
– ten sam protokołu badania;
– ta sama faza badania;
– to same parametry analizy obrazu;
• Możliwość pomiaru objętości zmiany (3D);
• Duże rozbieżności w literaturze pomiędzy
korelacją pomiarów 1D, 2D i 3D;
Ograniczenia RECIST
• Odpowiedź na leczenie może prowadzić
do zwiększenia wymiarów zmian;
• Ogniska GIST czy raka jądra mogą być
większe z uwagi na zwyrodnienie
torbielowate, czy krwawienie, pojawiające
się w trakcie leczenia;
• Zintegrowana technika badań
strukturalnych i czynnościowych może to
przełamać.
Ograniczenia RECIST
• Stosowanie leków nowej generacji nie musi
znacząco redukować wymiaru zmian;
• Częsta dysproporcja pomiędzy odpowiedzią
kliniczną i obiektywną (radiologiczną) w
początkowej fazie follow-up;
• Konieczne wprowadzenie pojęć:
– czasu wolnego do progresji choroby (PFS);
– Całkowitego przeżycia (OS);
– Kontroli objawów choroby.
Dalsze perspektywy oceny
odpowiedzi na leczenie
• PET-CT (użycie FDG-PET), możliwa
wczesna ocena odpowiedzi na leczenie;
• Selekcja chorych do odpowiedniego typu
leczenia, lub zmiany sposobu leczenia;
• Użycie SUV jako ocena gromadzenia
radioznacznika – poziom metaboliczny
zmiany przed i po leczeniu;
Zmiany w nadnerczach
• Mts do nadnerczy 27% w badaniach autopsyjnych
u chorych z rozsianym procesem neo;
• Incydentaloma 0,5-5% wszystkich chorych
badanych w TK;
• W grupie tej chorobowość (obecność zmian mts)
38-57%;
• Brak kryteriów RECIST dyskryminacji zmian
łagodnych od złośliwych;
• Przy obecności zmian w nadnerczu, nawet jeśli
jest to incydentaloma, nie można określić CR.
RECIST w ocenie w. chłonnych
• Powiększone w. chłonne wykładnikiem ich
zmian nowotworowych (zwykle);
• Pomiar poprzecznego wymiaru;
• Odpowiedź na leczenie często
niedoszacowana z uwagi na redukcję tylko
jednego z wymiarów poprzecznych.
Odpowiedź całkowita (OR)
• Nowe zmiany „target” lub progresja zmian
„non-target”, bez ograniczenia w ilości
nowych zmian oraz bez wskazywania
granicznej wielkości nowych zmian;
• 58% przypadków PD, w oparciu o
znalezienie nowych zmian.
Częstość badań (RECIST)
• RECIST follow-up 6-8 tygodni po kursach
chemioterapii;
• 4 tygodnie po osiągnięciu PR lub CR, w
celu potwierdzenia odpowiedzi.
Selektywna dotętnicza radioembolizacja
• Najczęściej spotykane przerzuty nowotworów - wątroba;
• 60 do 80% chorych z rakiem jelita grubego;
• Do 50% chorych na ca trzustki oraz sutka;
• Większość chorych z rakami neuroendokrynnymi o typie
GEP-NET daje przerzuty do wątroby w ciągu swego
rozwoju (CS IV);
• Skuteczne leczenie przerzutów nowotworów litych z
wątroby jest ich chirurgiczna resekcja;
• Możliwość chirurgicznego usunięcia jest tylko w 20%
przypadków.
Wprowadzenie do RE
•
HCC przyczyna zgonu ok. 2500 chorych w Polsce na rok;
•
Występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet;
•
Piąty co do częstości nowotwór na świecie, z tendencją wzrostową;
•
Duża grupa chorych nie ma objawów choroby, aż do osiągnięcia
zaawansowanego procesu nowotworowego;
•
Duża część przypadków HCC rozwija się na podłożu marskości
(WZW B i/lub C, lub hemochromatozy);
•
Zapalenie wątroby typu B, może prowadzić do rozwoju choroby
nawet bez obecności marskości;
•
Okres latencji między ekspozycją na działanie wirusa i powstaniem
nowotworu wynosi 30-50 lat, a przewlekłe nadużywanie alkoholu
znacząco skraca ten czas.
Wprowadzenie do RE
•
Diagnoza HCC na podstawie badań obrazowych oraz >>> poziomu
alfa-fetorpteiny (AFP);
•
Badania obrazowe w HCC: USG, TK i MR;
•
W przypadku małych zmian <2cm biopsja aspiracyjna cienkoigłowa
(FNAB) ma potencjalne znaczenie (wysoki odsetek rozpoznań
fałszywie ujemnych 30-40%);
•
W przypadku małych zmian zalecana jest kontrola obrazowa i
biochemiczna z potencjalnym całkowitym wyleczeniem;
•
W przypadku zmian > 2cm, potwierdzenie obecności HCC
uzyskujemy w 2 niezależnych badaniach obrazowych z
uwidocznieniem wczesnego wypełnienia środkiem kontrastowym w
fazie tętniczej i/lub wczesnego wypłukania w fazie wrotnej i
następnie miąższowej badania po podaniu środka kontrastowego.
