pobierz

Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 2, str. 131–138
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
MARIA CIOCH
Kliniczne znaczenie zmian w ekspresji genów oraz ich mutacji
u chorych na ostre białaczki szpikowe z prawidłowym kariotypem
The clinical significance of gene expression changes and gene mutations in patients with acute myeloid leukemias with normal karyotype
Katedra i Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego
w Lublinie
Kierownik Katedry i Kliniki: Prof. dr hab. med. Anna Dmoszyńska
STRESZCZENIE
Aberracje chromosomowe są najwaŜniejszymi czynnikami prognostycznymi u chorych na ostre
białaczki szpikowe (AML). JednakŜe w 40–45% przypadków AML nie wykrywa się Ŝadnych
nieprawidłowości chromosomowych (kariotyp prawidłowy). Liczne zmiany molekularne (mutacje genowe, zmiany w ekspresji genów), w tym dotyczące genów: FLT3, NPM1, MLL, CEBPA,
BAALC, ERG i WT1 pozwoliły na wykrycie heterogenności tego typu białaczki z róŜnicami odnoszącymi się do prognozy.
SŁOWA KLUCZOWE: Ostra białaczka szpikowa – Prawidłowy kariotyp – Ekspresja genu – Mutacje genowe
SUMMARY
Chromosomal aberrations are the most important factors predicting outcome in patients in acute
myeloid leukemia (AML). However in 40-45% of AML there are no chromosome abnormalities
(normal karyotype). Multiple molecular alterations (gene mutations, changes in gene expression),
including following genes: FLT3, NPM1, MLL, CEBPA, BAALC, ERG and WT1 have revealed a
heterogeneity this type of AML with a sgnificant influence on prognosis.
KEY WORDS: Acute myeloid leukemia – Normal karyotype – Gene expression – Gene mutations
Rozwój ostrej białaczki szpikowej (Acute Myeloid Leukemia – AML) związany
jest z nagromadzeniem nabytych nieprawidłowości genetycznych oraz zmian epigenetycznych w hematopoetycznych komórkach macierzystych, co prowadzi do zaburzenia
mechanizmów proliferacji i róŜnicowania komórek. Średnio u 55% chorych na AML
(od 53 do 60%) wykrywa się róŜnego typu aberracje chromosomowe, które mogą mieć
charakter strukturalny lub liczbowy. Wśród opisanych dotąd ok. 200 róŜnych typów
aberracji są: wymienne translokacje, inwersje, insercje, delecje, translokacje niezrównowaŜone, izochromosomy, izodwucentryczne chromosomy, izolowane trisomie lub
monosomie (20, 29).
132 M. Cioch
Analizując wyniki badań cytogenetycznych w AML zwrócono uwagę na korelację
między pewnymi nieprawidłowościami genetycznymi a obrazem morfologicznym
i klinicznym białaczki. Znalazło to swój wyraz w klasyfikacji ostrych białaczek szpikowych opracowanej przez Komitet Naukowy przy WHO w roku 2001 (22, 42).
W klasyfikacji tej wyróŜniono grupę ostrych białaczek szpikowych z określonymi
zmianami genetycznymi. Znalazły się w niej: ostra białaczka szpikowa
z t(8;21)(q22;q22)(AML1/ETO), ostra białaczka szpikowa z nieprawidłową eozynofilią
w szpiku i inv(16)(p13;q22) lub t(16;16)(p13;q22)(CBFβ/MYH11), ostra białaczka
promielocytowa z t(15;17)(q22;q21)(PML/RARα) i jej warianty, oraz ostra białaczka szpikowa z nieprawidłowościami 11q23 (MLL). W nowej klasyfikacji WHO,
która będzie opublikowana w połowie roku 2008 znajdą się takŜe białaczki z innymi
typami aberracji chromosomowych: t(9;11)(p22;q23) (MLLT3/MLL), inv(3)/t(3;3)
(RPN1/EVI1), t(1;22)(p13;q13)(q21;q26) (RBM15/MKL1) i t(6;9)(p23;q34)
(DEK/NUP214) (7, 19, 33, 35). Znaczenie prognostyczne wyŜej wymienionych aberracji a takŜe innych, stosunkowo często wykrywanych, ustalone przez badania grup:
MRC, CALGB i SWOG/ECOG przedstawia tabela 1 (6, 17, 37).
