Zaburzenia procesów przebudowy kości w cukrzycy typu 2 oraz

Zaburzenia procesów przebudowy kości w cukrzycy typu 2 oraz

&ARM0RZEGL.AUK†
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
:ABURZENIAPROCESÌWPRZEBUDOWYKOuCIWCUKRZYCYTYPU
ORAZPODCZASJEJLECZENIA
"ONEREMODELINGDISORDERSINDIABETESTYPE
ANDDURINGITSTREATMENT
-ARIA0YTLIK*USTYNA&RONCZEK†3OǨ
+ATEDRAI:AKŒAD&ARMAKOLOGII
7YDZIAŒ&ARMACEUTYCZNYZ/DDZIAŒEM-EDYCYNY,ABORATORYJNEJ
gL’SKIEGO5NIWERSYTETY-EDYCZNEGOW+ATOWICACH
Streszczenie
Abstract
Tkanka kostna przez całe życie podlega przebudowie, na
którą składają się resorpcja i kościotworzenie. Równowaga pomiędzy tymi procesami może zostać zaburzona
w przebiegu wielu chorób metabolicznych takich jak np.
cukrzyca. W leczeniu cukrzycy typu 2 najczęściej stosuje
się pochodne biguanidu (metformina), sulfonylomocznika (gliburyd) oraz tiazolidynodiony (rosiglitazon, pioglitazon, troglitazon, netoglitazon). Istnieje wiele doniesień o niekorzystnym wpływie niektórych spośród tych
leków na tkankę kostną. W artykule zebrano dane dotyczące przyczyn powstawania zaburzeń przebudowy kości
w przebiegu cukrzycy typu 2, jak również wyniki wieloośrodkowego badania klinicznego ADOPT dotyczącego
między innymi oddziaływania doustnych leków przeciwcukrzycowych na tkankę kostną.
Bone tissue undergoes remodeling which include resorption and formation during whole life. The balance between these processes can be disturbed as a result of many
metabolic diseases for example diabetes. In the treatment
of diabetes type 2 biguanides (metformin), sulfonyloureas
(gliburide) and thiazolidinediones (rosiglitazone, pioglitazone, troglitazone, netoglitazone) are used. There are
many studies on adverse effects of some of those drugs on
the bone tissue. This article brings data on reasons of development of disorders of bone remodeling in the course
of diabetes type 2, as well as results of the multicenter clinical study ADOPT concerning, among others, influence
of oral antidiabetic drugs on bone tissue.
Key words: RANKL/RANK/OPG system, Wnt pathway,
osteoporosis, diabetes type 2, thiazolidinediones
Słowa kluczowe: układ RANKL/RANK/OPG, szlak Wnt,
osteoporoza, cukrzyca typu 2, tiazolidynodiony
Tkanka kostna jest wysoce wyspecjalizowaną i aktywną metabolicznie tkanką łączną, w której nieprzerwanie
toczą się procesy resorpcji i kościotworzenia. Współistnienie tych dwóch procesów warunkuje możliwość przebudowy tkanki kostnej, której wynikiem jest utrzymanie
na optymalnym poziomie masy, struktury wewnętrznej
oraz wytrzymałości mechanicznej kości [1-3]. Przebudowa
w układzie kostnym oraz jej intensywność są uzależnione
od wieku. W młodości następuje okres szybkiej budowy
szkieletu charakteryzujący się przewagą procesów kościotworzenia nad resorpcją. Okres ten trwa aż do momentu
osiągnięcia tzw. szczytowej masy kostnej (ok. 25-35 roku
życia). Wraz z wiekiem następuje intensyfikacja procesów
resorpcji z niedostateczną odpowiedzią procesów kościotworzenia, co prowadzi do stopniowej utraty tkanki kostnej
[4, 5]. Przebudowa tkanki kostnej jest procesem wielofazowym zależnym od współdziałania komórek kostnych
(osteoklastów, osteoblastów i osteocytów) oraz komórek
towarzyszących (komórek tucznych, monocytów, makrofagów), które po nagromadzeniu się w miejscu przebudo-
wy tworzą podstawową jednostkę przebudowy kości BMU
(ang. Basic Multicellular Unit) [1, 6, 7]. Utworzenie BMU
jest pierwszą fazą w procesie remodelingu tkanki kostnej
zwaną fazą organizacji. W kolejnej fazie następuje aktywacja, czyli rekrutacja osteoklastów (powstają one z komórek linii monocytowo-makrofagowej) oraz ich adhezja
do zmineralizowanej macierzy kostnej. W fazie resorpcji
osteoklasty degradują organiczną macierz kości i minerał,
co doprowadza do powstania zatok erozyjnych Howshipa,
a następnie ulegają apoptozie [1, 3]. Dzięki uwolnionym
w czasie resorpcji macierzy kostnej cytokinom (IGF-I,
IL-6) następuje proliferacja prekursorów komórek kościotwórczych i ich nagromadzenie w obrębie zatoki erozyjnej.
