popularyzatorski opis rezultatów projektu

Nr wniosku: 191444, nr raportu: 12075. Kierownik (z rap.): lek. Emir Ahmed Sajjad
Schyłkowa niewydolność wątroby związana z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) jest obecnie jedną z
głównych wskazań do przeszczepu wątroby. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) szacuje, że obecnie 3% światowej
populacji jest zakażonych wirusem HCV. Około 75% -85% pacjentów zakażonych rozwija przewlekłe zapalenie wątroby,
a w tej grupie u 10-20% rozwinie się marskość wątroby w ciągu 20 lat. Według Europejskiego Rejestru Przeszczepów
Wątroby, 13% wszystkich procedur w okresie od 1988 do 2009 roku przeprowadzono u pacjentów, gdzie zakażenie HCV
było jedyną etiologią marskości wątroby. HCV, jako czynnik ryzyka raka wątrobowokomórkowego oraz dodatkowy
czynnik w rozwoju innych chorób wątroby, takich jak zakażeniem wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub
nadużywanie alkoholu, znajduje się wśród najczęściej występujących wskazań do przeszczepu wątroby. Reinfekcja
wirusem HCV występuje u wszystkich odbiorców i zwykle prowadzi do postępującego włóknienia i niewydolności
przeszczepu. W związku z tym prowadzenie pacjentów zakażonych HCV po transplantacji wątroby jest wymagającym
zadaniem. Z jednej strony, utrzymanie przeszczepionego narządu wymaga ścisłego schematu immunosupresji, z drugiej
strony, kontrola zakażenia HCV oraz wynikającego z niego zapalenie wątroby i zwłóknienia wymaga dodatkowych
działań. Transformujący czynnik wzrostowy (TGF β) jest cząsteczką, która odgrywa ważną rolę we włóknieniu
przeszczepionej wątroby oraz odpowiedzi gospodarza na zakażenie HCV. Nasza wiedza na temat możliwej roli
różnorodności genetycznej układu receptorów TGF-β jest znikoma. Dlatego też, celem naszego badania było ustalenie,
czy zmienności genetyczna w regionie 3 'nie ulegającym translacji (3'UTR) receptora TGF-β I (TGFBR1) jest związana z
nawrotem i ciężkością zapalenia wątroby typu C i zwłóknienia przeszczepu wątroby u chorych zakażonych HCV. Rejon
3'UTRodgrywa istotną rolę w potranskrypcyjnej regulacji ekspresji genów. Jest to związane z interakcją RNA genu z
grupą małych cząsteczek zwanych mikroRNA (miRNA) na podstawie komplementarności par zasad właśnie we
wspomnianym rejonie 3’UTR. W badaniu analizowano polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) z identyfikatorem
rs868. Polimorfizm ten znajduje się w wyżej wymienionym regionie 3'UTR genu TGFBR1. Dana osoba może być
homozygotą, czyli mieć genotyp AA lub heterozygotą z genotypem AG. Homozygota GG zdarza się niezwykle rzadko.
W związki z faktem że SNP rs868 jest położony w regionie 3'UTR, wysunięto hipotezę, że może on regulować
oddziaływanie microRNA – RNA i w ten sposób wpływać na przebieg przeszczepu wątroby. Korzystając z analizy
komputerowej opartej na zasadach termodynamiki okazało się, że SNP ten znajduje się w miejscu przyłączania dużej i
ważnej rodziny cząsteczek mikroRNA, zwanej rodziną let-7. Stosując model laboratoryjny w wątrobowej linii
komórkowej udało się potwierdzić działanie biologiczne tego SNPu. Idąc dalej zbadano biopsje wątroby biorców
przeszczepu, u których niewydolność wątroby własnej rozwinęła się na tle zapalenia wątroby typu C. Wykazano że
genotyp AG dawcy warunkuje korzystniejszy przebieg po przeszczepie. Okazało się również, że tylko w grupie AG
poziom cząsteczek let7 jest negatywnie skorelowana z ilością cząsteczek HCV i ciężkością zapalenie wątroby.
Modyfikacja cząsteczek mikroRNA jest nową techniką, która zaczyna wchodzić do praktyki klinicznej. Tak więc mamy
nadzieję, że wyniki naszych badań mogą stanowić czynnik prognostyczny dla bardziej efektywnego prowadzenia biorców
przeszczepu wątroby zakażonych HCV, a idąc dalej otworzą nowe perspektywy dla rozwoju nowatorskich strategii
leczenia.