in full window

PRACA KAZUISTYCZNA/CASE REPORT
Padaczka w zespole Aperta – opis przypadku
Epilepsy in Apert syndrome – case report
Anna Jakubiuk-Tomaszuk, Leszek Boćkowski, Wojciech Sobaniec, Krzysztof Sendrowski,
Barbara Artemowicz
Klinika Neurologii i Rehabilitacji Dziecięcej Uniwersyteckiego Dziecięcego Szpitala Klinicznego W Białymstoku
STRESZCZENIE
ABSTRACT
Zespół Aperta (ZA, synonimy: Acrocephalosyndactyly type I, ACS1, Apert syndrome, Vogt Cephalodactyly),
OMIM#101200 jest rzadkim zespołem wad wrodzonych,
uwarunkowanym genetycznie, zaliczanym do grupy dysostoz czaszkowo-twarzowych. Charakteryzuje się przedwczesnym zarośnięciem szwów czaszkowych, głównie
szwu wieńcowego z krótkogłowiem i małą, zdeformowaną
podstawą czaszki, obecnością dużego ciemienia przedniego z dysmorfią twarzoczaszki i palcozrostami skórnymi
i/lub kostnymi dłoni i stóp [1].
Współwystępujące zaburzenia neurologiczne pod
postacią objawów wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego, padaczki i niepełnosprawności intelektualnej
mogą być wynikiem przedwczesnego kostnienia szwów
czaszkowych i/lub agenezji ciała modzelowatego, braku
przegrody przezroczystej, torbieli splotów naczyniowych
i wtórnych zaników korowych. Wczesny zabieg kranioktomii wpływa na przebieg rozwoju intelektualnego [2,3].
Napady drgawkowe i padaczka są stosunkowo rzadko opisywane u pacjentów z zespołem Aperta [4].
Prezentowany opis dotyczy 15-letniego okresu obserwacji neurologicznej przebiegu padaczki oraz implikacji
terapeutycznych u dziewczynki z zespołem Aperta.
OPIS PRZYPADKU – ASPEKTY NEUROLOGICZNE
Zespół Aperta jest rzadkim zespołem wad wrodzonych uwarunkowanym genetycznie, zaliczanym do grupy dysostoz
czaszkowo-twarzowych. Współwystępujące zaburzenia neurologiczne pod postacią objawów wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego, padaczki i niepełnosprawności intelektualnej nie
występują często. Autorzy przedstawiają przypadek dziewczynki z zespołem Aperta i padaczką. Omawiają 15-letni okres
obserwacji przebiegu padaczki z uwzględnieniem ewolucji
zapisu EEG, badań neurobrazowych i problemów terapeutycznych. Podkreślają, że każdy przypadek zespołu kraniosynostozy
wymaga wnikliwej obserwacji neurologicznej pod kątem zaburzeń ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Istotną rolę
w ocenie tych pacjentów odgrywają badania neuroobrazowe
i elektroencefalograficzne.
Słowa kluczowe: Zespół Aperta, kraniosynostosis, padaczka
Vol . 21/2012, nr 42
Apert Syndrome is a rare genetically conditioned syndrome of
birth defects that belong to the group of craniofacial dysostosis.
Co-existent neurological disorders in the form of high intracranial pressure, epilepsy and mental retardation do not occure
often. The authors reported the case of a girl with Apert Syndrome and epilepsy. The discussion about the 15 – year- observation period of epilepsy including EEG changes /evolutions,
neuroimaging studies and therapeutic studies was carried out.
It was outlined that each case of craniosynostosis syndrome
requires thorough neurological observation of central nervous
syndrome disorders. Neuroimaging studies and electroencephalography are crucial in those patient evaluation.