Faza ta nazywana jest fazą odwrócenia i trwa, aż do momentu rozpoczęcia kościotworzenia, czyli produkcji osteoidu przez osteoblasty. Osteoid wypełnia zresorbowaną
zatokę, a następnie podlega procesowi mineralizacji, który
stanowi ostatnią fazę przebudowy kości [1, 2]. W procesie
przebudowy tkanki kostnej istotne są wzajemne oddziaływania pomiędzy komórkami kostnymi.
&ARM0RZEGL.AUK
Układ RANK/RANKL/OPG
Osteoblasty i komórki zrębu szpiku wydzielają wiele
czynników oddziałujących na komórki linii monocytowomakrofagowej i powstające z nich osteoklasty: M-CSF
(czynnik stymulujący kolonie makrofagów), interleukiny
IL-1, IL-6, IL-11, RANKL (Receptor Activator of NFκB Ligand), OPG (osteoprotegeryna) [2, 8, 9]. RANKL wydzielany przez osteoblasty i komórki zrębu szpiku po przyłączeniu się do receptora RANK występującego na prekursorach
osteoklastów i osteoklastach stymuluje ich różnicowanie
i aktywację, a także hamuje apoptozę [8, 10, 11]. Receptor RANK przekazuje sygnały wewnątrzkomórkowe poprzez oddziaływanie z rodziną białek adaptacyjnych TRAF (tumor necrosis factor receptor-associated
factor), zwłaszcza TRAF6. Białka te pośredniczą
w wyzwalaniu dalszych sygnałów wewnątrzkomórkowych.
W cytoplazmie białka TRAF aktywują czynnik transkrypcyjny NFκB poprzez fosforylację jego cytoplazmatycznego inhibitora IκB z udziałem kinazy IKK (IκB kinase).
Równocześnie następuje wyzwolenie kaskad sygnałowych kinaz MAPK (mitogen activated protein kinase) takich jak JNK (c-jun N-terminal kinase), ERK1/2 (extracellular signal regulated-kinase ½) i p38 oraz aktywacja
c-Src (cytoplazmatycznej kinazy tyrozynowej) [11,
12]. Aktywacja kinaz MAPK doprowadza do zwiększenia aktywności czynników transkrypcyjnych c-fos,
c-jun i p50 mających wpływ na różnicowanie preosteoklastów oraz namnażanie już dojrzałych komórek kościogubnych. Natomiast aktywna cytoplazmatyczna kinaza tyrozynowa c-Src uruchamia szlak kinaz
PI-3K/Akt (szlak kinazy fosfatydyloinozytolu wyzwalającej kaskadę kinaz serynowo-treoninowych) uczestniczących w wyzwalaniu sygnału anty-apoptotycznego [12, 13].
Osteoblasty i komórki zrębu wytwarzają również rozpuszczalne białko osteoprotegerynę. Białko to nazywane jest receptorem pułapkowym dla RANKL. Konkurując z RANK
o wiązanie liganda RANKL na powierzchni preosteoklastów, OPG pełni rolę fizjologicznego inhibitora resorpcji
kostnej [7, 10, 12].
