Wykład im. prof Janiny Misiewicz Wybrane aspekty genetycznej

Wykład im. prof Janiny Misiewicz
Wybrane aspekty genetycznej podatności na gruźlicę
Some aspects of genetic susceptibility to tuberculosis.
Ewa Rowińska-Zakrzewska
Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie
Pneumonol. Alergol. Pol. 2005, 73, 193:197
Key words: tuberculosis, genetic susceptibility, IL-12, INFγ, NRAMP1gene, HLA antigens
Jest rzeczą ogólnie znaną, że spośród osób zakażonych prątkiem gruźlicy choruje tylko nieznaczna część, około 10%. Mniej znany jest fakt, iż również nie wszystkie narażone osoby ulegają zakażeniu (1,2). Różnorodną reakcję na kontakt z prątkiem gruźlicy najlepiej ilustruje tragedia w Lubece,
do której doszło w 1930 r. Zaszczepiono tam omyłkowo 251 noworodków zjadliwym prątkiem gruźlicy, zamiast prątkiem BCG. Wszystkie niemowlęta
otrzymały tę samą dawkę bakterii podaną w ten sam
sposób – doustnie. Spośród zaszczepionych 28.7%
dzieci zmarło, 68,9% – przeżyło, przy czym po wielu latach stwierdzono u nich masywne zwapnienia
w węzłach chłonnych. Najbardziej jednak interesujący jest fakt, że u 2,4% dzieci nie doszło do zakażenia: nie stwierdzono u nich zmian w węzłach chłonnych, a odczyn tuberkulinowy był ujemny (1,2).
Okoliczności, które sprzyjają rozwojowi choroby u osób zakażonych są ogólnie znane. Należą do
nich młody wiek, masywność kontaktu, a poza tym
wiele stanów i procesów chorobowych, w których
dochodzi do upośledzenia odpowiedzi typu komórkowego. Największą rolę przypisuje się zakażeniu
wirusem HIV, który wybiórczo uszkadza limfocyty T CD4. Do zachorowania na gruźlicę usposabiają również różne formy leczenia immunosupresyjnego, w tym między innymi stosowanie przeciwciał skierowanych przeciwko czynnikowi martwicy guza (anty TNF) (3,4).
Wiadomo jednak z praktyki klinicznej, że bardzo
wiele osób zachorowuje na gruźlicę mimo nieobecności żadnego z wyżej wymienionych czynników
usposabiających, a inne osoby, mimo wieloletniego
kontaktu z chorymi na gruźlicę pozostają zdrowe.
Muszą więc istnieć jakieś dodatkowe czynniki,
które decydują o skłonności do zakażenia i zachorowania.
Częste występowanie gruźlicy u wielu członków
tej samej rodziny było traktowane na początku XIX
wieku jako dowód na genetyczne uwarunkowanie
choroby. Udowodnienie zakaźnego charakteru gruźlicy przez Kocha w 1882 r. całkowicie odmieniło ten
pogląd. Uważano, że choroba albo może być zakaźna, albo też uwarunkowana genetycznie (5).
Pewne światło na złożoność tego zjawiska przyniosły badania epidemiologiczne przeprowadzone
w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej.
Stwierdzono tam mianowicie, że zachorowania na
gruźlicę dotyczą dwa razy częściej osób rasy czarnej niż białej. Ponadto u osób rasy czarnej częściej
występowały ostre postacie gruźlicy. Zjawisko to
wiązano z gorszymi warunkami życia osób rasy
czarnej. Pogląd ten podważył Stead, który obserwował osoby przebywające w tych samych warunkach
w domach opieki społecznej. Doszło tam do kontaktu wielu osób tuberkulino-ujemnych z prątkującymi chorymi, w wyniku czego zakażeniu uległo
2 razy więcej osób rasy czarnej niż białej, niezależnie czy źródłem zakażenia była osoba rasy czarnej
czy białej. Większe ryzyko zakażenia osób rasy
czarnej obserwowano również w więzieniach (6).
