Pdf version

Artykuł Poglądowy
Wielonienasycone kwasy tłuszczowe z ryb
morskich w leczeniu niewydolności serca
Czy dane kliniczne potwierdzają teoretyczne korzyści?
Klaus K.A. Witte1, Andrew L. Clark2
1 Division of Cardiovascular and Diabetes Research, University of Leeds and Leeds General Infirmary, Leeds, Wielka Brytania
2 Department of Academic Cardiology, University of Hull, Castle Hill Hospital, Cottingham, Hull, Wielka Brytania
Słowa kluczowe
Streszczenie
kwas dokozaheksaenowy, kwas
eikozapentaenowy,
przewlekła niewydolność serca, wielonienasycone kwasy
tłuszczowe
Przewlekła niewydolność serca (chronic heart failure – CHF) jest częstym stanem, który – mimo
dużych postępów – wciąż cechuje się dużą śmiertelnością (ze szczególnie dużym ryzykiem nagłego
zgonu arytmicznego) oraz obniżeniem jakości życia z powodu nietolerancji wysiłku fizycznego i
częstych hospitalizacji.
Badania epidemiologiczne wskazują, że w populacjach o dużym spożyciu wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (polyunsaturated fatty acids – PUFA) pochodzących z ryb morskich, umieralność
z przyczyn sercowo-naczyniowych jest mała. W prowadzonych na zwierzętach i u ludzi badaniach
nad suplementacją olejów rybich wykazano poprawę czynności śródbłonka i relaksacji mięśnia sercowego, zmniejszenie napięcia ściany naczyniowej i zdolności płytek krwi do agregacji oraz stabilizację
pobudliwości miocytów dzięki wydłużeniu okresu refrakcji. Morskie PUFA mają też potencjalnie
istotne działania immunomodulujące, zmniejszając produkcję i uwalnianie cytokin oraz wpływając
na metabolizm prostaglandyn. Dane uzyskane u chorych ze świeżym zawałem serca sugerują, że
suplementacja morskich PUFA może zmniejszać wczesną śmiertelność, głównie dzięki zmniejszeniu
ryzyka nagłego zgonu arytmicznego. Do niedawna brakowało danych dotyczących chorych z CHF, ale
ostatnia publikacja wyników badania GISSI-HF, w którym 7000 chorych z CHF przydzielono losowo do
suplementacji morskich PUFA albo placebo, nieco rozjaśniła rolę tych związków. Celem niniejszego
artykułu jest przegląd teoretycznych korzyści związanych z morskimi PUFA oraz omówienie konsekwencji badania GISSI-HF dla postępowania z chorymi z CHF.
Adres do korespondencji:
dr Klaus KA Witte, MD, MRCP,
Division of Cardiovascular and
Diabetes Research, LIGHT Building,
Clarendon Way, University of Leeds,
Leeds, LS2 9JT, Wielka Brytania,
tel.: +44-113‑39‑28-424,
fax: +44-113‑27‑87-206, e‑mail:
[email protected]
Praca wpłynęła: 03.01.2009.
Przyjęta do druku: 18.01.2009.
Nie zgłoszono sprzeczności
interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2009;
119 (3): 1-7
Tłumaczył lek. Łukasz Strzeszyński
Copyright by Medycyna Praktyczna,
Kraków 2009
Wprowadzenie Mimo dużych postępów
w farmakologicznym i elektrokardiologicz‑
nym leczeniu przewlekłej niewydolności serca
(chronic heart failure – CHF), zespół ten pozosta‑
je najczęstszą przyczyną zgonu w krajach uprze‑
mysłowionych1,2 i często jest główną albo dodat‑
kową przyczyną hospitalizacji3,4 . Ponadto, mimo
optymalnego leczenia, chorzy cierpią nieustannie
z powodu niskiej jakości życia.
W latach 40. XX wieku Sinclair opisał związek
między dietą bogatą w wielonienasycone kwasy
tłuszczowe (polyunsaturated fatty acids – PUFA)
pochodzące z ryb morskich a małą umieralno‑
ścią z przyczyn sercowo‑naczyniowych w popu‑
lacji Eskimosów.5 Od tej pory oleje rybie badano
jako potencjalny środek zapobiegania lub leczenia
chorób sercowo‑naczyniowych. Badania u chorych
po zawale serca sugerowały zmniejszenie częstości
zgonów sercowo‑naczyniowych u otrzymujących
PUFA.6,7 Największe z nich to badanie GISSI‑Pre‑
venzione, w którym połączenie 2 olejów rybich
porównywano z placebo u ponad 11 000 chorych
po zawale serca leczonych w sposób konwencjo‑
nalny. Cząstkowa analiza tych danych wykaza‑
ła znamienne zmniejszenie w okresie 3 miesię‑
cy częstości nagłych zgonów (45% w ciągu 3 lat)
i umieralności całkowitej.8 U chorych z kachek‑
sją nowotworową PUFA z ryb morskich mogą
zmniejszyć stężenia markerów zapalenia i prowa‑
dzić do przyrostu masy ciała.9 Te dane, podobnie
jak wcześniejsze uzyskane u ludzi i zwierząt, stały
się podstawą hipotezy, że również w zespole CHF,
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Wielonienasycone kwasy tłuszczowe z ryb morskich…
1
obejmującym dysfunkcję mięśnia sercowego, za‑
burzenia naczyniowe i zagrożenie arytmiczne,10
suplementacja PUFA z ryb morskich może przyno‑
sić korzystne efekty11. W niedawno ogłoszonym
badaniu GISSI‑HF (z randomizacją i użyciem pla‑
cebo) podjęto próbę zweryfikowania tej teorii.
Celem niniejszego artykułu jest omówienie da‑
nych z badań podstawowych i klinicznych uzasad‑
niających suplementację PUFA u chorych z CHF,
aby wyniki badania GISSI‑HF umieścić we właści‑
wym kontekście. Następnie dokonamy krytycz‑
nej analizy tego badania, aby umożliwić lekarzom
opiekującym się chorymi z CHF podejmowanie
świadomej decyzji o ewentualnym włączeniu sto‑
sowania PUFA do swojej rutynowej praktyki.
Co to są wielonienasycone kwasy tłuszczowe? Kwas tłuszczowy składa się z długiego łańcucha
węglowodorowego z jedną, znajdującą się na koń‑
cu, grupą karboksylową. Połączenie 3 cząsteczek
kwasów tłuszczowych z cząsteczką glicerolu two‑
rzy triglicerydy. Rodzaj kwasów tłuszczowych
wchodzących w skład takich cząsteczek określa,
czy dany tłuszcz jest stały, czy płynny w tem‑
peraturze pokojowej. Tłuszcze są głównym źró‑
dłem kalorii, a ich składniki – kwasy tłuszczowe –
są półproduktami do syntezy fosfolipidów i eiko‑
zanoidów (prostaglandyn i leukotrienów). Kwa‑
sy tłuszczowe mogą nie mieć podwójnych wiązań
między atomami węgla (są to nasycone kwasy
tłuszczowe, np. kwas stearynowy), mieć jedno po‑
dwójne wiązane (jednonienasycone kwasy tłusz‑
czowe, np. kwas oleinowy) albo co najmniej 2 po‑
dwójne wiązania (wielonienasycone kwasy tłusz‑
czowe, np. kwas linolowy).