Tabela 1. Cytogenetyczne grupy rokownicze w AML (badania MRC, CALGB i SWOG/ECOG)
Table 1. Cytogenetic prognostic groups in AML (MRC, CALGB i SWOG/ECOG studies)
Grupa rokownicza
Rokowanie korzystne
Nieprawidłowości chromosomowe
t(8;21)(q22;q22); inv(16)(p13;q22); t(16;16)(p13;q22);
t(15;17)(q22;q12-21)
Rokowanie pośrednie
-Y; izolowane: +8, +11, +13, +21; del(7q); del(9q); del(11q); del(20q);
t(9;11)(p22;q23); kariotyp prawidłowy
Rokowanie niekorzystne
-5; -7; inv(3)(q21:q26); t(3;3)(q21;q26); del(5q), t(6;9)(p23;q34),
t(6;11)(q27;q23); t(11;19)(q23;p13.1); złoŜone zmiany w kariotypie
U około 40 do 45% chorych na AML nie wykrywa się Ŝadnych zmian w kariotypie
(6, 31). Prawidłowy kariotyp rozpoznaje się po rygorystycznej ocenie co najmniej 20
metafaz komórek szpiku. W wielu kompleksowych analizach prognostycznej wartości
zmian genetycznych w AML wykazano, Ŝe brak zmian w kariotypie jest czynnikiem
o pośrednim znaczeniu rokowniczym, a 5-letnie przeŜycie osiąga od 24 do 42% chorych (15, 31, 38). Pozostaje pytanie, dlaczego mimo korzystnych zmian genetycznych
w ok. 60% przypadków tego typu białaczki notuje się niepowodzenie, w jaki sposób
moŜna przewidzieć niepomyślny przebieg choroby i jak temu zapobiec. Ostatnio
w obrębie AML z prawidłowym kariotypem wykryto wiele submikroskopowych zmian
genetycznych i dzięki temu okazało się, Ŝe białaczka ta jest heterogenna. Najistotniejsze znaczenie posiadają obecnie zmiany dotyczące następujących genów: FLT3,
NPM1, CEBPA, MLL, BAALC, ERG, MN1 i WT1. Nieprawidłowości prowadzące do
zaburzenia fizjologicznej funkcji tych genów to: rearanŜacje, mutacje i hiperekspresja.
Mają one wartość prognostyczną, mogą być pomocne w wykrywaniu minimalnej choroby resztkowej i stanowić cel nowoczesnej terapii. Pełna identyfikacja profilu ekspresji genów w AML jest trudna i kosztowna. SłuŜą temu nowoczesne techniki mikroma-
Kliniczne znaczenie zmian w ekspresji genów oraz ich mutacji
133
cierzy (5, 26). Zmiany molekularne, które wykrywane są w AML o prawidłowym kariotypie i mają znaczenie rokownicze wymieniono w tabeli 2.