Różną wrażliwość na zakażenie gruźlicą osób
różnych ras można wytłumaczyć obserwacją epidemiologiczną dotyczącą Indian przebywających
w rezerwacie Saskatchawan na przełomie XIX
i XX wieku. W 1890 r. doszło tam do pierwszego
kontaktu z gruźlicą. W pierwszym okresie choroba
rozprzestrzeniała się szybko, przebiegała w sposób
ostry, głównie wśród ludzi młodych prowadząc często do śmierci (10% zgonów rocznie). Po 40 latach
zginęła połowa rodzin, a umieralność z powodu
gruźlicy obniżyła się do 0,2% rocznie. Zjawisko to
można wytłumaczyć wymieraniem w pierwszym
okresie osób szczególnie wrażliwych. Ponieważ
Wykład imienia profesor Janiny Misiewicz wygłoszony na posiedzeniu Warszawsko-Otwockiego Oddziału
Polskiego Towarzystwa Ftizjopneumonologicznego 6 maja 2005 roku.
E. Rowińska-Zakrzewska
Tabela 1. Związek między skłonnością do rozwoju gruźlicy a typem antygenów zgodności
tkankowej klasy II w różnych krajach (wg 14).
Antygen
Badanie serologiczne
Allel DR2 genu DRB1
Rosja, Armenia, Kazachstan,
Turkmenia, Uzbekistan, Indie
DR B1*1501
Meksyk, Indie
DRB1*07
Iran
DQB1*0503
Kambodża, Indie
DQB1*0501
Meksyk, Tajlandia, Polska
DQA1*0101
Iran
zgony te dotyczyły ludzi młodszych, którzy ginęli
zanim mogli mieć własne potomstwo, więc epidemia gruźlicy doprowadziła do selekcji osób bardziej na nią odpornych (5). Na początku XIX wieku
w zachodniej Europie 1/5 wszystkich zgonów było
spowodowanych gruźlicą (5). Natomiast w Afryce
nie było gruźlicy do 1900 r. (6). Wśród osobników
rasy białej mogło dojść (i prawdopodobnie doszło)
do selekcji osób bardziej na gruźlicę odpornych.
Osoby rasy czarnej wykazują prawdopodobnie
większą wrażliwość na gruźlicę i chorują na bardziej ostre jej postacie, gdyż zetknęły się z gruźlicą
później. Opisane zjawisko dotyczy nie tylko gruźlicy. Znane są fakty częstego umierania misjonarzy
na malarię i żółtą febrę, na które tubylcy, będąc
w kontakcie z tymi chorobami przez długi czas, byli
względnie odporni (6). Obserwacje te skłoniły Haldena do sformułowania w 1949 r. tezy, że choroby
zakaźne są głównym czynnikiem naturalnej selekcji
w ludzkiej populacji (5). Z tezy tej wynika, że nie
ma żadnej sprzeczności między zakaźnym tłem
choroby, a genetycznym uwarunkowaniem podatności na zakażenie.
Bardziej aktualne badania dotyczące genetycznego uwarunkowania podatności do zachorowania
na choroby zakaźne zostały opublikowane przez
Sörensena w 1988 r. (7). W Danii zbadano 960
rodzin, które wychowywały adoptowane dzieci.
Wieloletnie badania wykazały, że ryzyko zgonu
z powodu choroby zakaźnej przed 50 r. ż. było
4,5 raza większe jeśli dotyczyło również biologicznych rodziców. Związek ten był silniejszy niż
dotyczący nadciśnienia czy chorób nowotworowych (5,7). Dodatkowym i może najsilniejszym
argumentem przemawiającym za genetycznym
uwarunkowaniem podatności do zachorowania
na gruźlicę były badania bliźniąt przeprowadzone przez Simmonds i ponownie przeanalizowane
przez Comstocka w 1978 r. W badaniach tych wykazano, że ryzyko zachorowania na gruźlicę było
2 razy wieksze u bliźniąt monozygotycznych niż
u dizygotycznych (8).
194
Badanie genetyczne
Z wszystkich dotychczasowych rozważań wynika, że ryzyko zakażenia i zachorowania na gruźlicę
jest prawdopodobnie uwarunkowane genetycznie.
