wersja w pliku PDF

Farmakoterapia
stwardnienia rozsianego nadzieje i kontrowersje
Dagmara Mirowska-Guzel
Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej
i Klinicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
II Klinika Neurologiczna Instytutu Psychiatrii
i Neurologii
Stwardnienie rozsiane (SM)
Przewlekła, postępująca, demielinizacyjna
choroba ośrodkowego układu nerwowego
o nieznanej, prawdopodobnie
autoimmunologicznej etiologii
Autoimmunologia
versus
Neurodegeneracja
1
Przekształcenie procesu zapalnego w
neurodegeneracyjny
Etiologia
• Nadal nieznana
• Choroba prawdopodobnie rozwija się u
genetycznie predysponowanych osób
(uwarunkowania wielogenowe; obecnie zakrojone na
szeroką skalę badania wpływu występowania odmian polimorficznych
różnych genów na ryzyko wystąpienia i przebieg SM – Mirowska-Guzel i
) pod wpływem
zadziałania dodatkowego, dotąd nieznanego
czynnika:
wsp., J. Neuroimmunol. 2008, 2009, 2011
– Środowiskowego (szerokość geograficzna,
migracja?, nasłonecznienie – witamina D3),
– Infekcyjnego (wirusy!)
2
• Brak jednoznacznych czynników
prognostycznych
• Brak markerów postępu choroby
• W badaniach klinicznych:
parametry kliniczne: EDSS, liczba nowych
rzutów, postęp niesprawności
parametry rezonansowe: liczba i objętość
ognisk (ogniska wzmacniające się po
podaniu kontrastu Gd, ogniska T2)
FORMY KLINICZNE SM
Rzuty - remisje
Pierwotnie postępująca
10%
Wtórnie postępująca
Postępująca z rzutami
< 5%
3
STWARDNIENIE ROZSIANE
ROZSIANIE
W
CZASIE
I
PRZESTRZENI
CIS
Clinically Isolated Syndrome
• klinicznie izolowany zespół objawów (pierwszy
izolowany zespół objawów neurologicznych)
jest ostro lub podostro
przebiegającą/pojawiającą się w czasie grupą
objawów neurologicznych
4
RIS
Radiologically Isolated Syndrome
• Zmiany w incydentalnie wykonanym badaniu
metodą rezonansu magnetycznego (MRI) głowy
sugerujące SM u osób, u których nie stwierdza
się objawów choroby (Okuda i wsp., Neurology 2009)
• Większe ryzyko wystąpienia SM u osób, u
których stwierdzono jednoczesne występowanie
zmian patologicznych w obrębie rdzenia
szyjnego (Okuda i wsp., Neurology 2011)
Aktualnie stosowane metody terapii
• leczenie objawowe - zmniejszenie
dolegliwości towarzyszących: np. ból, wzmożone
napięcie mięśniowe, zaburzenia nastroju,
zaburzenia zwieraczy
• leczenie rzutów – glikokortykosteroidy
(Mirowska-Guzel i wsp., 2004, 2006, 2010)
• leczenie immunomodulujące interferon, octan glatirameru, natalizumab,
fingolimod
• leczenie immunosupresyjne –
np. mitoksantron, cyklofosfamid
5
INTERFERON (IFN)
• 1957 r. – Isaac i Lindenmann
• w warunkach fizjologicznych produkowany i
wydzielany przez komórki w odpowiedzi na infekcję
wirusową
• w leczeniu SM – IFN-beta:
rekombinowany IFN-beta-1b,
identyczny z naturalnym IFN-beta-1a
• mechanizm działania wielokierunkowy, nie do
końca poznany (Mirowska i wsp., J. Neurol. 2003, Dressel,
Mirowska-Guzel i wsp., Acta Neurol. Scand. 2007)
IFN - mechanizm działania
• działanie przeciwzapalne, przeciwwirusowe,
przeciwmitotyczne
• hamowanie aktywności autoreaktywnych limfocytów T
• hamowanie ekspresji cząstek antygenów HLA II
• hamowanie migracji komórek układu
immunologicznego do oun
• aktywacja cytokin o działaniu przeciwzapalnym
6
IFN - działania niepożądane
• odczyn w miejscu wstrzyknięcia (zaczerwienienie, ból,
zasinienie, martwica)
• objawy grypopodobne: uczucie znużenia, podwyższona
temperatura ciała, dreszcze, bóle mięśni i stawów
(nasilenie zwykle zmniejsza się z czasem trwania terapii)
• inne:
reakcje z nadwrażliwości (pokrzywka, reakcje anafilaktyczne)
podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych
zaburzenia w obrazie krwi
zaburzenia miesiączkowania
zaburzenia nastroju i osobowości, próby samobójcze,
splątanie i drgawki,
łysienie i niedoczynność tarczycy (rzadko w trakcie
stosowania IFN-β-1b)
IFN beta – wczesne leczenie
IFN-beta-1a:
CHAMPS (Jacobs i wsp., N. Engl. J. Med., 2000, 343, 898-904)
ETOMS (Comi i wsp., Lancet, 2001, 357, 1576-1582)
IFN-beta-1b:
BENEFIT (Kappos i wsp., Neurology, 2006, 67, 1242-1249)
Wczesne rozpoczęcie leczenia zmniejsza ryzyko wystąpienia
klinicznie pewnego SM, istotnie korzystnie wpływa na obrazy MR,
ale
opóźnienie terapii o 2 lata nie wpływa istotnie stopień
niesprawności w odległej obserwacji (Kappos i wsp., Lancet Neurol., 2009, 8,
987-997)
Podejmowanie wczesnego leczenia nadal pozostaje dyskusyjne –
brak odległego wpływu na postęp niesprawności, jakość życia (?)