Najczęściej występujące kwasy tłuszczowe mają
swoje nazwy pospolite, ale określa się je także
według „systemu ω”. Określa on pozycję podwój‑
nego wiązania położonego najbliższej ostatnie‑
go (najdalszego od grupy karboksylowej) atomu
węgla – węgla ω. Robi się tak dlatego, że koniec ω
cząsteczki rzadko ulega zmianom podczas prze‑
mian metabolicznych (rycina 1 ). Najważniejsze
kwasy tłuszczowe należą do kategorii ω‑6 i ω‑3.
Jako że ssaki nie potrafią syntetyzować PUFA
oraz ze względu na znaczenie tych kwasów jako
podstawowych związków w metabolizmie, PUFA
są znane jako „niezbędne”, a więc muszą być do‑
starczane w diecie.
Metabolizm powszechnie spożywanych kwa‑
sów tłuszczowych pokazano na rycinie 2. W typo‑
wej diecie zachodniej spożywa się 20–25 razy wię‑
cej tłuszczów ω‑6 niż ω‑3.12 Kwas linolowy (lino‑
leic acid – LA), obecny w dużym stężeniu w oleju
Rycina 1 Struktura chemiczna:
a kwasu linolowego
– głównego wielonienasyconego kwasu tłuszczowego ω‑6 b kwasu eikozapentaenowego – głównego
tłuszczu rybiego ω‑3.
Położenie pierwszego
podwójnego wiązania
w stosunku do końca ω
(z prawej strony ryciny)
określa, czy dany kwas
jest kwasem ω‑6 czy
ω‑3.
O
A
HO
9
1
12
O
B
HO
2
1
6
1
6
5
8
11
14
3
17
1
20
sojowym, kukurydzianym, krokoszowym i sło‑
necznikowym, jest głównym kwasem tłuszczo‑
wym ω‑6. Małe jest spożycie homologu LA z gru‑
py ω‑3 – kwasu α‑linolenowego (α‑linolenic acid –
ALA), obecnego w liściastych zielonych warzy‑
wach oraz w oleju lnianym i rzepakowym. LA jest
przekształcany w kwas arachidonowy (arachido‑
nic acid – AA), a ALA – w kwas eikozapentaenowy
(eicosapentaenoic acid – EPA). Stosunek zawarto‑
ści kwasów tłuszczowych ω‑6 i ω‑3 w diecie deter‑
minuje stosunek LA do ALA wewnątrz komórek,
a także względne ilości produkowanych AA i EPA.
Niemniej jednak synteza EPA jest ograniczona
z powodu małego spożycia ALA, i szlak ω‑3 musi
być uzupełniany przez dietę. Głównym źródłem
kwasów tłuszczowych ω‑3 o dłuższym łańcuchu
(EPA i kwasu dokozaheksaenowego [docosahexa­
enoic acid – DHA]) są ryby. Dlatego często okre‑
śla się je jako „morskie” wielonienasycone kwasy
tłuszczowe albo „oleje rybie”. W artykule tym dla
uproszczenia będziemy określać oleje z ryb mor‑
skich jako PUFA ω‑3 (głównie EPA i DHA).
Potencjalne efekty PUFA ω ‑3 w przewlekłej niewy‑
dolności serca Z powodu współzawodniczenia
o enzym cyklooksygenazę dodanie EPA do środo‑
wiska komórkowego znacząco zmienia względ‑
ne stężenia produktów pośrednich, zmniejsza‑
jąc względne stężenia produktów metabolizmu
AA.13‑15 Te i inne własności olejów rybich mogą
wywierać różne efekty na układ sercowo‑naczy‑
niowy. W tym artykule skupiliśmy się na danych
dotyczących zespołu niewydolności serca.
Czynność serca i niedokrwienie Oleje rybie mogą
zmniejszać częstotliwość rytmu serca16,17 i po‑
prawiać relaksację mięśnia sercowego17,18 , być
może dzięki większemu wytwarzaniu19 i uwal‑
nianiu20 tlenku azotu. EPA i DHA, ale nie kwasy
tłuszczowe ω‑6, chronią kardiomiocyty szczura
przed uszkodzeniem w przebiegu hipoksji i reok‑
sygenacji21, być może przez hamowanie migracji
neutrofilów do martwiczego lub niedokrwione‑
go mięśnia sercowego22 . Mimo danych sugerują‑
cych, że oleje rybie mogą zmniejszać umieralność
i poprawiać napięcie ściany naczyniowej, nie jest
jasne, czy wpływają korzystnie na subiektywne
lub obiektywne wskaźniki niedokrwienia mię‑
śnia sercowego u chorych ze stabilną, objawową
chorobą wieńcową.23
Zaburzenia rytmu serca U chorych z CHF często
występuje nagły zgon.24 Wykazano, że oleje ry‑
bie mają działanie antyarytmiczne in vitro i in vi‑
vo25,26 , nawet przy stosowaniu doraźnym,27‑30 oraz
że mogą zapobiegać migotaniu komór wywołane‑
mu niedokrwieniem30 . Działanie antyarytmiczne
jest związane ze zdolnością PUFA do hamowania
pobudliwości elektrycznej i automatyzmu kardio‑
miocytów.27,31 Hamując dokomórkowy prąd sodo‑
wy w szczurzych kardiomiocytach,32 PUFA zmniej‑
szają o około 50% bodziec elektryczny konieczny
do wywołania potencjału czynnościowego, skra‑
cają czas trwania potencjału czynnościowego31
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (3)
Rycina 2 Metabolizm
kwasów tłuszczowych.
Prostaglandyna E3
ma słabsze działanie
prozapalne niż prostaglandyna E2
kwasy tłuszczowe ω-6
kwasy tłuszczowe ω-3
kwas linolowy (LA)
kwas α-linolenowy (ALA)
kwas arachidonowy (AA)
kwas eikozapentaenowy (EPA)
5-lipooksygenaza
leukotrien A4
leukotrien B4
5-lipooksygenaza
cyklooksygenaza (COX)
prostaglandyna H2
prostaglandyna E2
tromboksan A2
i wydłużają okres refrakcji względnej o około
150%33 . Wraz ze wzrostem stosunku EPA do AA
w obrębie błon komórkowych zwiększa się ak‑
tywność Ca2+-Mg2+-ATP-azy w błonach kardio‑
miocytów.34 Te zmiany w komórkach zmniejsza‑
ją nasilenie zaburzeń rytmu wywołanych nie‑
dokrwieniem, poprzez zmianę czynności serco‑
wej Ca‑ATP-azy w siateczce sarkoplazmatycznej,
co hamuje szybką akumulację wewnątrzkomór‑
kowego Ca2+35 (zmniejszając odpowiedź na nora‑
drenalinę) i zapobiega arytmii powstającej w me‑
chanizmie aktywności wyzwalanej36 .
