NIEPEŁNOSPRAWNOŚĆ INTELEKTUALNA Anna Materna

NIEPEŁNOSPRAWNOŚĆ INTELEKTUALNA
Anna Materna-Kiryluk
Katedra i Zakład Genetyki Medycznej UM w Poznaniu
Niepełnosprawność intelektualna - definicja
„Istotnie niższe od przeciętnego funkcjonowanie intelektualne (IQ poniżej 70), ujawniające się
poniżej 18. roku życia, współwystępujące z istotnym ograniczeniem w zakresie dwóch lub więcej
spośród następujących zdolności przystosowawczych: porozumiewania się, samoobsługi, trybu
życia domowego, kontaktów społecznych, korzystania z dóbr społeczno-kulturowych, kierowania
sobą, troski o zdrowie i bezpieczeństwo, zdolności szkolnych oraz sposobu organizowania
wolnego czasu i pracy.”
Wg. Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego (DSM-IV), 1994
Klasyfikacja niepełnosprawności intelektualnej wg ilorazu inteligencji
Upośledzenie umysłowe w stopniu lekkim 50-70
Upośledzenie umysłowe w stopniu umiarkowanym 35-49
Upośledzenie umysłowe w stopniu znacznym 20-34
Upośledzenie umysłowe w stopniu głębokim 0-19
Dlaczego sprawie niepełnosprawności intelektualnej należy poświęcić szczególną uwagę?
• znaczna częstość występowania w populacji
(1-2% populacji ogólnej, 2-3% populacji dziecięcej)
• trudna sytuacja rodziny
• konieczność właściwego poradnictwa genetycznego
• łatwość popełnienia błędu w sztuce dotyczącego rozpoznania przyczynowego i porady
genetycznej
W krajach UE 8,1% wydatków ponoszonych na ochronę zdrowia dotyczy opieki medycznej nad
osobami z niepełnosprawnością intelektualną (11% dla mężczyzn, 6% dla kobiet).
W warunkach fizjologii intelekt człowieka jest cechą kształtującą się wskutek współdziałania
czynników genetycznych i środowiskowych
Do genetycznie uwarunkowanej niepełnosprawności intelektualnej prowadzi wiele różnorodnych
zmian materiału genetycznego (mutacje chromosomowe i genowe) – niepełnosprawność
intelektualna jest przykładem patologii bardzo zróżnicowanej etiologicznie
Współczynniki korelacji pomiędzy poziomem inteligencji:
•dzieci i rodziców
•bliźniąt monozygotycznych
•bliźniąt dizygotycznych
•dzieci i rodziców w rodzinach
0.4
0.86
0.61
adopcyjnych
0
Ostateczny IQ kształtuje się przy udziale czynników środowiskowych
Bardzo ważna jest stymulacja rozwoju dziecka już od pierwszych tygodni po urodzeniu
Różnice pomiędzy dwiema grupami niepełnosprawności intelektualnej
GRUPA I
(UU konstytucjonalne)
Stopień
Z reguły lekki (IQ>50)
niepełnosprawności
intelektualnej
Wiek w chwili rozpoznania Szkolny
GRUPA II
(UU patologiczne)
Z reguły (IQ<50)
Przedszkolny
Zmiana częstości
Jawnie zmniejszona po
Bez zmiany
wykrywania z wiekiem
ustaniu obowiązku szkolnego
Zmiany organiczne w OUN Brak
Wykrywane u
większości
Wpływ statusu
Wyraźny
Żaden lub niewielki
psychosocjologicznego
rodziny
Częstość występowania
20-30/1000
3/1000
Przyczyny niepełnosprawności intelektualnej u dzieci w wieku szkolnym
IQ
50
>50
Aberracje
chromosomowe
15%
5-10%
Choroby jednogenowe
20-25%
(w tym FRAXA)
5-10%
Wady OUN
10%
Zespoły wad mnogich
5%
Czynniki
środowiskowe
30-35%
15%
Nieznana
20%