Badania genetyczne u ludzi mogą być prowadzone w dwojaki sposób. Jednym z nich są badania
rodzinne, w których poszukuje się genomu związanego z chorobą. Drugim – badania określonych
genów w populacjach osób zdrowych i chorych pochodzących z tej samej grupy etnicznej (5). Badań
tych przeprowadzono bardzo wiele, ich wyniki nie
są jednoznaczne, ale niewątpliwie rzucają pewne
światło na możliwości genetycznego uwarunkowania skłonności do zachorowania na gruźlicę.
Pierwszym etapem zakażenia jest interakcja
prątka z makrofagiem. Prątek jest drobnoustrojem
wewnątrzkomórkowym, a więc musi przeniknąć do
wnętrza makrofaga. Makrofag ma bardzo wiele receptorów (m. in. receptory mannozy i dopełniacza),
za pomocą których może dojść do internalizacji
drobnoustroju, (9). W ostatnich latach wzbudziły
jednak zainteresowanie receptory TOLL–podobne
(toll-like receptors TLR). Receptory te wykryte
w 1997 r. u muszki Drosophila, są obecne również
u ssaków, w tym u człowieka (10). Receptory te,
szczególnie ich homologi TLR 2 i TLR 4 okazały
się mieć zasadnicze znaczenie w gruźlicy. Pobudzenie ich przez antygeny prątka prowokuje produkcję
TNF alfa i IL-12, cytokin odgrywających kluczową
rolę w odporności w stosunku do gruźlicy (1, 9,
11). W wyniku ich aktywności dochodzi do ułatwienia wewnątrzkomórkowego zabijania prątków
i ewentualnie do apoptozy makrofaga. W procesie
apoptozy nie dochodzi do uwalniania prątków
na zewnątrz komórki, giną one wraz z nią (12).
W 2004 r. przeprowadzono w Turcji badania polimorfizmu genu TLR-2. Okazało się, że polimorfizm
typu Arg – 753Gln (arginina zamiast glutaminy) jest
związany z 6-krotnie większym ryzykiem rozwoju
gruźlicy (13). Badania te wymagają potwierdzenia
w innych populacjach i innych grupach etnicznych.
Po przedostaniu się do wnętrza komórki prątek
znajduje się w fagosomie. Na tym etapie rolę odPneumonologia i Alergologia
Wybrane apekty genetycznej podatności na gruźlicę
grywa gen BCG-Nramp 1 (natural resistance associated macrophage protein) wykryty u myszy i decydujący o ich odporności bądź skłonności do rozwoju gruźlicy i salmonellozy (5).
NRAMP 1 został zidentyfikowany i sklonowany u człowieka. Znajduje się na długim ramieniu
drugiego chromosomu. Aktualna jego nazwa brzmi
SCL 11A1 (Solute Carrier Family 11 number 1)
(14). NRAMP jest rekrutowany do błony fagosomu i zwiększa jego kwaśność (15,16). Funkcjonuje jako transporter żelaza i innych dwuwartościowych kationów. Jego rola polega między innymi na
stymulacji produkcji NO, stymulacji apoptozy i obniżeniu wydzielania IL-10, cytokiny hamującej odczyny immunologiczne (17).
Badania Bellamy’ego wykazały związek polimorfizmów NRAMP 1 typu D543 N, 3IUTR, TNT
4 z wrażliwością do zachorowania na gruźlicę (18).
Zostało to częściowo potwierdzone badaniami
wykonanymi w Korei (19), Japonii i Kambodży
(20) oraz Południowej Afryce (21). Nie wykazano
jednak związku występowania gruźlicy z tym polimorfizmem w badaniach prowadzonych w innych
krajach (22,23). Inny typ polimorfizmu NRAMP 1
okazał się mieć związek z występowaniem gruźlicy
w badaniach przeprowadzonych w Houston (24).
Zasadniczą rolę w odporności na zakażenie odgrywa rozwój odczynów immunologicznych (1,9).