Key words: Apert Syndrome, craniosynostosis, epilepsy
Pacjentka MŻ była hospitalizowana po raz pierwszy w Klinice Neurologii i Rehabilitacji Dziecięcej Uniwersyteckiego
Dziecięcego Szpitala Klinicznego w Białymstoku (UDSK)
w trzecim miesiącu życia (1997) z powodu wystąpienia
w ciągu tygodnia sześciu incydentów utraty świadomości
o charakterze napadów tonicznych ze wzrostem napięcia
mięśniowego, wygięciem tułowia i głowy do tyłu, zgięciem
kończyn górnych w stawach łokciowych, zwrotem gałek
ocznych do góry. Przy przyjęciu badaniem przedmiotowym
stwierdzono zespół cech dysmorficznych charakterystycznych dla zespołu Aperta. Badaniem neurologicznym stwierdzono: obwód głowy 34 cm, ciemię przednie 11cm x 5cm,
duży język z tendencją do wysuwania z jamy ustnej, obniżone napięcie mięśniowe w osi głowa–tułów, wzmożone
napięcie mięśniowe na kończynach górnych, odruchy głębokie symetryczne, słabo wyrażone. Dno oczu prawidłowe.
W zapisie EEG wykonanym w czasie snu fizjologicznego nie
zarejestrowano zmian napadowych, cechy bioelektryczne
snu były zachowane prawidłowo (ryc. 1A). Tomografia
komputerowa głowy (TK) dwufazowa uwidoczniła zniekształcenie czaszki, nieznaczne poszerzenie komory bocznej
prawej, poza tym brak zmian patologicznych w strukturach
73
PRACA KAZUISTYCZNA/CASE REPORT
A. Jakubiuk-Tomaszuk, L. Boćkowski, W. Sobaniec et al.
Ryc.1. Badania EEG: A. 3 miesiące,; B. 5 lat; C. 11 lat D. 12 lat E.14 lat F. 15lat EEG: A. 3 months; B. 5 years. C. 11 years; D. 12
years E.14years F. 15years
OUN i cech wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego. Włączono fenobarbital (Luminal) w dawce 30mg/dobę (5mg/
kg m.c./dobę). W 14 miesiącu życia (1998) w Oddziale
Neurochirurgii Centrum Zdrowia Dziecka w Międzylesiu
wykonano operację odbarczającą kraniotomii typu „lateral
canthal advancement”.
74
Została objęta opieką Poradni Neurologicznej UDSK
w Białymstoku. W kontrolnym badaniu EEG wykonanym
w 2 roku życia (1999) zarejestrowano zmiany ogniskowe
w odprowadzeniach skroniowo-ciemieniowych obustronnie w postaci średnio- i wysokonapięciowych fal ostrych.
Zmieniono leczenie fenobarbitalem na kwas walproinowy
N eu rol ogi a D zie cię ca
Padaczka w zespole Aperta – opis przypadku
(Convulex- syrop) w dawce 30 mg/kg m.c./dobę. Do 5
roku życia napadów nie obserwowano.
W styczniu 2002 wystąpił napad drgawkowy uogólniony toniczno-kloniczny. Cztery miesiące później obserwowano gromadne napady toniczne ze skrętem głowy
w lewo i z wymiotami. Pacjentka była ponownie hospitalizowana w Klinice Neurologii Dziecięcej UDSK w Białymstoku. Wykonano kontrolne badanie TK głowy, które
uwidoczniło stan po kraniotomii rekonstrukcyjnej, asymetrię układu komorowego z przewagą komory prawej oraz
obszary malacyjne w okolicy ciemieniowej lewej. W zapisie EEG zarówno w czuwaniu, jak i we śnie spontanicznym
zarejestrowano zmiany uogólnione w postaci fal wolnych,
ostrych, zespołów fala ostra–fala wolna o amplitudzie do
350 μV (ryc. 1B). Poziom kwasu walproinowego 45,53 μg/
ml. Zwiększono dawkę kwasu walproinowego z 400 mg/
dobę (18,86 mg/kg m.c./dobę) do 450 mg/dobę (21,23 mg/
kg m.c./dobę), zmieniając też postać z syropu na kapsułki.
Przez kolejne 9 lat do 14 roku życia stan był stabilny,
napadów nie obserwowano. W zapisach kontrolnych EEG
stan stacjonarny rejestrowano zmiany zlokalizowane
w postaci wysokonapięciowych fal ostrych w odprowadzeniach centralno-ciemieniowych i skroniowych obustronnie
(ryc. 1C, 1D). Poziomy kwasu walproinowego utrzymywały się w przedziale 79,26–82,96 μg/ml. W badaniu
neurologicznym nie stwierdzono objawów ogniskowych
uszkodzenia OUN i cech wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego. Rozwój psychoruchowy przebiegał zadowalająco. W badaniu psychologicznym orzeczono opóźnienie
rozwoju umysłowego w stopniu lekkim. Pacjentka podjęła
naukę w szkole powszechnej w trybie normalnym, uzyskując dobre rezultaty.
