Streszczenie rozprawy doktorskiej

Wojskowy Instytut Medyczny
lek. Agnieszka Giżewska
Ocena przydatności tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu skojarzonej
z tomografią komputerową w lokalizacji węzła wartowniczego u chorych
na raka piersi
Rozprawa na stopień doktora nauk medycznych
Zakład Medycyny Nuklearnej, CSK MON WIM
Promotor:
dr hab. n. med. Mirosław Dziuk – profesor nadzwyczajny WIM
WARSZAWA 2015
STRESZCZENIE
Wprowadzenie
Rak piersi jest jednym z najważniejszych problemów zdrowotnych współczesnych
państw i należy do najczęstszych nowotworów złośliwych u kobiet w krajach rozwiniętych - w
tym także w Polsce. Obecność przerzutów nowotworowych, bądź ich brak w węzłach
chłonnych pachowych, stanowi jeden z najważniejszych czynników rokowniczych.
Węzeł wartowniczy (SLN, ang. sentinel lymph node) to węzeł chłonny, położony
najbliżej na drodze spływu chłonki z ogniska pierwotnego nowotworu i jest miejscem,
w którym gromadzą się w pierwszej kolejności komórki nowotworowe. Jeśli w węźle
wartowniczym nie ma przerzutów, nie powinno ich być również w innych węzłach,
co umożliwia odstąpienie od limfadenektomii regionalnej. Jeżeli przerzuty są obecne w węźle
wartowniczym to mogą, choć nie muszą, występować w pozostałych węzłach chłonnych i ten
stan jest wskazaniem do limfadenektomii. Ocena histologiczna usuniętych węzłów chłonnych
decyduje o włączeniu leczenia uzupełniającego. Mimo dużego doświadczenia klinicznego
i nowoczesnych metod diagnostyki obrazowej, prawidłowa ocena węzłów chłonnych jest
trudna i często niezgodna z oceną histologiczną materiału pooperacyjnego. Badanie palpacyjne
wnosi jedynie orientacyjne informacje. Szeroko dostępne techniki obrazowe, takie jak:
ultrasonografia, tomografia komputerowa oraz rezonans magnetyczny pozwalają wyłącznie na
ocenę morfologiczną węzłów chłonnych.
Diagnostyka scyntygraficzna węzła wartowniczego wykorzystująca technikę planarną
pozwala na uzyskanie danych czynnościowych. Natomiast, zastosowanie techniki SPECT/CT
pozwala na uzyskanie zarówno danych czynnościowych jak i anatomicznych. Wytyczne
Europejskiego Towarzystwa Medycyny Nuklearnej oraz Towarzystwa Medycyny Nuklearnej
i Obrazowania Molekularnego zalecają rozważenie wykorzystania techniki SPECT/CT.
Założenia i cel pracy
Założeniem pracy było sprawdzenie, czy uzupełnienie limfoscyntygrafii planarnej
o SPECT/CT zwiększa skuteczność wykrywania SLN w raku piersi oraz pozwala na ich
precyzyjną lokalizację. Celem głównym była ocena wartości diagnostycznej metody
SPECT/CT w identyfikacji SLN w porównaniu do metody planarnej. Ponadto, celami
szczegółowymi była ocena porównawcza metody izotopowej ze śródoperacyjnym
wybarwianiem
węzłów
chłonnych,
ocena
wpływu
czynników
klinicznych
i histologicznych na identyfikację węzła wartowniczego oraz próba wyselekcjonowania grupy
pacjentek, u których badanie SPECT/CT jest szczególnie wskazane.
Materiał i metody
Grupę będącą podmiotem badania stanowiły 153 chore z rozpoznaniem raka piersi
we wczesnym stadium zaawansowania, u których w procesie diagnostycznym wykonano
w latach 2007-2013 limfoscytygrafię węzła wartowniczego w Zakładzie Medycyny Nuklearnej
Wojskowego Instytutu Medycznego Centralnego Szpitala Klinicznego Ministerstwa Obrony
Narodowej w Warszawie. Kryteria włączenia i wyłączenia do badania opierały się na
wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) z roku 2005. Do
badania kwalifikowano chore w stadium zaawansowania wg TNM UICC/AJCC T1-2N0M0.
Kryterium T1-2 spełniały chore z guzem do 5cm. Kryterium cechy N0 spełniały dwie grupy
chorych: (1) chore, u których węzły chłonne pachy nie były wyczuwalne w badaniu
palpacyjnym i niewidoczne w rutynowych badaniach obrazowych oraz (2) te, u których węzły
chłonne pachy były wyczuwalne i/lub widoczne w rutynowych badaniach, lecz w ocenie
klinicysty nie były zmienione nowotworowo (drobne, miękkie).
Badanie limfoscyntygraficzne techniką planarną oraz SPECT/CT wykonywano w dniu