Badania populacyjne sugerują, że istnieje od‑
wrotna zależność między stężeniem olejów ry‑
bich we krwi a nagłym zgonem37 oraz arytmia‑
mi komorowymi rejestrowanymi lub przerywa‑
nymi przez wszczepiony kardiowerter‑defibry‑
lator (implantable cardioverter‑defibrillator – ICD)
u chorych na chorobę niedokrwienną serca38 . Ba‑
dania nad prewencją wtórną u chorych po zawa‑
le serca sugerują, że duże spożycie ryb7 i ALA39
zmniejsza częstość występowania śmiertelnych
zaburzeń rytmu serca. U osób po świeżym za‑
wale serca z dysfunkcją lewej komory stwierdzo‑
no korelację między stężeniem DHA w płytkach
krwi, spożyciem ryb i zmiennością rytmu ser‑
ca.40 U chorych na chorobę wieńcową suplemen‑
tacja olejów rybich może zmniejszać częstość do‑
datkowych pobudzeń komorowych41 i korzystnie
wpływać na zmienność rytmu serca42,43 . Zwięk‑
szone spożycie tłuszczów morskich powiązano
z rzadszym występowaniem pierwotnego nagłe‑
go zatrzymania krążenia.44 6‑miesięczna suple‑
mentacja PUFA ω‑3 u chorych z kardiomiopatią
rozstrzeniową zmniejszyła ryzyko złośliwych za‑
burzeń rytmu.45 Mimo uderzającego i szybkiego
zmniejszenia częstości nagłych zgonów u cho‑
rych po zawale serca przyjmujących oleje rybie,6
dane dotyczące chorych z ICD są sprzeczne. Za‑
gadnieniu temu poświęcono 3 badania. W pierw‑
szym codzienna suplementacja oleju rybiego spo‑
wodowała nieznamienne wydłużenie czasu do wy‑
ładowania defibrylatora i poprawę umieralności
ogólnej, a istotność statystyczną stwierdzono
jedynie w analizie zgodnej z protokołem bada‑
nia (tylko 65% chorych przyjmowało badany lek
cyklooksygenaza (COX)
leukotrien A5
prostaglandyna H3
leukotrien B5
prostaglandyna E3
po 11 miesiącach).46 Niemniej w 2 kolejnych bada‑
niach u chorych z ICD, po przebytych epizodach
częstoskurczu komorowego i migotania komór,
nie wykazano korzyści z suplementacji PUFA ω‑3
w dawkach 1,8 g i 2 g dziennie.47,48 W najnowszej
metaanalizie tych 3 badań, obejmujących łącz‑
nie ponad 1000 chorych z ICD, nie stwierdzono
ogólnego wpływu olejów rybich na wyładowania
defibrylatora.49
Opór naczyniowy Oleje rybie przyjmowane w sto‑
sunkowo dużych dawkach mogą obniżać ciśnienie
tętnicze u chorych na nadciśnienie tętnicze i z hi‑
percholesterolemią50,51 – prawdopodobnie dzięki
zmianom właściwości fizykochemicznych błon
komórkowych i zmniejszeniu napięcia ścian na‑
czyń52 . Jak się wydaje, obniżenie ciśnienia tętni‑
czego nie jest związane z aktywnością współczul‑
ną ani z reaktywnością naczyń na neuroprzekaź‑
niki adrenergiczne53 , a wzmacnia je ograniczenie
spożycia soli54 , co sugeruje wpływ na układ reni‑
na–angiotensyna55 . Oleje rybie zwiększają po‑
nadto uwalnianie tlenku azotu.20
Dysfunkcja nerek Suplementacja oleju rybiego
może poprawić nerkowy przepływ krwi, zmniej‑
szyć nerkowy opór naczyniowy i zwiększyć filtra‑
cję kłębuszkową,56 prawdopodobnie dzięki zmia‑
nom w metabolizmie prostaglandyny E (PGE). Ole‑
je rybie mogą podtrzymywać czynność nerek i ob‑
niżać ciśnienie tętnicze u chorych po przeszcze‑
pie serca.57
Aktywacja immunologiczna Cytokiny Stężenia
cytokin w niewydolności serca są zwiększone58 ,
szczególnie u chorych z utratą masy ciała59,60 ,
przy czym większe stężenia wiążą się z gorszym
rokowaniem61. Istnieje odwrotna zależność mię‑
dzy zawartością EPA w komórkach jednojądrza‑
stych a produkcją cytokin – wraz z rosnącym stę‑
żeniem wewnątrzkomórkowego EPA maleje syn‑
teza cytokin.62‑65 EPA i DHA ponadto hamują pro‑
dukcję IL‑6 w ludzkich komórkach śródbłonka66
oraz zmniejszają stężenia TNF‑α i IL‑1β w ścianie
tętnic67 ; tym samym potencjalnie hamują migra‑
cję i proliferację komórek mięśni gładkich68 .
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Wielonienasycone kwasy tłuszczowe z ryb morskich…
3
Prostaglandyny Prostaglandyny są uwalniane
przez komórki zapalne w celu modyfikacji lo‑
kalnej i ogólnoustrojowej reakcji zapalnej; mogą
mieć zarówno działanie immunostymulujące, jak
i immuno­supresyjne. EPA kompetycyjnie hamuje
metabolizm AA, współzawodnicząc o miejsce ak‑
tywne cyklooksygenazy (rycina 2 ), co może pro‑
wadzić do preferencyjnej produkcji prostaglandyn
o mniejszej aktywności prozapalnej (np. PGE3;
rycina 2 ) i do znaczącego zmniejszenia syntezy
prostaglandyn prozapalnych.69,70 EPA ponadto
współzawodniczy z AA o 5‑lipooksyge­nazę, czego
efektem jest powstawanie leukotrienu B5 (LTB5),
którego aktywność prozapalna jest mała w po‑
równaniu z LTB4.71,72 Tak więc spożywanie więk‑
szych ilości tłuszczów ω‑3 zmienia równowagę
produkcji eikozanoidów w kierunku mieszaniny
o słabszym działaniu prozapalnym. Jednak PGE
może mieć własny efekt przeciwzapalny, co suge‑
ruje, że bezpośrednie współzawodnictwo nie jest
jedynym mechanizmem przeciwzapalnego dzia‑
łania olejów rybich.73 Istnieją teoretyczne obawy,
że oleje rybie w umiarkowanych dawkach (>2 g/d)
mogą wpływać głównie na odpowiedź limfocytów
T.74‑76 Takie zmiany mogłyby u osób w podeszłym
wieku z chorobami przewlekłymi zwiększyć ry‑
zyko ostrych zakażeń, ale nie wydaje się, aby tak
rzeczywiście było.