Szlak sygnalizacyjny Wnt
W ostatnich latach odkryto, iż decydującą rolę w regulacji procesu kościotworzenia odgrywa szlak Wnt. Glikoproteiny Wnt uruchamiają wiele szlaków sygnalizacyjnych oraz
sterują takimi procesami jak embriogeneza, organogeneza,
czy też odnowa tkanek (również tkanki kostnej). Jak dotąd
najlepiej poznanym szlakiem uruchamianym przez glikoproteiny Wnt jest szlak kanoniczny zależny od β-kateniny
[14-16]. Szlak ten zapoczątkowuje wiązanie glikoprotein
Wnt z jednym z dziesięciu białek Frizzled (receptor błonowy związany z białkiem G) oraz z koreceptorem LPR5/6
(low density lipoprotein receptor-related protein). Utworzenie takiego kompleksu białkowego powoduje inaktywację
enzymu GSK (kinazy syntazy glikogenu). GSK uczestniczy
w fosforylacji β-kateniny, która jest sygnałem do degradacji tego białka w proteosomach. Podczas gdy enzym GSK
pozostaje nieaktywny β-katenina ulega stabilizacji i nagromadzeniu w cytoplazmie, co sprzyja jej translokacji do
jądra komórkowego [14, 16, 17]. W jądrze komórkowym
β-katenina pobudza transkrypcję poprzez aktywację czynni-
ków transkrypcyjnych LEF (lymphoid-enhancer binding factor) i TCFs (T-cell specific transcription factors). Szlak kanoniczny w warunkach fizjologicznych uruchamia się w odpowiedzi na obciążenia mechaniczne kości, a także uczestniczy w procesie gojenia złamań [14, 15, 17]. Sygnalizacja
Wnt funkcjonuje we wszystkich komórkach linii osteoblastycznej. Nasila różnicowanie komórek mezenchymalnych
zrębu szpiku do osteoblastów, proliferację już dojrzałych
komórek oraz zwiększa przeżywalność osteoblastów i osteocytów. Osteoblasty i adipocyty wywodzą się z tej samej
linii komórek mezenchymalnych. Dlatego też nasilenie różnicowania osteoblastów w wyniku pobudzenia sygnalizacji
Wnt w obrębie szpiku kostnego zachodzi kosztem adipogenezy [16-18]. Szlak Wnt/β-katenina (kanoniczny) podlega
regulacji przez czynniki wewnątrzkomórkowe i zewnątrzkomórkowe. Najlepiej poznanymi inhibitorami szlaku Wnt
są białka SFRPs wiążące się z Frizzled (secreted frizzledrelated proteins), cząsteczki DKKs (Dickkopfs) oraz sklerostyna (SOST). Największe znaczenie dla regulacji procesu
kościotworzenia spośród wyżej wymienionych czynników
wykazuje sklerostyna wydzielana przez osteocyty. Do niedawna uważano, iż kluczową rolę w procesie remodelingu
tkanki kostnej odgrywają wzajemne oddziaływania pomiędzy osteoblastami, a osteoklastami. Odkrycie funkcji białka
kodowanego przez gen SOST zwróciło uwagę na fakt, iż
istotną rolę w hamowaniu procesu kościotworzenia pełnią
osteocyty uważane dotąd za komórki spoczynkowe nieuczestniczące w przebudowie kości. Sklerostyna zmniejsza
aktywność osteoblastów oraz hamuje proces tworzenia kości konkurując z cząsteczkami glikoprotein Wnt o wiązanie
z koreceptorem LPR5/6 (Ryc. 1.) [14, 17]. Supresja szlaku Wnt/β-katenina prowadzi zatem do zmniejszenia masy
kostnej. Oprócz fizjologicznych czynników regulujących
szlak Wnt wpływ na intensywność procesu kościotworzenia mogą mieć czynniki zewnętrzne. Manolagas sugeruje,