Warunkiem pobudzenia limfocytów jest prezentacja
antygenów prątka łącznie z antygenami zgodności
tkankowej. Antygeny zgodności tkankowej stanowią
układ o bardzo znacznym polimorfizmie. Wydawało się więc, że o stopniu odporności w stosunku do
gruźlicy może decydować określony polimorfizm
tych antygenów. Badań tych przeprowadzono bardzo
wiele, nie są one jednak jednoznaczne. Nie wykazano związku polimorfizmów w obrębie antygenów
zgodności tkankowej klasy I z odpornością bądź
wrażliwością na rozwój gruźlicy.
Badania antygenów klasy II odbywały się
w dwóch etapach. Badania wcześniejsze, wykonane
metodami serologicznymi wydawały się wykazywać
związek występowania gruźlicy z antygenami HLA
DRB1 (5, 25). Badania genetyczne częściowo potwierdziły to spostrzeżenie, jednakże wrażliwość na
zachorowanie na gruźlicę była w różnych krajach
związana z różnymi allelami (26,27,28) (Tabela I).
Cytokiną, która odgrywa zasadniczą rolę
w zjawiskach odporności w gruźlicy jest interferon
gamma (IFNγ) (19). Odgrywa on zasadniczą rolę w
aktywacji makrofaga co pozwala na bardziej skuteczne niszczenie prątków. Wydzielany jest przez
komórki NK, limfocyty o receptorach gamma i delta, limfocyty CD8 a przede wszystkim przez limfoPolska 2005/73
cyty CD4 o fenotypie Thl. Cytokiną, która odgrywa
zasadniczą rolę w transformacji limfocytów Tho
w Th1 jest IL-12. Dodatkową rolę pełni IL-18 (19).
W ostatnich latach wykryto swoisty typ niedoborów wrodzonych o charakterze dziedzicznym
dotyczący osi IL-12-IFNγ. Zaburzenie to jest o tyle
charakterystyczne, że w jego przebiegu występuje
wyłącznie zwiększona wrażliwość na zakażenia
prątkami, w tym również prątkami niegruźliczymi
i BCG, przy względnie zachowanej odporności
na inne zakażenia. Nazwano je wrażliwością typu
Mendla na zakażenie prątkami ( Mendelian susceptibility to mycobacterial infections) (14, 28).
Może występować 5 typów mutacji następujących genów:
IFNGR1 i IFNGR2 kodujące 2 łańcuchy receptora dla IFN γ
STAT1 – kodujący transduktor sygnałów mediowanych przez IFN γ
IL-12B – kodujący podjednostkę p40 IL-12
IL-12RB1 – kodujący łańcuch β 1 receptora
dla IL-12.
W przebiegu mutacji IFNGR1, IFNGR2 i STAT1
wydzielanie IFN γ nie ulega zaburzeniu, natomiast
nieprawidłowa jest odpowiedź komórek na tą
cytokinę. W przebiegu mutacji IL12B i 12 RB1
zaburzeniu ulega wydzielanie IFN γ (28). Mutacje
mogą mieć charakter recesywny lub dominujący,
całkowity lub częściowy (29).
Całkowity niedobór IFNGRl został opisany
w 1996 r. niezależnie przez Newport i Jouangy (29,
30). W następnym roku opisano siedem innych rodzin z analogicznym niedoborem oraz przypadki
niedoboru IFNGR2, w których potwierdzono brak
odpowiedzi na IFNγ in vitro.
U wszystkich chorych z niedoborami IFNGR1
i IFNGR2 stwierdzono rozsianą chorobę wywołaną
BCG lub prątkami niegruźliczymi w tym M.avium,
M. szulgai, M. chelonae, M. abscessus, M. fortuitum
i innymi. We wszystkich przypadkach do choroby doszło przed 3 r. ż. Dzieci nie wykazywały skłonności do
innych zakażeń z wyjątkiem wywołanych przez Salmonella, Listeria lub przez niektóre wirusy (29,30).