Kacheksja i katabolizm Chorzy z ciężką CHF
często tracą masę ciała. Jest to skutkiem proce‑
sów zapalnych, takich jak produkcja cytokin,77,78
zmniejszonego spożycia kalorii i wzmożonego ka‑
tabolizmu79 . Utrata masy ciała albo nawet wy‑
niszczenie często występują w niewydolności ser‑
ca80,81 – tym częściej, im bardziej nasilone są ob‑
jawy CHF82,83 . Kacheksja pogarsza rokowanie
2,6 razy.82 EPA skutecznie hamuje wzmożony ka‑
tabolizm białek w kacheksji nowotworowej,84,85
ale efekt ten nie był badany u chorych z CHF.
Z abur zenia reologic zne Chorzy z CHF
są obcią­żeni zwiększonym ryzykiem powikłań
zakrzepowo‑zatorowych. Spożycie kwasów tłusz‑
czowych ω‑3 prowadzi do supresji syntezy TXA2
przez płytki i komórki jednojądrzaste krwi.62,86
Zmniejszenie agregacji płytek krwi dzięki suple‑
mentacji EPA wykazano w niektórych87,88 , ale nie
we wszystkich89,90 badaniach. EPA może też ha‑
mować ekspresję cząsteczek adhezyjnych VCAM‑1
(vascular cell adhesion molecule‑1), ELAM‑1 (en‑
dothelial leukocyte adhesion molecule‑1, selektyna
E) i ICAM‑1 (intercellular adhesion molecule‑1).91
Ich produkcja w CHF jest zwiększona, a stężenie
w osoczu koreluje z ciężkością choroby.92,93 EPA
i DHA hamują przyleganie monocytów do pobu‑
dzonych komórek śródbłonka również poprzez
wpływ na produkcję czynnika aktywującego płyt‑
ki krwi (platelet activating factor – PAF).94
Endotelina 1 Endotelina 1 (ET‑1) jest silnym
czynnikiem obkurczającym naczynia95 , większe
stężenia ET‑1 wiąże się z gorszym rokowaniem
u chorych z CHF. EPA hamuje produkcję ET‑1
4
w ludzkich komórkach mięśni gładkich tętnicy
wieńcowej.96
Dane z badań klinicznych (w tym GISSI‑HF) W naj‑
nowszych metaanalizach dotyczących wpływu ole‑
jów rybich na umieralność ogólną, z przyczyn ser‑
cowo‑naczyniowych oraz z powodu arytmii u cho‑
rych na chorobę wieńcową stwierdzono, że w 11
badaniach obejmujących 32 519 chorych częstość
zgonów z przyczyn sercowych zmniejszyła się
znamiennie o 20%, za co odpowiadały głównie
wyniki badania GISSI‑Prevenzione. Mimo włą‑
czenia ponad 32 000 chorych nie stwierdzono
znamiennego zmniejszenia umieralności ogól‑
nej. Żadne z badań objętych tą analizą nie doty‑
czyło wyłącznie ani nie wyróżniało chorych z nie‑
wydolnością serca.97
Do badania GISSI‑HF zakwalifikowano 6975
chorych z CHF (śr. wiek 67 ±11 lat) przydzielo‑
nych poprzez podwójną randomizację do 4 grup,
w których otrzymywali rosuwastatynę albo pla‑
cebo i dodatkowo 1 g PUFA ω‑3 (850–882 mg
EPA i DHA) albo drugie placebo; średni czas ob‑
serwacji wynosił 3,9 roku.98 W badanej popula‑
cji średnia frakcja wyrzutowa lewej komory wy‑
nosiła 33 ±9%, a u połowy chorych przyczyną
niewydolności serca była choroba niedokrwien‑
na serca. Wyjściowo 94% chorych przyjmowało
leki hamujące układ renina–angiotensyna, a 65%
– β‑blokery. Wielkość próby (liczbę chorych) obli‑
czono na podstawie ramienia z rosuwastatyną, na‑
tomiast oczekiwane względne zmniejszenie umie‑
ralności związane ze stosowaniem PUFA wynosi‑
ło 15% w ciągu 3 lat, przy założeniu umieralności
całkowitej 25%. Stąd uznano, że populacja liczą‑
ca 7000 chorych wystarcza do wykrycia zmniej‑
szenia umieralności całkowitej z mocą 90%, przy
poziomie istotności wynoszącym 0,045 w teście
dwustronnym. Przyjęto 2 główne punkty końco‑
we: czas do zgonu oraz czas do zgonu lub hospi‑
talizacji z przyczyn sercowo‑naczyniowych, oce‑
niane łącznie.
W okresie średnio 3,9 roku obserwacji zmar‑
ło 955 (27,3%) chorych w grupie PUFA i 1014
(29,1%) w grupie placebo; hazard względny (ha‑
zard ratio – HR) po uwzględnieniu poprawek wy‑
niósł 0,91 (95% CI: 0,833–0,998; p = 0,041), a bez
poprawek – 0,93 (95% CI: 0,852–1,021; p = 0,124).
Po wprowadzeniu do modelu proporcjonalnego
hazardu Coxa poprawek uwzględniających nie‑
równowagę zmiennych, HR dla zgonu z przyczyn
sercowo‑naczyniowych był znamienny i wyniósł
0,90 (0,81–0,99; p = 0,045). Bezwzględne zmniej‑
szenie ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny
wyniosło 1,8%, a ryzyka zgonu i hospitalizacji
z przyczyn sercowo‑naczyniowych ocenianych
łącznie – 2,3%. NNT (number needed to treat) dla
zapobieżenia jednemu zgonowi w okresie 4 lat
obliczono na 56.
Dodatkowe analizy nie wykazały w grupie
PUFA zmniejszenia ryzyka nagłego zgonu ani
częstości hospitalizacji z powodu niewydolności
serca, komorowych zaburzeń rytmu serca, świeże‑
go zawału serca lub udaru mózgu. Liczba zgonów
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (3)
z przyczyn innych niż sercowo‑naczyniowe nie
zwiększyła się. Dodatkowe analizy w podgrupach
wyodrębnionych na podstawie ciężkości lub etio‑
logii CHF, wieku chorych lub występowania cu‑
krzycy nie wykazały niejednorodności wyników.
W analizie w grupach wyodrębnionych zgodnie
z protokołem badania stwierdzono, że u chorych
wciąż przyjmujących PUFA ω‑3 pod koniec bada‑
nia bezwzględne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek
przyczyny zmniejszyło się o 3% (p = 0,004).