W 14 roku życia – od kwietnia 2011 nastąpił nawrót
napadów padaczkowych. Pojawiły się napady częściowe
ruchowe wtórnie uogólnione, rozpoczynające się od drgawek ogniskowych prawej kończyny górnej, zarówno
w czuwaniu, jak i we śnie, występujące z częstością od 1
do 4 w miesiącu. W zapisie EEG zarejestrowano zmiany
zlokalizowane w odprowadzeniach centralno-ciemieniowych i tylno-skroniowo-potylicznych w postaci fal ostrych
o amplitudzie do 200 μV, uogólniające się napadowo (ryc.
1E). Zwiększano stopniowo dawkę kwasu walproinowego
do 1300 mg/dobę (26,53 mg/kg m.c./dobę). Ze względu na
niedostateczną kontrolę napadów dołączono levetiracetam
(Keppra) w dawce 1000 mg/dobę (20,4 mg/kg m.c./dobę).
Nadal obserwowano napady o takiej samej symptomatologii z częstością 1–3 w miesiącu. W badaniach kontrolnych
poziom kwasu walproinowego w przedziale terapeutycznym wynosił 91,20 μg/ml.
Pacjentka była ponownie hospitalizowana w naszej
Klinice w marcu 2012. Zapis EEG bez zmian napadowych i zlokalizowanych, z obfitą czynnością alfa (ryc.
1F). Z uwagi na metaliczne szwy pooperacyjne odstąpiono
od badania rezonansu magnetycznego OUN i wykonano
kontrolne TK głowy, które uwidoczniło w obrębie kości
i szwów liczne ubytki. Układ komorowy nieco poszerzony,
z przewagą strony prawej – wskaźniki komorowo-czaszkowe odpowiednio 0,37 i 0,31. W płacie ciemieniowym
lewym uwidoczniono obszary płynowe – jamy porenceVol . 21/2012, nr 42
faliczne oraz odcinkową akcentację przymózgowej przestrzeni płynowej w okolicy skroniowej lewej oraz czołowej
po obu stronach (ryc. 3).W badaniu okulistycznym stwierdzono wadę wzroku: Vod – 5/16, Vos – 5/10; tarcze nerwu
wzrokowego bladsze od skroni, granice w oku prawym
nieco zatarte, dające się prześledzić, w oku lewym w granicach normy. Zwiększono dawkę levetiracetamu do 1500
mg/dobę (30,6 mg/kg m.c./dobę) z dobrym efektem. Od 7
miesięcy pacjentka jest leczona w biterapii VPA 1300 mg/
dobę + LEV 1500 mg/dobę – bez napadów z dobrą tolerancją leków.
Ryc. 2. Jama porencefaliczna w lewym płacie ciemieniowym
w badaniu TK The porencephalic cavity in the left parietal
lobe - CT scan
OMÓWIENIE
Zespół Aperta charakteryzuje się występowaniem kraniosynostozy, dysmorfii twarzoczaszkowej oraz syndaktylii
obustronnej palców dłoni i stóp [4]. Z punktu widzenia
neurologa najistotniejsze wydają się zaburzenia kostnienia
w obrębie mózgoczaszki z przedwczesnym zarośnięciem
szwu wieńcowego i skróceniem wymiaru przednio-tylnego
głowy. Zostaje zaburzona harmonijna równowaga między
wzrostem mózgu i wzrostem kości czaszki, wpływającymi
wzajemnie na siebie. Dzięki dużym możliwościom kompensacyjnym, typowym dla dzieci, przebieg jest na ogół
łagodny i powolny, a objawy wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego oraz objawy uciskowe mózgowe, skutkujące
zaburzeniami neurologicznymi, nie zawsze występują [4,5].