W następnym etapie opisano przypadki częściowego recesywnego jak również dominującego niedoboru IFNGR1 i IFNGR2. W przypadkach tych
była zachowana odpowiedź na IFN γ ale tylko na
duże stężenia tej cytokiny. W 1998 r. opisano również mutacje genów IL-12 p 40 i IL-12RB1 (31,
32). Dzieci z częściowym niedoborem IFNGR1 czy
IFNGR2 jak również z mutacjami genów IL-12p40
i IL-12RB1 są skłonne do rozsianych zakażeń prątkami, ale przebieg choroby jest łagodniejszy i do
zakażenia dochodzi później.
195
E. Rowińska-Zakrzewska
Zaburzenia opisane wyżej są rzadkie. W dużych
badaniach populacyjnych w Gambii nie wykazano
aby częściej spotykane polimorfizmy w genach dla
receptorów IFN γ miały znaczenie w zachorowalności na gruźlicę (33). W 2003 r. wykryto jednak
pewien typ polimorfizmu w obrębie genu dla IFN γ,
który może mieć znaczenie w wrażliwości na gruźlicę (34). Polimorfizm ten dotyczy pojedynczego
nukleozydu (+874A-T), który jest usytuowany w
obrębie miejsca wiązania czynnika transkrypcyjnego NFkb. Wykazano, że osoby z allelem (+874-A)
mają mniejszą, a osoby z allelem (+874-T) większą zdolność do produkcji IFN γ. W badaniach
wykonanych w Południowej Afryce wykazano,
że allel 874T wiązał się z odpornością na gruźlicę.
Potwierdzono to zarówno w badaniach populacyjnych jak i rodzinnych. Badania przeprowadzone
w Hiszpanii wykazały z kolei większą wrażliwość
na zachorowanie na gruźlicę u osób z allelem 874A. W badaniach tych wykazano ponadto, że komórki jednojądrowe tych chorych miały mniejszą zdolność do wydzielania IFNγ pod wpływem stymulacji
tuberkuliną (35).
Do pełnej aktywacji makrofaga konieczny jest
poza IFNγ współudział witaminy D. Makrofagi
chorego na gruźlicę po aktywacji przez IFNγ wykazują ekspresję 1 β hydroksylazy w wyniku czego
dochodzi do przejścia 25 (OH) witaminy D3 do kalcitriolu, którego rola jest dwukierunkowa. Z jednej
strony zwiększa on aktywację makrofaga i przyczynia się do bardziej skutecznego wewnątrzkomórkowego zabijania prątków, z drugiej hamuje wydzielanie IL-12, a pośrednio IFN γ i IL-2 (36). Polimorfizm genu receptora witaminy D może mieć wpływ
na jej działanie. Badania prowadzone w Londynie
w populacji Guajarati pochodzącej z Azji wykazały silny związek genotypu ff z zachorowaniem
na gruźlicę, ale tylko w tych przypadkach, w których wiązał się on ze znacznie obniżonymi stężeniami witaminy D w surowicy (37). Wyniki badań
w innych populacjach nie były jednak jednoznaczne (38, 39).
W podsumowaniu należy stwierdzić, że jakkolwiek w różnych populacjach wykazano pewien
związek niektórych genów z podatnością do zachorowania na gruźlicę, to związek ten jest na tyle słaby, że nie potrafi w pełni wyjaśnić roli czynników
genetycznych w rozwoju tej choroby. Konieczne
są jednak dalsze badania gdyż identyfikacja czynników decydujących o odporności może pomóc
w skonstruowaniu doskonalszych szczepionek
i ewentualnym wprowadzeniu nowych metod leczenia (14).
Piśmiennictwo:
1. Bellamy R.: Interferon-γ and host susceptibility to tuberculosis. Am. J. Resp. Crit. Care Med., 2003, 167: 946-947.
2. Stead W.W.: Variation in vulnerability to tuberculosis in
America today: random, or legacies of different ancestral epidemics? Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2001,5: 807-814.
3. Esteban J.: Tuberculosis in special groups and occupational hazards, w: Tuberculosis ed. M.M. Madkour Springer,
Berlin, 2004, 93-111.