Mimo dużej i reprezentatywnej próby chorych
(>40% w wieku >70 lat), kompletności obserwacji
(tylko 4 chorych utraconych z obserwacji w cią‑
gu niemal 4 lat) oraz widocznej wyjściowej rów‑
nowagi badanych grup, autorzy byli w stanie wy‑
kazać zmniejszenie częstości zgonów z przyczyn
sercowo‑naczyniowych dopiero po wprowadze‑
niu poprawek na te zmienne, które nie były zrów‑
noważone (przy czym jest niejasne, które zmien‑
ne wzięto pod uwagę). Autorzy napisali: „Mimo
że wprowadzanie poprawek na zmienne zależne,
które wyjściowo są znamiennie niezrównoważo‑
ne przy p <0,1 nie jest zalecaną praktyką staty‑
styczną, to takie postępowanie z góry zaplanowa‑
liśmy w protokole badania, ponieważ – co waż‑
ne – nie ma zgodności co do zbioru czynników
rokowniczych u chorych z niewydolnością ser‑
ca tego rodzaju.” Trzeba zauważyć, że grupy wyj‑
ściowo są raczej bardzo dobrze zrównoważone
i trudno stwierdzić, jakie „dopasowania” można
było wprowadzić.
umieralności ogólnej. Wydaje się prawdopodob‑
ne, że działanie antyarytmiczne PUFA jest naj‑
silniejsze podczas epizodów niedokrwienia, albo
że mają one jakiś bezpośredni wpływ na niedo‑
krwienie i w ten sposób hamują powstawanie
arytmii. Takie zaburzenia rytmu wywołane nie‑
dokrwieniem są prawdopodobnie rzadsze w sta‑
bilnej CHF niż u chorych poddawanych angiopla‑
styce lub po świeżym zawale serca, co może tłuma‑
czyć niewielkie zmniejszenie umieralności w bada‑
niu GISSI‑HF. Inna możliwość jest taka, że współ‑
czesne leczenie farmakologiczne osiągnęło kres
możliwości u chorych z CHF.
Bliższa analiza krzywych przeżywalności suge‑
ruje, że po około 2 latach mogą się one nieco roz‑
chodzić. Nasuwa to kilka hipotez: że po wystąpie‑
niu niewydolności serca w przebiegu naturalnym
choroby jest już za późno na rozpoczynanie lecze‑
nia PUFA (co mogłoby tłumaczyć różnice między
wynikami badań GISSI‑Prevenzione i GISSI‑HF);
że może dłuższa obserwacja ujawniłaby większy
efekt (i że chorych o spodziewanym czasie prze‑
życia krótszym niż 2 lata nie należy obciążać do‑
datkowym lekiem, który prawdopodobnie nie
przyniesie żadnych korzyści); oraz że mechanizm
korzystnego efektu prawdopodobnie nie wynika
z bezpośrednich następstw zmiany właściwości
fizykochemicznych błon komórkowych w kierun‑
ku większej stabilności elektrycznej (co skutkowa‑
łoby znacznie szybszą redukcją częstości arytmii,
a co za tym idzie – nagłych zgonów).
Komentarz Autorzy przedstawiają wyniki bada‑
nia w korzystnym świetle, stwierdzając: „wyka‑
zaliśmy, że stosowanie PUFA ω‑3 jest skuteczne
i bezpieczne w dużej populacji chorych z niewy‑
dolnością serca z jakiejkolwiek przyczyny”. Zaj‑
mując bardziej obiektywne stanowisko, należa‑
łoby stwierdzić, że wyniki badania GISSI‑HF są
rozczarowujące. Ewentualne rzeczywiste korzyści
są w najlepszym razie bardzo skromne.
Brak wyraźnych korzyści związanych ze stoso‑
waniem PUFA ω‑3 w badaniu GISSI‑HF jest za‑
skoczeniem w świetle badań podstawowych oraz
wyników badania GISSI‑Prevenzione i innych ba‑
dań klinicznych niedotyczących niewydolności
serca. Dawki PUFA ω‑3 w obu badaniach GISSI
były takie same, przy czym skoro łączne wyniki
badań dotyczących arytmii również są neutral‑
ne mimo stosowania na ogół większych dawek
PUFA – jest mało prawdopodobne, aby zastoso‑
wanie większych dawek dało inne wyniki. Wiel‑
kość próby w badaniu GISSI‑HF pozwala na ana‑
lizy w podgrupach, ale nie ujawniają one niejed‑
norodności wyników mogącej się stać podstawą
nowych hipotez. Zmiany u chorych z niewydol‑
nością serca w II i III klasie NYHA oraz o etiolo‑
gii niedokrwiennej i innej były podobnie niezna‑
mienne, a chorzy w starszym wieku nie osiągnę‑
li lepszych wyników niż młodsi.
Szczególnie zastanawiające jest to, że nie
zmniejszyła się częstość nagłych zgonów. W ba‑
daniu GISSI‑Prevenzione to właśnie redukcja
nagłych zgonów odpowiadała za zmniejszenie
Wnioski PUFA dają teoretycznie ważne korzy‑
ści w zespole niewydolności serca. Coraz więcej
danych wskazuje na korzyści osiągane u chorych
po świeżym zawale serca lub z zespołami niedo‑
krwiennymi. Badanie GISSI‑HF zaprojektowano,
aby ocenić te efekty w populacji chorych ze sta‑
bilną CHF. Jego wyniki pokazały, że PUFA moż‑
na bezpiecznie stosować u chorych w podeszłym
wieku z niewydolnością serca. Obawy, że zwięk‑
szą podatność na zakażenia i będą wywoływać
komorowe zaburzenia rytmu, okazały się płon‑
ne. Badanie to potwierdza również złe rokowanie
w CHF – mimo optymalnego leczenia farmako‑
logicznego i ścisłej kontroli wysokospecjalistycz‑
nej w ciągu 4 lat zmarło 30% chorych. Jednak‑
że jakiekolwiek ewentualne korzyści są bardzo
małe. Nie zostaliśmy przekonani, że stosowanie
PUFA ω‑3 u chorych ze stabilną CHF otrzymują‑
cych już optymalne leczenie farmakologiczne jest
korzystne i nie uważamy, aby należało je rutyno‑
wo przepisywać.
Piśmiennictwo
1 Cowie MR, Mosterd A, Wood DA. The epidemiology of heart failure.
Eur Heart J. 1997; 18: 208‑225.
2 Braunwald E. Cardiovascular medicine at the turn of the millennium:
triumphs, concerns, and opportunities. N Engl J Med. 1997; 337:
1360‑1369.
3 Brown A, Cleland JGF. Influence of concomitant disease on patterns
of hospitalisations in patients with heart failure from Scottish hospitals
in 1995. Eur Heart J. 1998; 19: 1063‑1069.
4 McMurray J, McDonagh T, Morrison CE, Dargie HJ. Trends in hospitalisation for heart failure in Scotland 1980–1990. Eur Heart J. 1993; 14:
1158‑1162.
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Wielonienasycone kwasy tłuszczowe z ryb morskich…
5
5 Sinclair HM. Deficiency of essential fatty acids and atherosclerosis.
Lancet. 1956; 1: 381‑383.