•
W przypadku pojedynczej metody o takim obrazie z podwyższeniem
poziomu AFP powyżej 400 ng/ml.
Kryteria niezaawansowania HCC
• Pojedynczy guz <5cm lub 2-3 guzy <3cm, bez
naciekania naczyń oraz obecność ognisk
pozawątrobowych.
• Dla chorych bez spełniania tych warunków, w
przypadkach procesu zaawansowanego, stosowane są
różnorodne formy leczenia paliatywnego.
• Leczenie paliatywne oferowane u chorych z przerzutami
obejmuje: termoablację, alkoholizację, przeztętniczą
chemioterapię (TACE), embolizację przeztętniczą (TAE),
chemioterapię systemową, hormonoterapię oraz
leczenie radioizotopowe.
Radioembolizacja - RE
• Opcja w leczenia zaawansowanych nieresekcyjnych
postaci HCCi raków przerzutowych do wątroby;
• Wykorzystaniem różnych radioizotopów 131I lipiodol,
90Y mikrosfery (SIR-Spheres, Terra-Spheres), 166Ho i
188Re HSA;
• Podanie dotętnicze radiofarmaceutyku związane jest z
selektywnym napromieniowaniem komórek raka wysoko
energetycznymi elektronami promieniowania beta;
• Leczenie możliwe jest dzięki zaopatrzeniu guza głównie
za pomocą naczyń odchodzących od tętnicy wątrobowej.
Max dawka radiacyjna >1000Gy
Korzyści RE
• Sir-Spheres w zaawansowanym mCRC;
– 2x wydłużenie OS w porównaniu do leczenia
standardowego;
– 5x wydłużenie PFS w porównaniu do standardowego
leczenia;
• Sir-Spheres w zaawansowanym HCC:
– Mediana OS = 9,4M;
– Obniżenie CS, z możliwością następowej operacji;
Dziękuję za uwagę
– Leczenie może być przeprowadzone
z intencją
wyleczenia.
Definicja raka przed RE
•
Optymalnie potwierdzenie histologiczne raka (jelita grubego, sutka,
żołądka, HCC etc, oraz obecnymi przerzutami do wątroby, CS IV.
•
Brak przerzutów do płuc oraz do OUN;
•
W przypadku istnienia innych ognisk pozawątrobowych, włączenie do
leczenia po decyzji zespołu klinicznego,
•
Obecność przerzutów potwierdzona w badaniach obrazowych (TK
i/lub MR).
•
Kolejną grupą będą chorzy z rakiem wątrobowo komórkowym HCC
lub chorzy z klinicznym podejrzeniem HCC stwierdzonym na
podstawie badań klinicznych, radiologicznych i/lub biochemicznych.
•
Parametry kliniczne przyjęte za kryterium selekcji włączenia do
badania w przypadku HCC:
– czas trwania choroby >15 dni,
– podwyższonym stężeniu AFP(>500ng/ml);
– zmiany widoczne w TK, MR i/lub USG, o charakterystyce HCC.
Kryteria włączenia do badania
•
•
•
•
•
Chorzy pomiędzy 18 -85 rokiem życia;
Ujemny test ciążowy u kobiet
Potwierdzenie histologiczne obecność raka w zmianach pierwotnych lub
przerzutowych;
Podpisany formularz świadomej zgodny, z uwagi na eksperymentalną naturę
badania;
Przy zmianach przerzutowych i pierwotnych do wątroby;
– brak jest możliwości leczenia chirurgicznego,
– brak możliwości lokalnego leczenia ablacyjnego;
– braku skuteczności chemioterapii (przy wykorzystaniu pierwszego oraz drugiego rzutu
chemioterapii, do decyzji konsultującego onkologa),
– nietolerancji chemioterapii;
– odmowa leczenia chemicznego przez chorego;
•
W przypadku HCC:
– obecność pojedynczej zmiany ogniskowej w wątrobie (HCC) o wielkości >5cm;
– obecność 3 ognisk o wymiarach niewiększych niż 3cm, lub zmiana nieoperacyjna
<5cm z uwagi na ograniczenia techniczne i/lub kliniczne (stan chorego);
– Child-Pugh B do 7 PN w przypadku SIR-Spheres oraz Child-Pugh C (Terra-Spheres);
– Stadium zaawansowania BCLC A, B, lub C.