60-65%
Hamel BCJ „X-linked
mental retardation, a
clinical and molecular
study”, 1999
Kliniczne skutki aberracji chromosomowych
Niezrównoważonych
U dzieci żywo urodzonych
- Zespoły wad wrodzonych z upośledzeniem umysłowym
- Upośledzenie umysłowe z cechami dysmorfii
- Zaburzenia cielesno-płciowe
Niepełnosprawność intelektualna
– częściej u chłopców:
W populacji z niepełnosprawnością intelektualną
chłopcy : dziewczynki
1,3:1 - 1,9:1
Chromosom X
•Penrose LS (1938) – przewaga płci męskiej w populacji osób niepełnosprawnych intelektualnie
•Martin JP, Bell J (1943) – pierwszy rodowód, obrazujący X - recesywny sposób dziedziczenia
niepełnosprawności intelektualnej w rodzinie („A pedigree of mental defect showing sexlinkage”, J Neurol Psychiat 1943)
•Lubs H (1969) – miejsce łamliwe na chromosomie X w rodzinie XLMR
•Gecz (1996) – zespół łamliwego chromosomu X powodowany jest przez mutację w genie
FMR1
ZESPÓŁ FRAX
•
•
Częstość występowania u mężczyzn ok. 1:4500
Dziedziczenie jako cecha dominująca sprzężona z chromosomem X z niepełną penetracją
u kobiet
Gen FMR1
• Lokalizacja w chromosomie Xq27.3
• Składa się z 17 eksonów
• W 1 eksonie -sekwencja składająca się z trójnukleotydowych powtórzeń CGG
•
tj...CGG CGG CGG CGG CGG...
• Osoby zdrowe mają od 6- do około 50 powtórzeń
Premutacja w genie FMR1
• Osoby posiadające od 50-200 powtórzeń CGG to zdrowi nosiciele premutacji.
• Premutacja jest niestabilna –w czasie gametogenezy może dojść do zwiększenia lub
zmniejszenia liczby powtórzeń.
Uwaga!!
• Tylko w trakcie oogenezy premutacja może przejść w pełna mutację ze wszystkimi
skutkami klinicznymi-Zespół Fra X)
• W 98% przypadków przyczyną choroby jest wzrost liczby powtórzeń CGG powyżej 200.
•
Powoduje to inaktywację genu i brak białka FMRP, które jest jego produktem
Kobiety nosicielki pełnej mutacji w genie Fra X
•50-70% wykazuje upośledzenie umysłowe,
•zaburzenia zachowania,
•trudności w nauce
Antycypacja - Nasilanie się choroby w kolejnych pokoleniach
Ze względu na wielką wagę aspektów związanych z upośledzeniem umysłowym, w 1995
roku powstało Europejskie Konsorcjum EURO-MRX, w którego skład wchodzi 9 ośrodków
badawczych z całej Europy. Celem konsorcjum jest identyfikacja nowych genów na
chromosomie X, których mutacja leży u podłoża upośledzenia umysłowego
Poszukiwanie nowych genów odpowiedzialnych za upośledzenie umysłowe na
chromosomie X:
Do tej pory zidentyfikowano 20 genów na chromosomie X, które odgrywają rolę w
patogenezie niepełnosprawności intelektualnej.
Badania za pomocą zaawansowanych metod biologii molekularnej w rodzinach z XLMR
wskazują, że na chromosomie X istnieje ok. 50 genów, których mutacje mogą być
odpowiedzialne za wystąpienie niepełnosprawności intelektualnej.
UWAGA!
Po urodzeniu dziecka z niepełnosprawnością intelektualną należy dziecko i rodziców
skierować do poradni genetycznej, nawet jeśli przebieg ciąży i okoliczności porodu mogły
wskazywać na niegenetyczne tło choroby i jest to pierwszy przypadek niepełnosprawności
intelektualnej w rodzinie!