Według Burmaistera wzmożonego ciśnienia środczaszkowego można się spodziewać u około 20% przypadków
kraniosynostozy [6]. W długoterminowej obserwacji retrospektywnej 167 pacjentów z zespołami kraniosynostozy
(Aperta, Crouzona, Pfeiffera, Muenke i Saethre-Chotzen)
w wieku od 1 roku do 25 lat występowanie zespołu wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego w zespole Aperta oceniono na 33%, a obturacyjnego bezdechu sennego na 31%
75
PRACA KAZUISTYCZNA/CASE REPORT
[7]. Dobremu rokowaniu co do uniknięcia deficytów neurologicznych sprzyja odpowiednio wcześnie podjęta interwencja chirurgiczna kraniotomii [8].
Rozwój intelektualny w zespole Aperta waha się od prawidłowego do upośledzenia rozwoju umysłowego. Niepełnosprawność intelektualna występuje u około 38% osób,
w tym w stopniu lekkim u około 30% i w stopniu głębokim
u około 7% [2,4,5]. Najczęściej występuje opóźnienie rozwoju intelektualnego w stopniu lekkim, jak w przypadku
prezentowanej przez nas pacjentki, lub graniczny poziom
inteligencji (borderline). W materiale 100 pacjentów neuropsychiatrycznych z przedwczesnym zarośnięciem szwu
wieńcowego, opisanych przez Fehlowa, deficyty rozwoju
intelektualniego stwierdzono u 34 osób, ale aż 37 osób
demonstrowało zaburzenia adaptacji społecznej, a 21 osób
psychozę [9]. W długoterminowej obserwacji pooperacyjnej po zabiegach odbarczenia kraniostenozy prawidłowy
rozwój psychospołeczny stwierdzono u 29 na 49 pacjentów [8].
Istotnym problemem mogą być w zespole Aperta
i innych kraniosynostozach zaburzenia wzrokowe, takie
jak osłabiona ostrość wzroku w następstwie pierwotnego
zaniku nerwu wzrokowego lub rzadziej tarczy zastoinowej
i zaniku wtórnego [5]. Występowanie zaburzeń narządu
wzroku w zespołach kraniosynostozy szacuje się na 61%
[7]. W retrospektywnej ocenie 52 przypadków zaburzenia ze strony narządu wzroku stwierdzono u 23 badanych,
czyli u 49% [8].
Napady drgawkowe i padaczka nie są stałym elementem obrazu klinicznego zespołu Aperta [4]. Dane literatury wskazują, że mogą być raczej stosunkowo rzadkim
powikłaniem kraniosynostozy albo też chorobą współwystępującą, bez związku patofizjologicznego z ciasnotą
wewnątrzczaszkową. W wspomnianej grupie 52 pacjentów z kraniostenozą stwierdzono występowanie napadów
drgawkowych przed operacją odbarczenia u 5 pacjentów
jako objawu zespołu wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego oraz w obserwacji pooperacyjnej trwającej od 2 miesięcy do 10 lat – napady drgawkowe u jednego pacjenta
[8]. Wystąpiły one u niego dwa lata po operacji i związane
były z gorączką. Nie było zmian patologicznych w zapisie
EEG ani obciążenia rodzinnego padaczką. Według innej
A. Jakubiuk-Tomaszuk, L. Boćkowski, W. Sobaniec et al.
publikacji wśród 100 pacjentów dorosłych z kraniosynostozą aż dziesięciu miało padaczkę, w tym trzy osoby
napady częściowe, ale brak jest w tej pracy bardziej szczegółowych danych [9].
Analizując 15 - letni przebieg kliniczny padaczki oraz
ewolucję zapisów EEG i badań neurobrazowych u prezentowanej tu pacjentki, można z dużym prawdopodobieństwem wyciągnąć wniosek, że nie jest ona bezpośrednią
konsekwencją kraniosynostozy w zespole Aperta, a jej
etiologia nie jest związana z tym zespołem. Napady pojawiły się w 3 miesiącu życia, nie korelowały z ciasnotą
wewnątrzczaszkową. Zarówno badania neuroobrazowe,
jak i zapisy EEG nie wskazywały na ucisk struktur mózgowych przez elementy kostne. Obecność zmiany malacyjnej w lewym płacie ciemieniowym i jej ewolucja w jamę
porencefaliczną mogą przemawiać za niedotlenieniem
w okresie okołoporodowym jako istotnym czynnikiem
etiologicznym rozwoju ogniska padaczkowego. Nasilenie
napadów w 14 roku życia nie wynika z dekompensacji
ciśnienia śródczaszkowego. Można natomiast wiązać je ze
zmianami hormonalnymi okresu dojrzewania, często skutkującymi zwiększeniem częstości napadów [10].
