pobierz

Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 2, str. 191–196
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
EWA WĄSIK-SZCZEPANEK
Mięsak mieloidalny (MM) – występowanie, charakterystyka
kliniczna
Myeloid sarcoma – occurrence, clinical characteristics
Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
Kierownik: Prof. dr hab. med. Anna Dmoszyńska
SUMMARY
Myeloid sarcoma is a localized tumor composed of immature myeloid cells in extramedullary
sites. It may occur in any part of the body. Myeloid sarcoma is generally observed as a complication of acute myeloblastic leukemia, myelodysplastic syndromes or myeloproliferative disorders.
KEY WORDS: Myeloid sarcoma – Acute myeloblastic leukemia
STRESZCZENIE
Mięsak mieloidalny jest guzem o pozaszpikowej lokalizacji, zbudowanym z niedojrzałych komórek układu mieloidalnego. MoŜe występować w kaŜdej części ciała, jako powikłanie ostrej białaczki szpikowej, zespołów mielodysplastycznych bądź innych chorób mieloproliferacyjnych.
SŁOWA KLUCZOWE: Mięsak mieloidalny – Ostra białaczka szpikowa
Mięsak mieloidalny (MM) jest zlokalizowanym pozaszpikowo guzem złoŜonym
z niedojrzałych, blastycznych komórek układu mieloidalnego, występujący najczęściej
u chorych z ostrą białaczką szpikową (1). Po raz pierwszy został opisany przez Burnsa
w 1811 r. w obrębie gruczołu łzowego (2). W 1853 r. King wprowadził termin chloroma, który pochodzi od greckiego słowa chloros (zielony), a związany jest z zielonym
zabarwieniem tkanki guza, w związku z obecnością w nim mieloperoksydazy (3).
Dock i Warthin na podstawie przeprowadzonych badań, w roku 1893 udowodnili
związek chloroma z ostrą białaczką szpikową (4). Ze względu na fakt, iŜ w ok. 30%
przypadków tkanki guza mają kolor biały, szary bądź brązowy, Rapaport w 1967 r.
zaproponował zastąpienie nazwy chloroma terminem mięsak granulocytarny (5).
W chwili obecnej wiadomo, iŜ nie we wszystkich przypadkach guzy te zbudowane są
wyłącznie z komórek układu granulocytarnego i dlatego od 2002 r. powszechnie stosowanym określeniem jest myeloid sarcoma (mięsak mieloidalny). Biorąc po uwagę
rodzaj komórek występujących w utkaniu guza oraz stopień ich dojrzałości, wyodrębniono 3 podstawowe warianty:
192 E. WĄSIK-SZCZEPANEK
• blastyczny – z dominującym udziałem mieloblastów,
• niedojrzały – z obecnością w utkaniu mieloblastów i promielocytów,
• zróŜnicowany – charakteryzujący się występowaniem promielocytów i bardziej
dojrzałych postaci szeregu granulocytarnego.
Innymi rzadziej spotykanymi wariantami morfologicznymi MM są: monoblastic
sarcoma (występujący w przebiegu ostrej białaczki monoblastycznej, z dominującym
udziałem monoblastów w utkaniu), wariant z obecnością erytroblastów lub megakariocytów (6), monocytarny, mielomonocytowy, z występowaniem wewnątrzplazmatycznych pałeczek Auera (spotykany w transformacji zespołów mielodysplastycznych).