7
Dlaczego rozpoczynać
wcześnie?
• rozwój choroby ogranicza możliwość kontrolowania
patologicznej reakcji immunologicznej
• opóźnienie nieodwracalnego uszkodzenia aksonów
• mniejszy odsetek chorych, u których wystąpił
kolejny rzut, wydłużenie średniego czasu do
pojawienia się kolejnego rzutu oraz zmniejszenie
ilości nowych ognisk w MR
• korelacja między nasileniem zmian w MR a
postępem choroby
Dlaczego czekać?
• leczenie bez rozpoznania („rozsianie w miejscu i
czasie”); CIS nie zawsze znaczy SM
• brak jednoznacznych czynników prognostycznych
• łagodna postać SM
• krótki czas obserwacji w dotychczasowych
badaniach klinicznych
• brak zmiany naturalnego przebiegu SM w krajach,
w których szeroko stosuje się IFN-beta
• działania niepożądane
• przeciwciała neutralizujące (ok. 38% leczonych IFN-beta-1b)
• koszty
8
Pytania i kontrowersje
• Czy leczenie rzeczywiście wpływa na
niesprawność?
• Czy leczenie poprawia jakość życia?
• Jak długo utrzymuje się efekt leczenia?
• Kiedy rozpocząć terapię?
• Jak długo stosować lek?
• Jaka jest optymalna dawka leku?
• Jak często powtarzać leczenie i czy
powtarzać?
• Jakie są odległe działania niepożądane?
Octan glatirameru
• podawany podskórnie codziennie w dawce
20 mg
• mieszanka 4 syntetycznych aminokwasów
w formie lewoskrętnej (kwas glutaminowy,
lizyna, alanina i tyrozyna w stosunku
molarnym odpowiednio: 0.14 : 0.34 : 0.43 : 0.1)
9
Octan glatirameru mechanizm działania
• mimikra antygenowa z zasadowym białkiem mieliny (MBP) - reakcje
krzyżowe z przeciwciałami monoklonalnymi i limfocytami T
skierowanymi przeciwko MBP.
• hamowanie aktywności limfocytów T swoistych dla białek mieliny
(MBP, PLP, MOG) hamowaniu łączenia lub usuwania z miejsc wiązania białek mieliny z
antygenami układu HLA (DR2, DR4 – ich udział w etiopatogenezie
SR) na powierzchni komórek prezentujących antygen
antagonistyczne działanie leku w stosunku do swoistych receptorów dla
limfocytów T – TCR
• zwiększenie aktywności populacji Th2 i produkcji cytokin (IL-4, IL-6,
IL-10, TGF-β), które hamują działanie czynników prozapalnych
wydzielanych przez limfocyty Th1 (IL-2, IL-12, IFN-γ i TNF-α) oraz
ograniczają powstawanie reakcji nadwrażliwości typu późnego
• uwalnianie czynników neurotroficznych, np. BDNF
• zwiększenie aktywności supresorowych limfocytów T (CD3+CD8+).