że stres oksydacyjny poprzez osłabienie aktywności szlaku
Wnt doprowadza do zmniejszenia masy kostnej, insulinooporności, hiperlipidemii oraz miażdżycy [18]. β-katenina
bierze udział w obronie komórek przed stresem oksydacyjnym służąc, jako kofaktor dla czynników transkrypcyjnych
FOXO (forkhead box O). Czynniki FOXO pod wpływem
stresu oksydacyjnego ulegają translokacji z cytoplazmy do
jądra komórkowego i poprzez związanie z β-kateniną osłabiają funkcjonowanie kanonicznego szlaku Wnt, co prowadzi do obniżenia masy kostnej (Ryc. 1.). Dlatego też obecnie uważa się, że szkodliwy wpływ reaktywnych form tlenu
(ROS) na komórki kostne jest dodatkowym czynnikiem,
oprócz niedoboru hormonów płciowych, prowadzącym do
rozwoju osteoporozy inwolucyjnej. Stres oksydacyjny jest
uznawany również za przyczynę rozwoju cukrzycy typu
2. Insulina oraz IGF-I (insulin-like growth factor) poprzez
wyzwolenie szlaku kinaz PI-3K/AKT prowadzą do fosforylacji czynników FOXO w ściśle określonych miejscach,
co sprzyja zatrzymaniu ich w obrębie cytoplazmy. ROS
powodują poprzez uwolnienie kaskady kinaz fosforylację
FOXO w innym miejscu, co powoduje ich translokację do
jądra komórkowego i wiązanie z β-kateniną (mechanizm
obronny komórek polegający na pobudzeniu transkrypcji
genów kodujących między innymi enzymy katalazę i dysmutazę ponadtlenkową) [18]. Wiązanie β-kateniny z FOXO
&ARM0RZEGL.AUK†
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Ryc.1. Molekularne mechanizmy regulacji przebudowy tkanki kostnej.
doprowadza do osłabienia sygnalizacji szlaku Wnt w obrębie nie tylko tkanki kostnej, lecz także w innych komórkach
i tkankach np. w komórkach β wysp trzustkowych. Grant
oraz Jin i Liu wykazali związek pomiędzy polimorfizmem
genu dla TCF7L2 (TCF-4) i zwiększonym ryzykiem zachorowania na cukrzycę typu 2 [19, 20]. Wykazano, iż szlak
Wnt za pośrednictwem czynnika transkrypcyjnego TCF-4
bierze udział w proliferacji komórek β wysp trzustkowych
oraz regulacji transkrypcji genu kodującego GLP-1 (glucagon-like peptide-1) [18, 19]. Osłabienie funkcji szlaku Wnt
w obrębie komórek trzustki w wyniku negatywnego wpływu reaktywnych form tlenu doprowadza do zahamowania
proliferacji i odnowy komórek wysp trzustkowych. Zmniejsza także wrażliwość komórek na działanie insuliny oraz insulinopodobnych czynników wzrostowych, co może stać się
przyczyną rozwoju cukrzycy typu 2 [18].
Osteoporoza jest układową chorobą szkieletu charakteryzującą się niską masą i zaburzoną mikroarchitekturą
tkanki kostnej, prowadzącą do zmniejszenia wytrzymałości mechanicznej kości i zwiększonego ryzyka złamań.
Rozwój osteoporozy może być spowodowany przez wiele
czynników takich jak endokrynopatie, nowotwory, choroby wrodzone, choroby układowe, czy też stosowane
leki [3, 4, 7]. Od niedawna do czynników ryzyka rozwoju
osteoporozy wtórnej zalicza się także cukrzycę, w przebiegu której obserwuje się niedobór insuliny, wadliwą jej
budowę lub brak wrażliwości tkanek na działanie tego
hormonu [21].