poprzedzającym zabieg operacyjny. Do badania stosowano
Amersham) lub
Tc-Nanocoll (Nycomed
99m
Tc-Nano-albumon (Medi-Radiopharma LTD, Węgry). Radioaktywny
99m
technet otrzymywano z generatora molibdenowo-technetowego (NCBJ Polatom). Obrazowanie
przeprowadzono przy użyciu dwugłowicowych gammakamer hybrydowych SPECT/CT:
Infinia VC Hawkeye 4 oraz Infinia 3/8” Hawkeye. Obrazy planarne oceniano w programie
Statyka pod kątem obecności węzła wartowniczego, liczby obecnych węzłów wartowniczych
oraz ich przybliżonej lokalizacji anatomicznej (rzut). Obrazy fuzyjne SPECT/CT oceniano
w programie Volumetrix for Hawkeye w trzech projekcjach (poprzecznej, czołowej
i strzałkowej) pod kątem obecności węzła wartowniczego, liczby obecnych węzłów
wartowniczych oraz ich lokalizacji anatomicznej. Wyniki obu technik korelowano ze sobą.
Weryfikowano zgodność i liczbę widocznych węzłów wartowniczych w obu badaniach.
W przypadkach, gdy w obrazach planarnych uwidoczniono ogniska wzmożonego wychwytu
i braku węzłów chłonnych gromadzących znacznik w obrazach SPECT, uznawano je za
skażenie.
Analizie statystycznej poddano dane kliniczno-diagnostyczne pacjentek we wczesnym
stadium zaawansowania raka piersi.
Badane parametry mierzone były w skali nominalnej lub interwałowej. Analiza
statystyczna została przeprowadzona w całej grupie badanych pacjentek przy użyciu pakietu
Statystyka wersja 10.0 firmy StarSoft dla systemu Windows.
W pierwszej części pracy przeprowadzono statystyczną analizę opisową w celu
scharakteryzowania grupy pacjentów włączonych do analizy głównej (analiza skuteczności
metod diagnostycznych węzła wartowniczego). Statystyka opisowa polegała na określeniu
wartości maksymalnych i minimalnych, wartości średnich, odchyleń standardowych, median z
95% przedziałami ufności (CI) dla poszczególnych zmiennych.
Przeprowadzono ocenę zgodności rozkładu parametrów mierzalnych z rozkładem
normalnym przy pomocy testu Kołmogorowa-Smirnowa. Wpływ czynników (zarówno
mierzalnych jak i niemierzalnych) na kształtowanie się wartości średnich mierzalnych,
wykonywano przy pomocy analizy wariancji z zastosowaniem testu Levene’a lub przy pomocy
analizy wariancji Kruskala-Wallisa (w przypadku, gdy rozkład badanego parametru różnił się
istotnie od rozkładu normalnego).
W porównaniu skuteczności procedur poszukiwania węzła wartowniczego posłużono
się testem niezależności chi2.
Dokładność diagnostyczna testu została opisana poprzez porównanie pomiędzy
wynikiem
użytych
metod
diagnostycznych
identyfikacji
węzła
wartowniczego
z pooperacyjnym wynikiem histopatologicznym (test referencyjny). Diagnostyka węzłów
wartowniczych była ukierunkowana na określenie parametrów takich jak: czułość,
specyficzność oraz wartości predykcyjne dla wyniku dodatniego i ujemnego.
Wyniki
W badanej grupie 153 chorych w badaniu izotopowym wykonywanym metodą
SPECT/CT skutecznie zobrazowano węzły wartownicze u 119 chorych, a współczynnik
identyfikacji wyniósł 77,7%. U niektórych chorych uwidoczniono także węzły powartownicze.
Dla metody izotopowej wykonywanej techniką planarną (projekcje AP i boczne), przy
pozytywnym wyniku diagnostycznym, w przypadku 114 chorych współczynnik identyfikacji
wyniósł 74,5%.
Dla
metody
wykorzystującej
barwienie
in
situ
dla
126
chorych
(u 76 zidentyfikowano węzły wartownicze) współczynnik identyfikacji wyniósł 60,3%.
Węzeł powartowniczy zobrazowano u 53 chorych badanych techniką hybrydową
SPECT/CT. Liczba tych węzłów wahała się od 1 do 4. Natomiast, przy wykorzystaniu metody
planarnej, obecność węzłów powartowniczych stwierdzono u 37 chorych. Łącznie w całej
grupie techniką planarną uwidoczniono 98 węzłów powartowniczych, natomiast techniką
SPECT/CT 134. W przypadku metody SPECT/CT współczynnik identyfikacji wyniósł 34,6%
i był wyższy o około 10% niż dla metody planarnej, gdzie obecność dodatkowych węzłów
wykryto u 24,18% chorych.
Badanie metodą SPECT/CT wykonano u wszystkich 153 chorych, które miały