Tabela 2. Zmiany molekularne w AML z prawidłowym kariotypem i ich wpływ na rokowanie
(Mrózek 2005, Metzeler 2008, modyfikacja własna)
Table 2. Molecular alterations in AML with a normal karyotype and their effect on prognosis
Zmiana genetyczna
FLT3 ITD
NPM1 – mutacja w eksonie 12
CEBPA – mutacje C i N-końca
MLLPTD
BAALC – zwiększona ekspresja
ERG – zwiększona ekspresja
MN1 – zwiększona ekspresja
WT1 – zwiększona ekspresja
Częstość występowania
w AML
z prawidłowym kariotypem
35%
45% – 65%
15% – 19%
8% – 11%
nieokreślona
nieokreślona
nieokreślona
nieokreślona
Znaczenie rokownicze
niekorzystne (wpływ na EFS i OS)
korzystne (wpływ na CR, EFS, OS)
korzystne (wpływ na EFS i OS)
niekorzystne (wpływ na EFS)
niekorzystne (wpływ na CR, EFS i OS)
niekorzystne (wpływ na CR, EFS i OS)
niekorzystne (wpływ na EFS i OS)
niekorzystne (wpływ na EFS i OS)
FLT3 (fms-like tyrosine kinase 3) naleŜy do klasy III receptorów dla kinaz tyrozynowych (RTK), obok receptorów dla PDGF, CSF1 i KIT ligand (16). Poprzez swój
ligand (FLT3L) odgrywa istotną rolę w proliferacji i róŜnicowaniu progenitorowych
komórek hematopoetycznych a takŜe w patogenezie AML. Locus dla genu FLT3 występuje w 13q12 (29). Receptor FLT3 składa się z 3 domen: zewnątrzkomórkowej,
przezbłonowej TM (Transmemebrane), wiąŜącej ligand i zbudowanej z 5 immunoglobulino-podobnych jednostek, okołobłonowej JM (Juxtamembrane), oraz z wewnątrzkomórkowej domeny dla kinazy tyrozynowej (Tyrosine Kinase Domain: FLT3-TKD),
przeciętej na pół przez specjalne hydrofilne wcięcie (25). Mutacja dotycząca genu
FLT3 występuje u 30–35% chorych na AML i prezentuje najczęstszy typ zmiany genetycznej w AML (38). Jedną z form mutacji jest FLT3-Lenght Mutation (FLT3-LM),
która jest heterogenna i moŜe mieć postać insercji, delecji i tzw. wewnątrztandemowej
duplikacji (Internal Tandem Duplication; FLT3-ITD).W cyklu wielu prac wykazano,
Ŝe mutacja FLT3-ITD występuje najczęściej u chorych na AML z prawidłowym kariotypem lub z t(15;17), pogarszając prognozę w tych generalnie dobrze rokujących typach, natomiast FLT3-LM rzadko jest wykrywana w AML ze złoŜonymi zmianami
w kariotypie, a takŜe w białaczkach CBF (CBF/MYH11 i AML/ETO). We wszystkich
grupach cytogenetycznych obecność FLT3-LM, w tym FLT3-ITD reprezentuje negatywny czynnik prognostyczny dla przeŜycia wolnego od choroby i całkowitego przeŜycia (9, 27, 29, 38). Wykazano takŜe, Ŝe utrata/delecja alleli dla FLT3-WT (Wild Type) jest dodatkowym czynnikiem negatywnym rokowniczo dla białaczek FLT3-LMdodatnich. Nie wykazano dotąd znaczenia prognostycznego mutacji FLT3-TKD, wykrywanej w 7–8% wszystkich przypadków AML (23, 29, 34, 38, 41, 43).
Mutacja genu dla nukleofozminy 1 (NPM1) wykrywana jest u ok. 35% chorych na
pierwotną AML, w ostrej białaczce szpikowej z prawidłowym kariotypem występuje z
częstością 62% (14). Locus dla genu NPM1 występuje w 5q35. Fizjologiczna rola
134 M. Cioch
NPM1 jest złoŜona, ale generalnie polega na regulacji integralności DNA i hamowaniu
proliferacji przez interakcję z p19ARF. Badania na modelu zwierzęcym jednoznacznie
ustaliły, Ŝe NPM ma istotny wpływ na przebieg rozwoju embrionalnego i stabilność
materiału genetycznego (18). Najczęstszym typem mutacji NPM1 jest duplikacja
obejmująca 4 pary zasad: 956dupTCTG w eksonie 12 (typ A) (30). AML z prawidłowym kariotypem i mutacją NPM1 występuje znamiennie częściej u kobiet i charakteryzuje się duŜą liczbą krwinek białych, stosunkowo duŜą liczbą płytek i małą lub brakiem ekspresji CD34 (4, 40). Thiede i wsp. przedstawili dowody, Ŝe mutacje NPM1
zwykle wyprzedzają pojawienie się mutacji FLT3-ITD, co pozwala wysunąć sugestię,
Ŝe mają one pierwotne znaczenie dla leukemogenezy (40). W badaniach klinicznych
wykazano korzystny wpływ mutacji NPM1 na moŜliwość uzyskania całkowitej remisji
(CR), czas jej trwania i całkowity czas przeŜycia (OS). Nie dotyczy to jednak sytuacji,
kiedy współistnieją one z FLT3-ITD (10, 36, 40). Ostatnio opublikowane badania Faliniego i wsp. (13) wykazały, Ŝe mutacja NPM1 zasadniczo nie występuje w białaczkach
z określonymi zmianami cytogenetycznymi, stąd propozycja aby AML z mutacją
NPM1 wyodrębnić jak niezaleŜną jednostkę w nowej klasyfikacji WHO ostrych białaczek szpikowych.