Anaboliczny wpływ insuliny na tkankę kostną
Insulina oddziałuje na elementy tkanki kostnej w sposób
bezpośredni oraz pośredni. Bezpośrednie działanie odbywa
się poprzez receptory insulinowe IRS-1 i IRS-2 obecne na
osteoblastach i osteoklastach [22]. Pobudzenie receptorów
insulinowych na komórkach kościotwórczych powoduje ich
proliferację, zwiększa syntezę kolagenu, wytwarzanie fosfatazy alkalicznej, wychwyt glukozy oraz hamuje apoptozę
osteoblastów [22-24]. W badaniach in vitro wykazano, że insulina poprzez oddziaływanie na receptory insulinowe obecne na osteoklastach hamuje ich aktywność [22]. Dotychczas
przeprowadzone badania zarówno in vitro jak i in vivo wskazują na anaboliczne działanie insuliny na tkankę kostną [24].
Pośrednie oddziaływanie insuliny na tkankę kostną wiąże się
z wpływem tego hormonu na poziom SHGB (sex-hormone
binding globuline) oraz na wątrobową syntezę i biodostępność IGF-I (insulin-like growth factor). W obecności insuliny wykazano zmniejszone stężenie osoczowej
globuliny wiążącej hormony płciowe oraz zmniejszoną
syntezę IGFBP-I (białka wiążącego insulinopodobny
czynnik wzrostu). Konsekwencją takiego działania jest
wzrost stężenia estrogenów i testosteronu we krwi, a także zwiększenie dostępności insulinopodobnego czynnika
wzrostu [23, 24].
Przyczyny osteoporozy w przebiegu cukrzycy typu 2
Przeprowadzone w ostatnich latach badania stanu tkanki kostnej u chorych na cukrzycę typu 1 i 2 wykazały obniżoną gęstość mineralną kości (BMD) oraz zwiększoną
częstość złamań w porównaniu z grupami kontrolnymi.
Wykazano także zwiększenie stężenia markerów resorpcji
kostnej w moczu (hydroksyproliny i wapnia) oraz obniżenie
poziomu markerów kościotworzenia w osoczu (osteokalcyny) [21, 23, 25]. Badania były prowadzone na grupach chorych o dużej liczebności, w różnym wieku, w skład których
wchodziły zarówno kobiety jak i mężczyźni [21-23]. Powiązania pomiędzy występowaniem cukrzycy i osteoporozy są
złożone. Zależą one nie tylko od stanu katabolicznego wywołanego niedoborem insuliny, ale także od wielu innych
&ARM0RZEGL.AUK
Tab. I. Czynniki determinujące gęstość mineralną kości u chorych na cukrzycę typu 2 [28].
Czynniki wpływające korzystnie na
stan tkanki kostnej
Czynniki pogarszające stan tkanki
kostnej
uwzrost masy tkanki tłuszczowej i mięśniowej
uhiperinsulinemia, zwłaszcza na początku choroby
uwzrost poziomu IGF-I pobudzającego kościotworzenie
uwzrost poziomu amyliny, która hamuje resorpcję kostną
uwzrost poziomu leptyny stymulującej produkcję OPG
uwzrost poziomu greliny pobudzającej różnicowanie osteoblastów w
hodowlach komórek szpiku kostnego
uspadek poziomu adiponektyny, która pobudza resorpcję kostną
uwzrost poziomu adipokin takich jak rezystyna, prepeptyna (proliferacja
osteoblastów)
u hiperglikemia i insulinooporność (niedostępność glukozy dla
osteoblastów)
u kalciuria wtórna do glukozurii
u spadek poziomu 1,25-dihydroksycholekalcyferolu
u hiperkortyzolemia spowodowana otyłością
u wytwarzanie produktów nieenzymatycznej glikacji białek, które hamują
proliferację osteoblastów oraz generują stres oksydacyjny
zaburzeń obserwowanych w przebiegu cukrzycy takich jak
kwasica ketonowa, uszkodzenie nerek, zmniejszenie wydzielania hormonów płciowych, zwiększenie wydzielania
kortyzolu [26]. Osteopenia i osteoporoza występują rzadziej
u osób chorych na cukrzycę typu 2, niż u chorych na cukrzycę typu 1. Jednak cukrzyca typu 2 występuje w populacji
częściej, a zachorowalność na ten typ cukrzycy stale wzrasta
[21, 24].