Wywiady dotyczące dziecka
•Wiek, stan zdrowia, ekspozycja na szkodliwe czynniki środowiskowe rodziców badanego
dziecka,
•Spokrewnienie rodziców,
•Przebieg ciąży (czynniki teratogenne),
•Przebieg porodu,
•Wrodzone wady rozwojowe,
•Przebieg okresu noworodkowego,
•Rozwój psychoruchowy dziecka,
•Osobowość i zachowanie dziecka,
•Opieka medyczna nad dzieckiem (opieka poradni specjalistycznych, protezowanie, stosowane
leki, przebyte zabiegi chirurgiczne).
Przegląd dokumentacji medycznej
•Zapoznanie się z dotychczasową dokumentacją dziecka i oceną psychologiczną stopnia
niepełnosprawności intelektualnej.
Wywiady rodzinne
•Dokładny wywiad pod kątem występowania w rodzinie dziecka niepełnosprawności
intelektualnej, wrodzonych wad rozwojowych i innych chorób uwarunkowanych genetycznie,
•Wykreślenie rodowodu i jego analiza.
Badanie fizykalne
•Badanie fenotypu dziecka pod kątem ewentualnych cech dysmorfii, małych wrodzonych wad
rozwojowych,
•Elementy badania neurologicznego (ocena chodu, mowy, napięcia mięśniowego),
•Pomiary antropometryczne i ich analiza za pomocą siatek centylowych, ocena symetrii ciała,
•Dokumentacja fotograficzna.
Analiza obrazu klinicznego
•Analiza fenotypu pod kątem znanych zespołów dysmorficznych (atlasy dysmorfologiczne,
OMIM, POSSUM).
Badania laboratoryjne
•Badania laboratoryjne indywidualnie dobrane, w zależności od uzyskanych danych z wywiadu
lekarskiego oraz stwierdzanych odchyleń od stanu prawidłowego w badaniu przedmiotowym i
psychologicznym.
•U wszystkich pacjentów analiza kariotypu (standardowe techniki barwienia chromosomów GTG
oraz w razie podejrzenia zespołu mikrodelecji technika FISH),
•U niektórych pacjentów izolacja DNA,
•W uzasadnionych przypadkach badanie molekularne w kierunku znanych zespołów
jednogenowych z niepełnosprawnością intelektualną ( np.zespół łamliwego chromosomu X,
pląsawica Huntingtona, dystrofia mięśniowa Duchenne`a, zespół Prader-Willi i inne),
•W wybranych przypadkach badanie krwi metodą tandemowej spektrometrii masowej w
kierunku wrodzonych chorób metabolicznych,
•W przypadku pacjentów, u których analiza rodowodu wskazuje na X-recesywny sposób
dziedziczenia niepełnosprawności intelektualnej -badania w kierunku mutacji w poznanych
genach na chromosomie X, odpowiedzialnych za niepełnosprawność intelektualną (w miarę
postępu badań EURO-MRX),
•W przypadku podejrzenia występowania nosicielstwa zrównoważonej aberracji
chromosomowej, mikrodelecji, nosicielstwa choroby jednogenowej, utajonej
hiperfenyloalaninemii matczynej u rodzica wykonanie stosownych badań genetycznych lub
metabolicznych
Rozpoznanie przyczynowe
•Analiza całości obrazu klinicznego i wyników badań dodatkowych,
•Próba postawienia rozpoznania przyczynowego niepełnosprawności intelektualnej występującej
u dziecka.
Porada genetyczna
•Zgodna z najnowszą wiedzą porada genetyczna dla rodziców dziecka z niepełnosprawnością
intelektualną w przypadku zidentyfikowania genetycznej lub środowiskowej przyczyny
niepełnosprawności intelektualnej.
•W przypadkach, gdzie ustalenie przyczyny niepełnosprawności intelektualnej okazało się
niemożliwe, empiryczne określenie ryzyka powtórzenia się niepełnosprawności intelektualnej w
rodzinie.