Octan glatirameru działania niepożądane
• u około 15% leczonych vs 3% w grupie placebo
• u 90% leczonych: odczyny w miejscu wstrzyknięcia,
przerwanie terapii z tego powodu u 2% chorych
• ból w miejscu wstrzyknięcia
• w ciągu kilku minut od podania leku mogą wystąpić objawy
ogólne, wykazujące jednak tendencję do samoograniczania:
ból w klatce piersiowej, uczucie kołatania serca i ściskania w
klatce piersiowej, duszność, nadmierna potliwość i uderzenia
gorąca z towarzyszącym lękiem trwające od pół minuty do
godziny, mijające bez pozostawienia objawów rezydualnych
• wyjątkowo reakcje alergiczne lub zmiany o charakterze
lipodystroficznym w miejscu wstrzyknięcia
10
Kogo leczyć ?
• Postać z rzutami i remisjami
• Brak dowodów na skuteczność w postaci
wtórnie postępującej i pierwotnie
postępującej
Multiple Sclerosis Consensus Group (MSTCG) J. Neurol. 2008, 255, 1449-63
Jak długo leczyć?
• Wieloletnie leczenie nie powoduje
większej liczby działań niepożądanych
• Wiele retrospektywnych obserwacji
sugeruje wieloletni korzystny efekt
leczenia, ale oparte jest to na
retrospektywnej analizie
Multiple Sclerosis Consensus Group (MSTCG) J. Neurol. 2008, 255, 1449-63
11
Jak długo leczyć?
• Kontynuować leczenie regularnie
monitorując efekt jeżeli:
- efekt wydaje się korzystny (utrzymuje się
mniejsza liczba rzutów niż przed
leczeniem, brak wyraźnego postępu
choroby
- działania niepożądane nie obniżają jakości
życia
Multiple Sclerosis Consensus Group (MSTCG) J. Neurol. 2008, 255, 1449-63
Inne leki wpływające na naturalny
przebieg choroby
MITOKSANTRON
Pochodna antracendionu, lek przeciwnowotworowy
stosowany w leczeniu opornego na terapię
hormonalną raka gruczołu krokowego i ostrej
białaczki nielimfoblastycznej u dorosłych
Hamuje aktywność limfocytów T, B i indukuje apoptozę
komórek prezentujących antygen oraz hamuje
aktywność makrofagów
12
MITOKSANTRON
(AAN 2003, 2010)
„Na podstawie badań można uznać, że mitoksantron może mieć
korzystny wpływ na postęp choroby u pacjentów z SM, u których
następuje kliniczne pogorszenie. Jednakże lek ten ma ograniczone
zastosowanie i jest potencjalnie bardzo toksyczny (12% zaburzenia
kurczliwości lewej komory, 0,8% TRAL – ostra białaczka indukowana
lekiem). Dlatego powinien być zarezerwowany dla pacjentów z
szybko postępującą chorobą doprowadzającą do dużego deficytu
neurologicznego, jeżeli próby innych terapii się nie powiodły”
„Ze względu na potencjalną toksyczność lek powinien być podawany
pod nadzorem lekarza, który ma doświadczenie w stosowaniu
chemioterapii. Dodatkowo pacjent leczony mitoksantronem musi być
poddany rutynowemu monitorowaniu czynności serca, wątroby i
nerek”
MITOKSANTRON
dawka 5 lub 12 mg/m2 powierzchni ciała
(pc) iv co 3 miesiące przez 3 lata
(alternatywnie 20 mg)
ze względu na działanie kardiotoksyczne nie
powinien być stosowany w dawce łącznej
przekraczającej 140 mg/m2 pc.
13
NATALIZUMAB
„many a beautiful theory was
killed by un ugly fact”
Tomas Huxley
NATALIZUMAB
• antagonista alfa4beta1 integryny, hamuje migrację limfocytów i
monocytów do oun
• 2 badania kliniczne (u chorych z postacią rzutową: natalizumab
vs placebo - AFFIRM, natalizumab + IFN-beta-1a vs IFN-beta1a - SENTINEL)
• redukcja rzutów o 78% w ciągu pierwszego roku i 80% nowych
ognisk w MRI
• sugestie zwolnienia postępu
14
NATALIZUMAB
• pierwsza rejestracja w USA – listopad 2004
• wycofanie leku w lutym 2005 z powodu odnotowania 3
przypadków PML (progressive multifocal leukoencephalopathy)
• nowa akceptacja FDA - 5 czerwca 2006 (w ramach
programu TOUCH) O’Connor, Expert Opin Biol Ther. 2007, 7:123-36.