Gen CEBPA (CCAAT/enhancer binding protein α), zlokalizowany w 19q13.1 koduje białko, które naleŜy do rodziny bZIP (basic region Leucine Zipper) i ma właściwości czynnika transkrypcyjnego, odgrywającego istotną rolę w granulopoezie (29).
Mutacje CEBPA wykrywane są u 7 do 15% chorych na AML, głównie z prawidłowym
kariotypem i typie M1 i M2 (30, 38). Wykryto 2 główne kategorie mutacji: dotyczące
końca C i manifestujące się zmianami w domenie bZIP i dotyczące końca N, skutkujące powstaniem izoform z wypadnięciem głównej funkcji genu. W tej grupie pacjentów
wykazano znamiennie dłuŜszy czas trwania remisji i całkowitego przeŜycia w porównaniu z chorymi z CEBPA-WT (Wild-Type, niezmutowany), co czyni mutację CEBPA
dobrym czynnikiem rokowniczym (24).
Mutacja genu MLL (Myeloid Lymphoid Leukemia, locus 11q23) ma najczęściej
charakter częściowej duplikacji tandemowej (Partial Tandem Duplication – PTD).
MLL-PTD występuje u 8-11% chorych na AML z prawidłowym kariotypem. Przedstawiono hipotezę, Ŝe MLL-PTD indukuje utratę MLL-WT i determinuje niekorzystny
przebieg AML, tj. krótszy czas trwania CR (11, 29, 38).
Gen BAALC (Brain and Acute Leukemia Cytoplasmatic), zlokalizowany w regionie 8q22.3 koduje białko, które nie wykazuje homologii do Ŝadnego znanego białka
lub funkcjonalnej domeny. Szczególnie silną ekspresję tego genu wykazuje tkanka
neuroektodermalna i komórki prekursorowe hematopoezy. Nie stwierdza się ekspresji
w dojrzałych komórkach szpiku i komórkach jednojądrzastych krwi. Wykazano, Ŝe
duŜa ekspresja mRNA BAALC w krąŜących blastach ostrej białaczki szpikowej jest
niezaleŜnym niekorzystnym czynnikiem rokowniczym (krótszy EFS i OS) u chorych
na AML poniŜej 60 roku Ŝycia z prawidłowym kariotypem, bez mutacji FLT3-ITD i
CEBPA (1, 2, 32).
Gen ERG (ETS-Related Gene), zlokalizowany w 21q22 koduje czynnik transkrypcyjny biorący udział w regulacji proliferacji komórkowej, róŜnicowaniu i apoptozie.
Kliniczne znaczenie zmian w ekspresji genów oraz ich mutacji
135
Wykazano, Ŝe zwiększona ekspresja tego genu występuje w AML, charakteryzującej
się niekorzystnymi zmianami cytogenetycznymi, ale moŜe takŜe towarzyszyć AML
z prawidłowym kariotypem. Marcucci i wsp. (26) wykazali, Ŝe duŜa ekspresja ERG
determinuje mniejszy odsetek CR, krótszy czas jej trwania i krótszy czas całkowitego
przeŜycia u chorych na AML bez zmian cytogenetycznych. Autorzy ci wykazali takŜe
współdziałanie między ERG i BAALC. Zwiększona ekspresja ERG wiąŜe się z gorszym
rokowaniem tylko przy małej ekspresji BAALC.