Guzy MM osiągają róŜne, czasami duŜe rozmiary, i wtedy mogą zawierać ogniska
martwicy lub ogniska krwotoczne (7). Mięsak mieloidany najczęściej występuje
w przebiegu ostrej białaczki szpikowej (OBS), ale takŜe u chorych z kryzą blastyczną
przewlekłej białaczki szpikowej, czerwienicą, mielofibrozą i zespołami mielodysplastycznymi (8). Jest zjawiskiem rzadkim. U dzieci obserwuje się go z częstotliwością
0,7 na milion, natomiast u dorosłych 2 przypadków na milion (9). Stanowi to ok. 5%
wszystkich białaczek szpikowych dorosłych i ok. 13% u dzieci (10). Pojawienie się
MM w przebiegu OBS jest zawsze złym czynnikiem rokowniczym. Określone zostały
czynniki predysponujące do wystąpienia MM. NaleŜą do nich:
• typ M4 lub M5 wg klasyfikacji FAB,
• specyficzne aberracje genetyczne-t(8;21) lub inv(16),
• obecność na mieloblastach markerów T-komórkowych, CD13, CD14,
• wysoki poziom białych krwinek we krwi obwodowej (11).
Translokacja t(8;21) spotykana jest w ok. 7% wszystkich chorych z OBS i ok. 18%
z typem M2 (12). Stanowi zazwyczaj korzystny czynnik rokowniczy. JednakŜe jednoczesne występowanie MM znacznie pogarsza rokowanie, znacząco obniŜając szansę na
uzyskanie całkowitej remisji i skracając czas całkowitego przeŜycia (13). Po raz pierwszy koincydencję t(8; 21) i MM u chorych z ostrą białaczką szpikową opisał w 7 spośród
30 leczonych przez siebie przypadków Swirsky i wsp. Guzy zlokalizowane były w obrębie gruczołu piersiowego, oczodołu i piersiowego odcinka rdzenia kręgowego (14).
Czynnikiem usposabiającym do wystąpienia MM u chorych z ostrą białaczką szpikową
i t(8;21) jest koekspresja na komórkach białaczkowych CD56 (15). CD56 naleŜy do
immunoglobulinowej nadrodziny cząsteczek adhezyjnych NCAM (neural cell-adhesion
molecules). Stanowią one swoiste receptory ułatwiające komórkom nowotworowym
rozwój w „szczególnych” miejscach i powstawanie przerzutów. NCAM obecny jest
w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym, mięśniach na komórkach NK (16).
Dokonano równieŜ klasyfikacji, wyróŜniającej cztery typy kliniczne:
• choroba pierwotna- występowanie mięsaka mieloidalnego jako zmiany wyprzedzającej pojawienie się ostrej białaczki szpikowej,
• mięsak mieloidalny jako izolowany nawrót ostrej białaczki szpikowej,
• nowe, izolowane ognisko mięsaka mieloidalnego, które pojawia się podczas remisji
choroby w szpiku kostnym i w okresie co najmniej 30 dni nie ma nawrotu białaczki
w szpiku,
Mięsak mieloidalny
193
• ognisko mięsaka mieloidalnego występujące jednocześnie z nawrotem białaczki
w szpiku (11).
MM najczęściej przebiega asymptomatycznie. MoŜe jednak dawać czasami objawy
uciskowe, związane z określoną lokalizacją. Praktycznie moŜe wystąpić w kaŜdym
miejscu ciała: tkankach miękkich, kościach, narządach rodnych, skórze, w węzłach
chłonnych, jamie ustnej, przewodzie pokarmowym, nerkach, płucach, ośrodkowym
układzie nerwowym. W przypadku kobiet, stosunkowo częstą lokalizacją MM są jajniki i gruczoł piersiowy. Opisano kilka przypadków zajęcia macicy, pochwy i sromu
(17). Jakkolwiek jest to sytuacja raczej rzadka, rozpoznanie MM naleŜy brać pod uwagę w przypadku kobiet, u których w wywiadzie stwierdza się nowotwory pochodzenia
mieloidalnego lub zespół mielodysplastyczny, a występują przedłuŜające się krwawienia miesięczne i postemenopauzalne. Ok. 6,5% wszystkich przypadków MM dotyczy
przewodu pokarmowego, a przede wszystkim jelita krętego. Najczęściej zgłaszaną
dolegliwością są zazwyczaj utrzymujące się przez dłuŜszy czas bóle, związane z jego
obstrukcją. W innych przypadkach moŜemy stwierdzić róŜnego stopnia niedokrwistość, krwawienia lub perforacje (18). Zajęcie płuc przybiera róŜne formy. MoŜe to
być śródmiąŜszowe zapalenie płuc (19), guzki w obrębie tkanki płucnej (20), masa
nowotworowa zlokalizowana w przednim śródpiersiu (21) lub naciek ścian oskrzeli,
wymagające róŜnicowania z amyloidozą bądź przerzutami nowotworowymi (22).
Zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym mają charakter guzów wewnątrz- lub
zewnątrzczaszkowych. MM zlokalizowany śródczaszkowo powstaje z hematopoetycznych tkanek kości czaszki. Następnie komórki nowotworowe przechodzą przez kanały
Haversiana podokostnowo, przez oponę twardą i przydankę okołoŜylną do przestrzeni
podpajęczynowej. W dalszej kolejności mogą naciekać tkankę mózgową formując guz
(23). Sugeruje się, iŜ w pewnych przypadkach, wystąpienie wcześniejszego urazu moŜe usposabiać do powstania MM (24). Do rzadkich lokalizacji naleŜy opisywane przez
Kara i wsp. ognisko w sercu jako wyraz nawrotu ostrej białaczki szpikowej po autologicznym przeszczepieniu szpiku (25). Na uwagę zasługuje równieŜ przypadek jednoczesnego występowania MM i szpiczaka plazmocytowego (26). Mięsak mieloidalny
stwarza często trudności diagnostyczne, a dotyczy to zwłaszcza przypadków bez manifestacji białaczkowej we krwi obwodowej. Jedna z przeprowadzonych analiz wskazywała na zaledwie ok. 44% skuteczność prawidłowego rozpoznania MM, w chwili wystąpienia guza. Do najczęstszych, mylnie stawianych rozpoznań naleŜy chłoniak rozlany z duŜych komórek B, chłoniak Burkita, rak drobnokomórkowy, mięsak Ewinga
(27). Ostateczna diagnoza powinna być stawiana na podstawie badań immunohistochemicznych. Do podstawowych naleŜy ocena aktywności MPO (wariant mieloblastyczy) i lizozymu (wariant monoblastyczny). Wysoka ekspresja CD15 jest charakterystyczna dla postaci złoŜonych głównie z dojrzałych granulocytów, podczas
gdy ekspresja CD68/PGM1 dla wariantu monocytowego. Na megakarioblastach w utkaniu guza MM często stwierdza się obecność czynnika VIII, CD61 i CD31, podczas
gdy dla erytroblastów typowa jest ekspresja Glycoproteiny C. W róŜnym odsetku
niezróŜnicowanych komórek blastycznych pojawiają się CD13, CD33, CD34,
CD117(c-Kit) lub CD99 (28). Niekiedy obserwuje się aberrantną ekspresję markerów
194 E. WĄSIK-SZCZEPANEK
B, T i NK-komórkowych oraz CD30 (29). Do podstawowego panelu przeciwciał, słuŜącego do określenia głównych typów MM, zalicza się przeciwciała anty-MPO, CD68,
CD34, Lizozym (30).