Decyzję o włączeniu leczenia przeciwpadaczkowego
podjęto mimo braku zmian napadowych w zapisie EEG
w oparciu o ocenę ryzyka nawrotu napadów i ich potencjalnych konsekwencji, biorąc pod uwagę, że zagrożenie
nawrotu napadów objawowych może sięgać 65% [11].
W miarę trwania choroby obserwowano ewolucję napadów
od uogólnionych tonicznych do napadów ogniskowych
wtórnie uogólniających się i bez uogólnienia. Rozwinęła
się padaczka lekooporna wymagająca zastosowania bitetrapii. Dołączenie levetiracetamu do kwasu walproinowego pozwoliło na opanowanie napadów.
Podsumowując, należy stwierdzić, że każdy przypadek
zespołu kraniosynostozy wymaga wnikliwej obserwacji
neurologicznej pod kątem zaburzeń ze strony ośrodkowego
układu nerwowego. Istotną rolę w ocenie tych pacjentów odgrywają badania neuroobrazowe i elektroencefalograficzne. Długoterminowa obserwacja wskazuje, że
kluczową rolę w uniknięciu deficytów neurologicznych
odgrywa odpowiednio wcześnie wykonany zabieg neurochirurgiczny odbarczenia.
PIŚMIENNICTWO
[1] Apert, M. E. De l’acrocephalosyndactylie. Bull Mem Soc Med Hop Paris
1906; 23: 1310–1330.
[2] Patton, M. A., Goodship, J., Hayward, R., et al.: Intellectual development
in Apert’s syndrome: a long term follow up of 29 patients. J Med Genet
1988; 25: 164–167.
[3] Quintero-Rivera, F., Robson, C. D., Reiss, R. E., et al.: Intracranial
anomalies detected by imaging studies in 30 patients with Apert
syndrome. (Letter) Am. J Med Genet 2006; 140A: 1337–1338.
[4] Cohen M.M.: Apert Sydrome. [w:] Craniosynostosis. Diagnosis,
evaluation and management. Cohen M.M., MacLean R.E. [red.], Oxford
University Press, New York-Oxford 2000.
76
[5] Wocjan J.: Neurochirurgia dziecięca – zagadnienia wybrane. [w:]
Neurologia Dziecięca. Michałowicz R., Jóźwiak S. [red.], Urban&Partner,
Wrocław 2000.
[6] Burmaister H., Der Turmschädel und seine Behandlung. Z Ärztl Forbild
1955; 49: 492–496.
[7] de Jong T., Bannink N., Bredero-Boelhouwer H.H., et al.: Long-term
functional outcome in 167 patients with syndromic craniosynostosis;
defining a syndrome-specific risk profile. J Plast Reconstr Aesthet Surg
2010; 63: 1635–1641.
[8] Bernardy M., Donauer E., Neuenfeldt D.: Premature Craniosynostosis. A
Retrospective Analysis of a Series of 52 Cases. Acta Neurochir (Wien)
1994; 128: 88–100.
N eu rol ogi a D zie cię ca
Padaczka w zespole Aperta – opis przypadku
[9] Fehlow P. Craniosynostosis as a risk factor. Child’s Nerv Syst 1993; 9:
325–327.
[10] Boćkowski L., Sobaniec W., Śmigielska-Kuzia J., et al.: Zaburzenia
endokrynologiczne u chorych na padaczkę. Epileptologia 2004; 12: 235–
250.
[11] Steinborn B.: Zasady rozpoczynania terapii przeciwpadaczkowej –
z uwzględnieniem strategii rozpoznawania padaczki, sposobu doboru
leków, ograniczeń stosowania leków w zależności od rozpoznania. [w:]
Leczenie padaczki u dzieci i młodzieży. Steinborn B. [red.], Termedia,
Poznań 2011.
Adres do korespondencji:
Anna Jakubiuk-Tomaszuk, Klinika Neurologii i Rehabilitacji Dziecięcej, ul. Waszyngtona 17, 15-224 Białystok, e-mail:[email protected]
Vol . 21/2012, nr 42
77