Gen MN1 (Meningioma 1) został zidentyfikowany jako partner fuzji z genem TEL
w białaczce z t(12;22). Okazało się wkrótce, Ŝe zwiększona ekspresja tego genu moŜe
wystąpić w AML z prawidłowym kariotypem. Analiza przebiegu klinicznego tej białaczki u młodych chorych wykazała skrócenie EFS i OS (5, 21). Zwrócono takŜe uwagę na fakt częstego występowania hiperekspresji MN1 w dobrze rokującej białaczce
FLT3ITD-/NPM1mut+ (5). Znaczenie tego zjawiska moŜna będzie ocenić po przeprowadzeniu badań u większej liczby chorych na AML z prawidłowym kariotypem.
Znaczenie kliniczne w AML z prawidłowym kariotypem posiada takŜe gen WT1
(Wilm’s Tumor 1). Badania Barragana i wsp. (3) wykazały niekorzystny wpływ hiperekspresji WT1 na EFS i OS.
Inne geny, których zmiany o negatywnym znaczeniu prognostycznym wykazano
zarówno w cytogenetycznych typach dobrze jak i źle rokujących a których badanie
moŜe mieć wartość w AML z prawidłowym kariotypem to: EVI1, c-KIT, NRAS,
KRAS i BCRP (8, 30).
Określenie ekspresji genów w AML z prawidłowym kariotypem nie tylko pozwala
określić prognozę ale takŜe wpłynąć na wybór optymalnego leczenia, przede wszystkim na kwalifikację do transplantacji komórek hematopoetycznych. Pojawiły się takŜe
doniesienia o skuteczności róŜnego typu terapii celowanej, stosowanej w określonych
zmianach ekspresji genów i ich mutacjach. Przykładem mogą być inhibitory FLT3,
modulatory MDR, inhibitory kinazy tyrozynowej, tipifarnib, czy tretynoina w białaczce FLT3ITD-/NPM1mut+ (12, 39).
PIŚMIENNICTWO
1. Baldus CD, Tanner SM, Ruppert AS, Whitman SP, Archer KJ, Marcucci G, Caliguri MA, Carroll AJ, Vardiman JW, Powell BL, Allen SL, Moore JO, Larson RA, Kolitz JE, de la Chapelle A, Bloomfield CD. BAALC expression predicts clinical outcome of de novo acute myeloid leukemia patients with
normal cytogenetics: a Cancer and Leukemia Group B Study, Blood 2003; 102: 1613-1618.
2. Baldus CD, Thiede C, Bloomfield CD, Thiel E, Ehninger G. High BAALC expression as an independent adverse risk factor in 309 patients with acute myeloid leukemia (AML) and normal cytogenetics: results of the SHG’96 study. Blood 2004; 104: 554a.
3. Barragan E, Cervera J, Bolufer P, Ballester S, Martin G, Fernandez P, Collado R, Sayas MJ,
Sanz MA. Prognostic implications of Wilm’s tumor gene (WT1) expression in patients with de novo acute
myeloid leukemia. Haematologica 2004; 89: 926-933.
4. Boissel N, Renneville A, Biggio V, Philippe N, Thomas X, Cayuela JM, Terre C, Tigaud I,
Castaigne S, Raffoux E, De Botton S, Fenaux P, Dombret H, Preudhomme C. Prevalence, clinical profile
and prognosis of NPM mutations in AML with normal karyotype. Blood 2005; 106: 3618-3620.
136 M. Cioch
5. Bullinger L, Döhner K, Fröhling ST, Schlenk RF, Pollack JR, Döhner H. Gene expression and
prognosis in acute myeloid leukemia. Ann Hemat 2008; 87, suppl 1: 35-37.