Kryteria włączenia do badania
• Zakończenie innego typu leczenia (TAE, TACE,
chemioterapia systemowa >2 tygodni) przed
rozpoczęciem leczenia;
• Odstawienie leków rozszerzających oskrzela oraz
sterydów przez okres minimum 8 tygodni;
• Ocena sprawności fizycznej na podstawie WHO >3 (lub
Karnofski Performance status >60%);
• Poziom kreatyniny w surowicy krwi niewiększy niż
2mg/dl;
• Hemoglobina > 8g/dL
• WBC >2000 /mm3
• ANC >1500/mm3
• Płytki>80 000 /mm3
• Czas protrombinowy PT i PTT nie mniejszy niż 1,5x
kontrola oraz INR nie mniejszy niż 1,5 normy;
Kryteria wykluczenia z badania (1)
•
Child-Pugh status B > 7 punktów oraz Child-Pugh, w przypadku HCC
•
Niekontrolowany ascites;
•
Bilirubina >2 mg/dL (30 μmol/L; 1.5 x powyżej górnej granicy normy laboratorium);
•
Przeciek (shant) wątrobowo-płucny powyżej 20% na podstawie badania 99mTc MAA;
•
Znacząca choroba serca, na podstawie NYHA, class III lub IV;
•
Niestabilna choroba wieńcowa;
•
Wrodzony zespół wydłużonego QT, historia rodzinna zespołu wydłużonego QT;
•
Niekontrolowane nadciśnienie;
•
Choroby płuc (astma, POChP, wymagająca stałego użycia leków rozszerzających
(betamimetyki);
•
Poważna, niekontrolowana infekcja wymagająca użycia antybiotyków;
•
Ciąża lub karmienie piersią;
•
Przewidywany czas przeżycia poniżej 4 m-cy;
•
Obecność zmian przerzutowych do płuc;
•
Alergia na dożylne środki kontrastowe, przeciwwskazania do wykonania badania
angiograficznego;
•
Kliniczna niekontrolowane nadczynność tarczycy;
•
Zakrzepica lub zator (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania;
Kryteria wykluczenia z badania (2)
•
Wcześniejsza historia krwotoku;
•
Krwawienie do guza w przypadku zmian o typie HCC;
•
Spodziewany czas przeżycia poniżej 16 tygodni;
•
Przerzuty do płuc i/lub do OUN;
•
W przypadku zmian w obu płatach, zajęcie każdego z płatów powyżej 60%
jego objętości.
•
Czynność nerek na podstawie GFR <30 mL/m²/1.73m² (MDRD) - 2 tygodni
przed leczeniem;
•
Stan po przeszczepie narządu;
•
Kwalifikacja do przeszczepu wątroby;
•
Wcześniejsza choroba nowotworowa, wyjątek rak in situ skóry, szyjki
macicy w ciągu ostatnich 5 lat;
•
Aktywne leczenie sterydami (ekwiwalent >10mg/dzień prednizonu);
•
Obecność HIV, terapia immunosupresyjna, reumatoidalne zapalenie
stawów lub stan zapalny jelit;
•
Zaburzenia psychiczne.
Rejestracja SIR-Spheres
• Sphery (Y-90), rządzenie do brachyterapii,
a nie lek interferujący z komórką;
• PMA, klasa III urządzenia FDA z 2002;
• CE Marketing (Active Implantable Medical
Device, British Standard Institution z 2002;
Zabezpieczenie chorego
• Blokowanie wydzielania treści soków
żołądkowych (PPI i H-2 blokery);
• Leki przeciwbólowe i przeciwzapalne,
przejściowy efekt embolizacyjny (użycie
sterydów);
• Środki p. wymiotne;
Efekty Uboczne i powikłania
• Z. poembolizacyjny, o różnym stopniu
nasilenia;
– Gorączka, ból; nudności wymioty i biegunka;
– Średnio lub wyraźnie nasilone zmiany w
testach biochemicznych wątroby;
• Rzadkie powikłania:
– Ostre zapal. żołądka, pęcherzyka żółciowego;
trzustki;
– Poradiacyjne zapalenie płuc oraz
poradiacyjne zapalenie wątroby.
Kwalifikacja chorego do RE
• Historia chorego;
• Badania biochemiczne, morfologia oraz koagulogram z
oznaczeniem gr. Krwi;
• 3-fazowe TK, z ocena angioTK naczyń trzewnych;
• Badanie MR z użyciem Gd-EOB-DTPA, badanie
odroczone;
• Embolizacja naczyń w badaniu angiograficznym
przygotowującym „mapping” angiograficzny;
• Badanie M-N za pomocą Tc-99m HSA;
• Kalkulacja indywidualnej dawki dla chorego.
RE – Y-90 Spheres
Patient Nursing Care
Data from patients implanted with an average of 2.1 GBq emitted
the following Bremsstrahlung radiation at approximately 5-6
hours post implantation:
Distance to
abdomen
Dose
equivalent
0.25m
18.8μSv/hr
0.50m
9.2μSv/hr
1.00m
1.5μSv/hr
2.00m
0.4μSv/hr
4.00m
<0.1μSv/hr
Exposure in a plane: 5μSv/hr
Ð