Wiedza dotycząca MM opiera się głównie w chwili obecnej na opisach pojedynczych przypadków. Brak jest prospektywnych badań obejmujących duŜe grupy chorych. Jedną z największych, bo dotyczącą 92 przypadków, przedstawił w swej pracy
Pileri i wsp. Celem badań było określenie częstości występowania aberracji genetycznych oraz ich ewentualnych korelacji z fenotypem komórek nowotworowych, przebiegiem klinicznym. Stosując technikę FISH, zaburzenia genetyczne stwierdzono
w 54,3% przypadków. Nie wykazano znamiennej statystycznie zaleŜności pomiędzy
nimi a wiekiem i płcią badanych chorych, typem histologicznym guza, rodzajem towarzyszącej mieloproliferacji, przebiegiem klinicznym i reakcją na zastosowane leczenie. Częstotliwość występowania t(8;21) była znacznie mniejsza, w porównaniu z innymi doniesieniami, towarzyszyła ona najczęściej przypadkom jednoczesnego występowania MM i AML w obrębie oczodołu. Do innych zaburzeń genetycznych częściej
spotykanych w badanej grupie naleŜały: rearanŜacja MLL (mixed lineage leukemia),
monosomia 7, trisomia 8, inv16, natomiast okazjonalnie stwierdzono monosomię
16/16q- w połączeniu z del 20q i monosomię 5/del 5q. Dokonano równieŜ ciekawych
obserwacji dotyczących co prawda pojedynczych przypadków, lecz być moŜe będących wstępem do dalszych badań. U jednego chorego z MM jądra, na komórkach nowotworowych, obok markerów hematopoetycznych stwierdzono ekspresję cytokeratyny. Istotnym jest fakt, iŜ obecna była ona równieŜ na komórkach raka embrionalnego
przeciwległego jądra, tego samego chorego, dziesięć lat wcześniej. Zastanawiano się,
czy ekspresja cytokeratyny na komórkach jest jedynie wyrazem aberrantnego fenotypu
komórek MM, czy jest swoistym łącznikiem pomiędzy dwoma procesami nowotworowymi. U 4 chorych (3 z lokalizacją MM w jelicie 1 w obrębie węzłów chłonnych)
zauwaŜono w obrębie populacji komórek mieloidalnych, ogniska „plazmocytoidowego” róŜnicowania monocytów. Pomimo odrębnego fenotypu, występowanie tej samej
aberracji genetycznej w 2 przypadkach o lokalizacji jelitowej (inv 16), moŜe sugerować wywodzenie się komórek z tego samego klonu (31). W kilku przypadkach pierwotnych guzów jelita opisywanych przez Karlin i wsp. oraz Fujieda i wsp. stwierdzono
fuzyjny gen CBF?/MYH11 w szpiku lub w komórkach krwi obwodowej, którego
obecność stanowiła bardzo wczesny wskaźnik moŜliwego nawrotu choroby, bez moŜliwości jego wykrycia innymi metodami (32, 33).
W chwili obecnej brak jest jednolitego programu leczenia, jednakŜe panuje zgodność, iŜ najwłaściwszym sposobem postępowania jest intensywna chemioterapia jaką
stosujemy w przypadku ostrej białaczki szpikowej. Jako leczenie wspomagające zaleca
się równieŜ radioterapię i leczenie chirurgiczne. Szansę na uzyskanie najlepszych efektów i wydłuŜenie czasu przeŜycia stwarzają jednak najprawdopodobniej przeszczepy
szpiku. Dowodzą tego dane wykazujące znacznie dłuŜsze przeŜycie chorych poddanych procedurze Auto/AlloBMT, u których okres całkowitego przeŜycia wynoszący 48
miesięcy osiągnęło 76% badanych vs 0% w grupie leczonych konwencjonalną chemioterapią (31). Tsimberidou i wsp. analizując grupę 16 chorych z MM wykazali niŜszy
Mięsak mieloidalny
195
odsetek całkowitych remisji i krótszy czas całkowitego przeŜycia w przypadku obecności aberracji genetycznych (34). Alternatywną formą leczenia, znajdującą się jednak
w sferze działań eksperymentalnych, jest propozycja zastosowania gemtuzumabu (rekombinowanego, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego, anty CD33). Owonikoko i wsp. zastosowali go z powodzeniem w terapii mnogich ognisk MM zlokalizowanych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, nerwów obwodowych, języka,
ściany klatki piersiowej i brzucha. Ten rodzaj leczenia był uzasadniony występowaniem rozsianych zmian chorobowych, a takŜe faktem, iŜ chory ten poddawany był
uprzednio bardzo agresywnym formom leczenia, które w zaistniałej sytuacji mogłyby
stanowić zagroŜenie Ŝycia dla chorego (chemioterapia indukująca, dwukrotny przeszczep allogeniczny szpiku) (35).