4. Keane J., Gershon S., Wise R.P. i wsp.: Tuberculosis associated with infliximab a tumor necrosis factor α-neutralizing
agent. N. Engl. J. Med., 2001, 345: 1098-1104.
5. Bellamy R.: Genetic susceptibility to tuberculosis in human populations. Thorax 1998; 53: 588-593.
6. Stead W. W.: Genetics and resistance to tuberculosis. Could resistance be enhanced by genetic engineering? Ann. Intern.
Med., 1992; 116: 937-941.
7. Sorensen T.I.A., Nielsen G.G., Andersen P.K., Teasdale
T.W.: Genetic and environmental influences on premature death
in adult adoptees. N. Engl. J. Med., 1988; 318: 727-732.
8. Comstock G.W.: Tuberculosis in twins a re-analysis of
the prophit survey. Am. Rev. Respir. Dis., 1978; 117: 621-624.
9. Mason C.M., Ali J.: Immunity against mycobacteria.
Semin. Resp. Crit. Care. Med., 2004, 25: 53-61.
10. Bals R., Hiemstra P.S.: Innate immunity in the lung:
how epithelial cells fight against respiratory pathogens. Eur.
Respir. J. 2004; 23: 327-333.
196
11. Fenhalls G., Squires G.R., Stevens-Muller L. i wsp.:
Association between toll-like receptors and interleukin 4 in the
lungs of patients with tuberculosis. Am. J. Respir. Cell. Mol.
Biol, 2003, 29, 28-38.
12. Newport M.J., Allen A., Awomoyi A.A. i wsp.: The
toll-like receptor 4 Asp 299 Gly variant: no influence on LPS
responsiveness or susceptibility to pulmonary tuberculosis in
the Gambia. Tuberculosis, 2004, 84: 347-352.
13. Ogus A.C., Yoldas B., Ozdemir T., Uguz A. i wsp.: The
Arg753Gln polymorphism of the human Toll-like receptor 2
gene in tuberculosis disease. Eur. Respir. J. 2004; 23: 219-223.
14. Newport M.J., Nejentsev S.: Genetics of susceptibility
to tuberculosis in humans. Monaldi Arch. Chest Dis. 2004; 61:
102-111.
15. Hackam D.J., Rotstein O.D., Zhang W. i wsp.: Host
resistance to intracellular infection: mutation of natural resistance-associated macrophage protein 1 (Nramp1) impairs
phagosomal acidification. J. Exp. Med. 1998, 188: 351-364.
16. Blackwell J.M., Searle S.: Genetic regulation of macrophage activation: understanding the function of Nramp1
(=Ity/Lsh/Bcg). Immunol. Lett., 1999, 65: 73-80.
17. Rojas M., Barrera L. F., Puzo G., Garcia L. F.: Differential induction of apoptosis by virulent Mycobacterium
tuberculosis in resistant and susceptible murine macrophages.
J. Immunol., 1997, 159: 1352-1361.
Pneumonologia i Alergologia
Wybrane apekty genetycznej podatności na gruźlicę
18. Bellamy R., Ruwende C., Corrah T. i wsp: Variations
in the Nramp1 gene and susceptibility to tuberculosis in West
Africans. N. Engl. J. Med. 1998; 338: 640-644.
19. Ryu S., Park Y-K., Bai G-H. i wsp.: 3’UTR polymorphisms in the NRAMP1 gene are associated with susceptibility
to tuberculosis in Koreans, Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2000, 4,
577-580.
20. Delgado J.C., Baena A., Thim S., Goldfeld A.E.: Ethnic-specific genetic associations with pulmonary tuberculosis.
J. Infect. Dis., 2002; 186: 1463-1468.
21. Hoal E.G., Lewis L-A., Jamieson S.E., i wsp.: SLC11A1
(NRAMP1) but not SLC11A2 (NRAMP2) polymorphisms are
associated with susceptibility to tuberculosis in a high-incidence community in South Africa. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2004;
8: 1464-1471.
22. El Baghdadi J., Remus N., Benslimane A., i wsp.:
Variants of the human NRAMP1 gene and susceptibility to
tuberculosis in Morocco. Int. J. Tuberc. Lung. Dis., 2003; 7:
599-602.