Dane dotyczące oceny gęstości mineralnej kości u chorych na cukrzycę insulinoniezależną są rozbieżne. W piśmiennictwie przeważają doniesienia wskazujące na spadek gęstości mineralnej kości wśród chorych na cukrzycę
typu 2. Jednak wyniki niektórych badań klinicznych przeprowadzonych w ostatnich latach wskazują na zwiększenie BMD wśród chorych [23, 27]. Niejednoznaczność
tych doniesień jest skutkiem wzajemnych oddziaływań
czynników pogarszających i poprawiających stan tkanki
kostnej w cukrzycy typu 2. Wykazano, że stan tkanki kostnej u osób chorujących na cukrzycę typu 2 jest wypadkową
działania czynników wpływających ochronnie na stan kości
i czynników nasilających resorpcję kostną (Tab. I) [28].
Leki stosowane w cukrzycy typu 2
W leczeniu cukrzycy typu 2 w pierwszej kolejności stosuje się doustne leki przeciwcukrzycowe. Ze względu na
to, że cukrzyca jest chorobą o charakterze progresywnym
istnieje konieczność modyfikacji jej leczenia. W miarę postępu choroby konieczne jest zwiększanie dawek leków,
stosowanie leczenia skojarzonego a ostatecznie podjęcie insulinoterapii [29]. Wśród leków przeciwcukrzycowych wyróżnia się leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi (leki
hipoglikemizujące) oraz leki zapobiegające wystąpieniu
zwiększonego stężenia glukozy we krwi (leki przeciwhiperglikemiczne). Do leków hipoglikemizujących zaliczane
są między innymi: pochodne sulfonylomocznika (np. glibenklamid, glipizyd, gliklazyd, glimepiryd, gliburyd) oraz
pochodne tiazolidynodionu (np. rosiglitazon, troglitazon,
pioglitazon, netoglitazon), natomiast do leków przeciwhi-
perglikemicznych pochodne biguanidu (np. metformina,
fenformina), meglitinidy (np. nateglinid, repaglinid), inhibitory α-glukozydazy (akarboza) [30]. Największym długoterminowym i wieloośrodkowym badaniem klinicznym
dotyczącym działania leków przeciwcukrzycowych było
badanie ADOPT (A Diabetes Outcome and Progression
Trial), którego wyniki opublikowano w 2007 roku. Badanie
to było prowadzone na 4351 pacjentach w 488 ośrodkach
Ameryki Północnej i Europy. W badaniu porównywano
skuteczność terapeutyczną, stopień wyrównania cukrzycy
oraz działania uboczne rosiglitazonu, metforminy i gliburydu. Po roku stosowania monoterapii tymi lekami od
pacjentów pobrano próbki krwi. Próbki 1605 pacjentów
wykorzystano do oceny wpływu stosowanych leków na
tkankę kostną [31]. Mimo że tiazolidynodiony są stosowane
w terapii cukrzycy od 1999 roku, dopiero badanie ADOPT potwierdziło wcześniejsze przypuszczenia, że leki
tej grupy zwiększają ryzyko złamań kości, zwłaszcza
u kobiet w wieku pomenopauzalnym [32]. W osoczu pacjentów objętych badaniem wykonano oznaczenia stężenia markerów obrotu kostnego. W grupie chorych leczonych rosiglitazonem zaobserwowano statystycznie znamienny wzrost
poziomu C-końcowego telopeptydu kolagenu (CTX - markera resorpcji kostnej), natomiast w grupach leczonych metforminą i gliburydem wykazano tylko niewielki wzrost
tego markera. We wszystkich grupach badanych pacjentów
wykazano zmniejszenie stężenia w osoczu N-końcowego
propeptydu kolagenu typu 1 oraz fosfatazy alkalicznej
(markerów kościotworzenia). Największe zmiany markerów kościotworzenia zaobserwowano w grupach leczonych
metforminą, najmniejsze u chorych leczonych gliburydem.