6. Byrd JC, Mrózek K, Dodge RK, Carroll AJ, Edwards CG, Arthur DC, Pettenati MJ, Patil SR,
Rao KW, Watson MS, Koduru PRK, Moore JO, Stone RM, Mayer RJ, Feldman EJ, Davey FR, Schiffer
CA, Larson RA, Bloomfield CD. Pretreatment cytogenetic abnormalities are predictive of induction success, cumulative incidence of relapse, and overall survival in adult patients with de novo acute myeloid
leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B (CALGB 8461). Blood 2002; 100: 4325-4336.
7. Cen B, Selvaraj A, Burgess RC, Hitzler JK, Ma Z, Morris SW, Prywes R. Megakaryoblastic
leukemia 1, a potent transcriptional coactivator for serum response factor (SRF), is required for serum
induction of SRF target genes. Mol Cell Biol 2003; 23: 6597-6608.
8. Cioch M. RóŜne aspekty diagnostyczne i kliniczne wielolekowej oporności na cytostatyki u chorych na ostre białaczki szpikowe. Rozprawa habilitacyjna, Lublin, 2006.
9. Ciolli S, Vannuchi AM, Leoni F, Longo NG, Salati A, Pancrazzi A, Blanchi L. Internal tendem
duplication of FLT3 gene (FLT3/ITD) predicts a poor post-remission outcome in adult patients with nonpromyelocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2004; 45: 73-78.
10. Döhner K, Schlenk RF, Habdank M, Scholl C, Rucker FG, Corbacioglu A, Bullinger L, Frohling
S, Döhner H. Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute
myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood 2005; 106: 37403746.
11. Döhner K, Tobis K, Ulrich R, Frohhling S, Benner A, Schlenk RF, Dohner H. Prognostic singificance of partial tandem duplications of the MLL gene in adult patients 16 to 60 years old with acute
myeloid leukemia and normal cytogenetics: a study of the Acute Myeloid Leukemia Study Group Ulm. J
Clin Oncol 2002; 20: 3254-3261.
12. Erba HP, Kopecky KJ, Kirschbaum MH, Tallman MS, Larson RA, Willman CL, Slovak LM,
Gundacker HM, Appelbaum FR. Phase II studies of different schedules and doses of the farnesyltransferase inhibitor tipifarnib (R115777, Zarnestra) for patients of age 70 or older with previously untreted
acute myeloid leukemia (AML): North American Intergroup study S0432. Ann Hemat 2008; 87, suppl 1:
57-59.
13. Falini B, Mercucci C, Saglio G, Lo Coco F, Diverio D, Brown P, Pane F, Mancini M, Martelli
MP, Pileri S, Haferlach T, Haferlach C, Schnittger S. NPM1 mutations and cytoplasmatic nucleophosmin
are mutually exclusive of recurrent genetic abnormalities: a comparative analysis of 2562 patients with
acute myeloid leukemia. Haematologica 2008; 93: 439-442.
14. Falini B, Mercucci C, Tiacci E, Alcalay M, Rosati R, Pasqualucci L, La Starza R, Diverio D,
Colombo E, Santucci A, Bigerna B, Pacini R, Pucciarini A, Liso A, Vignetti M, Fazi P, Meani N, Pettirossi V, Saglio G, Mendelli F, Lo-Coco F, Pelicci PG, Martelli MF. Cytoplasmatic nucleophosmin in acute
myelogenous leukemia with a normal karyotype. N Engl J Med 2005; 352: 254-266.
15. Farag SS, Ruppert AS, Mrózek K, Mayer RJ, Stone RM, Carroll AJ, Powell BL, Moore JO, Pettenati MJ, Koduru PRK, Stamberg J, Baer MR, Block AW, Vardiman JW, Kolitz JE, Schiffer CA, Larson
RA, Bloomfield CD. Outcome of induction and postremission therapy in younger adults with acute myeloid leukemia with normal karyotype: a Cancer and leukemia Group B study. J Clin Oncol 2005; 23: 482493.