• EMEA - stosowanie w monoterapii stwardnienia rozsianego
przebiegającego z rzutami u chorych, u których nie uzyskuje
się poprawy stosując standardowe leki immunomodulujące
lub, u których występuje duża aktywność choroby od początku
jej trwania
NATALIZUMAB
• stały nadzór doświadczonego specjalisty; możliwość wykonania
badania MR
• obecnie łącznie 14 przypadków PML u chorych z SM, 12 po
ponownym wprowadzeniu do obrotu (9 w Europie, 3 w USA)
• ryzyko PML 1/1000 chorych w ciągu 18 miesięcy leczenia
• Związek z czasem trwania terapii?
• Ile nowych przypadków?
• Jak rozpoznawać chorych, u których ryzyko
jest największe?
Major, New Engl. J. Med., 2009, 361, 1041-1043
15
NATALIZUMAB
• Których pacjentów leczyć natalizumabem?
• Jak długo prowadzić leczenie?
• Czy występuje efekt z odbicia po
zaprzestaniu terapii?
• Czy terapia przerywana zmniejsza ryzyko
wystąpienia PML?
Naishmith i Bourdette, Neurology, 2011, 76, 1854-1855
FINGOLIMOD
• Antagonista receptorów sfingozynowych (S1P)
zlokalizowanych na limfocytach, hamuje
migrację limfocytów z węzłów chłonnych i ich
przenikanie przez barierę krew-mózg
• Pierwszy zarejestrowany lek
immunomodulujący podawany doustnie
• FDA – rejestracja 22 września 2010 r.
• EMEA – 17 marca 2011 r.
• Roczny koszt terapii 48 tys. dolarów
16
Nowe leki
•
•
•
•
•
Mechanizmy działania
Skuteczność
Działania niepożądane (znane i nieznane)
Droga podania
Częstość stosowania
Leki stosowane doustnie
Kladrybina – faza III w RRMS i CIS
Syntetyczny analog nukleotydów purynowych,
uszkodzenie DNA, selektywny wpływ na limfocyty T i B
Lakwinimod – faza II w RRSM
Przesunięcie równowagi limfocytarnej Th1 do Th2
Teriflunomid – faza III w RRSM i CIS
Niekompetycyjny inhibitor dehydrogenazy
dihydroorotanowej istotnej dla syntezy pirymidyny,
zaburza podziały limfocytów T i B
BG00012 (dimetyl fumaranu) – faza III w RRSM
Działanie antyoksydacyjne
Multiple Sclerosis Consensus Group (MSTCG) J. Neurol. 2008, 255, 1449-63
17
Przeciwciała monoklonalne
Alemtuzumab – faza III w RRMS
Zmniejsza liczbę CD52 komórek B i T monocytów,
makrofagów i eozynofili
Daklizumab – faza II w RRMS
Zmniejsza liczb leukocytów; wiąże receptor IL2;
hamuje proliferację i aktywację limfocytów T
Rituksymab – faza III w RRMS; faza II w terapii
dodanej
Zmniejsza liczbę limfocytów CD20
Doustne i parenteralne substancje
neuroprotekcyjne
Ochorona oligodendrocytów/aksonów przed stresem
oksydacyjnym
Antyoksydanty: kwas liponowy
Ochrona zdemielinizowanych aksonów przed
uszkodzeniem
Antagoniści NMDA: riluzol
Blokery kanałów sodowych: fenytoina, lamotrygina, topiramat
Pobudzenie remielinizacji
Komórki macierzyste
Hormony: estriol
Czynniki neurotroficzne
GDNF, IGF, CNTF, neuruturina, artemina, persefina
NGF, BDNF, NT3/4
18
DALFAMPRIDYNA
• Wybiórczy antagonista kanałów potasowych,
pobudzający przewodnictwo w
zdemielinizowanych aksonach
• The mechanism by which exerts its therapeutic effect has not
been fully elucidated
• Zaakceptowany przez FDA w styczniu 2010 r.
• Stosowany w celu poprawy sprawności chodu
• Działania niepożądane: ryzyko napadów
drgawkowych (!), infekcje dróg moczowych,
rzuty choroby
PODSUMOWANIE
Obecnie stosowane leczenie ma umiarkowaną
skuteczność
Kilka nowych leków stosowanych doustnie i
parenteralnie jest bliskich wprowadzeniu na rynek
Żaden z leków o działaniu neuroprotekcyjnym nie
zostanie wprowadzony na rynek w najbliższej
przyszłości
Wprowadzenie skutecznego leczenia
neuroprotekcyjnego jest niezbędne dla pacjentów
z postępującą postacią choroby
19