Rosiglitazon podawany pacjentom z cukrzycą typu 2 spowodował również spadek poziomu parathormonu oraz
aktywnych postaci witaminy D3. W badaniach in vitro wykazano, że tiazolidynodiony hamują różnicowanie i dojrzewanie osteoblastów poprzez przekierowanie przekształcania
mezenchymalnych komórek progenitorowych w adipocyty
[31, 32]. Stłuszczenie szpiku kostnego oraz obniżenie BMD
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
zaobserwowano także po stosowaniu pioglitazonu i troglitazonu [33, 34]. Niekorzystny wpływ na gęstość mineralną
kości oraz zwiększone ryzyko złamań stały się przyczyną
do wyłączenia tiazolidynodionów ze schematów leczenia
cukrzycy u kobiet w wieku pomenopauzalnym, mimo dowodów, iż są one skuteczniejsze od metforminy i gliburydu
w utrzymaniu normoglikemii w czasie monoterapii [31]. Interesujące wyniki badań netoglitazonu na komórkach kostnych w warunkach in vitro uzyskali Lazarenko i wsp [34]
oraz Grey [33]. Wyniki te wykazały, że netoglitazon około
10 razy słabiej indukuje różnicowanie komórek mezenchymalnych szpiku do adipocytów i około 250 razy słabiej hamuje aktywność fosfatazy alkalicznej i mineralizację tkanki
kostnej niż rosiglitazon [33, 34]. Wyniki badań in vitro dają
nadzieję na możliwość stosowania netoglitazonu w leczeniu
cukrzycy typu 2 u pacjentów należących do grupy ryzyka
zachorowania na osteoporozę.
Piśmiennictwo
1. Dziedzic-Gocławska A. Modelowanie strukturalne
i przebudowa wewnętrzna tkanki kostnej. Nowa Klin
1994; 5: 3-6.
2. Krieger I, Kuligowska M, Odrowąż-Sypniewska G.
Nowe mechanizmy molekularne w regulacji metabolizmu tkanki kostnej. Diagn Lab 2003; 39: 315-325.
3. Głowacki J. Komórkowe i biochemiczne aspekty przebudowy kości. W: Rosen CJ. Osteoporoza. Zasady rozpoznawania i leczenia. Springer PWN. Warszawa 1998;
13-27.
4. Skrzypulec V, Rozmus-Warcholińska W, Walasek A.
Osteoporoza - patogeneza i profilaktyka. Wiad Lek
2004; LVII: 295-299.
5. Marcinkowska-Suchowierska E. Osteoporoza. Diagnostyka, profilaktyka i leczenie. Wydawnictwo Lekarskie
PZWL. Warszawa 1999; 181-187.
6. Uhrynowska-Tyszkiewicz I, Kamiński A, DziedzicGocławska A. Mechanizmy działania niektórych hormonów na proces przebudowy tkanki kostnej. Terapia
2002; 6: 5-12.
7. Badurski J, Sawicki A, Boczoń S. Osteoporoza. Osteoprint. Białystok 1994; 11-79
8. Gburek Z, Góździk J. Molekularne mechanizmy resorpcji kostnej. Terapia 2001; 11: 28-30.
9. Dziedzic-Gocławska A, Tyszkiewicz J, Uhrynowska-Tyszkiewicz I. Wybrane mechanizmy sterujące
procesem przebudowy tkanki kostnej wpływające
na przebieg osteoporozy. Nowa Klin 2000; 7: 704712.
10. Kearns A, Khosla S, Kostenuik P. Receptor activator of
nuclear factor kappaB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease. Endocr
Rev 2008; 29: 155-192.
11. Bain SD, Gross TS, Structural aspects of bone resorption. W: Bronner F, Farach-Carson MC. Rubin
J. Bone resorption. Springer-Verlag London Limited
2005; 58-64
12. Ikeda F, Matsubara T, Tsurukai T. JNK/c-jun signaling
mediates and anti-apoptotic effect of RANKL in osteoblasts. J Bone Miner Res 2008; 23: 907-914.
13. Armstrong A, Tometsko M, Glaccum M. A RANK/
TRAF6-dependent signal transduction pathways is
essential of osteoclasts cytoskeletal organization
and resorptive function. J Biol Chem 2002; 277:
44347-44356.