16. Griffin JD. Tyrosine kinases as therapeutic targets in AML. Hematology 2003: 86-90.
17. Grimwade D, Walker H, Oliver F, Wheatley K, Harrison C, Harrison G, Rees J, Hann I, Stevens
R, Burnett A, Goldstone A. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of
1612 patients entered into the MRC AML 10 trial. Blood 1998; 92: 2322-2333.
18. Grisendi S, Bernardi R, Rossi M, Cheng K, Khandeker L, Manova K, Pandolfi PP. Role of nucleophosmin in embryonic development and tumorigenesis. Nature 2005; 437: 147-153.
19. Harrison CJ, Griffiths M, Moorman F, Schnittger S, Cayuela JM, Shurtleff S, Gottardi E, Mitterbauer G, Colomer D, Delabesse E, Casteras V, Maroc N. A multicenter evaluation of comprehensive
analysis of MLL translocations and fusion gene partners in acute leukemia using the MLL FusionChip
device. Cancer Cytogenet 2007; 173: 17-22.
Kliniczne znaczenie zmian w ekspresji genów oraz ich mutacji
137
20. Haus O. Zmiany cytogenetyczne i molekularne w ostrych białaczkach szpikowych. Diagn Lab
2001; 37: 221-252.
21. Heuser M, Beutel G, Krauter J, Döhner K, von Neuhoff N, Schlegelberger B, Ganser A. High
menignioma 1 (MN1) expression as a predictor for poor outcome in acute myeloid leukemia with normal
cytogenetics. Blood 2006; 108: 3898-3905.
22. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Lyon, France:
IARC Press; 2001.
23. Kainz B, Heintel D, Marculescu R, Schwarzinger I, Sperr W, Le T, Weltermann A, Fonatsch C,
Haas OA, Mannhalter C, Lechner K, Jaeger U. Variable prognostic value of FLT3 internal tandem duplications in patients with de novo AML and a normal karyotype, t(15;17), t(8;21) or inv(16). Hematol J
2002; 3: 283-289.
24. Kelly LM, Liu O, Kutok JL, Williams IR, Boulton CL, Gilliland DG. FLT3 internal tandem duplication mutations associated with human acute myeloid leukemias induce myeloproliferative disease in a
murine bone marrow transplant model. Blood 2002; 99: 310-318.
25. Kiyoi H, Naoe T. FLT3 in human hematologic malignancies. Leuk Lymphoma 2002; 43: 15411547.
26. Marcucci G, Radmacher MD, Ruppert AS, Mrózek K, Kolitz JE, Whitman SP, Edwards CG,
Vardiman JW, Caliguri MA, Carroll AJ, Larson RA, Bloomfield CD. Independent validation of prognostic
relevance of a previously reported gene-expression signature in acute myeloid leukemia (AML) with
normal cytogenetics (NC): a Cancer and Leukemia Group B (CALGB) study. Blood 2005; 106: 223
(abstr).
27. Meshinchi S, Alonzo TA, Lange B, Smith FO, Arceci RJ. The use of prognostic factors in directing risk-based therapy and the development of new therapeutic approaches in childhood AML. Ann
Hemat 2006; 85: 52-55.
28. Metzeler KH, Hiddemann W, Spiekermann K, Braess J, Buske C, Bohlander SK. Predicting
survival in AML with normal karyotype: old a new molecular risk factors. Ann Hemat 2008; 87, suppl 1:
70-73.
29. Mrózek K, Baldus CD, Marcucci G, Bloomfield CD. Acute myeloid leukemia prognostic factors: from cytogenetic to chip. Hematology 2005; 1: 116-122.
30. Mrózek K, Marcucci G, Paschka P, Whitman SP, Bloomfield CD. Clinical relevance of mutations and gene-expression changes in adult acute myeloid leukemia with normal cytogenetics: are we
ready for prognostically prioritized molecular classification? Blood 2007; 109: 431-448.