6 Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico. Dietary supplementation with n‑3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI‑Prevenzione trial.
Lancet. 1999; 354: 447‑455.
7 Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF, et al. Effects of changes in fat, fish,
and fibre intakes on death and myocardial re‑infarction: Diet and Reinfarction Trial (DART). Lancet. 1989; 2: 757‑761.
8 Marchioli R, Barzi F, Bomba E, et al. Early protection against sudden death by n‑3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction:
time course analysis of the Gruppo Italiano per lo Stuio deela Sopravivenza nell’Infarcto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation. 2002; 105:
1897‑1903.
9 Wigmore SJ, Ross JA, Falconer JS, et al. The effect of polyunsaturated fatty acids on the progress of cachexia in patients with pancreatic cancer. Nutrition. 1996; 12 (1 Suppl): S27‑S30.
32 Kang JX, Xiao YF, Leaf A. Free, long‑chain, polyunsaturated fatty acids
reduce membrane electrical excitability in neonatal rat cardiac myocytes.
Proc Natl Acad Sci USA. 1995; 92: 3997‑4001.
33 Kang JX, Leaf A. Prevention of fatal cardiac arrhythmias by polyunsaturated fatty acids. Am J Clin Nutr. 2000; 71(1 Suppl): S202‑S207.
34 Kinoshita I, Itoh K, Nishida‑Nakai M, et al. Antiarrhythmic effects of eicosapentaenoic acid during myocardial infarction – enhanced cardiac microsomal (Ca2+-Mg2+)-ATPase activity. Jpn Circ J. 1994; 58: 903‑912.
35 Taffet GE, Pham TT, Bick DL, et al. The calcium uptake of the rat heart
sarcoplasmic reticulum is altered by dietary lipid. J Membr Biol. 1993; 131:
35‑42.
36 Den Ruijter HM, Berecki G, Verkerk AO, et al. Acute administration
of fish oil inhibits triggered activity in isolated myocytes from rabbits and
patients with heart failure. Circulation. 2008; 117: 536‑544.
10 Cleland JG, Thygesen K, Uretsky BF, et al. and ATLAS investigators.
Cardiovascular critical event pathways for the progression of heart failure;
a report from the ATLAS study. Eur Heart J. 2001; 22: 1601‑1612.
37 Albert CM, Campos H, Stampfer MJ, et al. Blood levels of long‑chain
n‑3 fatty acids and the risk of sudden death. N Engl J Med. 2002; 346:
1113‑1118.
11 Witte KK, Clark AL. Fish oils‑adjuvant therapy in chronic heart failure?
Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2004; 11: 267‑274.
38 Christensen JH, Riahi S, Schmidt EB, et al. n‑3 Fatty acids and ventricular arrhythmias in patients with ischaemic heart disease and implantable
cardioverter defibrillators. Europace. 2005; 7: 338‑344.
12 Simopoulos AP. v‑3 Fatty acids in health and disease and in growth
and development. Am J Clin Nutr. 1991; 54: 438‑463.
13 Hrelia S, Lopez Jimenez JA, Bordoni A, et al. Essential fatty acid meta­
bolism in cultured rat cardiomyocytes in response to either N‑6 or N‑3 fatty
acid supplementation. Biochem Biophys Res Commun. 1995; 216: 11‑19.
14 Lands WEM, Libelt B, Morris A, et al. Maintenance of lower pro‑portions of (n‑6) eicosanoid precursors in phospholipids of human plasma
in response to added dietary (n‑3) fatty acids. Biochim Biophys Acta. 1992;
1180: 147‑162.
39 de Lorgeril M, Renaud S, Mamelle N, et al. Mediterranean alpha‑linolenic acid‑rich diet in secondary prevention of coronary heart disease. Lancet. 1994; 343:1454‑1459.
40 Christensen JH, Korup E, Aaroe J, et al. Fish consumption, n‑3 fatty acids in cell membranes, and heart rate variability in survivors of myocardial infarction with left ventricular dysfunction. Am J Cardiol. 1997; 79:
1670‑1673.
41 Sellmayer A, Witzgall H, Lorenz RL, Weber PC. Effects of dietary fish
oil on ventricular premature complexes. Am J Cardiol. 1995; 76: 974‑977.
15 Cleland LG, Gibson RA, Neumann MA, et al. Dietary (n29) eicosatrienoic acid from a cultured fungus inhibits leukotriene B 4 synthesis
in rats and the effect is modified by dietary linoleic acid. J Nutr. 1996;
126: 1534‑1540.
42 Christensen JH, Gustenhoff P, Korup E, et al. Effect of fish oil on heart
rate variability in survivors of myocardial infarction: a double blind randomised controlled trial. BMJ. 1996; 312: 677‑678.
16 Vandongen R, Mori TA, Burke V, et al. Effects on blood pressure
of omega 3 fats in subjects at increased risk of cardiovascular disease.
Hypertension. 1993; 22: 371‑379.
43 Villa B, Calabresi L, Chiesa G, et al. Omega‑3 fatty acid ethyl esters increase heart rate variability in patients with coronary disease. Pharmacol
Res. 2002; 45: 475.
17 Grimsgaard S, Bønaa KH, Hansen J‑B, Myhre ESP. Effects of highly purified eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on hemo­dynamics
in humans 1‑3. Am J Clin Nutr. 1998; 68: 52‑59.
44 Siscovick DS, Raghunathan TE, King I, et al. Dietary intake and cell
membrane levels of long‑chain n‑3 polyunsaturated fatty acids and the risk
of primary cardiac arrest. J Am Med Assoc. 1995; 274: 1363‑1367.
18 Ventura HO, Milani RV, Lavie CJ, et al. Cyclosporine‑induced hypertension. Efficacy of omega‑3 fatty acids in patients after cardiac transplantation. Circulation. 1993; 88: II281‑285.
45 Nodari S, Metra M, Milesi G, et al. The Role of n‑3 PUFAs in preventing the arrhythmic risk in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy.
Cardiovasc Drugs Ther. 2009; 23: 5‑15.
19 Nishimura M, Nanbu A, Komori T, et al. Eicosapentaenoic acid stimulates nitric oxide production and decreases cardiac noradrenaline in diabetic rats. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2000; 27: 618‑624.
46 Leaf A, Albert CM, Josephson M, et al. and Fatty Acid Antiarrhythmia Trial Investigators. Prevention of fatal arrhythmias in high‑risk subjects
by fish oil n‑3 fatty acid intake. Circulation. 2005; 112: 2762‑2768.
20 Shimokawa H, Lam JY, Chesebro JH, et al. Effects of dietary supplementation with cod‑liver oil on endothelium‑dependent responses in porcine coronary arteries. Circulation. 1987; 76: 898‑905.
21 Hayashi M, Nasa Y, Tanonaka K, et al. The effects of long‑term treatment with eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on hypoxia/rexoygenation injury of isolated cardiac cells in adult rats. J Mol Cell
Cardiol. 1995; 27: 2031‑2041.