uprzednio przeprowadzone badanie metodą planarną. 89,9% (n=188) wszystkich węzłów
chłonnych zlokalizowana była w okolicy pachowej, pozostałe 10,1% (n=21) węzłów było
położone w okolicy przymostkowej, podobojczykowej lub wewnątrzpiersiowo. Razem
we wszystkich lokalizacjach wykryto łącznie 209 węzłów, o 39 więcej niż w przypadku metody
planarnej. Obrazowanie techniką SPECT/CT w porównaniu do metody planarnej pozwoliło na
wykrycie dodatkowych węzłów wartowniczych u 20 chorych.
W
przypadku
metody
SPECT/CT
najwyższy
odsetek
węzłów
chłonnych
zidentyfikowano w okolicy pachowej na wysokości I piętra (82,3%). Sumarycznie w okolicy
dołu pachowego, za pomocą SPECT/CT zidentyfikowano 188 węzłów wartowniczych
(na 209 uwidocznionych), co odpowiadało 89,9% wszystkich węzłów uwidocznionych
tą metodą. W pozostałych 11% węzły wartownicze położone były w okolicy przymostkowej
(6,7%), wewnątrzpiersiowo (1,91%) oraz w okolicy podobojczykowej (1,44%).
Metoda SPECT/CT pozwoliła na wizualizację węzłów wartowniczych więcej
niż w jednej lokalizacji u 17 chorych, gdzie w przypadku 13 chorych węzły wartownicze
uwidoczniono w okolicy przymostkowej oraz w dole pachowym. Pozostałe podwójne
lokalizacje obejmują okolicę podobojczykową i dół pachowy (1 chora) oraz położenie
wewnątrzpiersiowe łącznie z dołem pachowym (2 chore). Stwierdzono także jeden przypadek
wystąpienia potrójnej lokalizacji: w okolicy przymostkowej, podobojczykowej oraz w dole
pachowym. U pozostałych chorych uwidocznione węzły chłonne położone były tylko w jednej
lokalizacji.
Metoda SPECT pozwoliła na wykrycie wszystkich węzłów chłonnych zawierających
przerzuty nowotworowe potwierdzone później w badaniu histologicznym tj. u 22 chorych.
W 95,5%
przypadków
obecność
przerzutów
zidentyfikowano
w
dole
pachowym,
w pozostałych 4,5% w okolicy przymostkowej. Metodą planarną uwidoczniono węzły
wartownicze
z przerzutami u 19 chorych, natomiast metoda barwnikowa pozwoliła
na wykrycie węzłów z przerzutami u 18 chorych.
W przypadku metody planarnej zidentyfikowano 170 ognisk odpowiadających
najprawdopodobniej węzłom wartowniczym. Większość, bo 153 ogniska (90%) były położone
w rzucie dołu pachowego, 14 (8,23%) w rzucie dołu pachowego i mostka oraz pojedyncze (3)
zlokalizowano w rzucie pogranicza dołu pachowego i piersi.
Analiza statystyczna nie wykazała różnic w dokładności diagnostycznej pomiędzy
metodą SPECT/CT a metodą planarną oraz między SPECT/CT a metodą barwnikową.
Natomiast analiza istotności różnic pomiędzy wynikami poszczególnych metod za pomocą
testu kolejności par Wilcoxona wykazała, że metoda SPECT/CT istotnie statystycznie zwiększa
wykrywalność węzłów wartowniczych w porównaniu do metody planarnej i metody
barwnikowej.
Nie wykazano wpływu rozpatrywanych czynników klinicznych i histologicznych
na skuteczność wykrywania węzłów wartowniczych.
Skuteczność zastosowanej w badaniu metody oznaczania węzła wartowniczego
obliczono na podstawie uzyskanych wyników histopatologicznych. Czułość i swoistość
poszczególnych metod obrazowania wyniosły odpowiednio: SPECT/CT 91% i 93%, metody
planarnej 62% i 55% oraz metody barwnikowej 46% i 61%. Najwyższe pozytywne i negatywne
wartości predykcyjne w wykrywaniu węzła wartowniczego uzyskano w metodzie SPECT/CT,
wynosiły one odpowiednio: PPV 78% oraz NPV 97%.
Wnioski

Badanie limfoscyntygraficzne spływu chłonki u chorych na raka piersi, wykonywane
metodą SPECT/CT charakteryzuje się wysoką skutecznością diagnostyczną w identyfikacji
węzła wartowniczego oraz pozwala na jego precyzyjną lokalizację.

W porównaniu do badania metodą planarną oraz do metody barwnikowej, SPECT/CT
pozwala na uwidocznienie większej liczby węzłów chłonnych.

Nie znaleziono czynników klinicznych i histologicznych wpływających na skuteczność
scyntygraficznej identyfikacji węzła wartowniczego.

Badanie metodą SPECT/CT jest szczególnie wskazane u pacjentek z niejednoznacznym
wynikiem badania planarnego.