31. Mrózek K, Marcucci G, Ruppert AS, Baldus CD, Kolitz JE, Larson RA, Bloomfield CD. Molecular heterogeneity and its prognostic significance in acute myeloid leukemia (AML) with normal cytogentics. Ann Hematol 2006; 86: 114-117.
32. Oppliger Leibundgut E, Bienz M, Ludwig M, Mueller BU, Fey MF, Pabst T. CEBPA mutations,
FLT3 ITD and BAALC expression define distinct prognostic subsets in normal karyotype acute myeloid
leukemia (AML). Hematol J 2004; 5(suppl 2): S148.
33. Oyarzo MP, Lin P, Glassman A, Bueso-Ramos CE, Luhra R, Medeiros LJ. Acute myeloid leukemia with t(6;9)(p23;q34) is associated with dysplasia and a high frequency of flt3 mutations. Am J Clin
Pathol 2004; 122: 346-358.
34. Ozeki K, Kiyoi H, Hirosi Y, Iwai M, Ninomiya M, Kodera Y, Miyawaki S, Kuriyama K, Shimazaki C, Akiyama H, Nishimura M, Motoji T, Shinagawa K, Takeshita A, Ueda R, Ohno R, Emi N,
Naoeet T. Biologic and clinical significance of the FLT3 transcript level in acute myeloid leukemia. Blood
2004; 103: 1901-1908.
35. Schmidt HH, Pirc-Danoewinata H, Linkesch W, Strunk D, Wieser R. Inv(3)(q21q26) in
AML/MDS: monitoring of the malignant clone with interphase FISH. Haematologica 2003; 88: ECR38.
36. Schnittger S, Schoch C, Kern W, Mercucci C, Tschulik C, Martelli MF, Haferlach T, Hiddemann W, Falini B. Nucleophosmin gene mutations are predictors of favorable prognosis in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. Blood 2005; 106: 3733-3739.
138 M. Cioch
37. Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA, Harrington DH, Theil KS, Mohamed A, Paietta E,
Willman CL, Head DR, Rowe JM, Forman SJ, Appelbaum FR. Karyotypic analysis predicts outcome of
preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Sothwest Oncology
Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. Blood 2000; 96: 4075-4083.
38. Spikermann K. Biology of AML with a normal karyotype. Ann Hemat 2006; 85 (suppl 1): 107108.
39. Stone RM. FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia. Ann Hemat 2008; 87, suppl 1: 87-89.
40. Thiede C, Koch S, Creutzing E, Steudel C, Illmer T, Schaich M, Ehninger G. Prevalance and
prognosis impact of NPM1 mutations in 1485 adult patients with acute myeloid leukemia (AML). Blood
2006; 107: 4011-4020.
41. Thiede C, Steudel C, Mohr B, Schaich M, Schakel U, Platzbecker U, Wermke M, Bornhäuser
M, Ritter M, Neubauer A, Ehninger G, Illmeret T. Analysis of FLT-3 activating mutations in 979 patients
with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identyfication of subgroups with
poor prognosis. Blood 2002; 99: 4326-4335.
42. Vardiman JW, Harris NL, Brunning R. The World Health Organization (WHO) classification of
the myeloid neoplasms. Blood 2002; 100: 2292-2302.
43. Whitman SP, Archer KJ, Feng L, Baldus C, Becknell B, Carlson BD, Carroll AJ, Mrózek K,
Vardiman JW, George SL, Kolitz JE, Larson RA, Bloomfield CD, Caligiuri MA. Absence of the wild-type
allele predicts poor prognosis in adult de novo acute myeloid leukemia with normal cytogenetocs and the
internal tandem duplication of FLT3: a Cancer and Leukemia Group B study. Cancer Res 2001; 61: 72337239.
Praca wpłynęła do Redakcji 24.01.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 29.02.2008 r.
Adres Autora:
Katedra i Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku
Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
ul. Staszica 11
20-081 Lublin