22 Otsuji S, Shibata N, Hirota H, et al. Highly purified eicosapentaenoic
acid attenuates tissue damage in experimental myocardial infarction.
Jpn Circ J. 1993; 57: 335‑343.
23 Mehta JL, Lopez LM, Lawson D, et al. Dietary supplementation with
omega‑3 polyunsaturated fatty acids in patients with stable coronary heart
disease. Effects on indices of platelet and neutrophil function and exercise
performance. Am J Med. 1988; 84: 45‑52.
24 Cleland JG, Massie BM, Packer M. Sudden death in heart failure: vascular or electrical? Eur J Heart Fail. 1999; 1: 41‑45.
25 McLennan PL, Abeywardena MY, Charnock JS. Influence of dietary lipids on arrhythmias and infarction after coronary artery ligation in rats. Can
J Physiol Pharmacol. 1985; 63: 1411‑1417.
26 Hock CE, Beck LD, Bodine LC, Reibel DK. Influence of dietary n‑3 fatty acids on myocardial ischemia and reperfusion. Am J Physiol. 1990; 259:
H1518‑H1526.
27 Kang JX, Leaf A. Effects of long‑chain polyunsaturated fatty acids
on the contraction of neonatal rat cardiac myocytes. Proc Natl Acad Sci
USA. 1994; 91: 9886‑9890.
28 Kang JX, Leaf A. Prevention and termination of the beta‑adrenergic
agonist‑induced arrhythmias by free polyunsaturated fatty acids in neonatal rat cardiac myocytes. Biochem Biophys Res Commun. 1995; 208:
629‑636.
29 Kang JX, Leaf A. Protective effects of free polyunsaturated fatty acids
on arrhythmias induced by lysophosphatidylcholine or palmitoylcarnitine
in neonatal rat cardiac myocytes. Eur J Pharmacol. 1996; 297: 97-106.
30 Billman GE, Hallaq H, Leaf A. Prevention of ischemia‑induced ventricular fibrillation by omega 3 fatty acids. Proc Natl Acad Sci USA. 1994; 91:
4427‑4430.
6
31 Xiao YF, Kang JX, Morgan JP, Leaf A. Blocking effects of polyunsaturated fatty acids on Na+ channels of neonatal rat ventricular myocytes.
Proc Natl Acad Sci USA. 1995; 92; 1100‑1104.
47 Raitt MH, Connor WE, Morris C, et al. Fish oil supplementation and
risk of ventricular tachycardia and ventricular fibrillation in patients with
implantable defibrillators: a randomized controlled trial. JAMA. 2005; 293:
2884‑2891.
48 Brouwer IA, Zock PL, Camm AJ, et al. and SOFA Study Group. Effect of fish oil on ventricular tachyarrhythmia and death in patients with
implantable cardioverter defibrillators: the Study on Omega‑3 Fatty Acids
and Ventricular Arrhythmia (SOFA) randomized trial. JAMA. 2006; 295:
2613‑2619.
49 Jenkins DJ, Josse AR, Beyene J, et al. Fish‑oil supplementation in patients with implantable cardioverter defibrillators: a meta‑analysis. CMAJ.
2008; 178: 157‑164.
50 Mori TA, Bao DQ, Burke V, et al. Docosahexaenoic acid but not eicosapentaenoic acid lowers ambulatory blood pressure and heart rate in humans. Hypertension. 1999; 34: 253‑260.
51 Geleijnse JM, Giltay EJ, Grobbee DE, et al. Blood pressure response
to fish oil supplementation: meta­regression analysis of randomized trials.
J Hypertens. 2002; 20: 1493‑1499.
52 Engler MB, Engler MM. Docosahexaenoic acid–induced vasorelaxation in hypertensive rats: mechanisms of action. Biol Res Nurs. 2000; 2:
85‑95.
53 Engler MM, Engler MB, Pierson DM, et al. Effects of docosahexaenoic acid on vascular pathology and reactivity in hypertension. Exp Biol Med.
(Maywood) 2003; 228: 299‑307.
54 Cobiac L, Nestel PJ, Wing LM, Howe PR. A low‑sodium diet supplemented with fish oil lowers blood pressure in the elderly. J Hypertens.
1992; 10:87‑92.
55 Kenny D. The para­doxical effects of dietary fish oil on blood pressure.
Med Hypotheses. 1992; 37: 97‑99.
56 Dusing R, Struck A, Gobel BO, et al. Effects of n‑3 fatty acids on renal function and renal prostaglandin E meta­bolism. Kidney Int. 1990; 38:
315‑319.
57 Holm T, Andreassen AK, Aukrust P, et al. Omega‑3 fatty acids improve
blood pressure control and preserve renal function in hypertensive heart
transplant recipients. Eur Heart J. 2001; 22: 428‑436.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (3)
58 Anker SD, Ponikowski PP, Clark AL, et al. Cytokines and neurohormones relating to body composition alterations in the wasting syndrome
of chronic heart failure. Eur Heart J. 1999; 20: 683‑693.
84 Barber MD, Ross JA, Voss AC, et al. The effect of an oral nutritional
supplement enriched with fish oil on weight‑loss in patients with pancreatic cancer. Br J Cancer. 1999; 81: 80‑86.
59 Berry C, Clark AL. Catabolism in chronic heart failure. Eur Heart J.
2000: 21: 521‑532.
85 Whitehouse AS, Tisdale MJ. Downregulation of ubiquitin‑dependent
proteolysis by eicosapentaenoic acid in acute starvation. Biochem Biophys
Res Commun. 2001; 285: 598‑602.
60 Anker SD, Clark AL, Kemp M, et al. Tumour necrosis factor and steroid meta­bolism in chronic heart failure: possible relation to muscle wasting. J Am Coll Cardiol. 1997; 30: 997‑1001.
61 Seta Y, Shan K, Bozkurt B, et al. Basic mechanisms in heart failure:
the cytokine hypothesis. J Card Fail. 1996; 3: 243‑249.
62 Caughey GE, Mantzioris E, Gibson RA, et al. The effect on human
tumor necrosis factor‑α and inter­leukin 1ss production of diets enriched
in n‑3 fatty acids from vegetable oil or fish oil. Am J Clin Nutr. 1996; 63:
116‑122.
63 Bagga D, Wang L, Farias‑Eisner R, et al. Differential effects of prostaglandin derived from omega‑6 and omega‑3 polyunsaturated fatty acids
on COX‑2 expression and IL‑6 secretion. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;
100: 1751‑1756.
64 Endres S, Ghorbani R, Kelley VE, et al. The effect of dietary supplementation with n‑3 polyunsaturated fatty acids on the synthesis of inter­
leukin‑1 and tumor necrosis factor by mononuclear cells. N Engl J Med.
1989; 320: 265‑271.
65 Meydani S, Endres S, Woods MM, et al. Oral (n‑3) fatty acid supplementation suppresses cytokine production and lymphocyte proliferation: comparison between younger and older women. J Nutr. 1991; 121:
547‑555.