23. Liaw Y-S., Tsai-Wu J-J., Wu C-H., i wsp.: Variations in
the NRAMP1 gene and susceptibility of tuberculosis in Taiwanese. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2002; 6: 454-460.
24. Ma X., Dou S., Wright J.A., i wsp.: 5’ dinucleotide repeat polymorphism of NRAMP1 and susceptibility to tuberculosis among Caucasian patients in Houston, Texas. Int. J. Tuberc.
Lung Dis., 2002; 6: 818-823.
25. Goldfeld A.E.: Genetic susceptibility to pulmonary tuberculosis in Cambodia. Tuberculosis, 2004; 84: 76-81.
26. Dubaniewicz A., Moszkowska G., Szczerkowska Z.,
Hoppe A.: Analysis of DQB1 allele frequencies in pulmonary
tuberculosis: preliminary report. Thorax, 2003; 58: 890-891.
27. Armirzargar A.A., Yalda A., Hajabolbaghi M.i wsp.:
The association of HLA-DRB, DQA1, DQB1 alleles and haplotype frequency in Iranian patients with pulmonary tuberculosis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2004, 8, 1017-1021.
28. Casanova J-L., Abel L.: Genetic dissection of immunity
to mycobacteria: The human model. Annu. Rev. Immunol.,
2002; 20: 581-620.
29. Newport M.J., Huxley C.M., Huston S., i wsp.: A mutation in the interferon-γ-receptor gene and susceptibility to mycobacterial infection. N.Engl. J. Med., 1996; 335: 1941-1949.
30. Cunningham J.A., Kellner J.D., Bridge P.J., i wsp.: Disseminated bacille Calmette-Guerin infection in an infant with
a novel deletion in the interferon-gamma receptor gene. Int. J.
Tuberc. Lung Dis., 2000, 4: 791-794.
31. Altare F., Ensser A., Breiman A., i wsp.: Interleukin-12
receptor beta 1 deficiency in a patient with abdominal tuberculosis. J. Infect. Dis. 2001; 184: 231-236.
32. Gollob J.A., Veenstra K.G., Jyonouchi H., i wsp.: Impairment of STAT activation by IL-12 in a patient with atypical
mycobacterial and staphylococcal infections. J. Immunol.
2000; 165: 4120-4126.
33. Awomoyi A.A., Nejentsev S., Richardson A., i wsp.:
No association between interferon-γ receptor-1 gene polymorphism and pulmonary tuberculosis in a Gambian population
sample. Thorax 2004; 59: 291-294.
34. Rossouw M., Nel H.J., Cooke G.S., i wsp.: Association
between tuberculosis and a polymorphic NFkB binding site in
the interferon γ gene. Lancet 2003; 361: 1871-1872.
35. Lopez-Maderuelo D., Arnalich F., Serantes R., i wsp.:
Interferon-γ and interleukin-10 gene polymorphism in pulmonary tuberculosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 167:
970-975.
36. Rook G.A.W., Seah G., Ustianowski A.: M. tuberculosis: immunology and vaccination. Eur. Respir. J. 2001; 17:
537-557.
37. Wikinson R.J., Llewelyn M., Toossi Z., i wsp.: Influence of vitamin D deficiency and vitamin D receptor polymorphisms on tuberculosis among Gujarati Asians in west London: a
case-control study. Lancet 2000; 355: 618-621.
38. Bellamy R., Ruwende C., Corrah T., i wsp.: Tuberculosis and chronic hepatitis B virus infection in Africans and
variation in the vitamin D receptor gene. J. Infect. Dis., 1999;
179: 721-724.
39. Liu W., Cao W-C., Zhang C.Y. i wsp.: VDR and
NRAMP1 gene polymorphism in susceptibility to pulmonary
tuberculosis among the Chinese Han population: a case control
study. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2004; 8, 428-434.
Wpłynęła: 15.05.2005 r.
Adres: Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc, 01-138 Warszawa, ul. Płocka 26
Polska 2005/73
197