PIŚMIENNICTWO
1. Krause JR. Granulocytic sarkoma preceding acute leukemia: A raport of six casus. Cancer 1979;
44: 1017-1021.
2. Burns A. Observations of surgical anatomy, in Head and Neck. London, England, Royce, 1811,
p. 364.
3. King A. Case of chloroma. Monthly J Med 1853; 17: 17.
4. Dock G, Warthin AS. A new case of chloroma with leukemia. Trans Assoc Am Phys 1904; 19:
64 p. 115.
5. Rappaport H. Tumors of the hematopoietic system, in Atlas of tumor Pathology, Section III,
Fascicle 8. Armed Forces Institute of Pathology, Washington DC. 1967; 241-247.
6. Brunning RD, Bennett J, Matutes E et al. Acute myeloid leukemia not otherwise categorized In
Jaffe ES, Harris NL, Stein H and Vardiman JW(eds). WHO Classification of Tumours; Pathology and
Genetocs of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press. Lyon 2001; 104-105.
7. Dock G. Chloroma and its relationship to leukemia. Am J Med Sci 1983; 106:152-160.
8. Baer MR. Management of unusual presentations of acute leukemia. Hematology/Oncology clinics of North America 7 1993; 1: 279-280.
9. Hutchison RE, Kurec AS, Davey FR. Granulocytic sarcoma. Clinics in Laboratory Medicine
1990; 10: 889-901.
10. Menasce LP, Banjeree SS, Becket E, et al. Extra-medullary myeloid tumour (granulocytic sarcoma) is often misdiagnosed: a study of 26 cases. Histopathology 1999; 34: 391-398.
11. Byrd JC, Edenfield JW, Shields DJ, et al. Extramedullary myeloid tumours in acute nonlymphocytic leukaemia: A clinical review. J Clin Oncol 1995; 13: 1800-1816.
12. Hagemeijer A, Garson OM, Kondo K. Fourth International Workshop on Chromosomes in leukemia 1982: Translocation (8;21)(q22;q22) in acute nonlymphocytic leukemia. Cancer Genet Cytogenet
1984; 11: 284-287.
13. Byrd JC, Weiss RB, Arthur DC, et al. Extramedullary leukemia adversely affects hematologic
complete remission rate and overall survival in patients with t(8; 21)(q22; q22): result from Cancer and
Leukemia Group B 8461. J Clin Oncol 1997; 15: 466-475.
14. Swirsky DM, Li YS, Matthews JG, et al. 8;21 translocation in acute granulocytic leukaemia: cytological, cytochemical and clinical features. Br J Haematol 1984; 56: 199-213.
15. Krishnan K, Ross CW, Adams PT, et al. Neural cell-adhesion molecule (CD56)-positive, t(8;21)
acute myeloid leukemia (AML, M-2) and granulocytic sarcoma. Ann Hematol 1994; 69: 321-23.
16. Cunningham BA, Hemperly JJ, Murray BA, et al. Neural cell adhesion molecule; structure, immunoglobulin-like domains, cell surface modulation, and alternative RNA splicing. Science 1987; 236:
799-806.
196 E. WĄSIK-SZCZEPANEK
17. Yamauchi K, Yasuda M. Comparison in treatments of nonleukemic granulocytic sarcoma: report
of two cases and review of 72 cases in the literature. Cancer 2002; 94: 1739-1746.
18. Corpechot C, Lemann M, Brocheriou I, et al. Granulocytic sarcoma of the jejunum: a rare cause
of small bowel obstruction. American Journal of Gastroenterology 1998; 93: 2586-2588.