86 Caughey GE, Pouliot M, Cleland LG, James MJ. Regulation of tumor
necrosis factor alpha and inter­leukin‑1 beta synthesis by thromboxane A 2
in non‑adherent human monocytes. J Immunol. 1997; 158: 351‑358.
87 von Schacky C, Weber PC. Metabolism and effects on platelet function of the purified eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids in humans. J Clin Invest. 1985; 76: 2446‑2450.
88 Mezzano D, Kosiel K, Martinez C, et al. Cardiovascular risk factors
in vegetarians. Normalization of hyperhomocysteinemia with vitamin B(12)
and reduction of platelet aggregation with n‑3 fatty acids. Thromb Res.
2000; 100: 153‑160.
89 Woodman RJ, Mori TA, Burke V, et al. Effects of purified eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on platelet, fibrinolytic and vascular function in hypertensive type 2 diabetic patients. Atherosclerosis. 2003;
166: 85‑93.
90 Svaneborg N, Kristensen SD, Hansen LM, et al. The acute and
short‑time effect of supplementation with the combination of n‑3 fatty acids and acetylsalicylic acid on platelet function and plasma lipids.
Thromb Res. 2002; 105: 311‑316.
91 Kim DN, Eastman A, Baker JE, et al. Fish oil, atherogenesis, and
thrombogenesis. Ann N Y Acad Sci. 1995; 748: 474‑480.
66 Khalfoun B, Thibault F, Watier H, et al. Docosahexaenoic and eicosapentaenoic acids inhibit in vitro human endothelial cell production of inter­
leukin‑6. Adv Exp Med Biol. 1997; 400B: 589‑597.
92 Andreassen AK, Nordoy I, Simonsen S, et al. Levels of circulating adhesion molecules in congestive heart failure and after heart transplantation.
Am J Cardiol. 1998; 81: 604‑608.
67 Shimizu T, Iwamoto T, Itou S, et al. Effect of ethyl icosapentaenoate
(EPA) on the concentration of tumor necrosis factor (TNF) and inter­leukin‑1
(IL‑1) in the carotid artery of cuff‑sheathed rabbit models. J Atheroscler
Thromb. 2001; 8: 45‑49.
93 Tousoulis D, Homaei H, Ahmed N, et al. Increased plasma adhesion
molecule levels in patients with heart failure who have ischemic heart disease and dilated cardiomyopathy. Am Heart J. 2001; 141: 277‑280.
68 Pakala R, Pakala R, Sheng WL, Benedict CR. Vascular smooth muscle cells preloaded with eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid
fail to respond to serotonin stimulation. Atherosclerosis. 2000; 153: 47‑57.
69 Hawkes JS, James MJ, Cleland LG. Bio­logical activity of prostaglandin E 3 with regard to oedema formation in mice. Agents Actions. 1992;
35: 85‑87.
70 Hawkes JS, James MJ, Cleland LG. Separation and quantification
of PGE 3 following derivatization with panacyl bromide by high pressure
liquid chromatography with fluorometric detection. Prostaglandins. 1991;
42: 355‑368.
71 James MJ, Cleland LG, Gibson RA, Hawkes JS. Interaction between
fish and vegetable oils in relation to rat leucocyte leukotriene production.
J Nutr. 1991; 121: 631‑637.
72 Goldman DW, Pickett WC, Goetzl EJ. Human neutrophil chemotactic
and degranulating activities of leukotriene B 5 (LTB 5) derived from eicosapentaenoic acid. Biochem Biophys Res Commun. 1983; 117: 282‑288.
94 Mayer K, Merfels M, Muhly‑Reinholz M, et al. Omega‑3 fatty acids
suppress monocyte adhesion to human endothelial cells: role of endothelial
PAF generation. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002; 283: H811‑H818.
95 Cohn JN. Is there a role for endothelin in the natural history of heart
failure? Circulation. 1996; 94: 604‑606.
96 Kohno M, Ohmori K, Wada Y, et al. Inhibition by eicosapentaenoic acid
of oxidized‑LDL- and lysophosphatidylcholine‑induced human coronary artery smooth muscle cell production of endothelin. J Vasc Res. 2001; 38:
379‑388.
97 León H, Shibata MC, Sivakumaran S, et al. Effect of fish oil on arrhythmias and mortality: systematic review. BMJ. 2008; 337: a2931.
98 Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, et al. Effect of n‑3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI‑HF trial):
a randomised, double‑blind, placebo‑controlled trial. GISSI‑HF Investigators.
Lancet. 2008; 372: 1223‑1230.
73 Miles EA, Allen E, Calder PC. In vitro effects of eicosanoids derived
from different 20‑carbon Fatty acids on production of monocyte‑derived cytokines in human whole blood cultures. Cytokine. 2002; 20: 215‑223.
74 Anderson M, Fritsche KL. (n‑3) Fatty acids and infectious disease resistance. J Nutr. 2002; 132: 3566‑3576.
75 Switzer KC, McMurray DN, Morris JS, Chapkin RS. (n‑3) Polyunsaturated fatty acids promote activation‑induced cell death in murine T lymphocytes. J Nutr. 2003; 133: 496‑503.
76 Bechoua S, Dubois M, Vericel E, et al. Influence of very low dietary intake of marine oil on some functional aspects of immune cells in healthy elderly people. Br J Nutr. 2003; 89: 523‑531.
77 Berkowitz DE, Brown D, Lee KM. Endotoxin‑induced alteration
in the expression of leptin and beta‑3 adrenergic receptor in adipose tissue.
Am J Physiol. 1998; 274: 992‑997.
78 Mantzoros CS, Moschos S, Avramopoulos I. Leptin concentrations
in relation to body mass index and the tumour necrosis factor‑alpha system in humans. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82: 3408‑3413.
79 Pittman JG, Cohen P. The pathogenesis of cardiac cachexia. N Engl J
Med. 1964; 271: 453‑460.
80 Schwengel RH, Gottlieb SS, Fisher ML. Protein‑energy malnutrition
in patients with ischaemic and non‑ischaemic dilated cardiomyopathy and
congestive heart failure. Am J Cardiol. 1994; 73: 908‑910.
81 Mancini DM, Walter G, Reichnek N, et al. Contribution of skeletal muscle atrophy to exercise intolerance and altered muscle meta­bolism in heart
failure. Circulation. 1992; 85: 1364‑1373.
82 Anker S, Ponikowski P, Varney S, et al. Wasting as an independent risk
factor for mortality in chronic heart failure. Lancet. 1997; 349: 1050‑1053.
83 Carr JG, Stevenson LW, Walden JA, Heber D. Prevalence and haemodynamic correlates of malnutrition in severe congestive heart failure secondary to ischaemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol.
1989; 63: 709‑713.
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Wielonienasycone kwasy tłuszczowe z ryb morskich…
7