14. Kubota T, Michigami T, Ozono K. Wnt signaling in
bone metabolism. J Bone Miner Metab 2009; 27:
265-271.
15. Khosla S, Westendorf J, Oursler MJ. Building bone to
reverse osteoporosis and repair fractures. J Clin Invest
2008; 118: 421-428.
16. Łukaszkiewicz J, Lorenc R. Udział czynników endokrynnych i parakrynnych w etiopatogenezie osteoporozy. Terapia 2008; 209: 6-13.
17. Bodine PV. Wnt signaling control of bone cell apoptosis. Cell Research 2008; 18: 248-253.
18. Manolagas SC, Almeida M. Gone with the Wnts: beta-catenin, T-cell factor, forkhead box O, and oxidative stress in age-dependent diseases of bone, lipid,
and glucose metabolism. Mol Endocrinol 2007; 21:
2605-2614.
19. Jin T, Liu L. The wnt signaling pathway effector
TCF7L2 and type 2 diabetes mellitus. Mol Endocrinol
2008; 22: 2383-2392.
20. Grant R, Moore A, Florez J. Genetic architecture of type
2 diabetes: recent progress and clinical implications.
Diabetes Care 2009; 32: 1107-1114.
21. Trzandel-Morawska I. Osteoporoza w cukrzycy - czynnik ryzyka złamań. Diabetologia Praktyczna 2007; 8:
341-348.
22. Räkel A, Sheehy O, Rahme E. Osteoporosis among patients with type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Metab
2008; 34: 193-205.
23. Katra B. Zmiany kostne w cukrzycy. Nowa Klin 2007;
14: 18-25.
24. Ryczak E, Mosiewicz J, Krupski W. Osteoporoza a cukrzyca. Udział insuliny w regulacji metabolizmu i przebudowy tkanki kostnej. Medycyna Metaboliczna 2008;
4 (www.medycynametaboliczna.pl)
25. Pater A, Sypniewska G, Pilecki O. Biochemical markers of bone cell activity in children with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab 2010; 23:
81-86
26. Tatoń J. Osteopenia cukrzycowa. W: Tatoń J, Czech A.
Diabetologia tom II. Wydawnictwo Lekarskie PZWL.
Warszawa 2001; 308-310.
27. Tharailkill K, Lumpkin C, Bunn R. Is insulin an anabolic agent in bone? Dissecting the diabetic bone for clues.
Am J Physiol Endocrinol Metab 2005; 289: 735-745
28. Miazgowski T, Krzyżanowska-Świniarska B, Ogonowski J. Czy cukrzyca typu 2 predysponuje do osteoporotycznych złamań kości? Endokrynol Pol 2008; 59:
224-229.
29. Kozek A. Zasady leczenia cukrzycy typu 2. Terapia
2007; 5: 21-27.
30. Janiec W. Farmakodynamika leków wpływających
na metabolizm węglowodanów. W:Farmakodynamika podręcznik dla studentów farmacji. Red. Janiec
W. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008;
750-780.
&ARM0RZEGL.AUK
31. Zinman B, Haffner SM, Herman W.H. Effects of rosiglitazone, metformin and gliburide on bone biomarkers
in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 134-142.
32. Lecka-Czernik B, Suva L. Resolving the two „bony” faces of PPARγ. PPAR Res. 2006; 2006: 1-9.
33. Grey A. Skeletal consequences of thiazolidinedione therapy. Osteoporos Int 2008; 19: 129-137
34. Lazarenko O, Rzońca S, Suva L. Netoglitazone is
a PPAR-gamma ligand with selective effects on bone
and fat. Bone 2006; 38: 74-84.
data otrzymania pracy: 27.09.2010 r.
data akceptacji do druku: 10.11.2010 r.
Adres do korespondencji:
Dr hab. n. farm. Maria Pytlik
Katedra i Zakład Farmakologii,
Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej
Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
ul. Jagiellońska 4, 41-200 Sosnowiec
tel. (fax) +48 32 364 15 40
e-mail: [email protected]