19. Kottaridis PD, Ketley N, Peggs K, et al. An unusual case of intrapulmonary granulocytic sarcoma presenting as interstinial pneumonitis following allogeneic bone marrow transplantation for acute
myeloid leukemia and responding to donor lymphocyte infusion. Bone Marrow Transplant 1999; 24: 807809.
20. Callahan M, Wall S, Askin F, et al. Granulocytic sarcoma presenting as pulmonary nodules and
lymphadenopathy. Cancer 1987; 60: 1902-904.
21. Tobac A, Hasbrouck DJ, Blaustein J et al. Granulocytic sarcoma of the anterior mediastinum.
Am J Med Sci 1985; 290/5: 206-208.
22. Wong KF, Chan JK, Chan JC. Acute myeloid leukemia presenting as granulocytic sarcoma of
the lung. Am J Hematol 1993; 43/1: 77-78.
23. Price RA, Johnson WW. The central nervous system in childhood leukemia. I. The arachnoid.
Cancer 1973; 31: 520-533.
24. Nishimura S, Kyuma Y, Kamijo A, et al. Isolated Recurrence of Granulocytic Sarcoma Manifesting as Extra- and Intracranial Masses. Case Report. Neurol Med Chir 2004; 44: 311-316.
25. Kara IO, Sahin B, Paydas S, et al. Granulocytic sarcoma of the heart: Extramedullary relapse of
acute myeloblastic leukemia after allogeneic stem cell transplantation successfully treated by chemotherapy alone. Leukemia and Lymphoma 2005; 46: 1081-1084.
26. Concomitant myeloid sarcoma and plasma cell myeloma-case report of hitherto undescribed association of two neoplasm. Pol Merkur Lek 2007; 23: 120-123.
27. Neimann RS, Barcos M, Berard C, et al. Granulocytic sarcoma: a clinicopathologic study of 61
biopsied cases. Cancer 1981; 48: 1426-1437.
28. Zhang PJ, Barcos M, Stewart CC, et al. Immunoreactivity of MIC2 (CD99) in acute myelogenous leukemia and related disease. Mod Pathol 2000; 13: 452-458.
29. Hirose Y, Masaki Y, Shimoyama K, et al. Granulocytic sarcoma of megakaryoblastic differentiation in the lymph nodes terminating as acute megakaryoblastic leukemia in a case of chronic idiopathic
myelofibrosis persisting for 16 years. Eur J Haematol 2001; 67: 194-198.
30. Chang CC, Eshoa C, Kampalath B, et al. Immunophenotypic profile of myeloid cells in granulocytic sarcoma by immunohistochemistry. Correlation with blast differentiation in bone marrow. Am J Clin
Pathol 2000; 114: 807-811.
31. Pileri SA, Ascani S, Cox MC, et al. Myeloid sarcoma: clinico-pathologic, phenotypic and cytogenetic analysis of 92 adult patients. Leukemia 2007; 21: 340-350.
32. Karlin L, Itti E, Pautas C, et al. Pet-Imaging as usefull tool for early detection of the relaps site
in the management of primary myeloid sarcoma. Haematologica 2006; 91: 148-149.
33. Fujieda A, Nishii K, Tamaru T, et al. Granulocytic sarkoma of mesentery in acute myeloid leukemia with CBFB/MYH11 fusion gene but not inv(16) chromosome: Case report and review of literature.
Leuk Res 2006; 30: 1053-1057.
34. Tsimberidou AM, Kantarjian HM, Estey E et al. Outcome in patients with nonleukemic granulocytic sarcoma treated with chemotherapy with or without radiotherapy. Leukemia 2003; 17: 1100-1103.
35. Owonikoko T, Agha M, Balassanian R, et al. Gemtuzumab therapy for isolated extramedullary
AML relapse following allogeneic stem-cell transplant. Oncology 2007; 4: 491-495.
Praca wpłynęła do Redakcji 06.03.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 31.03.2008 r.
Adres Autorów:
Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku
Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
20-081 Lublin, ul. Staszica 11